CN117820347A

CN117820347A - 一种连续流合成硼替佐米的方法

Info

Publication number: CN117820347A
Application number: CN202410251215.4A
Authority: CN
Inventors: 陈安; 欧阳祥; 王法军; 林少彬; 谭春兰
Original assignee: Shenzhen Zhiweitong Technology Co ltd
Current assignee: Shenzhen Zhiweitong Technology Co ltd
Priority date: 2024-03-06
Filing date: 2024-03-06
Publication date: 2024-04-05

Abstract

本发明公开了一种连续流合成硼替佐米的方法。本发明通过微混合器和反应模块串联两步反应、连续合成得到硼替佐米。具体地，将物料1和物料2经第一微混合器后输送至第一反应模块中进行反应，得到第一步反应液，然后将第一步反应液、物料3和物料4经第二微混合器后输送至第二反应模块中进行反应，得到第二步反应液，经过后处理得到产品硼替佐米。在传统釜式生产中第一步反应得到的产物不稳定，而本发明实现了两步反应的连续合成，第一步反应完后不用后处理即刻进入第二步反应，合成效率大大提升，终产品质量更稳定、更可靠。

Description

一种连续流合成硼替佐米的方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种连续流合成硼替佐米的方法。

背景技术

硼替佐米的化学名为((R)-3-甲基-1-((S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酰胺基)丁基)硼酸,化学结构式为：。

硼替佐米有多条合成路线，但是基本上都要先合成硼替佐米蒎烷二醇酯（中间体1）或者硼替佐米其他醇酯（中间体1类似物），然后再水解即得终产品。而中间体1非常不稳定，在后处理和储存中都容易变坏，且外观形态很不好，呈粘稠糖浆状固体，在进行下一步反应时很难准确称量。

针对现有技术的不足，亟需开发一种新的制备硼替佐米的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了简化硼替佐米制备工艺冗长，减少保存成本，加快反应速度；将原本需要长时间的釜式酰胺化反应和水解反应改造成连续合成，流程简单，反应周期短；对于温度控制和设备要求较低。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种连续流合成硼替佐米的方法，包含如下步骤：

(1)将原料A、原料B/>和TBTU溶于有机溶剂1中形成物料1，将有机碱溶于有机溶剂2中形成物料2，分别通过第一平流泵和第二平流泵的物料1和物料2经由第一微混合器引入第一反应模块中进行第一步反应，得到第一步反应液；

(2)将有机硼酸溶于稀酸和有机溶剂3中形成物料3，烷烃作为物料4，第一步反应液以及分别通过第三平流泵和第四平流泵的物料3和物料4经由第二微混合器引入第二反应模块中进行第二步反应，得到第二步反应液；

(3)收集流出的第二步反应液，分离纯化得到纯品硼替佐米。

在一些实施方案中，步骤（1）中，第一反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合；物料在第一反应模块中的停留时间为1min～20min，优选为10min；持液量为1ml～40ml，优选为5ml；第一反应模块的管道内径为0.4mm～3mm优选为1.5875mm（即1/16 inch）；第一微混合器的最小分散尺度为250μm～750μm，优选为250μm。

在一些实施方案中，步骤（1）中，反应温度为0℃～100℃，优选为室温25℃；有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种的组合；有机溶剂1、有机溶剂2为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。

在一些实施方案中，步骤（2）中，第二反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合；物料在第二反应模块中的停留时间是1min～30min，优选为20min；持液量是5ml～60ml，优选30ml；第二反应模块的管道内径为0.4mm～3mm，优选为1.5875mm（即1/16 inch）；第二微混合器的最小分散尺度为250μm～750μm，优选为750μm。

在一些实施方案中，步骤（2）中，反应温度为0℃～100℃，优选为室温25℃。

在一些实施方案中，步骤（2）中，有机硼酸为甲基硼酸、异丁基硼酸和苯硼酸中的一种或多种的组合；稀酸为稀盐酸和稀硫酸中的一种或多种的组合；烷烃为正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种的组合；有机溶剂3为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。

在一些实施方案中，步骤（1）中，原料A与TBTU的摩尔比为1:(1.0～2.4)，优选为1:1.2。

在一些实施方案中，步骤（2）中，有机硼酸与原料A的摩尔比为(1.0～5.0):1，优选为4:1。

在一些实施方案中，步骤（3）中，分离纯化的步骤包括：

取下层，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品硼替佐米，然后用乙酸乙酯重结晶，得到纯品硼替佐米。

在一些实施方案中，第一微混合器和第二微混合器可以为T型微混合器或十字型微混合器。

本发明取得了以下有益效果：

(1)通过两步反应连续合成硼替佐米，避免了不稳定中间体1的分离、纯化与储存，减少了大量的后处理操作，大大降低生产成本，整个过程简单、高效，且收率和纯度高，可用于工业化生产。

(2)连微反应连续化工艺易于监测和控制反应进程。

(3)微反应连续化工艺具有较小的特征尺寸，强化了反应物料的传质效果，反应时间短，设备占地小，可大规模生产。

附图说明

图1是本发明连续流合成硼替佐米的流程示意图。

图2是硼替佐米的氢谱核磁图。

在附图中：1-第一平流泵，2-第二平流泵，3-第三平流泵，4-第四平流泵，5-第一微混合器，6-第二微混合器，7-第一反应模块，8-第二反应模块。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在本公开中，第一微混合器5可以为T型微混合器，第二微混合器6可以为十字型微混合器，但本公开不限于此。

实施例1

称8.60g原料A、10.00g原料B/>和10.17g TBTU溶于DMF中，定容至100ml，作为物料1；称8.00g三乙胺溶于DMF，定容至100ml，作为物料2；称3.16g甲基硼酸溶于30ml的1 M 稀硫酸，用DMF定容至100ml，作为物料3；将正庚烷直接作为物料4；调节第一平流泵1和第二平流泵2的流速为0.25ml/min，分别通过第一平流泵1和第二平流泵2的物料1和物料2经由第一微混合器5引入第一反应模块7中进行第一步反应，得到第一步反应液，反应温度为室温25℃，保留时间为10min；调节第三平流泵3和第四平流泵4的流速为0.5ml/min，分别通过第三平流泵3和第四平流泵4的物料3和物料4经由第二微混合器6引入第二反应模块8中进行第二步反应，得到第二步反应液，反应温度为室温25℃，保留时间为20min。将第二步反应液通入锥形瓶中收集。将第二步反应液正庚烷层分离，加入正庚烷萃取2次后，加入水和乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯层分别用1 M NaOH溶液，5%NaHCO₃溶液和1% H₃PO₄各洗一次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，将乙酸乙酯层旋干干燥得到硼替佐米粗品，然后用乙酸乙酯重结晶，得到硼替佐米类白色固体9.47g，液相纯度99.5%，两步总收率93.5%。

下面是氢谱核磁共振表征的分析结果。

核磁表征数据：

1H NMR(400 MHz, DMSO-d₆+D₂O) (ppm):δ 8.99(s,1H),8.76(d, J=8.4Hz,0.5H),8.73(d, J=2.4Hz,1H),8.64(dd, J=2.0, 2.0Hz,1H),7.92(d, J=6.4Hz,0.6H),7.12-7.19(m,5H),4.70-4.74(m,1H),3.12(dd, J=14.0, 5.2Hz,1H),2.97(dd, J=14.0, 8.8Hz,1H),2.90-2.93(m,1H),1.28-1.43(m,2H),1.16-1.22(m,1H),0.74(dd, J=10.8, 6.4Hz,6H)。

具体解释如下：

核磁表征数据：1H（表示检测的是氢谱核磁共振） NMR(400 MHz（表示核磁检测仪器是400兆赫兹的，实验数据就是在这个频率下检测出来的）, DMSO-d6+D2O（表示溶解样品所用的溶剂是六氘代二甲基亚砜和氘代水的混合溶剂）) (ppm（这个是化学位移的单位）):δ（这个是化学位移，不同的化合物有不同的化学位移，用数字表示，后面的数字就是具体的化学位移值） 8.99（表示此处的化学位移是8.99）(s（表示此处化学位移出现的信号是单重峰）,1H（表示此处化学位移显示的氢原子个数是一个）),8.76(d（表示此处化学位移出现的信号是双重峰）, J=8.4Hz（表示此处化学位移的双重峰之间的耦合常数是8.4赫兹）,0.5H（此处化学位移代表的氢是部分显示的，所以小于1）),8.73(d, J=2.4Hz,1H),8.64(dd（表示此处化学位移出现的信号是两个双重峰）, J=2.0, 2.0Hz（表示此处化学位移的两个双重峰之间的耦合常数有两个，都是2.0赫兹）,

1H),7.92(d, J=6.4Hz,0.H),7.12-7.19(m（表示此处化学位移出现的信号是多重峰）,5H),4.70-4.74(m,1H),3.12(dd, J=14.0, 5.2Hz,1H),2.97(dd, J=14.0, 8.8Hz,1H),2.90-2.93(m,1H),1.28-1.43(m,2H),1.16-1.22(m,1H),0.74(dd, J=10.8, 6.4Hz,6H).

其余未解释之处与前面描述具有等同含义，在此不多赘述。

实施例2

称8.60g原料A、10.00g原料B和10.17g TBTU溶于DMF中，定容至100ml，作为物料1；称8.00g三乙胺溶于DMF，定容至100ml，作为物料2；称5.38g异丁基硼酸溶于30ml的1 M 稀硫酸，用DMF定容至100ml，作为物料3；将正庚烷直接作为物料4；调节第一平流泵1和第二平流泵2的流速为0.25ml/min，分别通过第一平流泵1和第二平流泵2的物料1和物料2经由第一微混合器5引入第一反应模块7中进行第一步反应，得到第一步反应液，反应温度为室温25℃，保留时间为10min；调节第三平流泵3和第四平流泵4的流速为0.5ml/min，分别通过第三平流泵3和第四平流泵4的物料3和物料4经由第二微混合器6引入第二反应模块8中进行第二步反应，得到第二步反应液，反应温度为室温25℃，保留时间为20min。将第二步反应液通入锥形瓶中收集。将第二步反应液正庚烷层分离，加入正庚烷萃取2次后，加入水和乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯层分别用1 M NaOH溶液，5% NaHCO₃溶液和1% H₃PO₄各洗一次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，将乙酸乙酯层旋干干燥得到硼替佐米粗品，然后用乙酸乙酯重结晶，得到硼替佐米类白色固体9.06g，液相纯度99.3%，两步总收率89.4%。

上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。

Claims

1.一种连续流合成硼替佐米的方法，其特征在于，包含如下步骤：

(3)收集流出的所述第二步反应液，分离纯化得到纯品硼替佐米，

其中，物料1和物料2混合后的物料在所述第一反应模块中的停留时间为1min～20min；持液量为1ml～40ml；所述第一反应模块的管道内径为0.4mm～3mm；所述第一微混合器的最小分散尺度为250μm～750μm，

其中，物料3、物料4和第一步反应液混合后的物料在所述第二反应模块中的停留时间是1min～30min；持液量是5ml～60ml；所述第二反应模块的管道内径为0.4mm～3mm；所述第二微混合器的最小分散尺度为250μm～750μm，

其中，步骤（1）中，所述原料A与所述TBTU的摩尔比为1:(1.0～2.4)；

其中，步骤（2）中，所述有机硼酸与所述原料A的摩尔比为(1.0～5.0):1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为0℃～100℃；所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种的组合；所述有机溶剂1、有机溶剂2为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述第二反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为0℃～100℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机硼酸为甲基硼酸、异丁基硼酸和苯硼酸中的一种或多种的组合；所述稀酸为稀盐酸和稀硫酸中的一种或多种的组合；所述烷烃为正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种的组合；所述有机溶剂3为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，分离纯化的步骤包括：

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一微混合器和所述第二微混合器为T型微混合器或十字型微混合器。