CN114539107B - 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 - Google Patents

一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114539107B
CN114539107B CN202210328563.8A CN202210328563A CN114539107B CN 114539107 B CN114539107 B CN 114539107B CN 202210328563 A CN202210328563 A CN 202210328563A CN 114539107 B CN114539107 B CN 114539107B
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluoromethyl
reaction
substituted
aromatic sulfonyl
substituted phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210328563.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114539107A (zh
Inventor
李玖零
郑新华
刘丹丹
赵爽
杨玉洁
章晓敏
陈明慧
覃洁冰
朱琳琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pingdingshan University
Original Assignee
Pingdingshan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pingdingshan University filed Critical Pingdingshan University
Priority to CN202210328563.8A priority Critical patent/CN114539107B/zh
Publication of CN114539107A publication Critical patent/CN114539107A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114539107B publication Critical patent/CN114539107B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法。一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，其结构式为：，其中，R1为苯基、C1‑C5烷基取代的苯基或卤素取代的苯基；R2为苯基、C1‑C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1‑C7烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基。所述合成方法，以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，通过简单的操作，温和的反应条件，得到所述的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。本发明芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法具有原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全等优点，开发了全新骨架结构的二氟甲基反应砌块，是重要的合成中间体。

Description

一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法
技术领域
本发明属于合成化学、试剂开发领域，主要涉及一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成与开发。
背景技术
二氟甲基作为一类重要的官能团，可视为羰基、酰胺、醇和异羟肟酸的电子等排体，不仅具有良好的亲酯性，亦可以作为氢键的载体，广泛常见于上市的药物分子中。如由武田制药研发的治疗女性便秘的特效药物Lubiprostone，以及礼莱公司研发的广谱性抗癌药物Gemcitabine均含有二氟甲基官能团。新型二氟甲基反应砌块的开发与应用，是构建含二氟甲基药物分子的重要途径。因此，新型二氟甲基反应砌块的开发与应用，始终是有机合成与药物合成工作者的研究热点。
目前，二氟甲基反应砌块的开发仍处于初始发展阶段，虽有部分二氟甲基反应砌块被开发，但存在试剂性质不稳定、所需反应条件苛刻、操作繁琐、原料不易得等缺点。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提出了一种反应条件温和、高效合成芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法，进一步丰富了二氟甲基反应砌块的试剂库。
该方法具有原料廉价易得、操作安全简便、反应条件温和等优点。本发明开发了全新的二氟甲基反应砌块，可用于十克级以上规模合成。
此外，该类新型二甲基反应砌块性质安全稳定、便于储存，该类新型的出现将为进一步构建二氟甲基类化合物库提供强大助力。
本发明采用的技术方案：
本发明提出了一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，其结构如下式（1）所示：
（1），
其中，R1为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基；R2为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1-C7烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基。
优选地，所述R1为苯基、对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、间溴苯基、对氯苯基、対氟苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的任意一种基团；
R2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基中的任意一种基团。
本发明还提出了一种如式（1）所示的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法，以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，通过温和的反应条件，经过几步简单反应，得到所述的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块：
所述合成反应过程如反应式（I）所示：
（I）。
其合成路线：
1）将芳基硫酚溶于二甲基亚砜中，溶度范围为0.5~1.5 mol/L，加入1.1~2.0当量的氢化钠，室温搅拌1~2小时后，加入2.0~3.0当量的溴代二氟乙酸乙酯后，室温搅拌12~16小时，经洗涤、萃取、浓缩后得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物；
2）将二氟酯基取代的硫醚溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2.0~3.0当量的硼氢化钠，在0℃下反应0.5~1.0小时。经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物；
3）将二氟硫醚取代的伯醇溶于水和醋酸的混合溶液中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2~4当量质量分数为30%双氧水，加热回流2~3小时，经洗涤、萃取、浓缩得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物；
4）将芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇溶于有机溶剂（二氯甲烷、氯仿）中，加入1.0-1.2当量氧化剂，在0℃下反应0.5小时，之后在上述反应液中加入1.0-3.0当量的芳基磺酰肼，在0℃下反应1~3小时。经洗涤、萃取、浓缩，在有机溶剂中重结晶，抽滤得到白色固体芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
上述步骤4）的操作是本发明的核心步骤，合成性质稳定、安全的芳香磺酰基修饰的二氟甲基芳香磺酰腙类反应砌块，该类反应砌块暂未有相关报道，为本发明首次合成（详细数据可见具体实施例）。
上述步骤2）中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的任意一种或多种；步骤3）中水和醋酸的体积比为：1:1~1:2；步骤4）中溶于伯醇的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种或多种；步骤4）中的氧化剂为戴斯-马丁试剂或三氧化铬的任意一种；步骤4）中用于重结晶的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈中任意一种或多种。
发明有益效果：
1、本发明首次将戴斯-马丁试剂或三氧化铬作为氧化剂对芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类化合物进行氧化，得到芳香磺酰基二氟甲基取代的醛类结构，鉴于该醛类衍生物性质不稳定难于分离纯化，本发明通过直接加入芳香磺酰腙与上述醛类产物直接反应，简便、高效一锅法制得芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
2、本发明二氟甲基反应砌块合成方法，反应条件温和，整体反应收率优良，虽整体合成路线需经过四步反应，但每步反应操作简便安全且无需进一步的分离纯化，可直接进行下一步反应，体现了该合成方法的便捷性和实用性。
3、本发明合成方法合成的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块为全新的反应砌块，且性质稳定安全，便于储存，可进行大批量合成，应用于有机合成与药物合成中，可作为重要的合成中间体，并具有工业化合成的潜质。
4、本发明二氟甲基反应砌块合成方法，所需原料廉价易得，整体操作安全简便，且底物拓展中具有良好的普适性。
附图说明
图1A、图1B、图1C所示为实施例1所得芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱；
图2A、图2B、图2C所示为实施例2所得芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图2A）、13C NMR（图2B）、19F NMR（图2C）图谱；
图3A、图3B、图3C所示为实施例3 为芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图3A）、13C NMR（图3B）、19F NMR（图3C）图谱；
图4A、图4B、图4C所示为实施例4 为芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图4A）、13C NMR（图4B）、19F NMR（图4C）图谱；
图5A、图5B、图5C所示为实施例5 为芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共5振1H NMR（图5A）、13C NMR（图5B）、19F NMR（图5C）图谱。
具体实施方式
本发明提出的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，其结构如下式（1）所示：
（1）
其中，R1为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基；R2为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1-C7烷氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基。
优选地，所述R1为苯基、对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、间溴苯基、对氯苯基、対氟苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的任意一种基团；
R2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基中的任意一种基团。
所述芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的合成方法，以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，通过温和的反应条件，经过几步简单反应，得到所述的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块：
所述合成反应过程反应式（I）所示：
（I）。
1）将芳基硫酚溶于二甲基亚砜中，溶度范围为0.5~1.5 mol/L，加入1.1~2.0当量的氢化钠，室温搅拌1~2小时后，加入2.0~3.0当量的溴代二氟乙酸乙酯后，室温搅拌12~16小时，经洗涤、萃取、浓缩后得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物；
2）将二氟酯基取代的硫醚溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2.0~3.0当量的硼氢化钠，在0℃下反应0.5~1.0小时。经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物；
3）将二氟硫醚取代的伯醇溶于水和醋酸的混合溶液中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2~4当量质量分数为30%双氧水，加热回流2~3小时，经洗涤、萃取、浓缩得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物；
4）将芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇溶于有机溶剂（二氯甲烷、氯仿）中，加入1.0-1.2当量氧化剂，在0℃下反应0.5小时，之后在上述反应液中加入1.0-3.0当量的芳基磺酰肼，在0℃下反应1~3小时。经洗涤、萃取、浓缩，在有机溶剂中重结晶，抽滤得到白色固体芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
上述操作是本发明的核心步骤，合成性质稳定、安全的芳香磺酰基修饰的二氟甲基芳香磺酰腙类反应砌块，该类反应砌块暂未有相关报道，为本发明首次合成。
下面通过具体实施例，结合附图对本发明技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
(4-1)
1）将对甲基苯硫酚20 mmol溶于20 mL的二甲基亚砜中，加入2.0当量的氢化钠（40mmol），室温下搅拌1小时，之后加入48 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.0当量的硼氢化钠（40 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.1当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入1.1当量的对甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在二氯甲烷中重结晶，抽滤得到如式4-1所示的白色固体产物。整体收率为70%。
本实施例得到的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 –7.29 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ147.51, 145.07, 134.34, 131.82 (t, J CF = 26.0 Hz), 130.90, 130.22, 129.94,128.85, 127.97, 117.07 (t, J CF = 285.0 Hz), 21.93, 21.69 ppm; 19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -105.85 ppm。
实施例2
(4-2)
1）将2,4-二甲基苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入1.5当量的氢化钠（30 mmol），室温下搅拌1小时，之后加入50 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.0当量的硼氢化钠（40 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.1当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入1.5当量的对甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在二氯甲烷中重结晶，抽滤得到如式4-2所示的白色固体产物。整体收率为60%。
图2 A、图2 B、图2C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图2A）、13C NMR（图2B）、19F NMR（图2C）图谱。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 11.2, 4.1 Hz,2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.8,1.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.95 (t, J CF = 26.5 Hz), 148.06, 146.40, 142.27,139.07, 138.47, 134.26, 129.66, 128.20, 127.79, 126.35, 114.15 (t, J CF = 296.0Hz), 21.89, 21.69, 20.75 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.34 ppm。
实施例3
(4-3)
1）将3-溴苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入2.0当量的氢化钠（40mmol），室温下搅拌1小时，之后加入60 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入3.0当量的硼氢化钠（60 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.5当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入3.0当量的对甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在乙腈中重结晶，抽滤得到如式4-3所示的白色固体产物。整体收率为55%。
图3 A、图3 B、图3C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图3A）、13C NMR（图3B）、19F NMR（图3C）图谱。如图所示，1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.79 (m,2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 3H),2.38 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.06, 138.90, 134.31, 133.94,133.35, 131.29 (t, J CF = 27.0 Hz), 131.02, 129.95, 129.49, 127.91, 123.42,117.21 (t, J CF = 285.5 Hz), 21.69 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -105.01 ppm。
实施例4
(4-4)
1）将对甲基苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入1.2当量的氢化钠（24mmol），室温下搅拌1小时，之后加入40 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌16小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.0当量的硼氢化钠（40 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.2当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应0.5小时，之后在反应液中加入1.0当量的2,4,6-三甲基苯磺酰肼，在0℃下反应1小时。经洗涤、萃取、浓缩，在二氯甲烷中重结晶，抽滤得到如式4-4所示的白色固体产物。整体收率为65%。
图4 A、图4 B、图4C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图4A）、13C NMR（图4B）、19F NMR（图4C）图谱。如图所示，1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 147.35, 143.73, 140.56, 132.10, 130.86,130.77 (t, J CF = 25.5 Hz), 130.17, 128.83, 128.23, 117.08 (t, J CF = 285.0 Hz),23.00, 21.90, 21.08 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.53 ppm。
实施例5
（4-5）
1）将对甲基苯硫酚20 mmol溶于40 mL的二甲基亚砜中，加入1.1当量的氢化钠（22mmol），室温下搅拌1小时，之后加入40 mmol溴代二氟乙酸乙酯，室温搅拌12小时，后洗涤、萃取、浓缩，无需进一步纯化直接投入下一步反应；2）将上产物溶于20 mL乙醇，后加入2.5当量的硼氢化钠（50 mmol），在0℃下反应0.5小时，经洗涤、萃取、浓缩得到二氟硫醚取代的伯醇类衍生物，无需纯化直接投入下一步反应；3）将上述产物溶于40 mL水和醋酸的混合溶液（体积比1:1）中，加入4.0当量的双氧水，加热回流2小时，经洗涤、萃取、浓缩得到粗产物，无需进一步纯化直接投入下一步；4）将上述产物溶于20 mL二氯甲烷中，加入1.0当量戴斯-马丁试剂，在0℃下反应1.0小时，之后在反应液中加入1.0当量的对甲氧基苯磺酰肼，在0℃下反应3小时。经洗涤、萃取、浓缩，在氯仿中重结晶，抽滤得到如式4-5所示的白色固体产物。整体收率为75%。
图5 A、图5 B、图5C所示分别为本实施例所制得的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块的核磁共振1H NMR（图5A）、13C NMR（图5B）、19F NMR（图5C）图谱。如图所示，1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.93,147.53, 131.76 (t, J CF = 26.0 Hz), 130.87, 130.25, 130.23, 128.84, 128.61,117.10 (t, J CF = 285.0 Hz), 114.51, 55.72, 21.90 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3):δ -105.91 ppm。
实施例6
（4-6）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对氯苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-6）所示。整体收率为55%。
实施例7
（4-7）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对溴苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-7）所示。整体收率为50%。
实施例8
（4-8）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对氟苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-8）所示。整体收率为68%。
实施例9
（4-9）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对氟苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-9）所示。整体收率为65%。
实施例10
（4-10）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为间三氟甲基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-10）所示。整体收率为60%。
实施例11
（4-11）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为间三氟甲基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-11）所示。整体收率为55%。
实施例12
（4-12）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为间三氟甲基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-12）所示。整体收率为52%。
实施例13
（4-13）
本实施例实验方法基本与实施例4相同，本实施例中所采用的芳香磺酰肼为对苄氧基苯基磺酰肼，所得到的产物如结构式（4-13）所示。整体收率为62%。
实施例14
（4-14）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为对氯苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-14）所示。整体收率为55%。
实施例15
（4-15）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为对氟苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-15）所示。整体收率为60%。
实施例16
（4-16）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为邻氟苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-16）所示。整体收率为52%。
实施例17
（4-17）
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香硫酚为邻氯苯硫酚，所得到的产物如结构式（4-17）所示。整体收率为50%。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明权利要求中。
本发明通过廉价易得的原料，简便安全的实验操作，温和的反应条件，首次合成新型的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，具有应用于商业化生产的潜质。

Claims (10)

1.一种二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于：以芳基硫酚、溴代二氟乙酸乙酯、芳基磺酰肼为原料，制备得到如结构式（1）所示的芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块，
（1）
其中，R1为苯基、C1-C5烷基取代的苯基或卤素取代的苯基；
R2为苯基、C1-C5烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、C1-C7烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基；
其合成路线如下：
其中，氧化剂为戴斯-马丁试剂。
2.如权利要求1所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于，R1为对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、间溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、邻氯苯基或邻氟苯基。
3.如权利要求1所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于，R2为对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基或间三氟甲基苯基。
4.如权利要求2所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征在于，R2为对甲基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、间溴苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对苄氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基或间三氟甲基苯基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是，合成步骤如下：
1）将芳基硫酚与溴代二氟乙酸乙酯作为起始原料通过亲核取代反应，得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物；
2）将二氟酯基取代的硫醚进行氢化还原得到二氟甲基硫醚取代的伯醇类衍生物；
3）将二氟甲基硫醚取代的伯醇进行氧化得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物；
4）将芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇溶于有机溶剂中，加入1.0-1.2当量氧化剂，在0℃下反应0.5小时，之后在上述反应液中加入1.0-3.0当量的芳基磺酰肼，在0℃下反应1~3小时；经洗涤、萃取、浓缩，在有机溶剂中重结晶，抽滤得到白色固体芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块。
6.如权利要求5所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤4）中，溶于伯醇的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿或四氯化碳中任意一种或多种；用于重结晶的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈中任意一种或多种。
7.如权利要求5所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤1）中，将芳基硫酚溶于二甲基亚砜中，溶度范围为0.5～1.5 mol/L，加入1.1～2.0当量的氢化钠，室温搅拌1～2小时后，加入2.0～3.0当量的溴代二氟乙酸乙酯后，室温搅拌12～16小时，经洗涤、萃取、浓缩后得到二氟酯基取代的硫醚类衍生物。
8.如权利要求6或7所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤2）中，将二氟酯基取代的硫醚溶于有机溶剂中，浓度范围为0.5～1.5 mol/L，加入2.0～3.0当量的硼氢化钠，在0℃下反应0.5～1.0小时；经洗涤、萃取、浓缩得到二氟甲基硫醚取代的伯醇类衍生物；使用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的任意一种或多种。
9.如权利要求6或7所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤3）中，将二氟硫醚取代的伯醇溶于水和醋酸的混合溶液中，浓度范围为0.5~1.5 mol/L，加入2～4当量质量分数为30%双氧水，加热回流2~3小时，经洗涤、萃取、浓缩得到芳香磺酰基二氟甲基取代的伯醇类衍生物。
10.如权利要求9所述的二氟甲基反应砌块的合成方法，其特征是：步骤3）中水和醋酸的体积比为：1:1～1:2。
CN202210328563.8A 2022-03-31 2022-03-31 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 Active CN114539107B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210328563.8A CN114539107B (zh) 2022-03-31 2022-03-31 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210328563.8A CN114539107B (zh) 2022-03-31 2022-03-31 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114539107A CN114539107A (zh) 2022-05-27
CN114539107B true CN114539107B (zh) 2023-09-15

Family

ID=81666042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210328563.8A Active CN114539107B (zh) 2022-03-31 2022-03-31 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114539107B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003137860A (ja) * 2001-08-23 2003-05-14 Jsr Corp スルホニルオキシム化合物、それを使用する感放射線性酸発生剤、ポジ型感放射線性樹脂組成物、及びネガ型感放射線性樹脂組成物
CN101665470A (zh) * 2009-09-18 2010-03-10 中国科学院上海有机化学研究所 一种立体专一性的合成环状亚砜亚胺、亚磺酰胺、磺酰胺的方法
CN102161631A (zh) * 2011-01-17 2011-08-24 华东师范大学 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法
CN106748921A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 上海应用技术大学 一种芳砜基二氟乙酸盐类化合物、制备方法及其应用
CN108383761A (zh) * 2018-01-18 2018-08-10 天津大学 2-芳基砜基-2，2-二氟重氮乙烷化合物及其制备方法与应用
CN108484452A (zh) * 2018-03-22 2018-09-04 东北师范大学 一种氟烷基磺酰腙的制备方法
CN110156646A (zh) * 2019-06-21 2019-08-23 台州学院 一种合成二氟烷基或二氟甲基含硫(硒)化合物的方法
CN112430202A (zh) * 2020-11-23 2021-03-02 平顶山学院 α-氯代-α-氟烷基硫醚衍生物及其合成方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003137860A (ja) * 2001-08-23 2003-05-14 Jsr Corp スルホニルオキシム化合物、それを使用する感放射線性酸発生剤、ポジ型感放射線性樹脂組成物、及びネガ型感放射線性樹脂組成物
CN101665470A (zh) * 2009-09-18 2010-03-10 中国科学院上海有机化学研究所 一种立体专一性的合成环状亚砜亚胺、亚磺酰胺、磺酰胺的方法
CN102161631A (zh) * 2011-01-17 2011-08-24 华东师范大学 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法
CN106748921A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 上海应用技术大学 一种芳砜基二氟乙酸盐类化合物、制备方法及其应用
CN108383761A (zh) * 2018-01-18 2018-08-10 天津大学 2-芳基砜基-2，2-二氟重氮乙烷化合物及其制备方法与应用
CN108484452A (zh) * 2018-03-22 2018-09-04 东北师范大学 一种氟烷基磺酰腙的制备方法
CN110156646A (zh) * 2019-06-21 2019-08-23 台州学院 一种合成二氟烷基或二氟甲基含硫(硒)化合物的方法
CN112430202A (zh) * 2020-11-23 2021-03-02 平顶山学院 α-氯代-α-氟烷基硫醚衍生物及其合成方法和应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Catalyst-free gem-chlorosulfurization of difluoromethyl-substituted diazo compounds with disulfide and PhICl2;Li Jiuling et al;《Organic & Biomolecular Chemistry》;第19卷;8030-8034 *
Chemodivergent and Stereoselective Construction of gem-Difluoroallylic Amines from Masked Difluorodiazo Reagents;Zeng Jun-Liang et al;《Organic Letters》;第21卷(第20期);8244-8249 *
Jun-Liang Zeng et al.Direct Regioselective [3 + 2] Cycloaddition Reactions of Masked Difluorodiazoethane with Electron-Deficient Alkynes and Alkenes: Synthesis of Difluoromethyl-Substituted Pyrazoles.《Org. Lett.》.2018,第20卷4562-4565. *
Li Pei et al.Synthesis and biological evaluation of 2-(4-substituted benzene-1-sulfonyl)-N"-(substituted-1-sulfonyl)acetohydrazide as antibacterial agents.《Chemical Papers》.2020,第74卷 *
Sivaguru et al.Fluoroalkyl N-sulfonyl hydrazones: An efficient reagent for the synthesis of fluoroalkylated compounds.《Sci China Chem》.2021,第64卷(第64期),1614-1629. *
亲电二氟甲基试剂及其应用研究进展;秦文兵等;《有机化学》;第40卷;3177-3195 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114539107A (zh) 2022-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114634482B (zh) 一种重氮二氟甲基化试剂及其合成方法和应用
CN108558692B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
CN108285438B (zh) 一种苄基核糖内酯的合成工艺
CN114539107B (zh) 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法
CN112194548B (zh) α-氨基-γ-丁内酯类化合物及其制备方法
CN108558974B (zh) 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用
CN114478245A (zh) 一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
BG63116B1 (bg) Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди
CN111747879A (zh) 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法
CN114315494B (zh) 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
CN111499513B (zh) 一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法
CN115894303B (zh) 一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法
CN108383754A (zh) 一类芳基肟脂化合物的制备方法和应用
CN111747874B (zh) 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途
CN113480437B (zh) 一种2-溴-3-氟硝基苯的制备方法
CN111747873B (zh) 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途
CN116178230A (zh) 一种非氧化制备硫亚胺类化合物的方法
CN116655546A (zh) 一种1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物及其合成方法
CN116396236A (zh) 一种二芳基甲基磺胺类化合物及其制备方法
CN115572262A (zh) 一种异喹啉衍生物及其制备方法
CN115710213A (zh) 一种顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备方法
CN116239508A (zh) 一种芳基硫亚胺类化合物的制备方法
CN111662233A (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN116768812A (zh) 一种多取代2,5-二氢恶唑类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant