CN101899062A

CN101899062A - α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺

Info

Publication number: CN101899062A
Application number: CN200910051960XA
Authority: CN
Inventors: 魏彦君; 于向达; 李世江; 邵钦
Original assignee: Viwit Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2009-05-26
Filing date: 2009-05-26
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2029-05-26
Also published as: CN101899062B

Abstract

本发明公开了一种通式(I)所示的“α-手性硼酸酯化合物”以及硼酸酯(I)脱去手性保护基R₄和R₅形成“α-手性硼酸化合物”的工艺，其中通式(I)“α-手性硼酸酯化合物”、“α-手性硼酸化合物”中各取代基同说明书中定义相同。本发明公开了一种通式(I)所示的硼酸酯化合物以及该硼酸酯化合物相对应的“硼酸化合物”，包括二肽硼酸蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib)的合成工艺，其特点在于应用发明所公开的工艺合成硼酸和硼酸酯化合物时路线总产率更高、成本更低、工艺条件更容易控制、产品纯度更高、副产品实现回收利用，适用于大量生产。

Description

α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺

技术领域

本发明公开了一种通式(I)所示的α-手性硼酸酯化合物以及该硼酸酯化合物相对应的“α-手性硼酸化合物”，包括二肽硼酸蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib)的合成工艺；其特点在于应用发明所公开的工艺合成α-手性硼酸和硼酸酯化合物时路线总产率更高、成本更低、工艺所述的条件更容易控制、产品纯度更高、副产品实现循环利用；本发明所涉及的工艺特别适用于工业化大量生产α-手性硼酸和硼酸酯化合物。

背景技术

硼酸和硼酸酯化合物显示了多种药物用途和生物活性。Shenvi等公开了肽类硼酸作为某些蛋白酶抑制剂的专利[Shenvi et al.，U.S.Pat.No.4,499,082(1985)]。Kettner和Shenvi等在专利中公开了一类肽类硼酸作为胰蛋白酶抑制剂[U.S.Pat.No.5,187,157(1993)，U.S.Pat.No.5,242,904(1993)，U.S.Pat.No.5,250,720(1993)]。Kleeman等公开了N-末端修饰的肽类硼酸作为肾素抑制剂的专利[Kleeman et al.，U.S.Pat.No.5,169,841(1992)]。Kinder等公开了某些三肽硼酸作为癌细胞生长抑制剂的专利[Kinder et al.，U.S.Pat.No.5,106,948(1992)]。

近来的研究表明，硼酸和硼酸酯化合物作为一种蛋白酶抑制剂在抑制负责细胞内主要蛋白质周转的多催化蛋白酶时有着独特的潜力。Ciechanover研究表明这种蛋白酶是泛素蛋白酶体通道中蛋白质的组成部分，在这种途径中蛋白质通过共轭到多个泛素分子的靶向途径而降解。Ciechanover还指出泛素蛋白酶体途径在各种生理过程中起着关键作用[Cell，79：13-21(1994)]。

Adams等在他们的专利中公开了肽类硼酸和硼酸酯化合物作为蛋白酶抑制剂的用途[Adams et al.，U.S.Pat.No.5,780,454(1998)，U.S.Pat.No.6,066,730(2000)，U.S.Pat.No.6,083,903(2000)，U.S.Pat.No.6,297,217(2001)，U.S.Pat.No.6,548,688(2003)，U.S.Pat.No.6,617,317(2003)]。在这些专利中描述了肽类硼酸和硼酸酯的如下生物学活性：降低肌肉蛋白分解率，降低NK-κB在细胞中的活性，减缓细胞中p53蛋白分解，抑制细胞中细胞周期蛋白分解，抑制癌细胞的生长，抑制细胞中抗原表达，依靠细胞粘附抑制NK-κB，抑制HIV复制。Brand的研究让我们知道包括硼酸化合物在内的蛋白酶抑制剂可以用于治疗中风和心肌梗死时的梗塞症状(Brand et al.，WO 98/35691)。同时，硼酸类化合物蛋白酶抑制剂还用于治疗炎症和自身免疫病(Elliott et al.，WO 99/15183)。

Albanell and Adams报道了一个这样的蛋白酶抑制剂，硼替佐米(N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸)，在肿瘤异种移植中显示了明显的抗肿瘤活性并正在经行临床评价[Drugs of the Future 27：1079-1092(2002)]。Richardson等报道了硼替佐米二期临床结果显示其治疗复发和难治性多发性骨髓癌的效果[Richardson et al.，New Engl.J.Med.，348：2609(2003)]。2003年，美国食品药物管理局(FDA)批准了Millennium制药公司硼替佐米(Bortezomib)用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年，硼替佐米(Bortezomib)也在欧洲获得批准。这种由美国强生和千年公司进一步研发的蛋白酶体抑制剂，尽管目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作用机理也应该适用于其他癌症。2008年美国FDA批准了Millennium制药公司硼替佐米[bortezomib(VELCADE)]的补充新药申请(sNDA)，此项补充新药申请将本品的治疗范围扩大到所有接受过1次或以上治疗的多发性骨髓瘤患者。

官能化的硼酸化合物尤其是α-官能化例如α-卤代和α-胺基硼酸化合物化学合成工艺的发展极大的促进了硼酸作为蛋白酶抑制剂方面的药学和生物学研究。Matteson等报道了可以通过同系化硼酸酯的办法制备α-卤代和α-胺基硼酸酯[Matteson et al.，J.Am.Chem.Soc.，102：7590(1980)]。通过α-卤代硼酸酯制备α-胺基硼酸化合物及其硼酸酯化合物也已被报道[Shenvi，U.S.Pat.No.4,537,773(1985)]，特别是涉及到手性α-官能化硼酸化合物及其硼酸酯化合物的合成时，通过位阻型强碱与α-卤代硼酸酯同系化作用，得到了高非对映率其他α-官能化手性硼酸酯[Matteson et al.，J.Am.Chem.Soc.，103：5241(1981)；Matteson et al.，Organometallics，3：614(1984)]。

利用二醇的硼酸酯同系化合成α-官能化手性硼酸或硼酸酯得到了比较广泛的应用。特别是手性二醇立体控制同系化反应合成手性硼酸酯得到了比较深入的研究，并且在减小同系化反应中的差向异构方面取得了重要进展，例如Matteson等报道了需要手性控制硼酸酯的合成可以通过蒎烷二醇硼酸酯同系化反应完成[Matteson et al.，J.Am.Chem.Soc.，102：7591(1980)]。二醇的硼酸酯可以用多种方法合成，比较经典的方法是通过酯化相应的硼酸化合物，例如二醇与硼酸脱水合成相应的二醇硼酸酯[Brown et al.，Organometallics，2：1311-1316(1983)]。利用蒎烷二醇(Pinanediol)硼酸酯同系化合成α-官能化手性硼酸或硼酸酯是其中的一类非常重要的应用，例如通过同系化蒎烷二醇硼酸酯合成α-酰胺化硼酸酯[Matteson et al.，Organometallics，3：1284(1984)]；通过异构化蒎烷二醇硼酸酯得到丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂P1苯乙基肽硼酸[Priestley et al.，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，12：3199(2002)]。为了得到高光学纯度的成α-官能化手性硼酸或硼酸酯，蒎烷二醇(Pinanediol)硼酸酯需要具有手性的，最好是具有非常高的光学纯度，由于高光学纯度的蒎烷二醇(Pinanediol)硼酸酯价格比较昂贵，这样大幅度提高α-官能化手性硼酸或硼酸酯的生产原料成本。

研究表明，可以通过路易斯酸催化硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)中间体重排同系化硼酸酯反应[Matteson et al.，U.S.Pat.No.4,525,309(1985)；Carmès et al.，J.Org.Chem.65：5403(2000)]。路易斯酸可以促进重排反应，减少α-碳原子在重排反应时的差向异构化。例如利用Matteson等人的路易斯酸催化重排法，Yuexian Li等人合成了一系列同位素标记形式的硼替佐米(Bortzomib)以期对生物转化和药代动力学研究提供支持[Yuexian Li et al.，Journal of labelled compouds and radiophamaceutical，50：402-406(2007)]。由于该重排工艺需要严格无水以及精确控制路易斯酸的化学当量，所以在工业化大量生产一些医药方面有重要用途的硼酸例如硼替佐米(Bortzomib)时产能将会受到极大的限制。

Fraser等人通过混合溶剂法进行路易斯酸重排反应在一定程度上解决了硼替佐米(Bortzomib)的工业化生产问题[Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]，通过控制两种分别与水混溶(co-solvent)和与水不溶的溶剂配比来实现大规模的路易斯酸催化重排反应。Fraser等人工艺路线虽然能够应用于大量合成硼替佐米(Bortzomib)等硼酸及其硼酸酯类化合物，但是工艺步骤繁琐，一些工艺条件要求比较苛刻，例如包括一些精制中间体和产品的步骤，在实际应用中不够方便，路线产率偏低，所以生产成本难以得到很好的控制。

Janca等在Fraser等人工作的基础上提出了一种实验室合成硼替佐米(Bortzomib)方法，主要区别在于易斯酸重排反应步骤中使用单一的四氢呋喃作为溶剂[Janca et al.，WO 2009/004350(2009)]。但是，Janca等报道的实验室合成硼替佐米(Bortzomib)方法不能用于硼替佐米(Bortzomib)等α-官能化手性硼酸或硼酸酯的大量生产。主要是因为用四氢呋喃作为易斯酸重排反应的单一溶剂，在所用实验设备、溶剂以及试剂不是绝对干燥和无水的情况下会明显降低重排产物的非对映率[Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]，在工业生产中做到设备、溶剂以及试剂的绝对无水是非常困难的繁琐的工作；特别是于此涉及的路易斯酸重排反应所使用的路易斯酸一般为氯化锌，众所周知，氯化锌非常容易吸水，所以做到对氯化锌的绝对无水将是更加困难的工作。

对于烷基硼酸来说，由于自身比较活泼，所以要获得大量高纯度的烷基硼酸是很困难的。例如，烷基硼酸非常容易脱水形成环状三聚硼酸酐(Boroxine)[Snyder et al.，J.Am.Chem.Soc.，80：3611(1958)]。烷基硼酸很多在空气中是不稳定的，例如1-丁基硼酸在空气中非常容易被氧化成1-丁醇和硼酸(Boric acid)[Korcek et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2：242(1972)]。这些都限制了硼酸化合物的大量生产及其医药用途。一些烷基的稳定性可以通过在较温和的情况下通过形成相应的环状三聚硼酸酐(Boroxine)得到解决[Plamondon et al.，U.S.Pat.No.6,699,835(2004)，Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]。但是在Plamondon和Fraser的合成工艺中，环状三聚硼酸酐(Boroxine)都需要经过结晶才能达到较高纯度，从而造成生产成本提高。

α-手性硼酸和硼酸酯化合物在医药领域有着巨大的应用潜力，但是现有合成工艺存在着生产成本较高，或者是适应生产规模比较小方面的限制，极大的限制了他们在医药中的应用，特别是一些已经药用并且表现出非常好疗效的α-手性硼酸和硼酸酯化合物例如硼替佐米(Bortzomib)，生产成本很高是其制剂价格较高的重要因素，这极大的增加了国家和患者的经济压力，特别是在医疗保障体系不够健全的发展中国家，很多病人因为经济原因而得不到有效的医治。所以需要一种低成本、大量合成时工艺条件容易控制、并能生产高纯度α-手性硼酸和硼酸酯的合成工艺，来满足医药行业对α-手性硼酸和硼酸酯化合物的越来越多的需求。

发明内容

本发明公开了一种通式(I)所示的α-手性硼酸酯化合物以及该硼酸酯化合物相对应的“α-手性硼酸化合物”，包括二肽硼酸蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib)的合成工艺，其特点在于应用本发明所公开的合成工艺合成α-手性硼酸和硼酸酯化合物时与现有合成工艺相比，路线总产率更高、成本更低、工艺所述的条件更容易控制、产品纯度更高、副产品循环利用；所以，本发明所涉及的工艺特别适用于大量生产α-手性硼酸和硼酸酯化合物。由于本发明所公开合成α-手性硼酸和硼酸酯的总产率高，并且循环利用了昂贵的同系化反应原料手性硼酸酯，因此特别适用于生产成本价格昂贵的手性硼酸和硼酸酯，包括α-胺基硼酸和硼酸酯。在从几克到数公斤的范围内，应用本发明所公开的合成工艺可以通过非常容易的操作工序、低成本得到高纯度的α-手性硼酸和硼酸酯。

本发明所涉及的专利和科技文献对于在等同的技术领域有一般技能的人建立了知识。除非另行说明，本发明涉及的所有的技术和科学术语等同的技术领域有一般技能的人被作为一个正常的技术技巧进行普通的理解。虽然能够使用类似或者相当于本发明专利所述的方法和材料来实践或者测试本发明专利所述，但本发明专利所公开是优选的方法和材料。本文所提及的任何公开案、专利和专利申请案都是以全文引用的方式并入，其引用程度就如同将每一个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以全文引用的方式并入。存在不一致的情况下，本发明、包括定义具有解释权。此外，本发明专利所述材料、方法和例子是说明性的，而不是限制本发明专利的范围。

本发明中术语“包括”定义为“含有”，不是仅限于此之意。

本发明中术语“大约”于此使用修饰一个上下相差10％的数值。

本发明中术语“脂肪基”定义为完全饱和或含有一个或多个不饱和键但是不具有芳香性的直连、支链或1～12个碳环碳氢化合物。例如，包括取代或者非取代的支链、支链或环状烷基、烯基、炔基和它们的杂合体如(cylcoalkyl)alkyl、(cycloalkenyl)alkyl或(cylcoalkyl)alkenyl都适合脂肪组。在各种实施方案中，脂肪组含有1～4、1～6、1～8、1～12个碳原子。

本发明中术语“烷基”、“烯基”、“炔基”在单独使用或者作为大基团的一部分使用时都涉及到包括1～12个碳原子的直连或支链脂肪组，脂肪组可以是一取代、二取代或三取代而没有任何限制。就本发明，术语“烷基”被用于碳原子联在脂肪组而其余为饱和碳原子的分子。因此烷基组包括，不限于甲基、异丙基、烯丙基和炔丙基。

本发明中术语“烯基”将被用于碳原子联接在脂肪组上，而其余组成包括一个碳-碳双健的分子。烯基组包括，不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和1-戊烯基。本发明中术语“炔基”将被用于碳原子连接在脂肪组上，而其余组成包括一个碳-碳三健的分子。炔基组包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1-戊炔基。

本发明中术语“环烷基”或“碳环”单独使用或者作为大基团的一部分使用时，意味着一个饱和或者部分不饱和的3～12元环状脂肪环，其中这个脂肪环体系的饱和度是任意的。碳环组包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。在一些实施例中环烷基有3～6个碳原子。本发明中术语“环烷基”或“碳环”也包括和一个或多个芳环或非芳香性环相结合的脂肪环，例如decahydronaphthyl或者tetrahydronaphthyl，这些联接点或者自由基在脂肪环上。

本发明中术语“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”涉及一个烷基、烯基或烷氧基组，视情况而定，可以被一个或多个卤原子取代。于此使用的术语“卤”或“卤素”代表氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)、碘(I)。除非另行说明，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”包括“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”组，也包括含有1～5个氟原子的特殊情况。

本发明中术语“芳基”或“芳-”独立使用或作为大基团的一部分使用，例如“芳烷基”、“芳烷氧基”是指一个由1～3个含有任意取代基的“芳环”组成6～14个碳原子的芳香性基团。优选地，这个“芳基组”是一个含有6～10个碳原子的芳基组。芳基组包括苯基、萘基但并不仅限于此。本发明中术语“芳基”也包括一个“芳环”和一个或多个“非芳香环”相结合的情况，例如茚满基、phenanthridinyl或tetrahydronaphthyl，这些结合点或者自由基在芳香环上面。本发明中术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。

本发明中术语“芳烷基组”由一个“芳基组”和一个“烷基组”通过共价键连接组成，“芳基组”和“烷基组”可以独立的被任意取代。优选地，这个“芳烷基组”是由6～10个碳的“芳基”和1～6个碳的烷基结合而成，包括苄基、苯乙基、和萘甲基，而不仅限于此。

本发明中术语“杂芳基”能被独立使用或者作为大基团的一部分使用，例如heteroaralkyl或heteroaralkoxy是指5～14元环，优选为5、6、9或10元环，其中环内有6、10或14个离域π电子，同时有1～4个包括N、O和S在内的杂原子与碳原子结合。“杂芳基组”包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、哒嗪基，吲哚基、吖啶基和吩嗪基，但并不仅限于此。本发明中术语“杂芳基”也包括和一个或多个“非芳香环”相结合的“杂芳基组”结合点或自由基在“杂芳基”上面。包括tetrahydroquinolinyl，tetrahydroisoquinolinyl和pyrido[3，4-d]pyrimidinyl，但并不仅限于此。术语“杂芳基”所包括的环可以被一取代或多取代的。本发明中术语“heteroaralkyl”是指一个“烷基组”被一个“杂芳基”取代，其中，“烷基”和“杂芳基”可以独立和任意的取代基相联。

本发明中术语“杂环”和“杂环自由基”是指一个稳定的5～7元单环或7～10元双环饱和或部分不饱和的杂环基团，包含氮(N)，氧(O)，硫(S)的杂原子一个或多个，优选为一到四个，与碳原子结合，其中的N和S原子可以被任意氧化，N原子可以被任意氨化。所指的“杂环”能够在任何杂原子或碳原子连接修饰基团而形成稳定的结构，同时环上所有的原子都可以被任意取代。例如饱和或部分不饱和“杂环自由基”包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基但并不仅限于此。本发明中术语“杂环”和“杂环自由基”也包括和一个或多个芳香或非芳香环相结合的含有杂原子的非芳香环，例如二氢吲哚基、四氢喹啉基，连接点或自由基在含有杂原子的非芳香环上面。本发明中术语“杂环基烷基”指一个烷基联有一个杂环取代基，其中烷基和杂环可以独立的和任意取代基相联。

本发明中术语“部分不饱和”是指一个在环原子间至少包含一个双键或三键的环状基团。本发明中术语“部分不饱和”打算涵盖有一个或多个不饱和点的环状结构，而不打算包含烷基或杂环，特此说明。

本发明中术语“取代”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替，形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物。“一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物”是指这个化学结构在40℃或者低于40℃温度的无水和无其他化学反应条件下可以保存至少1周而不发生本质上的变化，或者说这个化学结构能够在足够长的时间内保持结构的完整性，使其可以在本发明所公开的合成工艺中任意使用。本发明中短语“一个或多个取代基”是指只要稳定性和化学可行性允许，在可自由连接点数量范围内取代基的数量可以从一个到更多个。

一个芳基组(包括这个芳基基团在芳烷基、芳烷氧基等里面)或者一个杂芳基组(包括这个杂芳基基团在杂烷基和杂烷氧基里面)可以包含一个或多个取代基。例如适合取代芳基组或杂芳基组不饱和碳原子的取代基包括-halo，-NO₂，-CN，-R^a，-OR^a，-SR^b，-N(R^c)₂，-NR^cC(O)R^a，-NR^cC(O)N(R^c)₂，-NR^cCO₂R^b，-O-CO₂R^a，-O-C(O)R^a，-CO₂R^a，-C(O)R^a，-C(O)N(R^c)₂，-S(O)₂R^b，-SO₂N(R^c)₂，-S(O)R^b和-NR^cSO₂N(R^c)₂，但不仅限于此。每一个R^c可以独立的从由如下组中选择：R^a，-C(O)R^a和-CO₂R^a或两个R^c在同一个氮原子上和氮原子一起形成一个5～8元芳香或非芳香环，除了氮原子外，0～2个选自N、O和S的杂原子构成5～8元芳香或非芳香。每一个R^a可以独立是氢或者任意取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环组中的一个。每一个R^b可以独立是任意取代的脂肪基或芳基组中的一个。

一个脂肪基组也可以是一取代或多取代。例如适合取代一个脂肪基组或者一个非芳香杂环上不饱和碳原子的取代基包括上面所列适合取代芳基组或杂芳基组不饱和碳原子的取代基，但并不仅限于此。

与之前的合成工艺相比，本发明所公开的合成工艺操作非常简单、工艺条件非常容易控制、对所需包括试剂在内的原材料没有特殊的要求、对生产设备没有特殊的要求，所以工艺特别适用于较大量生产α-手性硼酸或者硼酸酯化合物。本发明所述工艺中化学反应的溶剂用量均为优选最小溶剂量，在同等生产设备的基础上提高了生产能力，从理论上讲，应用本发明所公开的合成工艺，只要生产设备容积允许，可以放大生产到任何规模；本发明所公开的合成工艺由于在同系化反应中循环利用副产物了硼酸酯，并且不经过额外的精制工艺直接的到了非常高纯度的α-手性硼酸或者硼酸酯，所以明显的降低了生产α-手性硼酸及硼酸酯的成本；本发明所公开的合成工艺在合成硼替佐米(Bortezomib)及其中间体时，与原有合成工艺相比具有更高的产率，更低的原料成本和生产成本，并且能够大量生产。

本发明公开了一种低成本、易于操作、能大量生产高纯度通式(I)所示α-手性硼酸酯化合物的合成工艺，还公开了通式(I)所示的硼酸酯相对应的“α-手性硼酸化合物”的合成工艺。

其中：

R₁选自一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；

R₂选自氢、一个离核基团或者一个任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组；R₃选自一个离核基团或者一个任意取代的脂肪基、芳基、或杂芳基组；

与R₁、R₂和R₃键轴相联的“星号碳”(*碳)是一个手性中心；

R₄和R₅与氧原子和硼原子一起形成一个可以被任意取代的5～10元手性环，手性环上可以有0～2个选自N，O或S的杂原子。

本发明所述工艺包括如下步骤：

(1)合成通式(II)所示的硼酸酯：

“保护基”是指能够被脱去的封闭基团。通式R₁-B(OH)₂所示的硼酸化合物与氧原子相连的活泼氢被基团R₄和R₅取代。作为等同技术领域的一般技能人员能够理解步骤(3)中在R₄-R₅基团的立体选择性控制下得到通式(I)所示的手性硼酸酯，所以优选为R₄-R₅基团具有手性。本发明所述的工艺中，其中保护基R₄和R₅的定义与通式(I)中所述定义相同。

通式(II)所示的硼酸酯优选为：

(a)用通式R₁-B(OH)₂所示的硼酸化合物与通式HO-R₄-R₅-OH手性化合物在所选溶剂中作用合成；其中：

R₁与上文定义相同，

R₄和R₅与两个羟基一起形成一个任意取代的手性二醇，这个手性二醇中可以有一个或多于一个的手性中心。

可变的R₁优选为具有易迁移性的基团，在一些实施例中，R₁是C_1～8的脂肪基，C_6～10的芳基或者是(C_6～10的芳基)(C_1～8的脂肪基)，这些基团是可以被任意取代的。在特定的实施例中，R₁是C_1～4的脂肪基，尤其是异丁基。

在本发明所述的工艺中，通式HO-R₄-R₅-OH是一个手性二醇，优选为具有高的对映过量和光学纯度。在这些实施例中，本领域的普通技术人员都能够理解，通式HO-R₄-R₅-OH是作为手性辅助试剂使用，诱导碳轴R₁，R₂和R₃形成立体化学构型。手性二醇作为手性辅助试剂在有机合成领域内众所周知，例如包括pinanediol，优选为(1R，2R，3R，5S)-(-)-pinanediol或(1S，2S，3S，5R)-(+)-pinanediol。

其中“所选溶剂”包括与一般疏水溶剂例如包括乙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和异丙醚；还包括可以与水共沸的疏水溶剂包括苯、甲苯和正庚烷，但是并不仅限于此。

(b)通式R₁-B(OH)₂所示的硼酸化合物与通式(I)所示硼酸酯作用，脱去手性保护基R₄-R₅，释放硼酸化合物，得到副产物硼酸酯(II)，循环利用包含硼酸保护基的溶液进行步骤(2)。

通式(II)所示硼酸酯被C_5～8的碳氢溶剂从反应体系中选择性萃取，经过水洗涤后，除去水后，可直接用于步骤(2)，合成硼的酸根型配合物。于此使用的C_5～8的碳氢溶剂包括不溶解硼酸化合物，但是易溶解通式(II)所示硼酸酯，同时在水中由较低的溶解度的烷烃类溶剂，例如包括正庚烷、正己烷和环己烷，但是并不仅限于此。

在一些实施例中，反应优选为在-20℃～120℃之间进行，更优选为在0℃～70℃之间进行，最优选为10℃～40℃接近室温的温度范围内进行。

(2)以通式(II)所示硼酸酯为原料合成硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)，可用通式(IIIa)或(IIIb)表示：

其中：

Y是一个“离核基团”；

M⁺是一个“阳离子”；

R₁～R₅与所述实施例步骤(1)中定义相同。

可变的基团R₁优选为与步骤(1)中的定义相同；可变的基团R₂优选为氢、一个离核基团或一个任意取代的C_1～8脂肪基、C_6～10芳基或(C_6～10芳基)(C_1～8脂肪基)基团组；可变的基团R₃优选为氢、一个离核基团或一个任意取代的C_1～8脂肪基、C_6～10芳基或(C_6～10芳基)(C_1～8脂肪基)基团组。等同技术领域有一般技能的人都知道，基团R₁、R₂、R₃上面可以存在任何官能化的取代基，只要这些官能化的取代基不影响形成通式(III)所示的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)。可变的基团R₄和R₅可以是相同也可以是不同的。在本发明所述工艺中，R₄和R₅是直接相连的，以便可以和氧原子和硼原子一起形成一个可以被任意取代的5～10元手性环，环上可以有0～2个选自N，O或S的杂原子。

于此使用的术语“离核基团”是指能够在本发明所述工艺的重排条件下能够进行亲核取代的任意基团。这种“离核基团”在等同技术领域众所周知，优选为，“离核基团”是一个卤素(halogen)，更优选为氯或溴。

于此使用的术语“阳离子”是指能够补偿通式(III)所示带负电核四价硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)的任意阳离子。在一些实施例中，阳离子M⁺优选为Li⁺，Na⁺和K⁺。

硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)通式(III)可以用多种已知方法来合成，本发明优选为采用同系化反应以通式(II)为原料与通式(IV)所示结构的试剂作用得到硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)通式(III)

其中的R₂、R₃、Y和M⁺与硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)所述定义相同。

在一些实施例中，反应在-100℃～0℃之间进行，在这一范围中的任何温度都包括在本发明所述工艺的范围中。优选为在温度-78℃～-20℃之间进行，更优选为-30℃～-60℃之间进行。

在一些实施例中，通式(IV)所示结构的试剂在反应体系原位形成(formin situ)，直接与通式(II)所述的硼酸酯作用，包括如下步骤：

(a)把通式(II)所述的硼酸酯和可以用通式(V)表示的化合物混合在溶液中：

其中R₂、R₃、Y定义与通式(IV)所示定义相同；

(b)上述溶液用“位阻型强碱”作用形成通式(III)所示硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)。

在一些实施例中“位阻型强碱”是一个可以由通式M′N(R′)₂表示的碱金属二烷基胺(alkali metal dialkylamide)，这里M′是Li，Na或K，每一个R′可以独立的是一个支链的或环状的C_3～6的脂肪基。在一些实施例中，由于通式(IV)所示结构的试剂不稳定，所以在反应体系原位(in situ)形成，直接与通式(II)所述的硼酸酯作用。作为等同技术领域里的有一般技能人员都能理解，术语“原位”是指在反应混合物中，例如在一些实施例中，通式(IV)所示结构的试剂不稳定，所以在反应体系原位形成(form in situ)，直接与通式(II)所述的硼酸酯作用。

(3)通式(III)所示硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)在“路易斯酸催化剂”作用下形成通式(Ia)或(Ia)所示硼酸酯化合物：

其中R₁～R₅与所述实施例步骤(1)～(2)中定义相同；

所述的路易斯酸催化步骤在如下反应混合物中进行，混合物包括：

(i)质量是硼酸盐1～4倍的一个C_5～8的碳氢溶剂；

(ii)质量是硼酸盐2～6倍的能溶解路易斯酸的醚类溶剂；

(iii)质量是硼酸盐3～8倍的水溶性差的醚类溶剂。

适合应用在本发明所公开工艺的“路易斯酸催化剂”是那些能够和“离核基团”络合，从而促进迁移基团R₁取代到“离核基团”上。优选为，“路易斯酸催化剂”具有协同联在硼上的氧原子的能力，例如溴化锌、氯化锌、溴化铁和氯化铁，但并不仅限于此。在一些实施例中，“路易斯酸催化剂”更优选为氯化锌。

“能溶解路易斯酸的醚类溶剂”优选为在工艺所述得温度下，能溶解路易斯酸的，并且商业上价格低廉，而且在工业生产中易于操作、易于控制、毒害小的醚。于此所述的“醚类”是任意具有一个氧原子与两个碳原子联接的化学结构。一个“醚类溶剂”是指在工艺所要求的温度下以液态形式存在。适合本发明所公开工艺的醚类溶剂包括四氢呋喃、1，4-二氧六环。

由于能溶解路易斯酸的醚类溶剂一般情况下具有良好的水溶性，这对于化学反应的后处理工作将会带来困难，例如需要水洗去反应过程中产生的无机盐副产物时，会造成大量产物进入水相；同时用四氢呋喃作为易斯酸重排反应的单一溶剂，在所用实验设备、溶剂以及试剂不是绝对干燥和无水的情况下会明显降低重排产物的非对映率；所以优选为在反应中加入“水溶性差的醚类溶剂”，解决后处理溶剂的水溶性问题。于此使用的“水溶性差的醚类溶剂”是指水在该醚类溶剂中溶解的质量浓度小于5％。水溶性差的醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚和异丙醚，并不仅限于此。

于此所述的“C_5～8碳氢溶剂”是指只含有碳原子和氢原子的化学结构，同时在工艺所要求的温度下以液态形式存在。适合本发明所公开工艺的C_5～8碳氢溶剂包括戊烷、己烷和庚烷，并不仅限于此。

在一些实施例中，本发明所公开的催化反应优选为在温度-100℃～80℃之间，或优选为-70℃～40℃之间，或优选为-60℃～30℃之间，或优选为-50℃～30℃。在一些特定的实施例中，这一路易斯酸催化步骤开始温度为低温，优选为-70℃～30℃，之后反应体系可以升温，优选为环境温度10℃～40℃。

与Janca等报道的实验室合成硼替佐米(Bortzomib)方法[Janca et al.，WO 2009/004350(2009)]相比，本发明所公开的合成α-官能化硼酸酯改进工艺可以应用与大量合成；与Fraser等报道的硼酸酯合成工艺[Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]相比，本发明所公开的合成α-官能化硼酸酯改进工艺合成产率有大幅度的提高，通过上述(1)～(3)的合成工艺，产率由原有工艺的60％左右提高到80％以上，在大量合成的前提下，本发明所公开的合成工艺由于达到了非常高的转化率，所以不需要经过繁琐的精制操作就可以达到大于96％的高纯度。

(4)通式(I)所示的硼酸酯化合物在无机酸的作用下，脱去硼酸保护基R₄和R₅，得到“手性硼酸化合物”，同时循环利用手性基团R₄和R₅进行工艺步骤(2)所述的合成硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)反应。所述的脱去保护基R₄和R₅步骤在如下混合物进行，混合物包括：

(i)一个无机酸的水溶液；

(ii)一个短链醇；

(iii)一个C_5～8的碳氢溶剂；

(iv)手性硼酸酯化合物(I)；

(v)硼酸R₁-B(OH)₂；

于此使用的“手性硼酸化合物”，可以是自由硼酸，通式(VI)所示：

其中R₁～R₃、“星号碳”(*碳)与通式(I)所示硼酸酯化合物定义相同；也可以是环状硼酸酐，通式(VII)所示：

其中R₁～R₃、“星号碳”(*碳)与上文链状硼酸酐定义相同。

本发明所公开合成工艺中术语“硼酸酐”是指2个或多个通式(VI)所示自由硼酸相结合，同时从自由硼酸分子上脱去1个或多个水分子(H₂O)而形成的化合物，当“硼酸酐”化合物与水混合，将会发生水解反应释放通式(VI)所示的自由硼酸。

以上是对“硼酸化合物”的举例说明，而不是限制。在一些实施例中，“硼酸化合物”是由3个硼酸单元形成的环状结构。

硼酸酯脱去保护基反应可以通过多种方法来实现，例如可以通过盐酸作用脱去硼酸酯中的蒎烷二醇保护基得到硼酸化合物[Jagannathan et al.，J.Org.Chem.，66：6375-6380(2001)]。本发明所采用的脱去硼酸酯中的蒎烷二醇保护基是Fraser等报道的硼酸酯合成工艺[Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]中所公开的方法的改进方法。

在本发明中，通过更加合理的溶剂配比以及操作工序，使脱去硼酸酯保护基反应能够达到更高的产率，更加方便的得到了高纯度的硼酸化合物：过滤得到固体的经过C_5～8碳氢溶剂和乙酸乙酯的洗涤，可以得到纯度大于99％的“硼酸化合物”；回收利用硼酸酯保护基也在Fraser等人的专利中提及，但是本发明是应用了非常简便的方法：脱去手性二醇保护基反应结束后，分出含有通式(II)所示硼酸酯的碳氢溶剂相，经过：

(a)碱性水溶液洗涤C_5～8的碳氢溶剂相；

(c)酸性水溶液再洗涤C_5～8的碳氢溶剂相；

(d)中性无机盐水溶液洗涤C_5～8的碳氢溶剂相；

(e)干燥或者共沸除去C_5～8的碳氢溶剂相中的水。

直接用于合成硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)反应，达到了一个作为等同技术领域内具有一般技能的人无法预知的结果：实现90％以上手性二醇实现回收利用、并且80％以上转化为硼酸酯(I)的高回收利用率。

根据上述说明，本发明所公开的合成工艺共包括(1)～(4)步工序，其特点在于应用发明所公开的合成工艺合成α-手性硼酸和硼酸酯化合物时成本更低、工艺所述的条件更容易控制、产率更高、产品纯度更高、副产品循环利用；适用于大量生产。由于本发明所公开合成硼酸和硼酸酯的总产率高，并且应用非常简单的操作工序实现了对昂贵的同系化反应原料手性硼酸酯(II)的回收利用，大大降低了成本。在生产原料成本价格昂贵的α-手性硼酸和硼酸酯，包括α-胺基硼酸和硼酸酯时，在从几克到数公斤的范围内，应用本发明所公开的合成工艺可以通过非常容易的操作工序、高产率、低成本得到高纯度的产品。

本发明中所涉及的“纯度”，对于等同技术领域的有一般技能人员来说作为普通的技术技巧进行正常的理解。本发明所涉及的高纯度是指通式(I)所示的α-手性硼酸酯或“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)的纯度至少大于96％，优选为大于98％。对于包含一个手性中心的硼酸或者硼酸酯，纯度包括对映过量，对于含有两个手性中心或者多于两个手性中心的结构，纯度包括“非对映率”，此时的高纯度包括具有高非对映率，例如以R₁，R₂和R₃为键轴的手性碳与R₄-R₅手性保护基团手性中心非对映率至少大于96∶4，优选为大于98∶2。

于此使用的“非对映率”涉及在含有两个手性中心的非对应异构体之间的比率。含有两个手性中心的化学结构可以有四个立体异构体：R*R、R*S、S*S、S*R，其中星号表示每个立体异构体中相应的手性中心。对于此立体混合物的非对映率是指一个立体异构体和它的对映异构体与另一个立体异构体和它的对映异构体的比率＝(R*R+S*S)：(R*S+S*R)。例如在本发明所述实施例中，涉及到手性的硼的酸根型配合物(硼酸盐，Boron“ate”complex)，其中R₄和R₅直接相联一起成为一个手性基团，在路易斯酸催化下重排生成通式(I)所示α-手性硼酸酯化合物，其中与R₁、R₂、R₃相联的碳原子是一个手性中心。这个重排反应在R₄-R₅手性基团的立体选择性控制下得到通式(I)所示硼酸酯化合物非对映率至少大于96∶4，优选为大于98∶2。

纯度可以被任何合适的分析方法测定，只要这些分析方法能够区分开混合物中的各种组分。这些方法可以包括核磁共振(NMR)、气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)。

本发明所公开的合成α-手性硼酸酯化合物(I)或“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)工艺可以用于工业化大生产是指本发明所公开的工艺条件容易控制，各个步骤所需要的试剂和原料都是商业化的试剂和原料，无需经过更进一步的处理就可以用于本工艺。此外，本工艺所涉及的各个步骤都在最易控制的条件下完成的。例如在一些实施例中，多步化学反应是在接近室温的温度或在工业大生产易于控制的温度下完成；合成α-手性硼酸酯化合物(I)或“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)直接达到纯度要求，无需进一步精制。在工业上重结晶和精馏等精制办法都会限制生产能力，降低产率，增加成本，降低工艺可操作性。本发明所述的工艺避免了中间体和最终产品的重结晶和精熘，所以成本更低、更易于操作、更适合大量生产。

本发明所公开的合成α-手性硼酸酯化合物(I)或“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)工艺采用的是每一步中间步骤的产物都不需要经过纯化分离，不需要更换反应溶剂就能直接用于下一工序的合成工艺。在另外的一些实施例中，一些不稳定的试剂采用原位生成的办法。

作为等同技术领域里的有一般技能人员都能够理解，本发明所公开的工艺由于合成α-手性硼酸酯化合物(I)或“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)不用经过进一步的精制就能达到高纯度，同时工艺的高产率在合成“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)时循环用具有高光学纯度的副产品硼酸酯(II)，降低了原料成本，同时整个工艺产率高，所以特别适用于工业化大生产，大幅度提高能应用本工艺合成的α-手性硼酸酯化合物(I)或“α-手性硼酸化合物”(VI)、(VII)的市场竞争优势。

根据上述说明，本发明公开的是一个产品纯度高、产率高、成本低、并且可以用于工业化大生产的合成工艺。适合本发明所述工艺合成的α-手性硼酸酯化合物(I)或“硼酸化合物”(VI)、(VII)，R₃是一个离核基团的硼酸酯化合物(I)是合成α-手性胺基硼酸酯的有用中间体。因此，本发明所公开的也是一种通过同系化硼酸酯低成本、高产率、易于操作、大量生产高纯度生产α(alpha)碳是手性碳的α-胺基硼酸酯的合成工艺，通过上述步骤(1)～(3)合成通式(Ia)或(Ib)所示硼酸酯化合物后，继续被通式M₁-N(G)₂所示的试剂作用，形成一个副产物M₁-R₃和通式(VIIIa)或(VIIIb)所示的产物：

其中M₁是碱金属(alkali metal)，基团G可以独立的或者一起是一个胺基的保护基组。其中R₁、R₄和R₅与上文涉及α-手性硼酸酯的合成工艺中定义相同；

脱去保护基组基团G得到α-胺基硼酸酯，结构如通式(IXa)或(IXb)所示：

或者是其与酸形成的盐。

其中Y、M⁺、R₁～R₅和G的优选条件上文定于相同。

应用本发明所述的改进工艺与Fraser等人公开的工艺[Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]相比，通式(IXa)或(IXb)所示的结构产率从60％左右提高到80％左右；得到(IXa)或(IXb)所示结构与酸形成的盐，的不需要经过进一步的精制，纯度大于99％。所以使α-手性胺基硼酸酯的合成成本大幅度降低，有利于其在医药领域的广泛应用。

通式(IXa)或(IXb)所示α-胺基硼酸酯可以应用合成肽类硼酸酯化合物。因此，在一些实施例中，本发明所公开的工艺是一个合成二肽硼酸蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib)的改进工艺。一个实施例中，本发明公开是合成通式(XIV)所示自由硼酸化合物或者其硼酸酐的工艺，其特点在于产品纯度非常高、总产率非常高、总成本最低、并且可以用于工业化大生产。

该工艺包括如下步骤：

(1)合成同系化反应起始原料，结构式(XV)所示的硼酸酯(带有蒎烷二醇保护基硼酸)：

优选为如下两种方法合成(XV)所示的硼酸酯：

(a)用结构式(XVI)所示的硼酸化合物与结构式(XVII)所示蒎烷二醇化合物在有机溶剂中作用合成；

(b)硼酸酯脱去保护基步骤中循环结构式(XV)所示的硼酸酯。

(2)提供一个包括如下组分的溶液：

(i)硼酸酯(XV)：

(ii)化合物二氯甲烷：

上述步骤溶液用包括二异丙基胺基锂在内的“位阻型强碱”作用形成硼的酸根型配合物(XVIII)：

(3)通式(XVIII)所示硼的酸根型配合物在“路易斯酸催化剂”作用下形成通式(XIX)所示硼酸酯化合物：

(i)质量是硼酸盐(XVIII)1～4倍的一个C_5～8的碳氢溶剂；

(ii)质量是硼酸盐(XVIII)2～6倍的能溶解路易斯酸的醚类溶剂；

(iii)质量是硼酸盐(XVIII)3～8倍的水溶性差的醚类溶剂。

(4)通式(XIX)所示硼酸酯化合物被试剂(双三甲基硅基胺基)锂[LiN(Si(CH₃)₃)₂]作用，形成副产物Li-Cl和通式(XX)所示的产物：

(5)脱去保护基组双三甲基硅基胺基得到通式(XXI)所示的化合物(三氟醋酸盐)：

(6)通式(XXI)所示化合物与通式(XXII)所示化合物偶联；

形成通式(XXIII)所示的化合物：

(7)脱去保护基组叔丁氧羰基(boc)得到通式(XXIV)所示化合物：

或其脱去氯化氢形成的自由碱；包括如下步骤：

(a)提供一个溶液包括乙酸乙酯和通式(XXIII)所示的化合物：

(b)控制温度-10℃～10℃，滴加包括氯化氢的水溶性差的醚类溶剂直至体系pH值达到1～2之间；

(c)温度-10℃～30℃之间继续搅拌5小时以上，体系产生固体；

(d)温度-10℃～30℃之间向体系滴加正己烷，继续搅拌0.5小时以上；

(e)过滤得到通式(XXIV)所示化合物。

(8)通式(XXIV)所示化合物所示的化合物与通式(XXV)所示试剂偶联；

形成通式(XXVI)所示的化合物：

(9)脱去蒎烷二醇保护基得到通式(XXVII)高纯度的环状硼酸酐：

包括如下步骤：

(a)提供一个两相混合体系，其中包括：

(i)硼酸酯化合物(XXVI)；

(ii)摩尔数是硼酸酯(XXVI)0.8～3.0倍的有机硼酸接受体(XVI)；

(iii)质量是硼酸酯(XXVI)1.0～4.0倍的甲醇；质量是硼酸酯(XXVI)1.0～4.0倍的C_5～8的碳氢溶剂，摩尔数是硼酸酯(XXVI)1.0～4.0倍无机酸；质量是硼酸酯(XXVI)3.0～6.0倍的水；

(b)温度-10℃～40℃搅拌两相混合物2.0～24.0小时，体系产生白色固体；

(c)过滤得到硼酸酐(XXVII)固体；

(d)加入质量为硼酸酐(XXVII)固体2.0～6.0倍的乙酸乙酯；加入质量为硼酸酐(XXVII)固体2.0～6.0倍的C_5～8的碳氢溶剂；

(e)温度-10℃～60℃搅拌混合物0.5～5.0小时；

(f)过滤得到硼酸酐(XXVII)固体。

同时循环利用(XV)所示的硼酸酯，包括如下步骤：

(a)从混合物中分液得到C_5～8的碳氢溶剂相；

(b)碱性水溶液洗涤C_5～8的碳氢溶剂相；

(c)酸性水溶液再洗涤C_5～8的碳氢溶剂相；

(d)中性无机盐水溶液洗涤C_5～8的碳氢溶剂相；

(e)干燥或者共沸除去C_5～8的碳氢溶剂相中的水。

(f)提供一个包括如下组分的溶液：

(i)包含硼酸酯(XV)的溶液(5)：

(ii)化合物二氯甲烷：

上述步骤溶液用“位阻型强碱”作用形成硼的酸根型配合物(XVIII)：

(g)通式(XVIII)所示硼的酸根型配合物在“路易斯酸催化剂”作用下形成通式(XIX)所示硼酸酯化合物。

与Janca等报道的实验室合成硼替佐米(Bortzomib)方法[Janca et al.，WO 2009/004350(2009)]相比，本发明所公开的合成硼替佐米(Bortzomib)工艺可以应用与大量合成，并且具有更高的合成产率，更低的成本，更简便的操作；与Fraser等报道的硼替佐米(Bortzomib)合成工艺[Fraser et al.，WO 2005/097809(2005)]相比，本发明所公开的硼替佐米(Bortzomib)合成工艺合成产率有大幅度的提高，在大量和合成的前提下，本发明所公开的合成工艺由于达到了非常高的转化率，总合成产率由Fraser等人工艺的35％提高到本发明所述工艺的50％以上，同时回收利用了硼酸酯(XIX)，所以具有更低的成本，更适合大量生产。同时应用本工艺合成的硼替佐米(Bortzomib)(XIV)或其环状硼酸酐(XXVII)以及其重要中间体(XXI)、(XXIV)不需要经过繁琐的精制操作就可以达到大于99％的高纯度，所以在原料药生产中，本工艺更加实用。

具体实施方式

以下实施例用于描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。实施例中一些专业术语以及化合物名称用直接用英文或者是英文缩写表示。

缩写

Boc 叔丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl)

DMF N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide)

GC 气相色谱(gas chromatography)

HPLC 高效液相色谱(high performance liquid chromatography)

¹H NMR 核磁共振氢谱

LDA 二异丙基胺基锂(lithium diisopropylamide)

LiHMDS 双(三甲基硅基)胺基锂

DMSO-d6 氘代二甲亚砜

CD3OD-d 4氘代甲醇

TLC 薄层色谱(thin layer chromatography)

TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1，1，3，3，-tetramethyluronium

Tetrafluoroborate

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例一：成本更低、工艺条件更容易控制、产品纯度更高的合成α-手性硼酸酯：(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯放大工艺：

步骤1、向10升反应容器中加入异丙基硼酸428g，甲基叔丁基醚1.5kg，搅拌下加入包括644g(S)-蒎烷二醇和1.5kg甲基叔丁基醚的溶液。滴加完毕后继续搅拌2小时以上TLC或GC跟踪反应，确定(S)-蒎烷二醇全部反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液200g洗涤，分液；加入200g水洗涤有机相，分液；加入200g饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。加入200g无水硫酸钠搅拌2小时以上，过滤，得到包括(S)-蒎烷二醇-2-甲基甲基丙烷基-1-硼酸酯

的母液直接由于下步反应。

步骤2、步骤1所得(S)-蒎烷二醇-2-甲基甲基丙烷基-1-硼酸酯的母液加入到20升反应容器中，加入二氯甲烷1.6kg，搅拌下降温至大约零下60℃。控制在此温度下，向反应液滴加包括LDA492g、正己烷2.0kg和甲基叔丁基醚1.8kg的溶液，大约1小时滴加完毕，反应温度控制在大约零下60℃继续反应大约1小时，得到包括硼的酸根型配合物：

的反应溶液，直接用于下一步反应。

步骤3、反应温度控制在大约零下60℃，向步骤2包括硼的酸根型配合物的反应溶液加入包括氯化锌880g和四氢呋喃4.0kg的溶液，大约1小时滴加完。在该温度下继续搅拌0.5小时后，反应液升温至大约10℃，继续反应大约1.5小时。控制在此温度下向体系滴加10％硫酸水溶液6.0kg，滴加完毕后分液；有机相用4.0kg水洗涤，分液；有机相用5.0kg饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。无水硫酸钠500g搅拌2小时以上，过滤得到有机相。减压旋转蒸发除去溶剂后得到标题所示硼酸酯：(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯980g，产率91％。

实施例二：成本更低、工艺所述的条件更容易控制、产品纯度更高的合成α-胺基硼酸酯或其与酸形成的盐：(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯放大工艺：

步骤4、按照实施例一中步骤1～3合成(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯980g溶解到3.0kg甲基环己烷中；控制反应温度大约零下20℃滴加到包括338g LiHMDS、四氢呋喃3.3kg和正己烷1.0kg的溶液中，约1.0小时加完，加完后控制温度大约零下10℃左右继续搅拌1.0小时。升温到室温后，加入170g硅藻土，2.0kg甲基环己烷。减压旋转蒸发直至体系的四氢呋喃，补加3.0公斤甲基环己烷后，GC含量小于1.0％(面积归一法)。通过硅胶过滤除去体系中的不溶固体，异丙醚3.0公斤洗涤固体，母液合并后得到包括(1R)-(S)-蒎烷二醇1-双(三甲基硅基)胺基-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯：

的溶液，直接用于步骤5。

步骤5、向20升的反应容器中加入三氟乙酸900g，异丙醚4.5kg，控制温度大约10℃向反应体系中加入步骤4所得包括(1R)-(S)-蒎烷二醇1-双(三甲基硅基)胺基-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯溶液，大约1.0小时加完。加完后控制该温度下继续反应大约5.0小时以上。过滤的到白色固体，固体用1.6kg异丙醚洗涤一次，3.0kg水洗涤一次。干燥后得到白色固体(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯1120g，产率86％；GC纯度99.94％；¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.71(br s，3H)，4.45(d，J＝8.4Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(t，J＝5.4Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.76(m，1H)，1.70(m，1H)，1.45(t，J＝7.4Hz，2H)，1.36(s，3H)，1.25(s，3H)，1.07(d，J＝11.4Hz，1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)，0.82(s，3H)。

实施例3：成本更低、工艺条件更容易控制、产品纯度更高合成自由硼酸化合物包括二肽硼酸蛋白酶抑制剂硼替佐米(Bortezomib)

或者其硼酸酐(XXVII)的可以应用于大量生产的改进工艺：

步骤6、按照实施例二中步骤4～5合成(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯。向10升反应容器中加入上述(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯303g，N-Boc-L-苯丙氨酸212g，TBTU283g，二氯甲烷3.1kg；控制温度大约0℃滴加二异丙基乙基胺310g，大约0.5小时加完，加完后继续搅拌0.5小时；TLC或者HPLC跟踪反应确认原料(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯转化完全；旋转蒸发除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯1.8kg，水2.0kg洗涤一次，分液；水2.0kg再洗涤一次，分液；1％磷酸水溶液2.0kg洗涤一次，分液；2％碳酸钾水溶液2.0kg洗涤一次，分液；20％氯化钠水溶液2.0kg洗涤一次，分液；无水硫酸钠100g搅拌2.0小时以上，过滤，母液包括(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯：

直接用于步骤7。

步骤7、步骤6所得溶液控制大约温度0℃，开始滴加包括大约150g氯化氢和650g甲基叔丁基醚叔丁基醚溶液直至反应体系pH值大约1～2；之后控制再温度大约10℃继续反应5小时以上；TLC或HPLC跟踪反应，确认(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯转换完全，向反应体系滴加正己烷1.0kg，继续搅拌大约2.0小时；过滤的到白色固体，正己烷500g洗涤一次，正己烷500g在洗涤一次；干燥后得白色固体(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯盐酸盐：

323g，产率90％(步骤6和步骤7两步产率)；HPLC纯度99.36。

步骤8、向10升反应容器中加入(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯盐酸盐269g，吡嗪-2-羧酸81.9g，TBTU 212g，二氯甲烷3.5kg，控制温度大约0℃滴加二异丙基乙基胺271g，大约0.5小时加完，加完后继续搅拌0.5小时；TLC或者HPLC跟踪反应确认原料(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯盐酸盐转化完全；旋转蒸发除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯1.5kg，水1.8kg洗涤一次，分液；水1.8kg再洗涤一次，分液；1％磷酸水溶液1.8kg洗涤一次，分液；2％碳酸钾水溶液1.8kg洗涤一次，分液；20％氯化钠水溶液1.8kg洗涤一次，分液；有机相旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯：

311g，产率100％；HPLC纯度96.1％。

步骤9、向反应容器内加入步骤8得到的(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯311g，加入正庚烷1.1kg，甲醇1.3kg，异丙基硼酸98g，1摩尔每升的盐酸1.6升，室温下搅拌；大约8.0小时，TLC或HPLC跟踪反应，确认(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯转化完全。控制反应温度大约0℃继续搅拌大约1.0小时，过滤得到白色固体Bortezomib酸酐粗品，母液用于实施例4；控制温度大约40℃加入乙酸乙酯800g，加入正庚烷600g，继续搅拌大约2.0小时，控制温度到大约10℃，过滤，得到白色固体。大约40℃真空干燥大约24小时，得到N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酐180g，产率82％；HPLC纯度99.93％；

¹H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ9.19(d，J＝1.5Hz，1H)，8.81(d，J＝2.7Hz，1H)，8.71(dd，J＝1.4Hz，2.8Hz，1H)，7.35～7.20(m，5H)，5.05(t，J＝7.6Hz，1H)，3.27(dd，J＝3.0Hz，7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，1H)，1.40(m，1H)，1.20(t，J＝7.4Hz，2H)，0.86(dd，J＝3.6Hz，6.6Hz，6H)。

实施例4：通过简便实用的的办法实现副产品循环利用，高回收率、高产率的合成α-手性硼酸酯：(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯：

步骤10、步骤9中反应混合液过滤除去Bortezomib酸酐固体粗品后，分液，得到包括正庚烷和(S)-蒎烷二醇-2-甲基甲基丙烷基-1-硼酸酯的有机相；水相再用500g正庚烷萃取一次，分液；正庚烷有机相合并后，1％碳酸钾水溶液1.0kg洗涤一次，分液；2％磷酸水溶液1.0kg洗涤一次，分液；20％氯化钠水溶液1.0kg洗涤一次，分液；有机相常压蒸馏直至馏分沸点大约98℃，所得残液大约600g，其中包括(S)-蒎烷二醇-2-甲基甲基丙烷基-1-硼酸酯和正庚烷直接用于步骤11。

步骤11、将步骤10中母液加入到10升的反应容器中，加入甲基叔丁基醚500g，加入二氯甲烷280g，搅拌下降温至大约零下60℃。控制在此温度下，向反应液滴加包括LDA 78g、正己烷300g和甲基叔丁基醚300g的溶液，大约1小时滴加完毕，反应温度控制在大约零下60℃继续反应大约1小时，得到包括硼的酸根型配合物：

的反应溶液，直接用于下一步反应。

步骤12、反应温度控制在大约零下60℃，向步骤11包括硼的酸根型配合物的反应溶液加入包括氯化锌140g和四氢呋喃600g的溶液，大约1小时滴加完。在该温度下继续搅拌0.5小时后，反应液升温至大约10℃，继续反应大约1.5小时。控制在此温度下向体系滴加10％硫酸水溶液1.0kg，滴加完毕后分液；有机相用700g水洗涤，分液；有机相用900g饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。无水硫酸钠100g搅拌2小时以上，过滤得到有机相。减压旋转蒸发除去溶剂后得到标题所示硼酸酯：(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷基-1-硼酸酯160g，产率94％。