CN111138293B - 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法 - Google Patents

一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体公开了一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法。本发明提供的方法包括步骤：将乙胺和吡啶的醇溶液、1‑溴正庚烷和碘化钾的醇溶液同时注入微通道反应器中，反应制得乙基庚基胺。本发明方法采用微通道反应器合成乙基庚基胺，基于微通道反应器，对反应物的原料配比、反应温度及保留时间等条件进行了限定，最终提供的合成富马酸伊布利特中间体乙基庚基胺的方法，较传统的使用釜式烧瓶类反应器大大缩短了反应时间，且经试验证明，所得产品乙基庚基胺纯度和收率均有显著的提高。

Description

一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法。
背景技术
乙基庚基胺，或N-乙基庚胺，结构式为：
Figure BDA0002362249530000011
乙基庚基胺是富马酸伊布利特的重要中间体。
目前合成乙基庚基胺的方法主要有以下三种(陈树国，伊布利特富马酸盐的合成)，合成路线分别为：
(1)
Figure BDA0002362249530000012
(2)
Figure BDA0002362249530000013
(3)
Figure BDA0002362249530000014
上述合成路线(1)和合成路线(2)均以正庚胺为原料，原料价格昂贵，造成合成成本偏高，不适合工业化生产。
合成路线(3)的制备是以乙胺和1-溴代正庚烷为原料，制备过程是：将65％乙胺水溶液加至反应瓶中，室温搅拌下于1～1.5h内缓慢滴加溴代正庚烷，之后室温反应8h，再经后处理得到目标产物乙基庚基胺，纯度为89.1％(王玉成等，富马酸伊布利特的合成)。现有的这种工艺生产过程存在反应时间长，反应产物杂质较多、不易纯化的问题，产生的副反应产物会带入后续反应中最终影响到富马酸伊布利特的收率和纯度。
因此，有必要提供一种新的乙基庚基胺的合成方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体乙基庚基胺的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法，包括步骤：将乙胺和吡啶的醇溶液、1-溴正庚烷的醇溶液同时注入微通道反应器中，在所述微通道反应器中混合反应制得乙基庚基胺。
优选地，所述1-溴正庚烷的醇溶液中含有催化剂，所述催化剂为碘化钾和/或碘化钠，优选为碘化钾。添加碘化钾和/或碘化钠，可以进行溴碘交换，增加反应活性。
优选地，所述1-溴正庚烷与所述乙胺的摩尔比为1：(1.2～3)。
优选地，所述乙胺和吡啶的醇溶液、所述1-溴正庚烷的醇溶液在微通道反应器内的流速相同，均为1～10ml/min，所述乙胺和吡啶的醇溶液与所述1-溴正庚烷的醇溶液在微通道反应器内的停留时间为5～45min。
优选地，所述微通道反应器内的反应温度为35～40℃。
优选地，所述乙胺和吡啶的醇溶液制备方法为：将乙胺盐酸盐加入醇中，在搅拌下再加入碳酸钠，反应结束后过滤，得到的滤液中加入吡啶，得到乙胺和吡啶的醇溶液；优选地，所述乙胺盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1:(1～3)，加入的吡啶与醇的体积比为(0.5～2)：1。吡啶作为缚酸剂使用，促进反应的进行。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种，优选为乙醇。
优选地，所述1-溴正庚烷的醇溶液是将1-溴正庚烷溶于醇中制得，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种，优选为乙醇。
更优选地，所述1-溴正庚烷的醇溶液中还含有催化剂碘化钾，催化剂碘化钾与1-溴正庚烷的质量比为1：(10～30)。
作为一种优选的实施方案，用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法还包括步骤：收集微通道反应器输出的反应液，将收集的反应液提纯处理，得到乙基庚基胺；优选地，所述反应液提纯处理方法为：将收集的反应液减压蒸馏去除溶剂，之后用乙醚重溶，然后用碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的有机相蒸除溶剂得到乙基庚基胺。
本发明提出了一种采用微通道反应器制备乙基庚基胺的方法，首先将乙胺盐酸盐加入乙醇中，之后边搅拌边向乙醇中加入碳酸钠固体，在反应完毕后进行过滤，留取滤液，滤液中加入吡啶，得到乙胺和吡啶的乙醇溶液；将1-溴正庚烷加入乙醇中，之后再添加入催化剂如碘化钾，搅拌溶解，得到1-溴正庚烷和碘化钾的乙醇溶液；乙胺和吡啶的乙醇溶液、1-溴正庚烷和碘化钾的乙醇溶液分别用高压恒流泵注入微通道反应器，在微通道反应器内混合反应，之后在微通道反应器的出口收集反应液，反应液经提纯处理，制得乙基庚基胺。本发明方法涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0002362249530000031
本发明方法采用微通道反应器合成乙基庚基胺，基于微通道反应器，对反应物的原料配比、反应温度及保留时间等条件进行了限定，最终提供的合成富马酸伊布利特中间体乙基庚基胺的方法，较传统的使用釜式烧瓶类反应器大大缩短了反应时间，且经试验证明，所得产品乙基庚基胺纯度和收率均有显著的提高。
本发明方法制备过程中副反应少，产品纯度高，后续的纯化简单，并且采用本方法制得的乙基庚基胺生产富马酸伊布利特可以减少后续制备过程中副反应的产生。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行详细说明。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，以下实施例和对比例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1
本实施例制备方法如下：
将乙胺盐酸盐(10.0g，0.123mol)加入乙醇50ml中，之后向乙醇中再加入碳酸钠固体(19.0g，0.179mol)，控制温度在15～20℃进行搅拌反应，反应约45min后基本无气体放出，过滤；滤液中加入吡啶50ml，搅拌混合均匀，配制成溶液1；
将1-溴正庚烷(14.6g，0.082mol)加入乙醇73ml搅拌均匀，再向乙醇中加入碘化钾(0.73g，0.004mol)，之后补加乙醇至100ml，搅拌溶解配制成溶液2；
将配制完成的溶液2与溶液1分别通过高压恒流泵同时注入微通道反应器(购自山东豪迈机械制造有限公司，SS1型，5组微管道，孔径2mm，净体积即微反应器内孔道的容积为43.5ml)内，控制溶液1和溶液2在微通道反应器内的流速均为2ml/min，在反应器内的停留时间为21.75min，在微通道反应器内的反应温度为40℃；在微通道反应器的出料口接收反应液，收集所得反应液。
将收集得到的反应液在50℃减压蒸馏蒸干溶剂，然后加入乙醚100ml溶解，之后用5％碳酸钠溶液50ml搅拌洗涤30min，分层，收集有机层。所得有机相在40℃减压蒸馏蒸干溶剂，即得到乙基庚基胺，共10.6g。收率为90.9％，乙基庚基胺HPLC液相纯度为99.12％。
实施例2
本实施例制备方法如下：
将乙胺盐酸盐(10.0g，0.123mol)加入乙醇50ml中，之后向乙醇中再加入碳酸钠固体(19.0g，0.179mol)，控制温度在15～20℃进行搅拌反应，反应约45min后基本无气体放出，过滤；滤液中加入吡啶50ml，搅拌混合均匀，配制成溶液1；
将1-溴正庚烷(14.6g，0.082mol)加入乙醇73ml搅拌均匀，再向乙醇中加入碘化钾(0.73g，0.004mol)，之后补加乙醇至100ml，搅拌溶解配制成溶液2；
将配制完成的溶液2与溶液1分别通过高压恒流泵同时注入微通道反应器(同实施例1)内，控制溶液1和溶液2在微通道反应器内的流速均为4ml/min，在反应器内的停留时间为10.86min，在微通道反应器内的反应温度为40℃；在微通道反应器的出料口接收反应液，收集所得反应液。
将收集得到的反应液在50℃减压蒸馏蒸干溶剂，然后加入乙醚100ml溶解，之后用5％碳酸钠溶液50ml搅拌洗涤30min，分层，收集有机层。所得有机相在40℃减压蒸馏蒸干溶剂，即得到乙基庚基胺，共9.9g。收率为84.9％，乙基庚基胺HPLC液相纯度为99.16％。
实施例3
本实施例制备方法如下：
将乙胺盐酸盐(15.0g，0.184mol)加入乙醇50ml中，之后向乙醇中再加入碳酸钠固体(25.0g，0.236mol)，控制温度在15～20℃进行搅拌反应，反应约45min后基本无气体放出，过滤；滤液中加入吡啶50ml，搅拌混合均匀，配制成溶液1；
将1-溴正庚烷(14.6g，0.082mol)加入乙醇73ml搅拌均匀，再向乙醇中加入碘化钾(0.73g，0.004mol)，之后补加乙醇至100ml，搅拌溶解配制成溶液2；
将配制完成的溶液2与溶液1分别通过高压恒流泵同时注入微通道反应器(同实施例1)内，控制溶液1和溶液2在微通道反应器内的流速均为2ml/min，在反应器内的停留时间为21.75min，在微通道反应器内的反应温度为40℃；在微通道反应器的出料口接收反应液，收集所得反应液。
将收集得到的反应液在50℃减压蒸馏蒸干溶剂，然后加入乙醚100ml溶解，之后用5％碳酸钠溶液50ml搅拌洗涤30min，分层，收集有机层。所得有机相在40℃减压蒸馏蒸干溶剂，即得到乙基庚基胺，共10.8g。收率为92.6％，乙基庚基胺HPLC液相纯度为99.25％。
对比例1
本对比例采用传统烧瓶进行乙基庚基胺的制备，方法具体为：
将乙胺盐酸盐(16.3g，0.2mol)加入乙醇50ml中，冰浴下加入氢氧化钠8.0g，控制温度0℃进行搅拌，反应完毕向滤液中加入1-溴正庚烷(17.9g，0.1mol)，之后于室温下搅拌一周。反应后的反应体系减压蒸馏蒸干溶剂，加入10％氢氧化钠溶液、二氯甲烷100ml萃取，分层，收集有机层。减压蒸馏收集80～82℃馏分，得乙基庚基胺5.6g，收率39.2％，乙基庚基胺的HPLC液相纯度为81.2％。
对比例2
本对比例采用传统烧瓶进行乙基庚基胺的制备，方法具体为：
将65％乙胺水溶液310ml加入三口瓶中，室温下搅拌加入碳酸钾15.0g，之后滴加1-溴正庚烷(33.0g，0.184mol)，室温下搅拌反应3天；得到的反应体系减压蒸馏蒸干溶剂，加入10％氢氧化钠溶液、二氯甲烷100ml萃取，分层，收集有机层。50℃减压蒸馏，得乙基庚基胺16.0g，收率60.7％，乙基庚基胺的HPLC液相纯度为71.2％。
通过以上实施例和对比例的比较，可以看出本发明的方法相比现有的制备方法，显著提高了产物的收率及纯度，纯度均达到99％以上。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (13)

1.一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法，其特征在于，包括步骤：将乙胺和吡啶的醇溶液、1-溴正庚烷的醇溶液同时注入微通道反应器中，在所述微通道反应器中混合反应制得乙基庚基胺；
所述1-溴正庚烷与所述乙胺的摩尔比为1：(1.2～3)，
所述乙胺和吡啶的醇溶液、所述1-溴正庚烷的醇溶液在微通道反应器内的流速相同，均为1～10mL/min，
所述乙胺和吡啶的醇溶液与所述1-溴正庚烷的醇溶液在微通道反应器内的停留时间为5～45min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1-溴正庚烷的醇溶液中含有催化剂，所述催化剂为碘化钾和/或碘化钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器内的反应温度为35～40℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述乙胺和吡啶的醇溶液制备方法为：将乙胺盐酸盐加入醇中，在搅拌下再加入碳酸钠，反应结束后过滤，得到的滤液中加入吡啶，得到乙胺和吡啶的醇溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述乙胺盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1:(1～3)，加入的吡啶与醇的体积比为(0.5～2)：1。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述醇为乙醇。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述1-溴正庚烷的醇溶液是将1-溴正庚烷溶于醇中制得，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述醇为乙醇。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述1-溴正庚烷的醇溶液中还含有催化剂碘化钾，催化剂碘化钾与1-溴正庚烷的质量比为1：(10～30)。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，还包括步骤：收集微通道反应器输出的反应液，将收集的反应液提纯处理，得到乙基庚基胺。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述反应液提纯处理方法为：将收集的反应液减压蒸馏去除溶剂，之后用乙醚重溶，然后用碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的有机相蒸除溶剂得到乙基庚基胺。
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