CN103421032A - 一种硼替佐米中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硼替佐米中间体及其制备方法和应用。所述中间体具有式Ⅰ所示的化学结构式:该中间体的制备包括如下反应:将式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐进行缩合反应:式中的X表示卤素,M表示碱金属。所述中间体的应用,是将所述式Ⅰ中间体在碱性条件下脱除胺基上的保护基,制得硼替佐米的已知式Ⅱ中间体,反应式如下所示:
Description
技术领域
本发明涉及一种硼替佐米中间体及其制备方法和应用,属于药物合成技术领域。
背景技术
近年来,硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出多种药用生物学活性,具有特殊的前途。硼酸肽类化合物是现阶段最重要的蛋白酶抑制剂。一些研究已明确表明它有较好的蛋白酶体抑制活性和选择性,主要抑制核心蛋白酶20S中类糜蛋白酶的活性,其中硼替佐米就是最重要的硼酸肽类化合物。
硼替佐米(Bortezomib),商品名:万珂(Velcade),化学名称为:[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸,具有如下结构式:硼替佐米(Bortezomib)在人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗癌活性,是一种治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物。Richardson等人(New Engl.J.Med.,348:2609,2003)公开了硼替佐米的第二阶段研究结果,其表明硼替佐米能有效治疗复发和难治的多发性骨髓瘤。2003年美国食品药物管理局(FDA)批准了Millennium制药公司硼替佐米用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年硼替佐米也在欧洲获得批准。2005年9月在我国上市,成为第一个上市的蛋白酶抑制剂类药物。这种由美国强生公司和千禧药品进一步研发的蛋白体抑制剂,尽管目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤骨髓瘤,但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法,其作用机理也应该适用于其他癌症。2008年美国FDA批准了Millennium制药公司硼替佐米的补充新药申请(sNDA),此项补充新药申请将本品的治疗范围扩大到所有接受过1次或以上治疗的多发性骨髓瘤患者。
近年来,有许多关于硼替佐米的合成工艺报道:1985年,美国专利US4525309公开了一种在路易斯酸催化剂的存在下通过重排所述中间体硼酸盐络合物来同系化硼酸酯的改进方法。据报道该路易斯酸能促进所述重排反应并将α-碳原子上的差向异构作用最小化。然而,要获得最好的结果需要严格防水和小心控制路易斯酸的化学计量。上述问题使得所述反应难在生产规模上成功的进行,由此限制了重要的硼的酯和酸化合物如硼替佐米的药学可用性。US4537773A公开了α-氨基硼酸衍生物用烷基硅基保护,然后脱氨基保护基得到α-氨基硼酸衍生物。2005年,在现有技术研究的基础上专利文献WO2005097809A2公开了以下合成路线:
上述合成路线以2-甲基丙烷硼酸为原料,以(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合形成硼酸酯,然后在路易斯酸例如二氯化锌催化下,进行氯亚甲基的重排插入反应,接着进行胺基的亲核取代反应,脱胺基保护基三甲基硅基,接着和氨基酸进行偶联,最后和哌嗪酸偶联得到硼替佐米。由于上述路线中的氯甲基插入反应需在-78℃进行,条件苛刻,反应摩尔收率低;六甲基二硅氮烷价格昂贵,且反应也需在在-78℃进行;因此该路线存在原料价格昂贵、收率较低、合成条件苛刻、成本较高等缺陷,不适合工业化生产。
2009年,期刊Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,4192~4199页报道了以蒎烯和L-苯丙氨酸为原料合成硼替佐米:
此路线是先将蒎烯氧化(该步需使用剧毒催化剂四氧化锇),再以二氯甲烷为起始反应物经酯化、取代、构型选择等得到重要的活性中间体(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐,再由化合物和氨基酸缩合物经缩合、硼酸化得目标产物,纯化后得到纯的硼替佐米。该合成路线比较长,多步反应需要在较低温度下进行,也不太适合工业化生产要求。
发明内容
针对现有技术所存在的上述缺陷和问题,本发明的目的是提供一种用于合成硼替佐米的中间体及其制备方法和该中间体在合成硼替佐米中的应用,以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度硼替佐米的目的,满足硼替佐米的工业化生产需求。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种硼替佐米中间体,具有式Ⅰ所示的化学结构式:
作为一种优选方案,式中的X表示氯或溴,M表示钾。
作为一种优选方案,式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的缩合反应条件如下:式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的摩尔比为1:(0.5~5.0),进一步优选为1:(0.8~1.5);反应温度为20~50℃,进一步优选为30~40℃;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
作为一种优选方案,式1化合物是由式3化合物在二异丙基氨基锂(LDA)作用下与二卤代甲烷反应生成式4化合物,然后式4化合物在路易斯酸作用下重排而成,反应式如下所示:
式中的X、X1、X2均表示卤素。
作为进一步优选方案,所述的二卤代甲烷为二氯甲烷、氟溴甲烷、氯溴甲烷或二溴甲烷;更进一步优选为二氯甲烷。
作为进一步优选方案,所述的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化铁或溴化铁;更进一步优选为氯化锌。
作为进一步优选方案,式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂A为苯类溶剂;更进一步优选为甲苯、二甲苯或氯苯。
作为更进一步优选方案,所述反应溶剂A中还添加有甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或二种以上的溶剂,且所述溶剂的添加体积不超过反应溶剂A总体积的40%。
一种本发明所述中间体的应用,是将本发明所述式Ⅰ中间体在碱性条件下脱除胺基上的保护基,制得硼替佐米的已知式Ⅱ中间体,反应式如下所示:
作为一种优选方案,由式Ⅰ中间体制备式Ⅱ中间体的操作如下:将式Ⅰ中间体溶于醇类溶剂中,然后滴加碱溶液,滴毕,在15~35℃搅拌至反应结束;过滤;浓缩干滤液,得式Ⅱ中间体。
作为进一步优选方案,所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
作为进一步优选方案,所述碱溶液为氨水、氨醇溶液、水合肼或肼的水溶液。
由式Ⅱ化合物制备硼替佐米的合成路线可以如下所示:
式中的Pg表示氨基保护基,R1和R2分别选自羟基、烷氧基、烷硫基或卤素。
由式Ⅱ化合物制备硼替佐米的合成路线还可以如下所示:
与现有技术相比,本发明具有如下显著效果:
1)因本发明所提供的中间体,在紫外下有荧光显示,因此使用本发明所述中间体便于监控反应的进程,对后续硼替佐米的质量控制具有重要意义。
2)应用本发明所提供的中间体,可使合成硼替佐米的重要中间体:(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(式Ⅱ化合物)的制备工艺简单,成本降低,质量容易控制,有利于硼替佐米的制备。
3)所述中间体的制备方法也具有操作简单、反应条件温和、原料价廉易得、收率高(摩尔收率能达到90%以上)等优点。
4)值得注意的是,当式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂选用甲苯、二甲苯、氯苯等苯类试剂时,可使式1化合物的纯度达到90%以上,最高可达95%以上;而且,在后处理中,甲苯、二甲苯、氯苯回收率也比较高;有利于工业化生产。
总之,本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度硼替佐米的目的,能满足硼替佐米的大规模工业化生产需求,具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1:制备式3化合物
将(+)-蒎烷二醇(17.0g,0.10mol)与2-甲基丙基硼酸(11.2g,0.11mol)依次加入200mL乙二醚中,加热混合物至40℃,搅拌8小时;结束反应,混合物用无水硫酸镁干燥;过滤;减压浓缩滤液至干;用200mL异丙醚打浆2小时;再过滤、减压浓缩滤液至干,得式3化合物22.4g(0.095mol,摩尔收率95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):4.28(1H,dd,J=8.8Hz,2.0);2.30(1H,m);2.18(1H,m);1.96(1H,t,J=5.3);1.86(1H,m);1.78(1H,set,J=6.8);1.68(1H,m);1.30(3H,s);1.25(3H,s);1.01(1H,d);0.9(6H,d,J=6.6);0.81(3H,s);0.69(2H,m)。
实施例2:制备式1化合物
氩气保护下,将ZnCl232.7g(0.24mol)加入反应瓶中,然后加入四氢呋喃200mL,升温至40℃搅拌8小时备用。
氩气保护下,将二异丙胺20.2g(0.2mol)加入反应瓶中,然后再加入甲基叔丁基醚60mL,搅拌下冷却至-10℃,在0.5~1小时内滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液80mL(0.2mol)至上述二异丙胺溶液中,控温在-10℃~-5℃搅拌反应1小时,制得二异丙基氨基锂(LDA)溶液备用。
氩气保护下,将式3化合物37.8g(0.16mol)加入到反应瓶中,然后再加入甲苯200mL和二氯甲烷27.2g(0.32mol),将混合液冷却至-60℃,控温在-65~-55℃下将制备好的二异丙基氨基锂溶液滴加到上述混合液中,约1小时滴完,滴毕,补加甲苯100mL,控温在-65~-55℃搅拌反应0.5小时,将反应液升温至-50℃,滴加ZnCl2四氢呋喃溶液,约1小时滴完,滴毕,控温在-45~-40℃搅拌反应1~2小时,再补加甲苯100mL,然后升温至10℃,控温在25℃以下滴加10%硫酸250g,滴毕,分离有机层,用饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得油状化合物1-142.6g(0.15mol,总摩尔收率93.6%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):4.43(1H,dd,J=8.8,1.8);3.59(1H,m);2.33(1H,m);2.21(1H,m);2.01(1H,m);1.88(1H,m);1.84-1.55(5H,m);1.34(3H,s);1.26(3H,s);1.09(1H,J=10.1);0.9(3H,d,J=6.8);0.87(3H,d,J=6.4);0.82(3H,s)。
实施例3:制备式1化合物
氩气保护下,将无水FeCl348.7g(0.3mol)加入反应瓶中,然后加入四氢呋喃200mL,升温至40℃搅拌8小时备用。
氩气保护下,将二异丙胺20.2g(0.2mol)加入反应瓶中,然后再加入甲基叔丁基醚60mL,搅拌下冷却至-10℃,在0.5~1小时内滴加浓度为2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液80mL(0.2mol)至上述二异丙胺溶液中,控温在-10℃~-5℃搅拌反应1小时,制得二异丙基氨基锂(LDA)溶液备用。
氩气保护下,将式3化合物35.4g(0.15mol)加入到反应瓶中,然后再加入甲苯200mL和二溴甲烷51g(0.60mol),将混合液冷却至-60℃,控温在-65~-55℃下将制备好的二异丙基氨基锂溶液滴加到上述混合液中,约1小时滴完,滴毕,补加甲苯100mL,控温在-65~-55℃搅拌反应0.5小时,将反应液升温至-50℃,滴加FeCl3四氢呋喃溶液,约1小时滴完,滴毕,控温在-45~-40℃搅拌反应2~3小时,再补加甲苯100mL,然后升温至10℃,控温在25℃以下滴加10%硫酸500g,滴毕,分离有机层,用饱和食盐水洗涤2次,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得油状化合物1-2 44.6g(0.135mol,总摩尔收率90.3%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):4.43(1H,dd,J=8.8,1.8);3.59(1H,m);2.33(1H,m);1.95(1H,m);1.88(1H,m);1.85(1H,m);1.84-1.55(5H,m);1.34(3H,s);1.26(3H,s);1.09(1H,J=10.1);0.9(3H,d,J=6.8);0.87(3H,d,J=6.4);0.82(3H,s)。
实施例4:制备式Ⅰ中间体
氩气保护下将化合物1-1 35.4g(0.15mol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐33.3g(0.18mol)加入到反应瓶中,然后加入N,N-二甲基甲酰胺500mL,升温至30℃搅拌1小时,TLC检测(PE/EA=100/1,V/V,磷钼酸显色)原料反应完毕,加水300mL,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得式Ⅰ中间体55.3g(0.14mol,摩尔收率93.1%)。
LCMS[M+1]=396.20,[M+23]=418.12;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.81(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.67(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),4.33(t,J=8.7,2.2Hz,1H),3.95(t,J=11.3,4.3Hz,1H),2.42–2.17(m,2H),2.02(d,J=5.5Hz,1H),1.97-1.74(m,3H),1.62-1.40(m,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),0.97(d,J=6.3Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.82(s,3H)。
实施例5:制备式Ⅰ中间体
氩气保护下将化合物1-2 32.9g(0.10mol)、邻苯二甲酰亚胺钠盐25.4g(0.15mol)加入到反应瓶中,然后加入四氢呋喃500mL,升温至40℃搅拌1~2小时,TLC检测(PE/EA=100/1,V/V,磷钼酸显色)原料反应完毕,加水300mL,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得式Ⅰ中间体35.8g(0.09mol,摩尔收率90.6%)。
LCMS[M+1]=396.20,[M+23]=418.12;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.81(dd,J=5.5,3.0Hz,2H),7.67(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),4.33(t,J=8.7,2.2Hz,1H),3.95(t,J=11.3,4.3Hz,1H),2.42–2.17(m,2H),2.02(d,J=5.5Hz,1H),1.97–1.74(m,3H),1.62–1.40(m,3H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),0.97(d,J=6.3Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.82(s,3H)。
实施例6:制备式Ⅱ中间体
氩气保护下将式Ⅰ中间体55.3g(0.14mol)溶于500mL乙醇中,然后滴加质量含量为50%的水合肼水溶液100mL,滴毕于室温下搅拌反应1~2小时,过滤,滤饼用乙醇洗涤,减压浓缩滤液至干,再用异丙醚夹带蒸馏两次,最后蒸干,即得式Ⅱ中间体33.2g(0.125mol,摩尔收率89.5%)。
LCMS[M+1]=266.12,[M+23]=288.12。
实施例7:制备式Ⅱ中间体
氩气保护下将式Ⅰ中间体35.8g(0.09mol)溶于500mL甲醇中,滴加质量含量为20%的氨甲醇溶液100mL,滴毕于室温下搅拌反应1~2小时,过滤,滤饼用甲醇洗涤,减压浓缩滤液至干,再用异丙醚夹带蒸馏两次,最后蒸干,即得式Ⅱ中间体21g(0.079mol,摩尔收率87.6%)。
实施例8:由式Ⅱ中间体制备硼替佐米
将式Ⅱ中间体21g(0.079mol)溶于200mL二氯甲烷中,冷却至-10℃,将三氟乙酸10.9g溶入20mL二氯甲烷中,然后滴加到上述反应溶液中,控温在-10~-5℃,滴毕,自然升温至室温,搅拌0.5~1小时,TLC检测(PE/EA=4/1,V/V,磷钼酸显色)原料反应完毕,过滤,滤饼用异丙醚洗涤,40℃真空干燥8小时,得式Ⅲ化合物28.7g(0.0757mol,摩尔收率95.8%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.71(3H,s,br);4.45(1H,dd,J=8.4);2.78(1H,m);2.33(1H,m);2.21(1H,m);2.01(1H,t,J=5.3);1.88(1H,m);1.76(1H,m);1.70(1H,m);1.45(2H,t,J=7.4);1.36(3H,s);1.25(3H,s);1.07(1H,d,J=1.14);0.86(6H,d,J=6.6);0.82(3H,s)。
氩气保护下将二氯甲烷(100mL)加入到反应瓶中,然后再依次加入叔丁氧羰基-苯丙氨酸21.5g(0.081mol)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)39.0g(0.121mol)、二异丙基乙胺(DIEA)31.35g(0.243mol),冷却至0℃,搅拌下将式Ⅲ化合物28.7g(0.0757mol)加到上述混合液中,加完控温在0℃反应3小时,TLC检测(PE/EA=4/1,V/V,磷钼酸显色)原料反应完毕,升温至30℃,蒸除反应溶剂,然后加入乙酸乙酯48mL溶解,依次用水、1%H3PO4,2%K2CO3、饱和食盐水各洗涤一次,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得白色固体化合物Ⅳ38.76g(0.0757mol,摩尔收率100%),直接投入下一步反应。
LCMS:[M+1]=513,[M+23]=535;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.0(1H,d);7.21(2H,dd);7.12(2H,d);7.08(1H,dd);3.95(1H,t);3.71(1H,t);3.24(1H,t);2.91(2H,d);2.47(9H,s);2.0(2H,d);1.83(1H,m);1.57(2H,dd);1.50(2H,dd);1.49(1H,t);1.42(1H,t);1.36(2H,dd);1.31(3H,s);1.11(6H,m);1.01(6H,d)。
氩气保护下将式Ⅳ化合物38.76g((0.0757mol)和200mL乙酸乙酯加入反应瓶中,冷却至0℃,滴加浓度为2mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液75.7mL,滴毕升温至室温,搅拌反应3小时,有大量白色固体析出,TLC检测(PE/EA=4/1,V/V,紫外显色)原料反应完毕,加入正庚烷30mL,过滤,固体用正庚烷洗涤,真空干燥,得到白色固体化合物Ⅴ30.9g(0.069mol,摩尔收率91.15%)。
LCMS:[M+1]=449.6,[M+23]=471.6
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.0(1H,d);7.21(2H,dd);7.12(2H,d);7.08(1H,dd);3.95(1H,t);3.71(1H,t);3.24(1H,t);3.05(2H,d);2.0(2H,d);1.83(1H,m);1.57(2H,dd);1.50(2H,dd);1.49(1H,t);1.42(1H,t);1.36(2H,dd);1.31(3H,s);1.11(6H,m);1.01(6H,d)。
氩气保护下将吡嗪-2-羧酸8.5g(0.069mol)和二氯甲烷200mL加入反应瓶中,然后搅拌下依次加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)43.9g(0.137mol)、二异丙基乙胺(DIEA)21.2g(0.164mol),冷却至0℃,加入式Ⅴ化合物30.9g(0.069mol),加完升温至室温,反应3小时,TLC检测(PE/EA=4/1,V/V,紫外显色)原料反应完毕,蒸除反应溶剂,加入乙酸乙酯300mL,依次用1%H3PO4、2%K2CO3、饱和食盐水、水各洗涤一次,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得浅黄色固体化合物Ⅵ35.33g(0.0682mol,摩尔收率98.9%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ9.19(1H,d,J=1.5);8.81(1H,d,J=2.7);8.71(1H,dd,J=1.4,2.8);7.35-7.20(5H,m);5.05(1H,t,J=7.6);3.27(2H,dd,J=3.0,7.8);2.69(1H,t,J=7.8);1.40(1H,m);1.20(2H,t,J=7.4);0.86(6H,dd,J=3.6,6.6)。
氩气保护下将式Ⅵ化合物35.33g(0.0682mol)溶于正庚烷(300mL)和甲醇(300mL)的混合溶液中,加入异丁基硼酸11.11g(0.1090mol);搅拌溶解后加入浓度为1mol/L的HCl水溶液(31.4mL),于24~26℃搅拌17小时,TLC检测(PE/EA=4/1,V/V,紫外显色)原料反应完毕;分液,水相用正庚烷(2×191mL)萃取;减压除去水相中的甲醇,残余物用二氯甲烷(123mL)溶解,然后加入浓度为2mol/L的NaOH水溶液(214mL),搅拌至pH=11;分离有机相,水相用二氯甲烷萃取(3×123mL);水相再加入二氯甲烷(246mL),然后用浓度为1mol/L的HCl水溶液调pH=6,搅拌;分出有机相,水相再用二氯甲烷(2×123mL)萃取;合并二氯甲烷相,用无水硫酸钠干燥20min;过滤,减压浓缩滤液至干;残余物用乙酸乙酯(246mL)溶解,旋干,重复一次;加入乙酸乙酯(175mL),滴加正庚烷(175mL),有白色固体析出,于20~25℃搅拌2.67小时,过滤;固体用正庚烷(68mL)洗涤;真空干燥;所得白色固体即为硼替佐米,共24.98g(0.057mol,摩尔收率83.7%),HPLC纯度为95%。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.19(d,J=1.3,1H);8.73(d,J=2.4,1H);8.50(m,1H);8.29(d,J=8.6,1H);7.38(br,1H);7.22–7.29(m,5H);5.20(q,J=7.9,1H);3.19-3.28(m,2H);3.13-3.15(m,1H);1.79(br,2H);1.23-1.25(m,2H);1.11-1.15(m,1H);0.69-0.80(m,3H)。
实施例9:由式Ⅱ中间体制备硼替佐米
氩气保护下将吡嗪-2-羧酸12.9g(0.104mol)和四氢呋喃250mL加入反应瓶中,然后搅拌下依次加入1-羟基苯丙三氮唑(HOBt)15.5g(0.114mol),二环己基碳二酰亚胺(DCC)25.75g(0.125mol),冷却至0℃,加入L-苯丙氨酸乙酯(式Ⅶ化合物)22.0g(0.114mol),加完升温至室温,反应3小时,TLC检测(PE/EA=4/1,V/V,紫外显色)原料反应完毕,蒸除反应溶剂,加入乙酸乙酯400mL,依次用1%H3PO4、2%K2CO3、饱和食盐水、水各洗涤一次,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液至干,得浅黄色固体化合物Ⅷ30.2g(0.101mol,摩尔收率97.2%)。
LCMS:[M+1]=300,[M+23]=300;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.25(1H,m);8.90(1H,d);8.76(1H,d,);8.0(1H,d);7.21(2H,dd);7.12(2H,d);7.08(1H,dd);4.81(1H,m);4.12(2H,m);3.16(2H,d),1.30(3H,m)。
将式Ⅷ化合物30.2g(0.106mol)溶于丙酮(141mL)中,加入浓度为0.77mol/L的NaOH水溶液(141mL),在25℃搅拌1h;将温至0~5℃,用浓度为1mol/L的HCl水溶液调pH=2,然后搅拌2小时,有白色固体析出;过滤,得到白色固体化合物Ⅸ27.12(0.100mol,摩尔收率99.0%)。
LCMS:[M+1]=272.16,[M+23]=294.17;
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.18(d,J=1.5Hz,1H),8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.65(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.33-7.09(m,5H),3.31(m,J=3.3,1.7Hz,2H),3.26-3.11(m,1H)。
氩气保护下将式Ⅸ化合物27.12g(0.100mol)溶于150mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,搅拌下冷却至-5~0℃,加入N-甲基吗啡(NMM)11.98g(0.119mol),保温搅拌1小时备用;
氩气保护下将N-羟基丁二酰亚胺(NHS)9.7g(0.084mol)溶于150mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,再加入式Ⅲ化合物31.88g(0.084mol),搅拌下冷却至-5~0℃,然后再加入二环己基碳二酰亚胺(DCC)20.40g(0.099mol),保温搅拌1小时,加入上述制备好的混合液,用N-甲基吗啡调反应液PH值至中性,搅拌过夜,升温至室温,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚(MTBE)淋洗两次,合并滤液,再加入甲基叔丁基醚500mL,依次用1%H3PO4、2%K2CO3、饱和食盐水、水各洗涤一次,分液,无水硫酸钠干燥有机相,过滤,减压浓缩滤液至干,得到式Ⅵ化合物41.54g(0.080mol,摩尔收率98.7%)。
LCMS:[M+1]=519.54,[M+23]=541.52
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ9.19(1H,d,J=1.5);8.81(1H,d,J=2.7);8.71(1H,dd,J=1.4,2.8);7.35-7.20(5H,m);5.05(1H,t,J=7.6);3.27(2H,dd,J=3.0,7.8);2.69(1H,t,J=7.8);1.40(1H,m);1.20(2H,t,J=7.4);0.86(6H,dd,J=3.6,6.6)。
式Ⅲ化合物的制备同实施例8中所述。
由式Ⅵ化合物制备硼替佐米的内容同实施例8中所述。
最后有必要在此说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (14)
3.根据权利要求2所述中间体的制备方法,其特征在于:式中的X表示氯或溴;M表示钾。
4.根据权利要求2所述中间体的制备方法,其特征在于,式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的缩合反应条件如下:式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的摩尔比为1:(0.5~5.0);反应温度为20~50℃;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述中间体的制备方法,其特征在于:所述的二卤代甲烷为二氯甲烷、氟溴甲烷、氯溴甲烷或二溴甲烷。
7.根据权利要求5所述中间体的制备方法,其特征在于:所述的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化铁或溴化铁。
8.根据权利要求5所述中间体的制备方法,其特征在于:式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂A为苯类溶剂。
9.根据权利要求8所述中间体的制备方法,其特征在于:所述苯类溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯。
10.根据权利要求8所述中间体的制备方法,其特征在于:所述反应溶剂A中还添加有甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或二种以上的溶剂,且所述溶剂的添加体积不超过反应溶剂A总体积的40%。
12.根据权利要求11所述中间体的应用,其特征在于,由式Ⅰ中间体制备式Ⅱ中间体的操作如下:将式Ⅰ中间体溶于醇类溶剂中,然后滴加碱溶液,滴毕,在15~35℃搅拌至反应结束;过滤;浓缩干滤液,得式Ⅱ中间体。
13.根据权利要求12所述中间体的应用,其特征在于:所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
14.根据权利要求12所述中间体的应用,其特征在于:所述碱溶液为氨水、氨醇溶液、水合肼或肼的水溶液。
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