CN103524429A - 一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种选择性抗凝血药替格瑞洛及其新的中间体的制备方法，属于药物合成的技术领域，本发明的制备方法涉及到全新关键中间体2、4、5、6、9，技术路线新颖，操作简便，生产成本较低，并且分离纯化容易，收得率高，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，更具体的说，本发明涉及一种具有选择性的抗凝血药化合物替格瑞洛及其新的中间体的制备方法。
背景技术
替格瑞洛（曾用名，替卡格雷）是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的可逆的P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂。该药不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服后起效迅速，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替格瑞洛的进口制剂已经获得SFDA批准在我国上市，中文商品名为倍林达。
由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文名“替卡格雷”更改为“替格瑞洛”其结构式如下：
替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，替格瑞洛的制备最早见于WO00/34283A1（CN99815926.3，见合成路线1），它是阿斯利康开发的化合物专利中提到的合成路线。该路线从主原料AMAL出发，与硝基嘧啶CLIN在N,N-二异丙基乙胺作用下发生取代反应得到AMALCIN，随后用铁粉还原得到氨基化合物AMALCINA。经亚硝酸异戊酯关环并经氨化得到中间体ATAM，在丁基锂作用下引入侧链后得到酯中间体BRTAME。BRTAME再经溴代并与环丙烷片段CPA缩合得到CPATAME。最后用二异丙基氢化铝还原并经三氟醋酸脱保护得到终产品替格瑞洛（Ticagrelor）。
该路线的缺点是反应步骤很长，主路线共9步，并使用了毒性较大的试剂，如CHBr3和三氟醋酸酐；侧链的引入由于化学选择性较低导致收率低。另外，多个中间体的分离使用了柱层析。
合成路线1
在专利文献中WO01/92263/ZL01810564.5阿斯利康对工艺做了较大改进（见合成路线2），并且保护了几个关键的中间体，如偶联中间体AMALCINAA和三唑中间体CLTAMA。该路线的改进之处在于羟乙基侧链在主路线之前引入（AMAL经3-4步反应生成该中间体AMALA），然后AMALA再与氨基嘧啶化合物CLINA反应得到偶联中间体AMALCINAA，随后关环得到CLTAMA。最后与CPA发生取代并脱除保护得到终产品替格瑞洛。
合成路线2
虽然该主路线缩短至7步（从AMAL开始），但是氨基嘧啶化合物CLINA的制备却用到了Pt/C，该试剂非常昂贵，不适合大生产。
苏州博瑞的CN201110094639专利申请提供了另一种替格瑞洛的合成工艺（见合成路线3）。该专利保护了以下的中间体PAMALA及其制备用途。该专利的优势在于避开了阿斯利康的几份专利，但缺点是将侧链引入AMAL生成关键中间体PAMALA的反应收率不高，中间体的固体形态不好，且与AMAL反应的P1保护的乙二醇侧链需要经过多步反应且需要过柱纯化，因此使得工业化生产存在一定困难。
合成路线3
此外经过检索可知还有多篇文献描述了替格瑞洛的合成，但这些路线均存在起始原料相对较贵，成本相对较高，路线长，纯化困难等缺点。因此开发一条生产成本较低的，分离纯化更容易的路线是必要的。
发明内容
为了解决现有技术中的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种具有选择性的抗凝血药化合物替格瑞洛及其新的中间体的制备方法。
本发明提供了一种从式2化合物开始制备替格瑞洛的方法，见合成路线4。其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
本发明路线中最大的特点是中间体2、4、5、6、9的嘧啶环上6位为羟基，因此，这些中间体的固体形态好，产品容易从溶剂中析出，反应的后处理相当方便，不需要柱层析即可有效分离，甚至有的中间体仅需要把水加入反应液产品就能析出。而其他文献中相应的氯代物中间体（羟基被氯取代）固体形态不好，如果溶剂和工艺的选择不合理，则不能形成很好的固体，因此给反应的后处理带来了较大困难。
本发明路线中式2化合物：2-硫代正丙基-4-羟基-5-硝基-6-氯嘧啶，与氨基环戊烷衍生物3发生取代反应生成中间体4，随后经还原、亚硝化关环得到关键的替格瑞洛中间体6。这个羟基嘧啶中间体6与环丙烷氨基衍生物7直接一步偶联生成8。当式8化合物中Z为-CH2CH2OH时可以一步脱保护得到替格瑞洛；当式8化合物中Z为-CH2COO R1时可以经两步反应：先脱保护然后LiBH4还原或者先LiBH4还原随后脱保护得到替格瑞洛；当Z为-H时可以经三步反应：先与溴乙酸烷基酯取代，随后脱保护然后LiBH4还原或者先LiBH4还原随后脱保护得到替格瑞洛。
当式6化合物中Z为-CH2COO R1时可以经三步反应：先脱保护然后与化合物7偶联，随后LiBH4还原得到替格瑞洛。
其中，当Z为-CH2COO R1时，中间体4、5、6均可以还原得到对应的Z为--CH2CH2OH的中间体4、5、6。
合成路线4
在本发明的另一方面，提供了一种用来制备替格瑞洛的关键中间体2，其具有式2所示的结构：
在本发明的另一方面，还提供了一种制备上述替格瑞洛关键中间体2的方法，包括：式1化合物
与氯代试剂发生单取代得到；其中，氯代试剂选自三氯氧磷，氯化亚砜，三氯化磷，五氯化磷。
在本发明的另一方面，还提供了一种用来制备替格瑞洛的关键中间体4，其具有式4所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
在本发明的另一方面，还提供了一种制备上述替格瑞洛关键中间体4的方法，包括：式2化合物与式3化合物
反应得到；该反应在碱催化下反应，所述的碱包括但不仅限于三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠等。
在本发明的另一方面，还提供了一种用来制备替格瑞洛的关键中间体5，其具有式5所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
在本发明的另一方面，还提供了一种制备上述替格瑞洛关键中间体5的方法，包括：式4化合物通过还原得到。
其中，还原硝基方法选自Pd/C、Pt/C、Raney镍催化氢化方法，Fe粉/酸、二氧化硫脲或连二亚硫酸钠还原方法。
在本发明的另一方面，还提供了一种用来制备替格瑞洛的关键中间体6，其具有式6所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
在本发明的另一方面，还提供了一种制备上述替格瑞洛关键中间体式6的方法，包括：由式5化合物通过亚硝化关环得到。
其中，亚硝化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯。
在本发明的另一方面，还提供了一种用关键中间体6与环丙烷胺片段7
反应制备式8化合物的方法。
在本发明的另一方面，还提供了一种用缩合试剂与式6化合物和式7化合物反应制备式8化合物的方法；且缩合试剂选自HCTU，HBTU，TBTU，HATU等。
在本发明的另一方面，还提供了一种用来制备替格瑞洛的关键中间体9，其具有式9所示的结构：
其中，R1选自于C1-C4烷基。
在本发明的另一方面，还提供了一种制备上述替格瑞洛关键中间体式9的方法，包括：由式6化合物通过脱保护得到，其中，Z为-CH2COOR1。
在本发明的另一方面，还提供了一种用式9化合物在缩合试剂作用下与式7化合物偶联并经还原制备替格瑞洛的方法。
医药化学领域的普通技术人员应当知道这些常见的化合物的结构及英文缩写，例如：6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU）、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）、乙酸乙酯（EA），PE（石油醚），三乙胺（Et3N或TEA）、二异丙基乙胺（DIPEA）、醋酸（AcOH）、THF（四氢呋喃）、叔丁基（tBu）等等。
与现有技术相比，本发明提供的制备替格瑞洛的方法具有如下优点：1）起始原料便宜易得；2）大大减少了三氯氧磷等氯代试剂的使用量；3）分离纯化更容易：羟基嘧啶中间体固体形态好，从而更容易从溶剂中析出而有效分离。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的详细说明，并且所述实施例的目的在于说明而非限定。
实施例1
2-丙硫基-4-羟基-5-硝基-6-氯嘧啶（式2化合物）的制备
在500ml三口烧瓶中加入原料1（30.0g，129.7mmol）以及溶剂甲苯（300ml），搅拌下加入DIPEA（18.4g，142.7mmol）及PCl3（19.6g，142.7mmol），加料结束后室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水（150ml）中淬灭，EA萃取（2×150ml），合并EA层，水洗（150ml），饱和食盐水洗（150ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后加入PE重结晶得淡黄色固体2（26.2g，收率80.9%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.23(2H,J=7.2Hz,t),1.81-1.76(2H,m),1.06(3H,J=7.2Hz,t).
式2化合物也能用其他氯代试剂来制备。
250ml三口烧瓶中加入原料1（10.0g，43.2mmol）以及溶剂甲苯（100ml），搅拌下加入DIPEA（6.1g，47.6mmol）及POCl3（7.29g，47.6mmol），加料结束后室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水（50ml）中淬灭，EA萃取（2×50ml），合并EA层，水洗（50ml），饱和食盐水洗（50ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得粗品，粗品用EA/PE重结晶后得淡黄色固体2（8.5g，收率78.7%）。
250ml三口烧瓶中加入原料1（10.0g，43.2mmol）以及溶剂甲苯（100ml），搅拌下加入三乙胺（4.8g，47.6mmol）及SOCl2（5.7g，47.6mmol），加料结束后室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水（50ml）中淬灭，EA萃取（2×50ml），合并EA层，水洗（50ml），饱和食盐水洗（50ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得粗品，粗品用EA/PE重结晶后得淡黄色固体2（7.6g，收率70.5%）。
实施例2
6-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氨基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-羟基（式4a化合物）的制备
100ml单口烧瓶中加入化合物3a（1.0g，4.6mmol）以及溶剂乙二醇（5ml），搅拌下加入碱TEA（1.4g，13.8mmol）及化合物2（1.2g，4.6mmol），加料结束后将反应体系升温至110℃，搅拌反应2小时。冷却反应液至室温，加入水（10ml）和EA（10ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（10ml）萃取，合并EA层，水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩后加入PE析出固体产物4a（1.6g，收率81.3%），直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.63(1H,s),10.08(1H,J=7.6Hz,d),4.76-4.68(2H,m),4.58(1H,J=4.8Hz,d),3.98(1H,J=4.4Hz,d),3.89-3.84(1H,m),3.78-3.74(2H,m),3.63-3.59(1H,m),3.29-3.22(1H,m),3.15-3.08(1H,m),2.38-2.32(1H,m),1.99(1H,J=14.8Hz,d),1.83-1.76(2H,m),1.43(3H,s),1.28(3H,s),1.05(3H,J=7.2Hz,t).
式4a化合物也能通过还原式4d化合物来制备。
50ml单口烧瓶中加入化合物4d（0.10g，0.20mmol）以及溶剂THF（5ml），搅拌溶解后加入硼氢化锂（0.01g，0.46mmol），加料结束后室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（3×10ml），合并EA层，10%Na2CO3溶液洗（10ml），水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（10ml），浓缩干得产物4a（0.08g，收率92.1%）。
实施例3
6-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氨基)-5-氨基-2-(丙硫基)嘧啶-4-羟基（式5a化合物）的制备
50ml单口瓶中加入化合物4a（1.0g，2.3mmol）以及溶剂甲醇（10ml），搅拌溶解后加入催化剂雷尼镍（0.3g），氢气球压力下（0.1MPa）室温反应过夜。过滤，滤液浓缩干得还原产物5a（0.88g，收率94.6%），直接用于下一步反应。
实施例4
3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-7-羟基（式6a化合物）的制备
50ml单口瓶中加入化合物5a（0.50g，1.3mmol）以及溶剂醋酸（5ml），搅拌10分钟后加入固体NaNO2（0.13g，1.9mmol），室温反应2小时。加入水（10ml）和EA（10ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（10ml）萃取，合并EA层，饱和NaHCO3溶液洗（10ml），水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩后加入PE析出固体产物6a（0.44g，收率86.3%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.49(1H,s),5.48(1H,J=6.4Hz,J=2.4Hz,dd),5.10-5.07(1H,m),4.87(1H,J=6.4Hz,d),4.05-4.03(1H,m),3.66-3.51(4H,m),3.25(2H,J=7.6Hz,t),2.71-2.65(1H,m),2.55-2.49(1H,m),1.85-1.80(2H,m),1.55(3H,s),1.37(3H,s),1.08(3H,J=7.6Hz,t).
实施例5
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氧代)乙醇（式8a化合物）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物6a（0.44g，1.1mmol）以及溶剂DMF（4.5ml），搅拌溶解后加入缩合剂HCTU（0.53g，1.3mmol）及碱DIPEA（0.21g，1.6mmol），加料结束后搅拌20分钟，加入环丙氨基化合物7（0.22g，1.3mmol）至反应液中室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（2×10ml），合并EA层，水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩干得产物8a（0.50g，收率83.3%），直接用于制备终产物替格瑞洛。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.13-7.06(2H,m),7.02-7.00(1H,m),6.90(1H,s),5.52(1H,J=6.4Hz,J=2.4Hz,dd),5.18-5.14(1H,m),4.87(1H,J=6.4Hz,d),4.04-4.01(1H,m),3.66-3.48(4H,m),3.13-3.02(3H,m),2.69-2.62(1H,m),2.49-2.45(1H,m),2.20-2.12(1H,m),1.75-1.68(2H,m),1.54(3H,s),1.46-1.37(2H,m),1.36(3H,s),0.98(3H,J=7.2Hz,t).
式8a化合物也能通过还原式8b化合物来制备。
50ml单口烧瓶中加入化合物8b（0.12g，0.20mmol）以及溶剂THF（5ml），搅拌溶解后加入硼氢化锂（0.01g，0.46mmol），加料结束后室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（3×10ml），合并EA层，10%Na2CO3溶液洗（10ml），水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（10ml），浓缩干得产物8a（0.11g，收率98.2%）。
实施例6
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)-5-(2-羟基乙氧基)环戊基-1,2-二醇（Ticagrelor）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物8a（0.50g，0.9mmol）以及溶剂甲醇（2ml），搅拌下加入浓盐酸（1ml），室温搅拌反应4小时。加入水（2ml）及EA（10ml）至反应液中淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（5ml）洗涤，饱和NaHCO3溶液调节水层的PH≥7，EA萃取（2×10ml），合并EA层，水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩干得替格瑞洛粗品。粗品用乙腈（5倍体积）重结晶两次后得白色固体纯品替格瑞洛（0.25g，收率54.3%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(1H,s),7.04-6.85(3H,m),5.01(1H,J=8.4Hz,q),4.74-4.71(1H,m),4.26(1H,J=4.8Hz,J=1.2Hz,dd),3.95-3.92(1H,m),3.69-3.61(4H,m),3.07-3.01(1H,m),2.93-2.78(3H,m),2.30-2.23(1H,m),2.05-1.98(1H,m),1.53-1.48(2H,m),1.37-1.32(1H,m),1.26-1.21(1H,m),0.80(3H,J=7.2Hz,t).
替格瑞洛也能通过还原式10b化合物来制备。
50ml单口烧瓶中加入化合物10b（0.25g，0.44mmol）以及溶剂THF（5ml），搅拌溶解后加入硼氢化锂（0.02g，0.89mmol），加料结束后室温反应过夜。加入水（5ml）淬灭，EA萃取（2×10ml），合并EA层，10%Na2CO3溶液洗（10ml），水洗（10ml），饱和食盐水洗（10ml），浓缩柱层析得固体产物替格瑞洛（0.19g，收率82.6%）。
实施例7
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(6-羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-位氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氧代)乙酸乙酯（式4b化合物）的制备
50ml三口烧瓶中加入化合物3b（1.00g，3.9mmol）以及溶剂THF（10ml），搅拌下加入化合物2（1.06g，4.2mmol）以及三乙胺（1.50g，11.6mmol），加料结束后将反应体系升温至回流搅拌5小时。冷却反应液至室温，加入水（20ml）和EA（20ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（20ml）萃取，合并EA层，水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（30ml），浓缩后加入PE析出固体产物4b（1.30g，收率68.7%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.00(1H,J=7.6Hz,d),4.75-4.70(2H,m),4.58(1H,J=4.4Hz,d),4.28-4.17(4H,m),3.98(1H,J=4.0Hz,d),3.28-3.10(2H,m),2.37-2.31(1H,m),2.10(1H,J=14.8Hz,d),1.85-1.74(2H,m),1.42(3H,s),1.28(3H,J=7.6Hz,t),1.27(3H,s),1.05(3H,J=7.6Hz,t).
实施例8
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(6-羟基-5-氨基-2-(丙硫基)嘧啶-4-位氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氧代)乙酸乙酯（式5b化合物）的制备
50ml单口瓶中加入化合物4b（1.20g，2.5mmol）以及溶剂AcOH（10ml），搅拌溶解后加入铁粉（1.40g，25mmol），室温反应2小时。过滤，滤液浓缩，加入EA和水萃取，浓缩EA得还原产物5b（1.12g，收率100%），直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.79(1H,J=8.4Hz,d),4.61-4.55(3H,m),4.28-4.10(4H,m),4.10(1H,J=4.0Hz,d),3.25-3.18(2H,m),3.08-3.01(1H,m),2.33-2.67(1H,m),1.95(1H,J=14.4Hz,d),1.81-1.70(2H,m),1.42(3H,s),1.29(3H,J=7.6Hz,t),1.25(3H,s),1.01(3H,J=7.6Hz,t).
实施例9
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-羟基-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氧代)乙酸乙酯（式6b化合物）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物5b（1.00g，2.3mmol）以及溶剂醋酸（5ml），搅拌10分钟后加入固体NaNO2（0.17g，2.5mmol），室温反应1小时。加入水（20ml）和EA（20ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（2×20ml）萃取，合并EA层，10%Na2CO3溶液洗（10ml），水洗（20ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩后加入PE析出固体产物6b（0.75g，收率73.5%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.39(1H,s),5.42(1H,J=6.8Hz,J=4.0Hz,dd),5.08-5.03(1H,m),4.81(1H,J=6.8Hz,J=2.4Hz,dd),4.21(2H,J=7.2Hz,q),4.16-4.13(3H,m),3.30-3.18(2H,m),2.74(2H,J=7.2Hz,t),1.85-1.80(2H,m),1.55(3H,s),1.34(3H,s),1.28(3H,J=7.2Hz,t),1.08(3H,J=7.2Hz,t).
实施例10
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氧代)乙酸乙酯（式8b化合物）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物6b（0.30g，0.66mmol）以及溶剂DMF（1.5ml），搅拌溶解后加入缩合剂HCTU（0.33g，0.79mmol）及碱DIPEA（0.13g，0.99mmol），加料结束后搅拌20分钟，加入环丙氨基化合物7（0.11g，0.66mmol）至反应液中室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（3×10ml），合并EA层，水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩干得粗品，粗品经柱层析（PE/EA）纯化后得固体产物8b（0.30g，收率75.0%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.16-7.03(3H,m),6.87(1H,s),5.45(1H,J=6.8Hz,J=4.0Hz,dd),5.14-5.09(1H,m),4.82(1H,J=6.8Hz,J=2.8Hz,dd),4.22(2H,J=6.8Hz,q),4.16-4.08(3H,m),3.13-3.00(3H,m),2.72(2H,J=7.2Hz,t),2.24-2.13(1H,m),1.72-1.69(2H,m),1.54(3H,s),1.42-1.36(2H,m),1.33(3H,s),1.27(3H,J=7.2Hz,t),0.98(3H,J=6.8Hz,t).
式8b化合物也可以通过以下方法来制备：
50ml单口烧瓶中加入化合物6b（0.20g，0.44mmol）以及溶剂DMF（2ml），搅拌溶解后加入缩合剂HATU（0.20g，0.53mmol）及碱DIPEA（0.09g，0.66mmol），加料结束后搅拌20分钟，加入环丙氨基化合物7（0.07g，0.44mmol）至反应液中室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（3×10ml），合并EA层，水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩干得粗品，粗品经柱层析（PE/EA）纯化后得固体产物8b（0.19g，收率70.4%）。
50ml单口烧瓶中加入化合物6b（0.20g，0.44mmol）以及溶剂DMF（2ml），搅拌溶解后加入缩合剂TBTU（0.17g，0.53mmol）及碱Et3N（0.07g，0.66mmol），加料结束后搅拌20分钟，加入环丙氨基化合物7（0.07g，0.44mmol，1.0eq）至反应液中室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（3×10ml），合并EA层，水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩干得粗品，粗品经柱层析（PE/EA）纯化后得固体产物8b（0.15g，收率55.6%）。
50ml三口烧瓶中加入化合物8c（0.30g，0.58mmol）以及溶剂THF（3ml），冷却反应液温度至-10℃，搅拌下分三批加入叔丁醇钾（0.09g，0.81mmol），升至室温继续搅拌20分钟，缓慢滴加溴乙酸乙酯（0.13g，0.75mmol）的THF（1ml）溶液至反应液，滴加结束后加热至50℃反应2小时。加入水（10ml）和EA（20ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（20ml）萃取，合并EA层，10%K2CO3溶液洗（10ml），水洗（20ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩干得粗品，粗品经柱层析（PE/EA）纯化后得产物8b（0.09g，收率25.7%）。
实施例11
2-((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(7-羟基-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)环戊氧基)乙酸乙酯（式9b化合物）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物6b（0.20g，0.44mmol）以及溶剂乙醇（2ml），搅拌下加入2N盐酸（0.5ml），室温搅拌反应3小时。反应液直接浓缩干得产物9b（0.15g，收率82.4%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.10(1H,J=8.8Hz,q),4.83-4.77(1H,m),4.39-4.33(1H,m),4.32-4.19(3H,m),4.07-4.03(1H,m),3.78(1H,s),3.23-3.11(2H,m),2.88-2.80(1H,m),2.43-2.34(1H,m),1.77-1.72(2H,m),1.30(3H,J=7.2Hz,t),1.02(3H,J=7.6Hz,t).
实施例12
2-((1S,2S,3S,4R)-4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)-2,3-二羟基环戊烷氧基)乙酸乙酯（式10b化合物）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物8b（0.50g，0.83mmol）以及溶剂乙醇（5ml），搅拌下加入2N盐酸（1.5ml），室温搅拌反应4小时。反应液直接浓缩干得产物粗品，粗品经柱层析（EA/PE）纯化后得固体产物10b（0.28g，收率59.6%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.14-7.00(3H,m),4.96(1H,J=8.8Hz,q),4.63-4.60(1H,m),4.36(1H,J=4.8Hz,J=2.4Hz,dd),4.26-4.13(4H,m),4.08-4.04(1H,m),3.12-2.95(4H,m),2.60-2.53(1H,m),2.24-2.18(1H,m),1.70-1.65(2H,m),1.44-1.36(2H,m),1.30(3H,J=7.2Hz,t),0.96(3H,J=7.2Hz,t).
式10b化合物也能通过以下方法来制备：
50ml单口烧瓶中加入化合物9b（0.05g，0.12mmol）以及溶剂DMF（2ml），搅拌溶解后加入缩合剂HCTU（0.06g，0.14mmol）及碱DIPEA（0.02g，0.18mmol），加料结束后搅拌20分钟，加入环丙烷氨基化合物7（0.02g，0.12mmol）至反应液中室温反应过夜。加入水（5ml）淬灭，EA萃取（2×10ml），合并EA层，水洗（10ml），饱和食盐水洗（10ml），浓缩干得粗品，粗品经柱层析（PE/EA）纯化后得产物10b（0.03g，收率48.7%）。
实施例13
6-((3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氨基)-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-羟基（式4c化合物）的制备
100ml三口烧瓶中加入化合物3c（0.80g，4.62mmol）以及溶剂乙醇（10ml），搅拌下加入碱TEA（1.27g，12.60mmol）及化合物2（1.05g，4.20mmol），加料结束后将反应体系升温至回流，搅拌反应5小时。冷却反应液至室温，浓缩后加入水（20ml）和EA（20ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（2×20ml）萃取，合并EA层，水洗（20ml），饱和食盐水洗（20ml），浓缩后加入PE析出得固体产物4c（0.95g，收率58.6%），直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.12(1H,J=7.6Hz,d),4.71-4.64(3H,m),4.42(1H,J=3.2Hz,d),3.27-3.20(1H,m),3.16-3.09(1H,m),2.36-2.31(1H,m),1.96(1H,J=14.0Hz,d),1.84-1.77(2H,m),1.42(3H,s),1.28(3H,s),1.05(3H,J=7.2Hz,t).
实施例14
5-氨基-6-((3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氨基)-2-(丙硫基)嘧啶-4-羟基（式5c化合物）的制备
50ml单口瓶中加入化合物4c（0.75g，1.94mmol）、Na2CO3（0.62g，5.82mmol）、二氧化硫脲（0.63g，5.82mmol）以及溶剂甲醇（5ml），60℃搅拌反应1小时。冷却，加入水（8ml）后产品析出，过滤洗涤烘干得还原产物5c（0.61g，收率88.4%），直接用于下一步反应。
实施例15
3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-7-羟基（式6c化合物）的制备
50ml单口瓶中加入化合物5c（0.52g，1.46mmol）以及溶剂乙腈（2.5ml），搅拌10分钟后加入亚硝酸异戊酯（0.26g，2.19mmol），70℃搅拌反应1小时。加入水（5ml）析出得固体产物6c（0.36g，收率67.9%），直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.57(1H,s),5.23(1H,J=8.4Hz,d),4.92(1H,J=5.6Hz,d),4.81(1H,J=5.6Hz,d),4.43(1H,s),4.37(1H,s),3.31-3.27(2H,m),2.92-2.85(1H,m),2.34(1H,J=15.2Hz,d),1.86-1.81(2H,m),1.53(3H,s),1.32(3H,s),1.09(3H,J=7.6Hz,t).
实施例16
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-位)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-醇（式8c化合物）的制备
50ml单口烧瓶中加入化合物6c（0.30g，0.81mmol）以及溶剂DMF（3ml），搅拌溶解后加入缩合剂HCTU（0.40g，0.98mmol）及碱DIPEA（0.16g，1.22mmol），加料结束后搅拌20分钟，加入环丙氨基化合物7（0.15g，0.90mmol）至反应液中室温反应过夜。加入水（10ml）淬灭，EA萃取（3×10ml），合并EA层，水洗（2×10ml），饱和食盐水洗（20ml），无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得产物8c（0.32g，收率76.2%），直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z519.97(M+H)+
实施例17
2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(6-羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-位氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]二氧代-4-位氧代)乙酸叔丁酯（式4d化合物）的制备
50ml三口烧瓶中加入化合物3d（1.00g，3.48mmol）以及溶剂乙二醇（10ml），搅拌下加入化合物2（0.96g，3.83mmol）以及三乙胺（1.35g，10.44mmol），加料结束后将反应体系升温至回流搅拌5小时。冷却反应液至室温，加入水（20ml）和EA（20ml）淬灭，搅拌10分钟后分出有机层，水层用EA（20ml）萃取，合并EA层，水洗（2×20ml），饱和食盐水洗（30ml），浓缩后加入PE析出固体产物4d（1.28g，收率73.2%）。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.03(1H,J=7.6Hz,d),4.76-4.72(2H,m),4.59(1H,J=4.4Hz,d),4.25-4.18(2H,m),3.96(1H,J=4.0Hz,d),3.26-3.11(2H,m),2.35-2.30(1H,m),2.11(1H,J=14.8Hz,d),1.85-1.76(2H,m),1.48(9H,s),1.42(3H,s),1.27(3H,s),1.06(3H,J=7.6Hz,t)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (17)
1.用来制备替格瑞洛的关键中间体2，其特征在于具有式2所示的结构：
2.权利要求1所述替格瑞洛关键中间体2的制备方法，包括：利用式1化合物
与氯代试剂发生单取代得到；其中，氯代试剂选自三氯氧磷，氯化亚砜，三氯化磷或五氯化磷。
3.用来制备替格瑞洛的关键中间体4，其特征在于具有式4所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
4.权利要求3所述替格瑞洛关键中间体4的制备方法，其特征在于通过式2化合物
与式3化合物
反应得到。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱催化下反应，所述的碱包括但不仅限于三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠。
6.用来制备替格瑞洛的关键中间体5，其特征在于具有式5所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
7.权利要求6所述替格瑞洛关键中间体5的制备方法，其特征在于通过还原式4化合物
得到。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于通过Pd/C、Pt/C、Raney镍催化氢化方法，Fe粉/酸、二氧化硫脲或连二亚硫酸钠还原方法制备得到。
9.用来制备替格瑞洛的关键中间体6，其特征在于具有式6所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
10.权利要求9所述替格瑞洛关键中间体6的制备方法，其特征在于由式5化合物
通过亚硝化关环得到。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于亚硝化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯。
12.替格瑞洛关键中间体式8的制备方法，其特征在于通过式6化合物
与环丙烷胺片段7
反应制备得到。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于式6化合物与环丙烷胺片段7在缩合试剂作用下反应得到，其中所述缩合试剂选自HCTU，HBTU，TBTU或HATU。
14.用来制备替格瑞洛的关键中间体9，其特征在于具有式9所示的结构：
其中，R1选自于C1-C4烷基。
15.权利要求14所述替格瑞洛关键中间体9的制备方法，其特征在于由式6化合物
通过脱保护得到，其中，Z为-CH2COOR1。
16.利用替格瑞洛关键中间体8制备替格瑞洛的制备方法，其特征在于：当关键中间体8中Z为-CH2CH2OH时一步脱保护得到替格瑞洛；当关键中间体8中Z为-CH2COO R1时经两步反应：先脱保护然后LiBH4还原或者先LiBH4还原随后脱保护得到替格瑞洛；当Z为-H时经三步反应：先与溴乙酸烷基酯取代，随后脱保护然后LiBH4还原或者先LiBH4还原随后脱保护得到替格瑞洛。
17.利用替格瑞洛关键中间体9
制备替格瑞洛的制备方法，其特征在于通过替格瑞洛关键中间体9与环丙烷胺片段7偶联后还原得到替格瑞洛。
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