CN105367506A - 手性高哌嗪环的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(R)-I所示手性高哌嗪环化合物的制备方法，该方法包括还原式Int所示化合物，得到式(R)-I所示化合物。本发明还涉及式Int所示的新的中间体化合物。(R)-I所示手性高哌嗪环化合物是合成用于治疗睡眠障碍的药物Suvorexant的重要中间体。本发明的制备方法从起始原料即引入手性中心，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方法，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，仅使用常规的方法和设备，操作简单，条件温和，路线短，产率高，适合于工业化生产。

Description

手性高哌嗪环的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及手性高哌嗪环的制备方法，该手性高哌嗪环是合成药物Suvorexant的重要中间体，本发明还涉及新的式Int所示的中间体化合物。
背景技术
Suvorexant是由Merck公司开发的用于治疗睡眠障碍的药物，又名MK-4305，其商品名为Belsomra，化学名称为：5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑。Suvorexant是首个获批的食欲素受体拮抗剂，具有独特药理学特性，它通过阻断神经肽食欲素A和B与食欲素受体的结合，从而抑制神经元对唤醒系统的激活作用。与苯二氮卓类相比，它有明显的优势，是迄今为止随访时间最长的镇静催眠药，治疗失眠的临床试验的结果显示，Suvorexant作为一种具有全新作用机理的潜在镇静催眠药，其不仅可以改善患者长期的睡眠质量，长期服用的情况下亦显示出良好的安全性和耐受性。
Suvorexant的结构如下所示：
在合成Suvorexant时，手性高哌嗪环的引入是其中的最重要环节。在Suvorexant分子结构中引入手性高哌嗪环，主要有两条途径：
US2008/0132490A1公开了一种合成路线：
该合成路线中，含有手性高哌嗪环的中间体A与取代苯甲酸化合物经缩合得酰胺中间体，再脱去酰胺中间体氮上的保护基，所得产物与2,6-二氯苯并恶唑缩合，得到目标产物Suvorexant。
US2013/0331379A1公开了另一种合成路线：
该合成路线以手性高哌嗪中间体B为原料，与取代苯甲酸反应，经酰胺化反应得到最终产品Suvorexant。
上述两条合成路线所用手性中间体都是七元环的手性高哌嗪化合物，第二种合成路线限定了合成路线的选择方向，只能先合成带有苯并恶唑基的手性高哌嗪环后，再与酸进行酰胺化反应得到目标产物Suvorexant。而第一种合成路线则可以有多种选择，既可以先与5-氯苯并恶唑反应，也可先与5-甲基-2-三氮唑基苯甲酸反应，反应路线的选择比较灵活，故本发明对第一种合成路线中起始原料的合成方法进行了探索。
US2008/0132490A1公开了第一种合成路线中手性起始原料的合成方法，具体如下所示：
该合成方法中，化合物(R)-T的合成路线有七步之长，手性的获取是通过手性制备柱分离，不适合工业化生产。
因此，有必要开发一种不需要拆分，勿需手性催化剂，在起始原料中就引入手性的新的生产Suvorexant的方法，且能避免在后续反应中手性消减，降低生产成本，缩短合成路线，提高收率，使产品的手性值达标，仅使用常规试剂和设备，避免重金属污染。本发明提供了一种满足上述要求的合成Suvorexant的方法。
发明内容
本发明涉及一种制备式(R)-I所示手性高哌嗪环化合物或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物，得到式(R)-I所示化合物，
其中：n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0，
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基，
如果需要，将式(R)-I所示化合物转化为盐。
在一个优选的实施方案中，式Int所示化合物或式(R)-I所示化合物中，Pg1为苄基、
或优选为苄基。
式(R)-I所示化合物是合成Suvorexant的重要中间体，在合成Suvorexant时，式(R)-I中的保护基Pg1可通过Pd-C/H2脱保护，例如US2008/0132490A1中公开的方法。
在一个优选的实施方案中，式(R)-I所示化合物为式(R)-1所示化合物：
(R)-1，其中Bn为苄基。
在一个优选的实施方案中，本发明的制备式(R)-I所示化合物或其盐的方法，其中还原式Int所示化合物的还原反应在溶剂中借助于还原剂进行。所述的还原剂选自氢化铝锂、硼烷、金属硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌，硼氢化锂等)，优选为氢化铝锂；所述的溶剂为醚类溶剂和烃类溶剂(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲苯等)，优选为四氢呋喃。所述的还原反应优选在回流状态下进行，优选在温度为60℃-80℃的条件下进行回流。
在一个具体的实施方案中，本发明的制备式(R)-I所示化合物或其盐的方法，该方法包括：将式Int所示化合物溶于溶剂中，冰浴冷却下，加入还原剂，加热升温至回流至反应结束，得到含有式(R)-I所示化合物的粗品。含有式(R)-I所示化合物的粗品经过分离纯化得到式(R)-I所示化合物。
在另一个优选的实施方案，可以采用下面的方法分离纯化含有式(R)-I所示化合物的粗品：
将含有式(R)-I所示化合物的粗品冷却至0℃，加入氢氧化钠溶液，室温搅拌一段时间(例如1小时)，加入二异丙醚，分离出有机相，以二异丙醚洗涤生成的灰白色固体，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚中，冷却至0℃，通入氯化氢气体，得到白色粉状固体，即为式(R)-I所示化合物的盐酸盐。
本发明还涉及式Int所示化合物或其盐，
其中：n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0，
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基。
在一个优选的实施方案中，式Int所示化合物中，Pg1为苄基、
或优选为苄基。
在一个优选的实施方案中，所述的式Int所示化合物选自：
其中Bn为苄基。
本发明还涉及制备式Int所示化合物的方法，该方法包括：脱去式II所示化合物或其盐的保护基团Pg2，使之发生闭环反应，或者
先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Pg2，
得到式I所示化合物，如果需要，将式I化合物转化为盐，
其中：
n1、n2、Pg1的定义如上述通式Int中所述，
R1选自：H、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羟基、乙氧基，优选为Cl、甲氧基、叔丁基氧基，
Pg2为氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF3,笏甲氧羰基(FMoc)、乙酰基等保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)。
优选的式II化合物或其盐选自：
其中Bn为苄基。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的制备式Int所示化合物的方法，当n1＝1，n2＝0时，先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Pg2；
当n1＝1，n2＝1时，先脱去式II所示化合物或其盐的保护基团Pg2，再使之发生闭环反应；
当n1＝0，n2＝1时，先脱去式II所示化合物或其盐的保护基团Pg2，再使之发生闭环反应。
在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭环反应在碱的催化作用下进行，或者在缩合剂的作用下进行，
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、甲醇钠、甲基锂、正丁基锂、碳酸铯，优选为甲醇钠或碳酸铯，
优选地，所述的缩合剂选自：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、POCl3,、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)，优选为EDC。
在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭环反应在溶剂中进行，优选的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1-羟基苯并三唑、三乙胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1-羟基苯并三唑、三乙胺。
在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中所述的闭环反应在-5℃～85℃的温度下进行，优选在0℃～75℃的温度下进行，例如0℃、55℃、70℃、75℃或80℃。
在一个优选的实施方案中，制备式Int所示化合物或其盐的方法，其中，脱去保护基团时所用的脱保护剂选自HCl和三氟乙酸，优选为HCl。
在一个具体的实施方案中，式Int-1所示化合物的合成路线如下所示：
使式2所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团苄基(Bn)，获得式Int-1所示化合物，具体包括以下步骤：
1)闭环反应
将式2所示化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待全部溶解后，加入无水碳酸铯，在合适的温度条件下(例如75℃)使2所示化合物发生闭环反应，得到式3所示化合物；
2)脱保护基
将闭环后的式3所示化合物加入到已通入氯化氢的乙酸乙酯中，搅拌，过滤，脱除保护基，得到白色固体，将白色固体溶解于氢氧化钠水溶液，用二异丙醚和二氯甲烷的混合液(例如体积比为4︰1)萃取，得到式Int-1所示化合物。
在另一个具体的实施方案中，式Int-3所示化合物的合成路线如下所示：
脱去式5所示化合物或其盐的保护基团Boc，使之发生闭环反应，获得式Int-3所示化合物，具体包括以下步骤：
1)脱保护基
将5所示化合物加入到已通入氯化氢的乙酸乙酯中，搅拌脱除保护基，过滤后滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到白色粉状固体，即为式6所示化合物，
2)闭环反应
将脱除保护基的式6所示化合物与甲苯混合，加入甲醇钠的甲醇溶液，使之自身发生闭环反应(例如反应温度为70℃)，获得式Int-3所示化合物粗品。优选将Int-3所示化合物粗品分别用水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸异丙酯和正庚烷的混合液重结晶，得到式Int-3所示化合物纯品。
在另一个具体的实施方案中，式Int-2所示化合物的合成路线如下所示：
脱去式8所示化合物或其盐的保护基团Boc，使之发生闭环反应，获得式Int-2所示化合物，具体包括以下步骤：
1)脱保护基
将8所示化合物溶于乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氢气体，搅拌，脱除保护基，过滤，获得式9所示化合物，为一白色固体；
2)闭环反应
将脱除保护基的式9所示化合物、1-羟基苯并三唑、三乙胺溶于DMF中，加入EDC，使之自身发生闭环反应(优选在室温下进行闭环反应)，获得式含有Int-2所示化合物的粗品。优选向含有Int-2所示化合物的粗品加入乙酸乙酯，分别以氯化铵水溶液、碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸异丙酯和正庚烷的混合液重结晶，得到式Int-2所示化合物纯品。
在一个优选的实施方案中，式II所示化合物由式SM所示化合物与式III所示化合物反应生成，
其中n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0；
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，优选为苄基；
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基；
Pg2为氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF3,笏甲氧羰基(FMoc)、乙酰基等保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)；
R1和R2各自独立地选自：H、Cl、Br、甲氧基、叔丁基氧基、羟基、乙氧基。
在一个优选的实施方案中，式III所示化合物，其中R1选自：Cl、甲氧基、叔丁基氧基，R2选自：Cl、Br。
在一个优选的实施方案中，式III所示化合物选自：氯乙酰氯、甲基草酰氯、溴代乙酸叔丁酯、氯乙酸、氯乙酸甲酯、溴乙酸、溴乙酸甲酯、草酸单甲酯、乙醛酸及其乙酯等，优选为氯乙酰氯、甲基草酰氯或溴代乙酸叔丁酯。
在一个优选的实施方案中，式SM所示化合物中，Pg1为苄基，Pg2为叔丁氧羰基(Boc)，结构式如SM-1所示：
在一个优选的实施方案中，在制备式II所示化合物时，式SM所示化合物与式III所示化合物在合适的溶剂中，在碱的存在下发生反应，反应温度为-5℃～65℃，优选为-5～0℃。合适的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选的溶剂为二氯甲烷。所用碱为选自三乙胺、三正丁胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或几种，优选为三乙胺或DBU。
在一个具体的实施方案中，式2所示化合物由式SM-1所示化合物(化学名：3-(R)-叔丁氧羰基氨基-1-N-苄基丁胺)与氯乙酰氯反应得到：
在另一个具体的实施方案中，式5所示化合物由式SM-1所示化合物与甲基草酰氯反应得到：
在另一个具体的实施方案中，式8所示化合物由式SM-1所示化合物与溴代乙酸叔丁酯反应得到：
更为具体的，本发明的式(R)-I所示化合物或其盐可以通过以下三种反应路线制备得到：
路线一
路线二：
路线三：
本发明还涉及一种制备Suvorexant或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物得到式(R)-I所示化合物的步骤，
其中：n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0，
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基，
如果需要，将式(R)-I所示化合物转化为盐。
在制备Suvorexant时，可以采用下面的反应路线：
采用熔点测定、核磁共振氢谱、质谱，以及旋光测定等手段确定本发明所制备的Suvorexant的结构数据和光学纯度，结果证明通过本发明制备的中间体式(R)-1所得的最终产物Suvorexant的化学结构与文献所示结构数据完全一致，说明本发明方法的合成过程中未发生手性中心的消旋，因此，综合考虑收率、质量尤其是环保等因素的情况下，本发明所述方法是一种具有工业化价值的生产Suvorexant的实用方法。
发明的有益效果
本发明的制备方法采用手性3-(R)-叔丁氧羰基氨基-1-N-苄基丁胺为起始原料，从起始原料即引入手性中心，且能避免在后续反应中手性消减，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方法，同时避免重金属污染，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，该方法仅使用常规的方法和设备。采用本发明的制备方法制备(R)-I所示手性高哌嗪环化合物或其盐，所得手性高哌嗪环化合物的光学纯度大于99％ee，并且操作简单，条件温和，路线短，生产成本低，产率高，适合于工业化生产。
使用本发明制备的(R)-1所示中间体化合物合成Suvorexant，各项指标均与已上市的Suvorexant完全一致，说明本发明的合成过程中未发生手性的消减，因此，综合考虑收率、质量尤其是环保等因素的情况下，本发明的制备方法是一种具有工业化价值的生产Suvorexant的实用方法。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
路线一
实施例1-1：N-苄基-N-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基丁烷基)-2-氯乙酰胺(化合物2)的合成
将氯乙酰氯(12.5g，0.11mol)缓慢加入到80mL二氯甲烷溶液中，得到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液。将式SM-1所示的3-(R)-叔丁氧羰基氨基-1-N-苄基丁胺(27.8g，0.1mol)溶于200mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(12.2g，0.12mol),冷至-5～0℃，缓慢滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时控制体系内温度不超过10℃，滴加完毕，升温到室温，再搅拌2小时，TLC监测反应，反应结束后，将50毫升冰水加入反应液中，分离有机相，用100毫升二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相以100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗，再用100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩至干，得一淡黄色油状物，即为化合物2，重35.5g，TLC显示，产物纯度足够，未经提纯，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z355.89([M+H]+)
实施例1-2：1-苄基-4-叔丁氧羰基-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮(化合物3)的合成
将化合物2(32g,0.09mol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，350mL)中，待全部溶解后，加入无水碳酸铯(58.5g,0.18mol)，缓慢升温至75℃，维持反应16小时，反应结束后，向反应液中加入水500毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，以饱和氯化钠溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩后，以乙酸乙酯和正庚烷的混和液(体积比1︰10)重结晶，得到化合物3，为一蜡状类白色低熔点固体，重26.6g，收率93％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.31(m,5H),4.04(s,2H),3.90(m,1H),3.70(s,2H),2.95(m,1H),2.82(m,1H),1.97(m,1H),1.63(m,1H),1.42(s,9H),1.12(d,J＝7Hz，3H).LC-MS(ESI)m/z319.31([M+H]+)。[α]D 25＝-11.20(c,1.0,CH2Cl2)。
实施例1-3：1-苄基-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮(化合物Int-1)的合成
将化合物3(22.3g,0.07mol)加入已通入氯化氢的乙酸乙酯(200mL，6mol/L)中，搅拌一小时，过滤，得一白色粉状固体18g。将此白色固体(20g，0.069mol)在搅拌下，缓慢投入冰浴冷却的100mL4mol/L的氢氧化钠水溶液中，等溶解完全，以二异丙醚和二氯甲烷的混合液(体积比4:1)萃取，TLC监测萃取程度，直至全部萃取完成，无水硫酸镁干燥，浓缩后得一无水透明油状物，即为化合物Int-1，重14.8g，收率97％。未经提纯，直接用于下一步反应。[α]D 25＝-4.62(c,1.0,CH2Cl2).>99％ee。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.31(m,5H),4.04(s,2H),3.90(m,1H),3.70(s,2H),2.95(m,1H),2.82(m,1H),1.97(m,1H),1.63(m,1H),1.12(d,J＝7Hz，3H)；LC-MS(ESI)m/z219.43([M+H]+)
实施例1-4：1-苄基-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷·二盐酸盐(化合物(R)-1)的合成
将化合物Int-1(13g，0.06mol)溶于0.4L的四氢呋喃(THF)中，冰浴冷却下，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,300mL)，滴加完毕，加热升温至回流，1.5小时后，TLC检测反应结束。冰浴冷却至0℃，缓慢滴入2mol/L的氢氧化钠溶液30mL，再在室温搅拌1小时，加入二异丙醚，分离出有机相，以二异丙醚充分洗涤生成的灰白色固体，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚(500mL)中，冰浴冷却至0℃，通入氯化氢气体，得到白色粉状固体，干燥后得15.6克白色粉状固体，即为化合物(R)-1，收率94％，m.p.179℃,>99％ee。[α]D 25＝-5.70(c,1.0,MeOH).1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝δ＝7.27(m,5H),4.17-3.7(m,3H),3.70(s,2H),3.64(m,1H),3.37(m,3H),2.28(m,1H),2.14(m,1H),1.22(d,J＝7Hz).MS(ESI)m/z205.47([M+H]+)。
实施例2
路线二：
实施例2-1：N-苄基-N-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基丁基)氨基甲酰基甲酸甲酯(化合物5)的合成
按实施例1-1所示方法，以甲基草酰氯为原料，与化合物SM-1反应，制得化合物5(36.5g，85％)，得一浅黄色油状物，即为化合物5，未经提纯，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z365.63([M+H]+)
实施例2-2：(N-(R)-3-氨基丁基)-N-苄基氨基甲酰基甲酸·盐酸盐(化合物6)的合成
将化合物5(36.4g,0.1mol)加入已通入氯化氢的乙酸乙酯(200mL，6mol/L)中，搅拌一小时，过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗，减压干燥，得一白色粉状固体即为化合物6，重25克，收率87％。LC-MS(ESI)m/z265.37([M+H]+)。
实施例2-3：1-苄基-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,3-二酮(化合物Int-3)的合成
将化合物6(17.2g，0.06mol),与甲苯(250mL)混合，加入甲醇钠的甲醇溶液(13.5mL，5.4mol/L，0.072mol)，加热到70℃反应，4小时后，冷至室温，以水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得一淡黄色固体，以乙酸异丙酯和正庚烷的混合液(体积比1:10)重结晶，得化合物Int-3，为一白色粉状晶体，重11.6克，收率83％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.33(m,5H),3.96(m,1H),3.75(s,2H),3.68(m,2H),2.27(m,1H),2.14(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz，3H).LC-MS(ESI)m/z233.35([M+H]+)。
实施例2-4：1-苄基-5-(R)-甲基-1，4-二氮杂环庚烷·二盐酸盐(化合物(R)-1)的制备
将化合物Int-3(11.6g，0.05mol)溶于100毫升的四氢呋喃中，冰浴冷却下，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,120mL)，滴加完毕，加热升温至回流，1.5小时后，TLC检测反应结束。冰浴冷却至0℃，将氢氧化钠水溶液(25mL，2mol/L)缓慢滴入，淬灭反应，完成后，加入二异丙醚，分离出有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚(500mL)中，冰浴冷却至0℃，通入氯化氢气体，得到白色粉状固体，干燥后得13.4克白色粉状固体，即为化合物(R)-1,收率89％.m.p.179℃,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.27(m,5H),4.17-3.7(m,3H),3.70(s,2H),3.64(m,1H),3.37(m,3H),2.28(m,1H),2.14(m,1H),1.22(d,J＝7Hz).MS(ESI)m/z205.47([M+H]+)。>99％ee。[α]D 25＝-5.70(c,1.0,MeOH).
路线三：
实施例3-1：2-(N-苄基-N-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基)丁基)氨基乙酸叔丁酯(化合物8)的合成
将式SM-1所示的3-(R)-叔丁氧羰基氨基-1-N-苄基丁胺(27.8g，0.1mol)溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入DBU(12.2g，0.12mol),和溴代乙酸叔丁酯(21.2g，0.11mol)，加料完毕，升至45℃反应5小时，制得化合物8(37.6g,96％)，为一浅黄色油状物，未经提纯，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z393.65([M+H]+)
实施例3-2：2-(N-((R)-3-氨基丁基)-N-苄基氨基)乙酸·二盐酸盐(化合物9)的合成
将化合物8(29.4g，75mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)中，冷却至0℃，通入干燥的氯化氢气体(20g)，结束后，升温至室温，搅拌5小时，监测反应结束后，冷却至0℃，过滤，减压干燥后，得19.5克白色固体，即为化合物9。实施例3-1和3-2两步收率为84％。m.p.123℃,[α]D 25＝-9.10(c,1.0,MeOH)。>99％ee。LC-MS(ESI)m/z237.17([M+H]+)。
实施例3-3：4-苄基-7-(R)-甲基-1,4-二氮杂二环庚烷-2-酮(化合物Int-2)的合成
将化合物9(18.5g，0.06mol)，1-羟基苯并三唑(10.8g，0.08mol),三乙胺(9.1g，0.09mol)溶于DMF(120mL)中，冷却至0℃，向此溶液中，缓慢加入EDC(0.08mol)，让反应自然升温至室温，并在室温搅拌4小时，向此反应体系加入300毫升的乙酸乙酯，混合均匀，分别以0.1mol/L的氯化铵水溶液，0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，浓缩后得一淡黄色固体，以乙酸异丙酯和正庚烷的混合液(体积比1:10)重结晶，得到化合物Int-2，为一蜡状固体，重11克，收率84％。M.p.78℃。[α]D 25＝-4.70(c,1.0,CH2Cl2).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝δ＝7.27(m,5H),3.98(s,2H),3.90(m,1H),3.70(s,2H),2.92(m,1H),2.77(m,1H),1.94(m,1H),1.58(m,1H),1.32(d,J＝7Hz).MS(ESI)m/z219.39([M+H]+)。
实施例3-4：1-苄基-5-(R)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷·二盐酸盐(化合物(R)-1)的合成
将化合物Int-2(6.5g，0.03mol)溶于100毫升的四氢呋喃中，冰浴冷却下，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M,60mL)，滴加完毕，加热升温至回流，1.5小时后，TLC检测反应结束。冰浴冷却至0℃，氢氧化钠溶液(15mL,2mol/L)缓慢滴入反应液中，再在该温度下搅拌一小时，加入二异丙醚，分离出有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，得一无色透明液体。将此液体溶于二异丙醚(500mL)中，冰浴冷却至0℃,通入氯化氢气体，得到白色粉状固体，干燥后得7.6克白色粉状固体，即为化合物(R)-1，收率91％。>99.7％ee。M.p.137℃。[α]D 25＝-4.72(c,1.0,MeOH)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝δ＝7.27(m,5H),4.17-3.7(m,3H),3.70(s,2H),3.64(m,1H),3.37(m,3H),2.28(m,1H),2.14(m,1H),1.22(d,J＝7Hz).MS(ESI)m/z205.47([M+H]+)。
实施例4：Suvorexant的合成
反应路线如下：
实施例4-1：化合物10的合成
将1-甲基-2-(2H-三氮唑-2-基-)苯甲酸(4.1g，20.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却到0℃，在通氮气的情况下，缓慢滴加草酰氯(1.8mL，20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.41mL，5.3mmol)，升温至室温，搅拌2小时，得到酰氯溶液。
将实施例1制备的化合物(R)-1(5.54g，20mmol，ee>99％)置于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(12g，120mmol)，室温搅拌1小时，混匀，冷至0℃，将上述制得的酰氯溶液缓慢滴入该混合物中，升温至室温，搅拌16小时，反应完成后，再加入50mL的二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)，分离水层，有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，得棕色油状物，以乙酸乙酯:正庚烷(体积比为5:1)脱色并重结晶，得淡黄色蜡状固体7.4g，即为化合物10，收率95％。LC-MS(ESI)m/z390.51([M+H]+)，化学纯度>96％，ee>99％。
实施例4-2：Suvorexant的合成
在250毫升的高压釜中，将实施例4-1制备的化合物10(7.2g，18.5mmol)溶于甲醇(70mL)中，加入10％(质量百分比)的Pd/C(2g)，以氮气充分置换空气，再以氢气置换氮气，以氢气加压至70Psi，在室温下反应16小时。反应结束后，以硅藻土过滤，甲醇洗涤，合并反应液和洗涤液，减压浓缩至干，得到化合物10的脱苄基产物。未经提纯，直接用于反应。
向无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中加入上述化合物10的脱苄基产物(5.38g,18mmol)、三乙胺(7.5mL,54mmol)、2,5-二氯苯并恶唑(3.37g,18mmol)，搅拌，加热至75℃，待反应结束后，以乙酸异丙酯稀释，依次以0.1mol/L的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，滤液加热至65℃，活性炭脱色，减压浓缩至50毫升，加热至85℃，在2小时内缓慢降温至65℃，加入30ml正庚烷，在2.5小时内，缓慢冷却至45℃，再加入420毫升的正庚烷，调节溶剂比例为正庚烷︰乙酸异丙酯＝90︰10，得到白色粉末状固体，以正庚烷︰乙酸异丙酯＝90︰10的混合溶剂洗涤，再单独以正庚烷洗，在70℃干燥，得到一白色粉末状晶体42.4g，即为化合物Suvorexant，收率94％。M.p.153℃,[α]D 25＝-12.1(c,1.0,MeOH).99.5％ee。1HNMR(CDCl3,30OMHz)δ7.80(m,3H),7.13(m,5H),4.58(d,J＝12Hz),3.74(m,6H),2.46(m,4H),1.82(m,1H),1.32(m,3H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)170.1,169.7,163.1,162.9,147.7,144.8,144.6,138.6,138.2,135.8,135.6,135.5,134.1,133.7,130.6,129.4,129.2,109.1,52.2,51.6,48.9,48.4,48.1,47.6,47.3,47.1,45.6,45.1,44.9,44.4,43.8,41.0,39.8,36.3,35.4,34.2,33.9,21.0,20.9,19.9,17.9,17.8,16.7；MS(ESI)m/z([M+H]+)451.16。

Claims (10)

1.一种制备式(R)-I所示化合物或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物，得到式(R)-I所示化合物，
其中：n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0，
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基，
如果需要，将式(R)-I所示化合物转化为盐。
2.权利要求1的制备方法，其中Pg1为苄基、
优选为苄基。
3.权利要求1的制备方法，其中还原式Int所示化合物的还原反应在溶剂中借助于还原剂进行，
优选地，所述的还原剂选自氢化铝锂、硼烷、金属硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌，硼氢化锂等)，优选为氢化铝锂；
优选地，所述的溶剂为醚类溶剂和烃类溶剂(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、甲苯等)，优选为四氢呋喃；
优选地，所述的还原反应在回流状态下进行。
4.式Int所示化合物或其盐，
其中：n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0，
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基。
5.权利要求4的化合物，其中，Pg1为苄基、
优选为苄基。
6.权利要求4的化合物，其选自：
其中Bn为苄基。
7.制备权利要求4-6任一项所述的式Int所示化合物的方法，该方法包括：脱去式II所示化合物或其盐的保护基团Pg2，使之发生闭环反应，或者，
先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Pg2，
得到式I所示化合物，如果需要，将式I化合物转化为盐，
其中：
n1、n2、Pg1的定义如权利要求4-6所述，
R1选自：H、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔丁基氧基、羟基、乙氧基，优选为Cl、甲氧基、叔丁基氧基，
Pg2为氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、-COCF3,笏甲氧羰基(FMoc)、乙酰基等保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)。
8.权利要求7的制备方法，其中所述的闭环反应在碱的催化作用下进行，或者在缩合剂的作用下进行，
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、甲醇钠、甲基锂、正丁基锂、碳酸铯，优选为甲醇钠或碳酸铯，
优选地，所述的缩合剂选自：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、POCl3,、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)，优选为EDC；
优选地，所述的闭环反应在溶剂中进行，优选的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1-羟基苯并三唑、三乙胺等，进一步优选N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1-羟基苯并三唑、三乙胺；
优选地，脱去保护基团时所用的脱保护剂选自HCl和三氟乙酸，优选为HCl。
9.权利要求7或8的制备方法，其中，式II所示化合物由式SM所示化合物与式III所示化合物反应生成，
其中n1、n2、Pg1、Pg2如权利要求7所述；
R1和R2各自独立地选自：H、Cl、Br、甲氧基、叔丁基氧基、羟基、乙氧基，
优选地，式SM所示化合物与式III所示化合物在合适的溶剂中，在碱的存在下发生反应，反应温度为-5℃～65℃，优选为-5～0℃，
优选地，所述的合适的溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为二氯甲烷；
优选地，所用碱为选自三乙胺、三正丁胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或几种，优选为三乙胺或DBU。
10.一种制备Suvorexant或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物得到式(R)-I所示化合物的步骤，
其中：n1和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0，
Pg1为苄基或苯环被R’单取代或多取代的苄基，
R’为不影响苄基的性质的取代基，可以为C1-4烷基或C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲氧基，
如果需要，将式(R)-I所示化合物转化为盐。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866632A (zh) * 2017-01-19 2017-06-20 成都美域高制药有限公司 一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法
CN107304204A (zh) * 2016-04-18 2017-10-31 广东东阳光药业有限公司 一种制备n-杂环化合物的方法
CN114478407A (zh) * 2022-01-24 2022-05-13 西南交通大学 一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705647A (zh) * 2002-10-18 2005-12-07 麦克公司 用于治疗或预防糖尿病的β－氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
WO2009119528A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN101622247A (zh) * 2007-01-05 2010-01-06 诺瓦提斯公司 作为驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂的咪唑衍生物
CN103923068A (zh) * 2014-02-13 2014-07-16 武汉珈瑜科技有限公司 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705647A (zh) * 2002-10-18 2005-12-07 麦克公司 用于治疗或预防糖尿病的β－氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
CN101622247A (zh) * 2007-01-05 2010-01-06 诺瓦提斯公司 作为驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂的咪唑衍生物
WO2009119528A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN103923068A (zh) * 2014-02-13 2014-07-16 武汉珈瑜科技有限公司 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISABEL MASIP ET AL.,: "Synthesis of a Library of 3-Oxopiperazinium and Perhydro-3-oxo-1,4-diazepinium Derivatives and Identification of Bioactive Compounds", 《J. COMB. CHEM.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107304204A (zh) * 2016-04-18 2017-10-31 广东东阳光药业有限公司 一种制备n-杂环化合物的方法
CN106866632A (zh) * 2017-01-19 2017-06-20 成都美域高制药有限公司 一种制备Suvorexant中间体及其类似物的方法
CN114478407A (zh) * 2022-01-24 2022-05-13 西南交通大学 一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用
CN114478407B (zh) * 2022-01-24 2023-08-08 西南交通大学 一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用

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