CN107459525B - 一种由鸟氨酸合成天然产物(±)-Pestaloxazine A的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由鸟氨酸合成天然产物(±)‑pestaloxazine A的方法，其包括由被保护的鸟氨酸出发经缩合、氧化、环合等系列反应得到对称双噁嗪烷螺二酮哌嗪化合物A后与侧链化合物B发生缩合反应制备天然产物(±)‑pestaloxazine A的步骤：
Description
技术领域
本发明属于天然产物全合成领域，具体涉及一种由鸟氨酸合成天然产物 (±)-pestaloxazine A的方法。天然产物(±)-pestaloxazine A结构新颖、活性显著，具备开发作为抗EV71活性药物先导化合物的潜力。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)是引起手足口病的主要病原体，多感染婴幼儿和学龄前儿童。自2008年国家卫生部将手足口病列为丙类传染病以来，截止2014年底国内共有1189万患者，导致3220人死亡。近年研究表明，EV71已成为一种重要的嗜神经病毒，可引起急性弛缓性瘫痪和脑炎，导致心肺功能衰竭而死亡。目前，患者和死亡人数还在逐年增加，但尚无有效的EV71疫苗或特效抗EV71药物。可见，开发结构新颖、作用机制独特的抗 EV71药物是对抗EV71感染的当务之急。
天然产物(±)-pestaloxazine A(以下简称式I)是Jia等从海洋真菌Pestalotiopsis sp.(ZJ-2009-7-6)中分离得到的外消旋体化合物，该化合物具有对称双噁嗪烷螺二酮哌嗪骨架，抗病毒活性测试结果表明，外消旋体(±)-pestaloxazine A对EV71显示出较好的抑制活性IC50为16.1±0.8μM，活性强于阳性对照药利巴韦林(IC50为256.1±15.1μM)的抗病毒活性(Org.Lett.,2015,17:4216-4219)。
现有技术中尚未有关于天然产物(±)-pestaloxazine A合成方法的报道，单纯靠天然提取来获得该化合物的量少，这极大地限制了其药理活性及药代动力学的研究。因此，开发一种化学合成(±)-pestaloxazine A的方法，对于开发新型抗EV71药物显得尤为重要。
发明内容
本发明提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
式A化合物与式B化合物发生缩合反应，得到式I化合物；其中R1为H。
本发明提供另一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式A化合物与式B化合物发生缩合反应，得到式II化合物；
(2)式II化合物脱除保护基R1，得到式I化合物；其中R1为羟基保护基。
本发明提供另一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式A化合物与式C化合物发生酰化反应，得到式II化合物；
(2)式II化合物脱除保护基R1，得到式I化合物；
其中R1为羟基保护基；X选自卤素或任选被一个或多个硝基、氰基、叠氮基、卤素取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式D化合物经还原反应制备式A化合物的步骤：
式D化合物于溶剂中在还原剂作用下反应得到式A化合物；所述还原剂选自有机合成中常规的碳氮双键还原剂，优选H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(RaneyNickel)中的一种或几种的组合，或者NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷(BH3、B2H6) 中的一种或几种。上述还原反应中，溶剂优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、水中的一种或几种。反应温度优选-20℃至回流温度，进一步优选-15℃、0℃、20℃、30℃、40℃或室温。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式E化合物经环合反应制备式D化合物的步骤：
其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)。
当R2为H时，式E化合物在引发剂、碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式D化合物；所述引发剂选自含Ag+化合物、过氧化苯甲酰或TEMPO，其中含Ag+化合物优选Ag2CO3、AgNO3、AgOAc、AgOTf、Ag2O中的一种或几种；碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或几种；有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合；反应温度为0℃至60℃，优选20℃至40℃。
当R2为卤素(如氟、氯、溴、碘等)时，式E化合物在碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式D化合物；所述碱优选碱金属烷氧化物(如CH3ONa、EtONa、t-BuOK)、碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)、碱金属烷化物(优选n-BuLi、t-BuLi)、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、碱金属碳酸盐(如 Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种；有机溶剂优选DMF、DMA、THF、t-BuOH、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合；反应温度为-80℃至回流温度，优选-40℃至40℃，进一步优选0℃、20℃、室温或40℃。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式E化合物经环合反应制备式A化合物的步骤：
其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)。所述环合反应优选为式E化合物在H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(Raney Nickel)中的一种或几种的组合的作用下，或者在NaBH3CN、硼氢化钠、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种的作用下发生环合反应得到式A化合物；所述环合反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、DMF中的一种或几种。反应温度优选0℃至回流温度，进一步优选室温、40℃或50℃；所述环合反应任选在碱的作用下进行，所述碱优选碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、 Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式F化合物经氧化反应制备式E化合物的步骤：
其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)。所述氧化反应在氧化剂的作用下进行，所述氧化剂优选mCPBA、过氧化氢、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢或过氧三氟乙酸中的一种或几种；氧化剂的用量优选为式F化合物摩尔量的2.0-4.0倍，进一步优选为2.5-3.5倍；所述氧化反应在溶剂中进行，所述溶剂优选丙酮、二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇或水中的一种或几种。上述氧化反应中任选加入TiO2、ZrO2、Na2WO4或其水合物，其用量优选为式F化合物摩尔量的0.1-2.0倍，进一步优选为0.1、0.2、 0.5、1.0、1.5倍，更进一步优选为1.0倍。反应温度优选-40℃至回流温度，进一步优选-20℃、 -5℃、0℃、室温、40℃、50℃、60℃。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式G化合物脱除保护基R3制备式F化合物的步骤：
其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)，R3为氨基保护基。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括如下步骤：
式H化合物与卤代试剂反应得到式G化合物，其中R2为卤素(如氟、氯、溴、碘等)， R3为氨基保护基。所述卤代试剂选自F2、Cl2、Br2、I2、溴水、氯水、HF、NFSI、Selectfluor (CASRN:140681-55-6)、FClO3、NCS、NBS、NIS、N-溴乙酰胺或二溴海因中的一种。上述反应任选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、乙腈、乙醚或THF等中一种或几种。反应温度为-20℃至回流温度，优选-5℃、0℃、室温。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括式 J化合物任选在有机溶剂中脱除R4保护基发生环合反应形成式H化合物的步骤：
其中R3、R4均为氨基保护基，R5为任选被取代的烷基、芳基、酰基、磺酰基，所述“任选被取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、卤素或硝基；前提条件是R3、R4不同且R3对R4的脱除条件不敏感，即在脱除保护基R4时，R3保护基稳定存在(例如当R3为Boc、Tr、PMB或Bn时，R4为Fmoc、Teoc或Troc；或者R3为Fmoc、 Teoc或Troc时，R4为Boc、Tr、PMB或Bn)；脱除R4保护基的条件为有机合成中常规的氨基保护基脱除条件。
本发明的另一实施方案中提供一种式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括式 K化合物与式L化合物或其酸式盐(优选盐酸盐)发生缩合反应制备式J化合物的步骤：
其中R3、R4、R5的定义与上述式J化合物中R3、R4、R5的定义相同，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供系列中间体化合物，其特征在于所述中间体具有式II、 B、C、E、F、G、J所示结构：
其中X选自卤素或任选被一个或多个硝基、氰基、叠氮基、卤素取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基，R1为羟基保护基，R2为H或卤素，R3、R4、R5的定义与上述式J化合物中R3、R4、R5的定义相同，前提条件不变。
本发明还提供式II、E、F、G、J中间体化合物的合成方法，其特征在于包含前述式I化合物合成方法中涉及式II、E、F、G、J中间体化合物合成方法的步骤。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式II所示结构：
其中R1选自AcCl、Bz、Piv、Et、Bn、Tr、PMB、MOM、TBS、TES、TMS、TBDPS、Ts或Ms。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式B所示结构：
其中R1选自Boc、AcCl、Bz、Piv、Me、Et、Tr、MMT、DMT、PMB、 MOM、TBS、TES、TMS、TBDPS、Ts或Ms。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式C所示结构：
其中R1选自Ac、Boc、AcCl、Bz、Piv、Me、Et、Bn、Tr、MMT、 DMT、PMB、MOM、TBS、TES、TMS、TBDPS、Ts或Ms。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式E所示结构：
其中R2选自H、F、Cl、Br或I。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式F所示结构：
其中R2选自H、F、Cl、Br或I。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式G所示结构：
其中R2选自H、F、Cl、Br或I，R3选自Boc、Fmoc、Teoc、Troc、Cbz、Alloc、Ts、邻(对)硝基苯磺酰基、SES、Bn、PMB、Tr、MMT或DMT。
本发明所述的式G中间体进一步优选如下化合物：
此外式G中间体还包括将上述中间体化合物中Boc基团替换为Fmoc、Teoc、Troc、Cbz、Alloc、Ts、邻(对)硝基苯磺酰基、SES、Bn、PMB、 Tr、MMT或DMT的中间体。
本发明的另一实施方案中提供一种中间体化合物，其特征在于所述中间体化合物具有式J所示结构：
其中R3、R4各自独立地选自Boc、Fmoc、Teoc、Troc、Cbz、Alloc、Ts、邻(对)硝基苯磺酰基、SES、Bn、PMB、Tr、MMT或DMT，R5选自 Me、Et、n-Pr、i-Pr、t-Bu、Ph、对硝基苯基、Ts或Ms，前提条件是R3、R4不同且R3对R4的脱除条件不敏感，即在脱除保护基R4时，R3保护基稳定存在(例如当R3为Boc、Tr、PMB 或Bn时，R4为Fmoc、Teoc或Troc；或者R3为Fmoc、Teoc或Troc时，R4为Boc、Tr、PMB或 Bn)。
本发明所述式J中间体进一步优选如下化合物：
此外式J中间体还包括将上述中间体化合物中Me基团替换为Et、n-Pr、i-Pr、t-Bu、Ph、对硝基苯基、Ts 或Ms的中间体。
本发明所使用的式B、C、K、L化合物可通过商业定制购买、按文献方法合成(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14070–14074；J.Org.Chem.1982,47,3358–3360；TetrahedronLetters,51,(2010),2119–2122；Protein&Peptide Letters,17(7),889-898,2010；Synlett (2015),26(15),2131-2134；WO 2014084407 A1；CN 102443048 A；)或可按如下方案得到。
式B化合物的制备方案：
由CAS登记号为19710-84-0的化合物出发，在R1X(卤代烷、卤代硅烷、酰卤)或酸酐(R1OR1)的作用下反应，按本领域常规后处理操作，即可得到相应的式B化合物；其中R1为有机合成中常规的羟基保护基，优选任选被取代的酰基、任选被取代的烷基、任选被取代的硅基；所述酰基优选C1-C6酰基、烷基优选C1-C6烷基、硅基优选C1-C6烷基硅基或C6-C10芳基硅基，所述“任选被取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、C6-C10 芳基或卤素；任选被取代的酰基进一步优选乙酰基(Ac)、氯乙酰基(AcCl)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Piv)，任选被取代的烷基优选甲基(Me)、乙基(Et)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基 (PMB)、三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧甲基 (MOM)，任选被取代的硅基优选叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基(TMS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)；X为卤素，优选氟、氯、溴或碘。
式C化合物的制备方案：
(1)X为卤素时，
由式B化合物出发，在SOX2(亚磺酰卤)、(COX)2(草酰卤)或PX3(三卤化磷)的作用下反应，按本领域常规后处理操作，即可得到相应的式C化合物；R1的定义同上述式 B化合物制备方案中的定义；
(2)X为任选被一个或多个硝基、氰基、叠氮基、卤素取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基时，
酰氯与XH于有机溶剂中(如二氯甲烷)，在碱(如吡啶、三乙胺等)的作用下反应，按本领域常规后处理操作，即可得到相应的式C化合物；R1的定义同上述式B化合物制备方案中的定义。
式L化合物的制备方案：
式K化合物与R5OH，发生缩合反应后，再脱除R4保护基，即可得到式L化合物；其中R3、R4、R5的定义与上述式J化合物中R3、R4、R5的定义相同，前提条件不变。注：式K 化合物可商业购买或商业定制得到，也可以鸟氨酸为原料通过本领域简单的保护-脱保护操作即可制得。
本发明所述“缩合反应”采用有机合成中常规的肽缩合试剂。所述有机合成中常规的肽缩合剂优选试剂a与试剂b的组合，试剂a选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)中的一种或几种，或者其盐酸盐；试剂b选自二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或几种。所述肽缩合剂进一步优选 BOPCl/DIPEA、DCC(或DCC·HCl)/HOBT、DCC(或DCC·HCl)/DMAP或EDC(或 EDC·HCl)/HOBT。该缩合反应任选加入Et3N。
本发明所述“缩合反应”，优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、THF、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环中的一种或几种混合。
本发明所述“酰化反应”优选在有机溶剂中进行，且任选加入有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自吡啶、吗啉、三乙胺、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺、2,6-二甲基吡啶、DMAP中的一种或几种，无机碱选自碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、 Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3)中的一种或几种；所述有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、THF、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环中的一种或几种混合。
本发明所述“羟基保护基”为有机合成中常规的羟基保护基，优选任选被取代的酰基、任选被取代的烷基、任选被取代的硅基；所述酰基优选C1-C6酰基、烷基优选C1-C6烷基、硅基优选C1-C6烷基硅基或C6-C10芳基硅基，所述“任选被取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或卤素；任选被取代的酰基进一步优选乙酰基(Ac)、氯乙酰基(AcCl)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Piv)，任选被取代的烷基优选甲基(Me)、乙基 (Et)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧甲基(MOM)，任选被取代的硅基优选叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基(TMS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)。
本发明所有涉及脱除保护基R1的步骤，任选在有机溶剂中进行，采用的脱保护条件为有机合成中常规的羟基保护基脱除条件，具体而言，当R1为任选被取代的酰基时，脱除条件优选碱性条件，进一步优选碱金属醇盐(如MeONa、EtONa)、碱金属氢氧化物(如 NaOH、KOH)、碱金属碳酸盐(如K2CO3、Cs2CO3)；当R1为任选被取代的烷基时，脱除条件优选酸性条件或Pd-C/H2，所述酸性条件进一步优选TFA、HCOOH、HOAc、HCl、 H2SO4、H2SO4-SiO2、TfOH-SiO2、HClO4-SiO2、NaHSO4-SiO2、BCl3、BBr3中的一种或几种；当R1为任选被取代的硅基时，脱除条件优选氟代季铵盐(优选TBAF)或酸性条件，所述酸性条件进一步优选TFA、CSA、TsOH、HOAc、HCl、HF、H2SO4-SiO2、TfOH-SiO2、 HClO4-SiO2。
本发明所述“氨基保护基”为有机合成中常规的氨基保护基，优选氨基甲酸酯类保护基、磺酰胺类保护基、烷基类保护基、邻苯二甲酰类保护基；所述氨基甲酸酯类保护基优选叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、三氯乙氧羰基(Troc)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙氧羰基(Alloc)等；所述磺酰胺类保护基优选对甲苯磺酰基(Ts)、邻(对) 硝基苯磺酰基、2-(三甲基硅)乙磺酰基(SES)等；所述烷基类保护基优选任选取代的苄基，进一步优选苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)；所述邻苯二甲酰类保护基为任选取代的邻苯二甲酰基，所述“任选取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、硝基、氰基或卤素，所述邻苯二甲酰类保护基进一步优选邻苯二甲酰基、四氯邻苯二甲酰基等。
本发明所有涉及脱除保护基R3或R4的步骤，任选在有机溶剂中进行，采用的脱保护条件为有机合成中常规的氨基保护基脱除条件，例如，当R3或R4为Boc、Tr、MMT、 DMT时，脱除条件优选酸性条件，进一步优选HCl、CF3COOH、CCl3COOH等；当R3或R4为Fmoc、Teoc、Troc时，脱除条件优选碱性条件，进一步优选哌啶、二乙胺、二环己胺、对二甲基氨基吡啉、二异丙基乙胺等，其中当R3或R4为Fmoc时也可采用Pd/C 和H2进行脱除；当R3或R4为Cbz时，脱除条件优选催化氢解、金属还原或酸解，进一步优选Pd和H2、Pd/C和H2，钠、乙酰胺和液氨的组合，或HCl、HBr、CH3COOH、CF3COOH 等中的一种或几种；当R3或R4为Alloc时，脱除条件优选双甲酮或N,N'-二甲基巴比妥酸与Pd(0)的组合，其中Pd(0)优选Pd(PPh3)4、双(二亚苄基丙酮)钯；当R3或R4为Bn、PMB 时，脱除条件优选催化氢解，进一步优选Pd/C或Pd(OH)2与H2的组合；当R3或R4为任选取代的邻苯二甲酰基时，脱除条件优选肼解或NaBH4还原。
本发明所述的有机合成中常规的肽缩合试剂，包括以下文献中记载的所有肽缩合试剂：①“有机合成中肽缩合试剂的发展概况(一)”，徐岳义，等，《宁波化工》，2009年第2期，第43-47页；②“有机合成中肽缩合试剂的发展概况(二)”，徐岳义，等，《宁波化工》，2009年第3期，第38-49页；③“有机合成中肽缩合试剂的发展概况(三)”，徐岳义，等，《宁波化工》，2009年第4期，第37-45页。
本发明所述的“有机合成中常规的羟基保护基”及“有机合成中常规的羟基保护基脱除条件”，包括“《有机合成中的保护基(原著第五版)-羟基(含1,2-二醇,1,3-二醇)的保护》，许胜，译，华东理工大学出版社，第1版，2016年1月”一书中记载的所有羟基保护基及羟基保护基脱除条件。
本发明所述的“有机合成中常规的氨基保护基”及“有机合成中常规的氨基保护基脱除条件”，包括“《有机合成中的保护基(原著第五版)-氨基、炔氢、磷酸酯的保护》，许胜，译，华东理工大学出版社，第1版，2016年1月”一书中记载的所有氨基保护基及氨基保护基脱除条件。
无特殊说明时，本发明所述的“卤素”优选氟、氯、溴、碘；所述的“酰基”优选 C1-C6烷酰基(含有1-6个碳原子的烷酰基)、C6-C10芳酰基(含有6-10个碳原子的单环或双环芳酰基)，进一步优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、苯甲酰基；所述的“烷基”为直链或支链烷基，优选C1-C6烷基(含有1-6个碳原子的直链或支链烷基)，进一步优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基；所述的“芳基”为芳烃基，优选单环、双环、稠环芳基，进一步优选C6-C10芳基(含有6-10 个碳原子的单环或双环芳基)，更进一步优选苯基、萘基；所述的“磺酰基”优选甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基；所述的“C1-C6烷氧基”为含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正己氧基；所述的“C6-C10 芳氧基”为含有6-10个碳原子的单环或双环芳氧基，优选苯氧基、(邻、间或对)甲苯氧基、(1-、2-或3-)萘氧基；所述的“C1-C6烷基硅基”为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基硅基，优选叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基(TMS)；所述的“C6-C10芳基硅基”为含有6-10个碳原子的单环或双环芳基硅基，优选叔丁基二苯基硅基(TBDPS)；所述的“有机溶剂”优选甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、THF、乙醚、正己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、DMF、DMA、二氧六环、吡啶、三乙胺、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或几种混合。
本发明所涉及的双噁嗪烷螺二酮哌嗪骨架化合物的结构式(例如包含在式I、II、A、D范围内的化合物)以及二酮哌嗪骨架化合物的结构式(例如包含在式E、F、G、H范围内的化合物)，在无特殊说明的情况下，上述结构式中二酮哌嗪环中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
本发明所述的式I化合物的合成方法，还任选包括利用手性拆分技术将式I化合物拆分为单一对映异构体(S,S)或(R,R)构型的步骤。所述手性拆分技术优选手性柱拆分或手性反应试剂拆分。
本发明式E化合物结构式中肟基基团中的键表示碳氮双键可以为“E”型，也可以为“Z”型。
本发明中涉及的式H化合物实际上是R2为H时的式G化合物。
本发明所用的氨基酸类原料化合物(即式K、L化合物)可通过商业购买、定制或按文献方法自制得到，其中氨基酸的构型可为D型、L型或DL混合型。
本发明所使用的中、英文缩写均为有机合成领域中常规的缩写形式。
应理解，本发明所述的式I化合物的合成方法可相互组合以形成本发明的各种优选式I 化合物的合成方法或其任一中间体的合成方法，限于篇幅，在此不一一累述。
还应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
称取式B化合物(R1为H，130mg,1.0mmol)溶于25mL干燥的甲苯/乙腈(体积比3/2)混合液中，加入DCC(1.0mmol)、DMAP(0.2mmol)，室温下搅拌15分钟后，加入式A化合物(25.6mg,0.1mmol)，加热至60至65℃反应24小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(硅胶目数200～300目，洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，以92％的收率得到式I化合物(44.2mg)，ESI-MS(m/z)：481.2[M+H]+。
注：该反应中使用的式A化合物为外消旋体，得到的式I化合物也为外消旋体。
实施例2
(1)采用R1为TBS的式B化合物(1.0mmol)替换实施例1中R1为H的式B化合物，按照实施例1中的操作(硅胶柱层析洗脱剂改为石油醚/乙酸乙酯)，可以93％的收率得到式II化合物(65.9mg，R1为TBS)，ESI-MS(m/z)：709.4[M+H]+；
(2)称取式II化合物(50mg，0.07mmol，R1为TBS)溶于5.0mL THF中，加入 1.0mLBu4NF的THF溶液(Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应0.5～2h后，加水(1.0 mL)终止反应，减压蒸除THF，用EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析得到白色固体30.5mg，即为式I化合物(收率约为 90％)。
注：该实施例中使用R1为TES、TMS、TBDPS等类似硅基保护基的式B化合物参与反应，也可以类似的收率制备得到式I化合物；该实施例中使用的式A化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式I化合物。
实施例3
(1)称取式A化合物(25.6mg,0.1mmol)溶于5mL THF中，加入200μL三乙胺、式 C化合物(0.25mmol，X为Cl，R1为MOM)以及催化量的DMAP，室温下反应2h后， TLC检测反应原料几乎完全消失，用乙酸乙酯萃取(25mL)两次，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为EtOAc/石油醚＝10：1～6：1)，得到式II化合物(48.4 mg，X为Cl，R1为MOM)，产率85.2％，ESI-MS(m/z)：569.3[M+H]+；
(2)称取式II化合物(30mg，0.05mmol，R1为MOM)溶于5.0mL CH2Cl2中，加入60μL三氟乙酸(TFA)，室温反应4h后，加入饱和NaHCO3溶液终止反应，用CH2Cl2 (20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析得到白色固体21mg，即为式I化合物(收率约为83％)。
注：该实施例中使用R1为Bn、PMB、Tr、MMT、DMT，X为Cl、Br、等的式C化合物参与反应，能以62％～85％的收率制备得到相应立体构型的式I化合物；该实施例中使用的式A化合物中手性碳的立体构型为(R,R)，得到相应(R,R)构型的式I化合物。
实施例1-3中反应所用的式A化合物均可替换为手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)混合的式A化合物，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种，均能得到具有相应立体构型的式I化合物，反应收率在60％以上。
实施例4
称取式D化合物(25mg，0.1mmol)溶于EtOH(10ml)中，加入雷铌镍(Raney-Nickel，1.0g)，在1atm H2作用下，于25～30℃下搅拌反应12h后，过滤除去雷铌镍，减压浓缩后，得到式A化合物(20mg)，产率为80％左右，ESI-MS(m/z)：257.1[M+H]+。
注：使用Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C或PtO2替代该实施例中的雷铌镍，可以75％至90％不等的收率得到式A化合物；该实施例中使用的式D化合物中手性碳的立体构型为 (S,S)，得到相应(S,S)构型的式A化合物，也可采用式D化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均可以75％以上的收率得到具有相应构型的式A化合物。
实施例5
称取2.56g式E化合物(R2为H，10mmol)溶于150mL DMA(N,N-二甲基乙酰胺)中，加入1.0equiv.Ag2CO3(10mmol)、0.5equiv.K2CO3(5mmol)，于室温下反应24小时后，经常规后处理、硅胶柱层析，得到2.02g式D化合物，收率约为80％，HPLC纯度为98.4％， ESI-MS(m/z)：253.1[M+H]+。
注：上述反应中Ag2CO3可替换为AgNO3、AgOAc、AgOTf、Ag2O或TEMPO，其摩尔用量为式E化合物的1.0-2.0倍，K2CO3可替换为Na2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、NaHCO3或KHCO3；溶剂DMA可替换为DMF、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合，反应温度可以为0至60℃之间，优选20至40℃，能以65％至85％的收率得到式D化合物，HPLC纯度在96％以上；该实施例中使用的式E 化合物为外消旋体，也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的式E化合物为原料，均能以 62％以上的收率得到具有相应构型的式D化合物。
实施例6
称取325mg式E化合物(R2为Cl，1.0mmol)溶于25mL DMF中，于室温下加入2.0equiv.K2CO3(2.0mmol)，加热至50～60℃反应1.5小时左右，加入饱和氯化钠溶液终止反应，用乙醚萃取(50mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析，得到219mg式D化合物，收率约为87％，HPLC纯度为97.5％。
注：可采用R2为F、Cl、Br、I的式E化合物替换上述反应中的式E化合物；采用NaOMe、NaOEt、t-BuOK、NaOH、KOH、LiOH、n-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、 KHMDS、NaH、LiH、KH、Li2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、Rb2CO3、NaHCO3、KHCO3中的任一种替换上述反应中的K2CO3，其摩尔用量为式E化合物的0.1-3.0倍；采用DMF、 DMA、THF、t-BuOH、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合替换上述反应中的DMF；反应温度可以为-80℃至回流温度，优选-40℃至40℃，进一步优选0℃、20℃、室温或40℃；按照本实施例记载的方法，采用上述反应条件(包括式E化合物、碱及其用量、溶剂、温度)的任一组合，均能以约45％至89％不等的收率得到相应的式D化合物，HPLC纯度在90％以上。该实施例中使用的式E化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式D化合物，也可采用式E化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式D化合物。
实施例7
称取式D化合物(50mg，0.2mmol)溶于AcOH(10mL)中，加入NaBH3CN(1.6mmol)，于室温下搅拌反应过夜，加入饱和Na2CO3溶液(约70mL)终止反应，用乙酸乙酯萃取(120mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到式A化合物(38mg)，产率为75％左右，ESI-MS(m/z)： 257.1[M+H]+。
或者称取式D化合物(50mg，0.2mmol)溶于EtOH(10ml)中，加入NaBH4(2.0 mmol)，于室温下搅拌反应过夜，加入饱和NH4Cl溶液(约5mL)终止反应，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到式A化合物(40mg)，产率为78％左右。注：使用LiBH4替代该实施例中的NaBH4，可以类似收率得到式A化合物；且该实施例中的溶剂乙醇也可采用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF中的一种或几种混合替代，收率在70％～83％之间。
或者称取式D化合物(50mg，0.2mmol)溶于THF(10mL)中，加入BH3·THF(1 M inTHF，2.0mL)，于室温下搅拌反应24～48h后，加入2N NaOH溶液(约2mL)继续搅拌反应2h后，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到式A化合物(38mg)，产率为75％左右。注：使用B2H6替代该实施例中的BH3，可以类似收率得到式A化合物。
注：该实施例中使用的式D化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式A化合物，也可采用式D化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式A化合物。
实施例8
称取式E化合物(R2为H，51mg，0.2mmol)溶于EtOH(12ml)中，加入雷铌镍 (Raney-Nickel，1.0g)，在1atm H2作用下，于25～30℃下搅拌反应12～16h后，过滤除去雷铌镍，减压浓缩后，得到式A化合物(43mg)，产率为84％左右，ESI-MS(m/z)： 257.1[M+H]+。
注：使用Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C或PtO2替代该实施例中的雷铌镍，可以56％至86％不等的收率得到式A化合物。
或者称取式E化合物(R2为H，51mg，0.2mmol)溶于THF(10mL)中，于冰浴下加入BH3·THF(1M in THF，2.5mL)，缓慢恢复至室温后加热至40℃搅拌反应18～24 h后，加入适量的饱和Na2CO3溶液后，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到式A化合物(37mg)，产率为 73％左右。注：使用B2H6、NaBH4、LiBH4或NaBH3CN/AcOH替代该实施例中的BH3，可以55％～76％的收率得到式A化合物。
上述两种式E化合物制备式A化合物的反应温度可以在0℃至回流温度间任意选择，反应的溶剂选择甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、DMF中的一种或几种，其区别仅在于反应时间与生成式A化合物的收率。
注：该实施例中使用的式E化合物为外消旋体，也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的式E化合物为原料，均能以45％以上的收率得到具有相应构型的式A化合物。
实施例9
称取228mg式F化合物(R2为H，1.0mmol)溶于25mL丙酮中，加入2.5equiv. m-CPBA(2.5mmol)，于回流温度下反应4小时后，冷却至室温，加入饱和NaHCO3，蒸除丙酮，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到184mg式E化合物(R2为H)，收率约为72％，ESI-MS(m/z)：257.1 [M+H]+，HPLC纯度为96.8％。
或者称取228mg式F化合物(R2为H，1.0mmol)溶于25mL乙醇中，于冰浴下加入2.0equiv.Na2WO4·2H2O(2.0mmol)、30％H2O2(2mL)和水(3.5mL)，于室温下反应4～5 小时后，加入饱和NH4Cl终止反应，蒸除乙醇，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到197mg式E化合物(R2为H)，收率约为77％。注：该反应中可采用ZrO2、TiO2或其水合物替代Na2WO4·2H2O，其摩尔用量为式F化合物的2.0-4.0倍，可以68％至78％的收率得到式E化合物。
该实施例中两反应中溶剂可替换为二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇或水中的任一种或几种混合，可以45％至80％的收率得到式E化合物。
注：该实施例中使用的式F化合物为外消旋体，也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的式F化合物为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式E化合物。
实施例10
称取386mg式F化合物(R2为Br，1.0mmol)溶于30mL二氯甲烷中，于冰浴下加入70％叔丁基过氧化氢(3.0mmol)和催化量的TiO2，缓慢恢复至室温搅拌反应5小时后，加入Na2SO3溶液终止反应，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到240mg式E化合物(R2为 Br)，收率约为58％，ESI-MS(m/z)：414.9[M+2+H]+，412.9[M+H]+，HPLC纯度为96.5％。
注：可采用R2为F、Cl、Br、I的式F化合物替换上述反应中的式F化合物；采用双氧水、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、m-CPBA等中的任一种替换上述反应中的叔丁基过氧化氢，其摩尔用量为式F化合物的2.5-4.0倍；反应温度可以为-40℃至回流温度，优选-20℃至60℃，进一步优选-5℃、0℃、20℃、室温、40℃、50℃；按照本实施例记载的方法，采用上述反应条件(包括式F化合物、氧化剂及其用量、温度)的任一组合，均能以约 46％至76％不等的收率得到相应的式E化合物，HPLC纯度在90％以上。
注：该实施例中使用的式F化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式E化合物，也可采用式F化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式E化合物。
实施例11
称取586mg式G化合物(R2为Br，R3为Boc，1.0mmol)溶于40mL CH2Cl2中，于冰浴下加入TFA(1.5mL)，自然恢复至室温搅拌反应1.5～2小时后，TLC检测原料几乎完全消失，减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到355mg式F化合物(R2为Br)，收率约为 92％，ESI-MS(m/z)：387.0[M+2+H]+，385.0[M+H]+，HPLC纯度为96.2％。
或者称取673mg式G化合物(R2为H，R3为Fmoc，1.0mmol)溶于50mL THF中，室温下加入吗啉(5mL)，室温搅拌反应4～6小时后，TLC检测原料几乎完全消失，减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到205mg式F化合物(R2为H)，收率约为90％，ESI-MS(m/z)： 229.1[M+H]+，HPLC纯度为97.2％。
或者称取409mg式G化合物(R2为H，R3为Bn，1.0mmol)溶于50mL CH3OH-CH2Cl2 (体积比3:2)的混合溶液中，加入适量Pd/C，在1atm H2作用下，于25～30℃下搅拌反应24～36h后，TLC检测原料几乎完全消失，过滤除去Pd/C，减压浓缩后，得到208mg 式F化合物(R2为H)，产率为91％左右，HPLC纯度为92.0％。
注：在R2为H或卤素时，当R3为其它氨基保护基(例如Boc、Fmoc、Teoc、Troc、 Cbz、Alloc、Ts、SES、Bn、PMB、Tr、MMT、DMT)时，也可在相应的有机合成中常规的氨基保护基脱除条件，例如，当R3为Boc、Tr、MMT、DMT时，脱除条件优选酸性条件，进一步优选HCl、CF3COOH、CCl3COOH等；当R3为Fmoc、Teoc、Troc时，脱除条件优选碱性条件，进一步优选哌啶、二乙胺、二环己胺、对二甲基氨基吡啉、二异丙基乙胺等，其中当R3为Fmoc时也可采用Pd/C和H2进行脱除；当R3为Cbz时，脱除条件优选催化氢解、金属还原或酸解，进一步优选Pd和H2、Pd/C和H2，钠、乙酰胺和液氨的组合，或HCl、HBr、CH3COOH、CF3COOH等中的一种或几种；当R3为Alloc时，脱除条件优选双甲酮或N,N'-二甲基巴比妥酸与Pd(0)的组合，其中Pd(0)优选Pd(PPh3)4、双(二亚苄基丙酮)钯；当R3为Bn、PMB时，脱除条件优选催化氢解，进一步优选Pd/C或 Pd(OH)2与H2的组合；当R3为任选取代的邻苯二甲酰基时，脱除条件优选肼解或NaBH4还原。上述反应条件下得到式F化合物仅仅是反应收率的不同。
该实施例中使用的式G化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式 F化合物，也可采用式G化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式F化合物。
实施例12
称取429mg式H化合物(R3为Boc，1.0mmol)溶于40mL CCl4中，于室温下加入2.2equiv.NBS(2.2mmol)和催化量的过氧化苯甲酰，加热至回流反应2～3h后，TLC检测原料几乎完全消失，冷却至室温，减压浓缩后，经硅胶柱层析得到481mg式G化合物(R2为Br，R3为Boc)，产率为82％左右，HPLC纯度为95.3％。
注：采用R3为其它氨基保护基(例如Boc、Fmoc、Teoc、Troc、Cbz、Alloc、Ts、 SES、Bn、PMB、Tr、MMT、DMT)的式H化合物替代本实施例中的式H化合物，采用 F2、Cl2、Br2、I2、溴水、氯水、HF、NFSI、Selectfluor(CAS RN:140681-55-6)、FClO3、 NCS、NIS、N-溴乙酰胺或二溴海因中的任一种替代本实施例中的NBS，其摩尔用量为式 H化合物的2.0～3.5倍，反应温度为-5℃至回流温度，优选0℃或室温，可不加过氧化苯甲酰，采用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、乙醚、THF或乙腈中的一种或几种混合替代本实施例中的四氯化碳；按照本实施例记载的方法，采用上述反应条件(包括式 H化合物、卤代试剂及其用量、温度、溶剂)的任一组合，均能以约47％至83％不等的收率得到相应的式G化合物，HPLC纯度在90％以上。
该实施例中使用的式H化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式 G化合物，也可采用式H化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式G化合物。
实施例13
称取697mg式J化合物(R5为Et，R4为Fmoc，R3为Boc，1.0mmol)溶于70mL THF 中，室温下加入吗啉(6.5mL)，室温搅拌反应4～5小时后，加热至回流温度，继续反应 1～2小时，减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到291mg式H化合物(R3为Boc)，收率约为68％，ESI-MS(m/z)：429.2[M+H]+，HPLC纯度为98.1％。
或者称取629mg式J化合物(R5为Me，R4为Boc，R3为Cbz，1.0mmol)溶于50mL EtOAc中，加入3M HCl(5mL)，室温搅拌反应1小时左右，用EtOAc稀释(50mL)，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到323mg式H化合物(R3为Cbz)，收率约为65％，HPLC纯度为97.6％。
或者称取581mg式J化合物(R5为Me，R4为PMB，R3为Boc，1.0mmol)溶于50mL EtOAc中，加入适量10％Pd/C，在1atm H2作用下，于30℃下搅拌反应过夜后，过滤除去Pd/C，减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到339mg式H化合物(R3为Boc)，收率约为79％。
该实施例中使用的式J化合物中手性碳的立体构型为(S,S)，得到相应(S,S)构型的式 H化合物，也可采用式J化合物的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式H化合物。
实施例14
称取591mg式K化合物(R4为Fmoc，R3为Boc，1.3mmol)和246mg式L化合物 (R5为Me，R3为Boc，1.0mmol)溶于80mL CH2Cl2中，加入203mg HOBT(1.5mmol) 和适量的MS(分子筛)于冰浴下搅拌15min后，加入288mg EDC·HCl(1.5mmol) 和Et3N(4.5mmol)，自然恢复至室温搅拌反应5小时左右，再加入96mg EDC·HCl(0.5 mmol)，继续反应过夜，TLC检测式L化合物几乎完全消失，过滤除去固体，滤液依次用 1N HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，经硅胶柱层析，得到649mg式J化合物(R5为Me，R4为Fmoc，R3为Boc)，收率约为95％， ESI-MS(m/z)：683.3[M+H]+，HPLC纯度为97.3％。
注：采用R3、R4为其它氨基保护基(例如R3、R4各自独立选自Boc、Fmoc、Teoc、 Troc、Cbz、Alloc、Ts、SES、Bn、PMB、Tr、MMT或DMT)的式K化合物替代本实施例中的式K化合物，采用R3为其它氨基保护基(例如Boc、Fmoc、Teoc、Troc、Cbz、 Alloc、Ts、SES、Bn、PMB、Tr、MMT或DMT)，R5为任选取代的烷基、芳基、酰基、磺酰基(例如Me、Et、Ph、对硝基苯基、Ts或Ms)的式L化合物替代本实施例中的式 L化合物，采用BOPCl、DCC、DIC、EDC中的任一种或其盐酸盐替代本实施例中的 EDC·HCl，其摩尔用量为式K化合物的1.0～2.5倍，采用DMAP、HOBT、DIPEA中的任一种替代本实施例中的HOBT，其摩尔用量为式K化合物的1.0～2.5倍，反应温度为-15℃至室温，优选0℃至30℃，采用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、氯苯、THF、乙醚、二氧六环或乙腈中的一种或几种混合替代本实施例中的二氯甲烷；按照本实施例记载的方法(当采用非盐酸盐形式的缩合剂时，可不加三乙胺，此外，不加MS也可发生缩合反应)，采用上述反应条件(包括式K、L化合物、肽缩合剂及其用量、温度、溶剂)的任一组合，均能以约76％至98％不等的收率得到相应的式J化合物，HPLC纯度在 92％以上。
该实施例中使用的式K、L化合物中手性碳的立体构型为S(即L-鸟氨酸原料)，得到相应(S,S)构型的式J化合物，也可采用式K、L化合物的外消旋体(即DL-鸟氨酸原料) 或R构型的异构体(即D-鸟氨酸原料)为原料，均能以类似的收率得到具有相应构型的式J化合物。
实施例15
由于式B、C、K、L范围内的化合物可通过商业定制购买得到，本实施例中仅列举 R1为TBS、X为Cl、R3为Boc、R4为Fmoc、R5为Me的式B、C-1、C-2、L 化合物的制备方法。此外，本领域的技术人员可以按照本实施例中记载的方法或对其进行适当调整，也可以根据现有技术中记载的其他类似方法进行制备得到其它式B、C、K、L 范围内的化合物，限于篇幅，在此不一一累述。
称取化合物(CAS RN：19710-84-0)的化合物1.0mmol溶于10mL THF中，于冰浴下加入TBSCl(2.0mmol)和咪唑(2.5mmol)，保持冰浴条件搅拌反应30min后，缓慢恢复至室温，反应过夜，过滤，滤液浓缩后溶于1M LiOH(4.0mL)搅拌1.5小时后，加水(4.0mL) 稀释，用乙醚萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后即得式B化合物备用，收率约95％，纯度90％以上。
称取式B化合物(1.0mmol)溶于10mL DMF中，于冰浴下加入SOCl2(3.0mmol)，缓慢恢复至室温，搅拌反应4～6h后，浓缩即得式C-1化合物备用(一般现制现用，收率在 80％以上)。
称取对硝基苯酚(1.0mmol)溶于10二氯甲烷中，室温下加入式C-1化合物(1.0mmol)、三乙胺(0.5mL)，室温搅拌反应1-2h后，浓缩，经硅胶柱层析即得式C-2化合物280mg，收率约为76.6％。
式L化合物的制备方案：
称取式K化合物(1.0mmol)，溶于10mL甲醇中，于冰浴下加入DCC(20mmol)和 DMAP(15mmol)，恢复至室温搅拌反应约12小时后，过滤，滤液浓缩后，溶于10mL二氯甲烷中，室温下加入2mL吗啉，加热至35℃，约反应1小时后，浓缩，经硅胶柱层析，得式L化合物204mg，收率约为83％。
本发明所有实施例中未具体说明的步骤，例如反应温度、时间、后处理方法(包括纯化方法)、柱层析硅胶目数、用量、洗脱剂种类及比例等均属于有机合成领域的普通技术知识，本领域的技术人员可以根据实际需要选择合适的方法步骤。
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在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考文献，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式A化合物与式C化合物发生酰化反应，得到式II化合物；
(2)式II化合物脱除保护基R1，得到式I化合物；其中R1为羟基保护基；X选自卤素或任选被一个或多个硝基、氰基、叠氮基、卤素取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
该权利要求中式I、II、A化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
2.权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括由式D化合物经还原反应制备式A化合物的步骤：
式D化合物于溶剂中在还原剂作用下反应得到式A化合物；
该权利要求中式D、A化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
3.权利要求2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括由式E化合物经环合反应制备式D化合物的步骤：
其中R2为H或卤素；
当R2为H时，式E化合物在引发剂、碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式D化合物；所述引发剂选自含Ag+化合物、过氧化苯甲酰或TEMPO；
当R2为卤素时，式E化合物在碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式D化合物；
该权利要求中式D、E化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
4.权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括由式E化合物经环合反应制备式A化合物的步骤：
其中R2为H或卤素；所述环合反应为式E化合物在H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(Raney Nickel)中的一种或几种的组合的作用下，或者在NaBH3CN、硼氢化钠、硼烷中的一种或几种的作用下发生环合反应得到式A化合物；
该权利要求中式E、A化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
5.权利要求3或4所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括由式F化合物经氧化反应制备式E化合物的步骤：
其中R2为H或卤素；
该权利要求中式E、F化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
6.权利要求5所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括由式G化合物脱除保护基R3制备式F化合物的步骤：
其中R2为H或卤素，R3为氨基保护基；
该权利要求中式G、F化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
7.权利要求6所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括如下步骤：
式H化合物与卤代试剂反应得到式G化合物，其中R2为卤素，R3为氨基保护基；
该权利要求中式H、G化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
8.权利要求7所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括式J化合物任选在有机溶剂中脱除R4保护基发生环合反应形成式H化合物的步骤：
其中R3、R4均为氨基保护基，R5为任选被取代的烷基、芳基、酰基、磺酰基，所述“任选被取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、卤素或硝基；前提条件是R3、R4不同且R3对R4的脱除条件不敏感，即在脱除保护基R4时，R3保护基稳定存在；
该权利要求中式H化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
9.权利要求8所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还包括式K化合物与式L化合物或其酸式盐发生缩合反应制备式J化合物的步骤：
其中R3、R4、R5的定义与权利要求8中R3、R4、R5的定义相同；
该权利要求中式K、L化合物结构式中手性碳原子的立体构型各自独立地为S或R的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体S或R中的一种。
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