CN114539107B - 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 - Google Patents

一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法。一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，其结构式为：，其中，R1为苯基、C1‑C5烷基取代的苯基或卤素取代的苯基；R2为苯基、C1‑C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1‑C7烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基。所述合成方法，以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，通过简单的操作，温和的反应条件，得到所述的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。本发明芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法具有原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全等优点，开发了全新骨架结构的二氟甲基反应砌块，是重要的合成中间体。

Description

一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法
技术领域
本发明属于合成化学、试剂开发领域，主要涉及一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成与开发。
背景技术
二氟甲基作为一类重要的官能团，可视为羰基、酰胺、醇和异羟肟酸的电子等排体，不仅具有良好的亲酯性，亦可以作为氢键的载体，广泛常见于上市的药物分子中。如由武田制药研发的治疗女性便秘的特效药物Lubiprostone，以及礼莱公司研发的广谱性抗癌药物Gemcitabine均含有二氟甲基官能团。新型二氟甲基反应砌块的开发与应用，是构建含二氟甲基药物分子的重要途径。因此，新型二氟甲基反应砌块的开发与应用，始终是有机合成与药物合成工作者的研究热点。
目前，二氟甲基反应砌块的开发仍处于初始发展阶段，虽有部分二氟甲基反应砌块被开发，但存在试剂性质不稳定、所需反应条件苛刻、操作繁琐、原料不易得等缺点。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提出了一种反应条件温和、高效合成芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法，进一步丰富了二氟甲基反应砌块的试剂库。
该方法具有原料廉价易得、操作安全简便、反应条件温和等优点。本发明开发了全新的二氟甲基反应砌块，可用于十克级以上规模合成。
此外，该类新型二甲基反应砌块性质安全稳定、便于储存，该类新型的出现将为进一步构建二氟甲基类化合物库提供强大助力。
本发明采用的技术方案：
本发明提出了一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，其结构如下式（1）所示：
（1），
其中，R1为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基；R2为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1-C7烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基。
优选地，所述R1为苯基、对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、间溴苯基、对氯苯基、対氟苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的任意一种基团；
R2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基中的任意一种基团。
本发明还提出了一种如式（1）所示的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法，以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，通过温和的反应条件，经过几步简单反应，得到所述的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块：
所述合成反应过程如反应式（I）所示：
（I）。
其合成路线：
1）将芳基硫酚溶于二甲基亚砜中，溶度范围为0.5~1.5 mol/L，加入1.1~2.0当量的氢化钠，室温搅拌1~2小时后，加入2.0~3.0当量的溴代二氟乙酸乙酯后，室温搅拌12~16小时，经洗涤、萃取、浓缩后得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物；
2）将二氟酯基取代的硫醚溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2.0~3.0当量的硼氢化钠，在0℃下反应0.5~1.0小时。经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物；
3）将二氟硫醚取代的伯醇溶于水和醋酸的混合溶液中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2~4当量质量分数为30%双氧水，加热回流2~3小时，经洗涤、萃取、浓缩得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物；
4）将芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇溶于有机溶剂（二氯甲烷、氯仿）中，加入1.0-1.2当量氧化剂，在0℃下反应0.5小时，之后在上述反应液中加入1.0-3.0当量的芳基磺酰肼，在0℃下反应1~3小时。经洗涤、萃取、浓缩，在有机溶剂中重结晶，抽滤得到白色固体芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
上述步骤4）的操作是本发明的核心步骤，合成性质稳定、安全的芳香磺酰基修饰的二氟甲基芳香磺酰腙类反应砌块，该类反应砌块暂未有相关报道，为本发明首次合成（详细数据可见具体实施例）。
上述步骤2）中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的任意一种或多种；步骤3）中水和醋酸的体积比为：1:1~1:2；步骤4）中溶于伯醇的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种或多种；步骤4）中的氧化剂为戴斯-马丁试剂或三氧化铬的任意一种；步骤4）中用于重结晶的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈中任意一种或多种。
发明有益效果：
1、本发明首次将戴斯-马丁试剂或三氧化铬作为氧化剂对芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类化合物进行氧化，得到芳香磺酰基二氟甲基取代的醛类结构，鉴于该醛类衍生物性质不稳定难于分离纯化，本发明通过直接加入芳香磺酰腙与上述醛类产物直接反应，简便、高效一锅法制得芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
2、本发明二氟甲基反应砌块合成方法，反应条件温和，整体反应收率优良，虽整体合成路线需经过四步反应，但每步反应操作简便安全且无需进一步的分离纯化，可直接进行下一步反应，体现了该合成方法的便捷性和实用性。
3、本发明合成方法合成的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块为全新的反应砌块，且性质稳定安全，便于储存，可进行大批量合成，应用于有机合成与药物合成中，可作为重要的合成中间体，并具有工业化合成的潜质。
4、本发明二氟甲基反应砌块合成方法，所需原料廉价易得，整体操作安全简便，且底物拓展中具有良好的普适性。
附图说明
图1A、图1B、图1C所示为实施例1所得芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱；
图2A、图2B、图2C所示为实施例2所得芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图2A）、13C NMR（图2B）、19F NMR（图2C）图谱；
图3A、图3B、图3C所示为实施例3 为芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图3A）、13C NMR（图3B）、19F NMR（图3C）图谱；
图4A、图4B、图4C所示为实施例4 为芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图4A）、13C NMR（图4B）、19F NMR（图4C）图谱；
图5A、图5B、图5C所示为实施例5 为芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共5振1H NMR（图5A）、13C NMR（图5B）、19F NMR（图5C）图谱。
具体实施方式
本发明提出的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，其结构如下式（1）所示：
（1）
其中，R1为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基；R2为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1-C7烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基。
优选地，所述R1为苯基、对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、间溴苯基、对氯苯基、対氟苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的任意一种基团；
R2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基中的任意一种基团。
所述芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法，以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，通过温和的反应条件，经过几步简单反应，得到所述的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块：
所述合成反应过程反应式（I）所示：
（I）。
1）将芳基硫酚溶于二甲基亚砜中，溶度范围为0.5~1.5 mol/L，加入1.1~2.0当量的氢化钠，室温搅拌1~2小时后，加入2.0~3.0当量的溴代二氟乙酸乙酯后，室温搅拌12~16小时，经洗涤、萃取、浓缩后得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物；
2）将二氟酯基取代的硫醚溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2.0~3.0当量的硼氢化钠，在0℃下反应0.5~1.0小时。经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物；
3）将二氟硫醚取代的伯醇溶于水和醋酸的混合溶液中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2~4当量质量分数为30%双氧水，加热回流2~3小时，经洗涤、萃取、浓缩得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物；
4）将芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇溶于有机溶剂（二氯甲烷、氯仿）中，加入1.0-1.2当量氧化剂，在0℃下反应0.5小时，之后在上述反应液中加入1.0-3.0当量的芳基磺酰肼，在0℃下反应1~3小时。经洗涤、萃取、浓缩，在有机溶剂中重结晶，抽滤得到白色固体芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
上述操作是本发明的核心步骤，合成性质稳定、安全的芳香磺酰基修饰的二氟甲基芳香磺酰腙类反应砌块，该类反应砌块暂未有相关报道，为本发明首次合成。
下面通过具体实施例，结合附图对本发明技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
(4-1)
1）将对甲基苯硫酚20 mmol溶于20 mL的二甲基亚砜中，加入2.0当量的氢化钠（40mmol），室温下搅拌1小时，之后加入48 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.0当量的硼氢化钠（40 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.1当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入1.1当量的对甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在二氯甲烷中重结晶，抽滤得到如式4-1所示的白色固体产物。整体收率为70%。
本实施例得到的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 –7.29 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ147.51, 145.07, 134.34, 131.82 (t, J CF = 26.0 Hz), 130.90, 130.22, 129.94,128.85, 127.97, 117.07 (t, J CF = 285.0 Hz), 21.93, 21.69 ppm; 19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -105.85 ppm。
实施例2
(4-2)
1）将2,4-二甲基苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入1.5当量的氢化钠（30 mmol），室温下搅拌1小时，之后加入50 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.0当量的硼氢化钠（40 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.1当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入1.5当量的对甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在二氯甲烷中重结晶，抽滤得到如式4-2所示的白色固体产物。整体收率为60%。
图2 A、图2 B、图2C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图2A）、13C NMR（图2B）、19F NMR（图2C）图谱。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 11.2, 4.1 Hz,2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.8,1.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.95 (t, J CF = 26.5 Hz), 148.06, 146.40, 142.27,139.07, 138.47, 134.26, 129.66, 128.20, 127.79, 126.35, 114.15 (t, J CF = 296.0Hz), 21.89, 21.69, 20.75 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.34 ppm。
实施例3
(4-3)
1）将3-溴苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入2.0当量的氢化钠（40mmol），室温下搅拌1小时，之后加入60 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入3.0当量的硼氢化钠（60 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.5当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入3.0当量的对甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在乙腈中重结晶，抽滤得到如式4-3所示的白色固体产物。整体收率为55%。
图3 A、图3 B、图3C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图3A）、13C NMR（图3B）、19F NMR（图3C）图谱。如图所示，1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.79 (m,2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 3H),2.38 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.06, 138.90, 134.31, 133.94,133.35, 131.29 (t, J CF = 27.0 Hz), 131.02, 129.95, 129.49, 127.91, 123.42,117.21 (t, J CF = 285.5 Hz), 21.69 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -105.01 ppm。
实施例4
(4-4)
1）将对甲基苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入1.2当量的氢化钠（24mmol），室温下搅拌1小时，之后加入40 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌16小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.0当量的硼氢化钠（40 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.2当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入1.0当量的2,4,6-三甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在二氯甲烷中重结晶，抽滤得到如式4-4所示的白色固体产物。整体收率为65%。
图4 A、图4 B、图4C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图4A）、13C NMR（图4B）、19F NMR（图4C）图谱。如图所示，1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 147.35, 143.73, 140.56, 132.10, 130.86,130.77 (t, J CF = 25.5 Hz), 130.17, 128.83, 128.23, 117.08 (t, J CF = 285.0 Hz),23.00, 21.90, 21.08 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.53 ppm。
实施例5
（4-5）
1）将对甲基苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入1.1当量的氢化钠（22mmol），室温下搅拌1小时，之后加入40 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.5当量的硼氢化钠（50 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.0当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应1.0小时，之后在反应液中加入1.0当量的对甲氧基苯磺酰肼，在0℃下反应3小时。经洗涤、萃取、浓缩，在氯仿中重结晶，抽滤得到如式4-5所示的白色固体产物。整体收率为75%。
图5 A、图5 B、图5C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图5A）、13C NMR（图5B）、19F NMR（图5C）图谱。如图所示，1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.93,147.53, 131.76 (t, J CF = 26.0 Hz), 130.87, 130.25, 130.23, 128.84, 128.61,117.10 (t, J CF = 285.0 Hz), 114.51, 55.72, 21.90 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3):δ -105.91 ppm。
实施例6
（4-6）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对氯苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-6）所示。整体收率为55%。
实施例7
（4-7）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对溴苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-7）所示。整体收率为50%。
实施例8
（4-8）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对氟苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-8）所示。整体收率为68%。
实施例9
（4-9）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对氟苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-9）所示。整体收率为65%。
实施例10
（4-10）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为间三氟甲基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-10）所示。整体收率为60%。
实施例11
（4-11）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为间三氟甲基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-11）所示。整体收率为55%。
实施例12
（4-12）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为间三氟甲基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-12）所示。整体收率为52%。
实施例13
（4-13）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对苄氧基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-13）所示。整体收率为62%。
实施例14
（4-14）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为对氯苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-14）所示。整体收率为55%。
实施例15
（4-15）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为对氟苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-15）所示。整体收率为60%。
实施例16
（4-16）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为邻氟苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-16）所示。整体收率为52%。
实施例17
（4-17）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为邻氯苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-17）所示。整体收率为50%。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明权利要求中。
本发明通过廉价易得的原料，简便安全的实验操作，温和的反应条件，首次合成新型的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，具有应用于商业化生产的潜质。

Claims (10)

1.一种二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于：以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，制备得到如结构式（1）所示的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，
（1）
其中，R1为苯基、C1-C5烷基取代的苯基或卤素取代的苯基；
R2为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1-C7烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基；
其合成路线如下：
其中，氧化剂为戴斯-马丁试剂。
2.如权利要求1所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于，R1为对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、间溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、邻氯苯基或邻氟苯基。
3.如权利要求1所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于，R2为对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基或间三氟甲基苯基。
4.如权利要求2所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于，R2为对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基或间三氟甲基苯基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是，合成步骤如下：
1）将芳基硫酚与溴代二氟乙酸乙酯作为起始原料通过亲核取代反应，得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物；
2）将二氟酯基取代的硫醚进行氢化还原得到二氟甲基硫醚取代的伯醇类衍生物；
3）将二氟甲基硫醚取代的伯醇进行氧化得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物；
4）将芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇溶于有机溶剂中，加入1.0-1.2当量氧化剂，在0℃下反应0.5小时，之后在上述反应液中加入1.0-3.0当量的芳基磺酰肼，在0℃下反应1~3小时；经洗涤、萃取、浓缩，在有机溶剂中重结晶，抽滤得到白色固体芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
6.如权利要求5所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤4）中，溶于伯醇的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿或四氯化碳中任意一种或多种；用于重结晶的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈中任意一种或多种。
7.如权利要求5所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤1）中，将芳基硫酚溶于二甲基亚砜中，溶度范围为0.5～1.5 mol/L，加入1.1～2.0当量的氢化钠，室温搅拌1～2小时后，加入2.0～3.0当量的溴代二氟乙酸乙酯后，室温搅拌12～16小时，经洗涤、萃取、浓缩后得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物。
8.如权利要求6或7所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤2）中，将二氟酯基取代的硫醚溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5～1.5 mol/L，加入2.0～3.0当量的硼氢化钠，在0℃下反应0.5～1.0小时；经洗涤、萃取、浓缩得到二氟甲基硫醚取代的伯醇类衍生物；使用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的任意一种或多种。
9.如权利要求6或7所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤3）中，将二氟硫醚取代的伯醇溶于水和醋酸的混合溶液中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2～4当量质量分数为30%双氧水，加热回流2~3小时，经洗涤、萃取、浓缩得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物。
10.如权利要求9所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤3）中水和醋酸的体积比为：1:1～1:2。
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