CN116768812A - 一种多取代2,5-二氢恶唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
专利说明书摘要本发明公开了一种基于2H‑氮丙啶类化合物合成多取代2,5‑二氢恶唑类化合物的方法，属有机化学领域。该方法以2H‑氮丙啶、丙酮为底物，在溶剂、催化剂、56℃下，通过两组分反应，合成了一系列多取代2,5‑二氢恶唑类化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种基于2H-氮丙啶类化合物合成多取代2,5-二氢恶唑类化合物的方法。
背景技术
2,5-二氢恶唑类化合物是一类重要的有机分子，是许多生物活性物质的关键结构单元。在食品化学中，各种取代的 2,5-二氢恶唑被用作人造食品香（Agric. Food Chem.2014, 62, 6487.）；还可以作为有机农药合成的中间体，用于高价值作物的保护（PestManage. Sci. 2013, 69, 1106.）等。
2,5-二氢恶唑类化合物具有复杂的杂环体系，通过普适方法合成较为困难，尤其是具有多取代基的2,5-二氢恶唑类化合物的合成。在此背景下，已有的2,5-二氢恶唑类化合物得合成方法如：通过在金属催化下烯基叠氮类化合物的自身环化合成多取代2,5-二氢恶唑类化合物（Org. Lett. 2020, 22, 4766.）；通过在路易斯酸的催化下环氧乙烷与腈类化合物反应生成多取代2,5-二氢恶唑类化合物（Org. Lett. 2015, 17, 2685.），但反应物难以保存。因此，发明一种经济实用的多取代2,5-二氢恶唑类化合物的合成方法具有重要研究价值。
发明内容
本发明合成的多取代2,5-二氢恶唑不仅是许多生物活性分子的核心骨架，也是有机合成中的重要合成子。因此，拓展新型多取代2,5-二氢恶唑类化合物的范围，实现生物活性分子的高效合成具有重要研究意义。
为了实现上述目的，本发明提供了一种多取代2,5-二氢恶唑类化合物的合成方法，所述多取代2,5-二氢恶唑类化合物具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1选自芳基、取代芳基、萘基的任意一种。
R2选自芳基、取代芳基、萘基中的任意一种。
所述取代芳基的取代基为卤素原子、烷氧基、饱和烷基的任意一种。
该方法包括：氮气保护下，向干燥反应器中依次加入2H-氮丙啶、催化剂、丙酮以及溶剂，一定温度下搅拌至反应完毕，经柱层析分离可得到多取代2,5-二氢恶唑类化合物，其化学过程见反应式Ⅱ：
所述催化剂选自氯化铜、氯化铁、醋酸铑、醋酸锌、溴化锌、碘化铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸铒、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸中的任意一种。
所述溶剂选自1,4-二氧六环、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、氯仿、1,1,2,2-四氯乙烷、氯苯中的任意一种。
所述的2 H-氮丙啶、丙酮、催化剂的摩尔比为1:130:0.2。
所述反应时间为24-72h。
所述反应温度为56-65℃。
在反应后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析分离。
本发明的有益效果为：本发明提供了一种多取代2,5-二氢恶唑类化合物的合成方法科学合理，具有收率高、底物适用面广、操作简单、后处理方便等优点。
附图说明
图1为实施例1的1H NMR图谱；图2为实施例1的13C NMR图谱。
图3为实施例2的1H NMR图谱；图4为实施例2的13C NMR图谱。
图5为实施例3的1H NMR图谱；图6为实施例3的13C NMR图谱。
图7为实施例4的1H NMR图谱；图8为实施例4的13C NMR图谱。
图9为实施例5的1H NMR图谱；图10为实施例5的13C NMR图谱。
图11为实施例6的1H NMR图谱；图12为实施例6的13C NMR图谱，图13为实施例6的19FNMR图谱。
具体实施方式
在本文中通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，在本发明的技术构思范围内，进行任何的修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
实例1：
反应方程式如下：
氮气保护下，将化合物1a（0.1mmol）加入干燥的反应器之中，再加入2a（1mL）和TfOH（0.003g，1.8μL），在56℃下反应48小时。完成反应后，溶剂用旋转蒸发器蒸发浓缩得到粗产品。用石油醚和乙酸乙酯的混合液从50:1至10:1梯度进行柱层析分离得到纯1aa，产率为74％。
1aa的核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 8H),6.12 (s, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.73, 139.00, 131.14, 130.82, 128.99,128.64, 128.55, 128.44, 128.34, 108.97, 87.41, 28.66, 27.98.。
实例2：
反应方程式如下：
氮气保护下，将化合物1b（0.1mmol）加入干燥的反应器之中，再加入2a（1mL）和TfOH（0.003g，1.8μL），在56℃下反应48小时。完成反应后，溶剂用旋转蒸发器蒸发浓缩得到粗产品。用石油醚和乙酸乙酯的混合液从50:1至10:1梯度进行柱层析分离得到纯1ba，产率为75％。
1ba的核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.37 – 7.27 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.83, 138.64, 131.69, 130.02, 129.08,128.82, 128.28, 125.43, 109.06, 87.26, 28.57, 27.82.。
实例3：
反应方程式如下：
氮气保护下，将化合物1c（0.1mmol）加入干燥的反应器之中，再加入2a（1mL）和TfOH（0.003g，1.8μL），在56℃下反应48小时。完成反应后，溶剂用旋转蒸发器蒸发浓缩得到粗产品。用石油醚和乙酸乙酯的混合液从50:1至10:1梯度进行柱层析分离得到纯1ca，产率为72％。
1ca的核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 – 7.28 (m,5H), 7.09 – 7.07 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (s,3H).。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.57, 141.14, 139.17, 129.14, 128.94,128.55, 128.51, 128.38, 128.34, 108.87, 87.36, 28.67, 27.99, 21.45.。
实例4：
反应方程式如下：
氮气保护下，将化合物1d（0.1mmol）加入干燥的反应器之中，再加入2a（1mL）和TfOH（0.003g，1.8μL），在56℃下反应48小时。完成反应后，溶剂用旋转蒸发器蒸发浓缩得到粗产品。用石油醚和乙酸乙酯的混合液从50:1至10:1梯度进行柱层析分离得到纯1da，产率为79％。
1da的核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96 – 7.94 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.7Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd,J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.39 – 7.36(m, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 2H), 7.29 – 7.24 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 1.73 (s,3H), 1.63 (s, 3H).。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.80, 139.14, 134.33, 132.64, 129.41,129.03, 128.82, 128.69, 128.58, 128.38, 128.25, 127.71, 127.49, 126.49,125.03, 109.07, 87.47, 28.72, 28.06.。
实例5：
反应方程式如下：
氮气保护下，将化合物1e（0.1mmol）加入干燥的反应器之中，再加入2a（1mL）和TfOH（0.003g，1.8μL），在56℃下反应48小时。完成反应后，溶剂用旋转蒸发器蒸发浓缩得到粗产品。用石油醚和乙酸乙酯的混合液从50:1至10:1梯度进行柱层析分离得到纯1ea，产率为70％。
1ea的核磁数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 – 7.62 (m, 2H), 7.36 – 7.33 (m, 1H),7.28 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.21 – 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz,2H), 6.09 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.81, 138.41, 136.08, 131.24, 130.74,129.66, 128.54, 128.40, 128.22, 108.74, 87.19, 28.68, 27.98, 21.23.。
实例6：
反应方程式如下：
氮气保护下，将化合物1f（0.1mmol）加入干燥的反应器之中，再加入2a（1mL）和TfOH（0.003g，1.8μL），在56℃下反应48小时。完成反应后，溶剂用旋转蒸发器蒸发浓缩得到粗产品。用石油醚和乙酸乙酯的混合液从50:1至10:1梯度进行柱层析分离得到纯1fa，产率为60％。
1fa的核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 – 7.59 (m, 2H), 7.36 – 7.27 (m, 5H),7.04 – 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 165.51, 135.00, 130.92, 130.09, 130.03,128.49, 116.05, 115.91, 109.00, 86.51, 28.69, 27.89.。
19F NMR (565 MHz, CDCl3) δ -113.13.。
由上述实例可以看出，按照本发明所述，可以对多取代2,5-二氢恶唑类化合物进行多样化高效合成。
Claims (9)
1.一种多取代2,5-二氢恶唑类化合物的合成方法，所述多取代2,5-二氢恶唑类化合物具有式Ⅰ所示结构：
2.其中，R1选自芳基、取代芳基、萘基的任意一种；
R2选自芳基、取代芳基、萘基中的任意一种。
3.取代芳基的取代基为卤素原子、烷氧基、饱和烷基的任意一种。
4.该方法包括：氮气保护下，向干燥反应器中依次加入2H-氮丙啶、催化剂、丙酮以及溶剂，一定温度下搅拌至反应完毕，经柱层析分离可得到多取代2,5-二氢恶唑类化合物，其化学过程见反应式Ⅱ：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述催化剂选自氯化铜、氯化铁、醋酸铑、醋酸锌、溴化锌、碘化铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸铒、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述溶剂选自1,4-二氧六环、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、氯仿、1,1,2,2-四氯乙烷、氯苯中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述2H-氮丙啶、丙酮、催化剂的摩尔比为1:130:0.2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述反应时间为24-72h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析分离。
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