CN111393437B - 三取代吲嗪类化合物及其制备方法 - Google Patents
三取代吲嗪类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学合成领域,具体涉及三取代吲嗪类化合物及其制备方法。该方法实现了含硫内鎓盐与芳基甲基磺酰氯在N,N‑二异丙基乙胺作碱,二氯甲烷作为溶剂的条件下进行反应,反应结束后直接向体系中加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌(DDQ)作为氧化剂,即可通过一锅法非金属催化合成三取代吲嗪类化合物,制备过程中无需惰性气体保护,反应条件温和,可在室温(25℃)条件下快速进行反应,易于大量制备。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体涉及三取代吲嗪类化合物及其制备方法。
背景技术
含氮化合物具有代表性的就是天然有机生物碱,其在医药领域有着极其重要的作用。吲嗪作为结构相似于吲哚的化合物,在医学上被发现具有抗菌、抗心律失常、抗癌症等重要作用,在药物化学中有着相当的关注度。由此可见,发展高效合成吲嗪类化合物的新方法具有重要的学术意义和潜在的应用前景。近年来,化学家们报道了一些利用过渡金属催化的串联反应合成吲嗪类化合物的研究。例如,2007年,Gevorgyan小组利用在吡啶氮原子的α-位引入炔基化合物的思想,设计了一系列炔基吡啶底物,在使用AgBF4作为催化剂的条件下,发生分子内环化反应合成吲嗪衍生物(Base-and Ligand-free Room-TemperatureSynthesis of N-Fused Heteroaromatic Compounds via the Transition Metal-Catalyzed Cycloisomerization Protocol,I.V.Seregin,A.W.Schammel andV.Gevorgyan,Org.Lett.,2007,9,3433-3436)。同年,刘元红课题组研究了铜催化的分子内环化反应,并合成了一系列吲嗪类化合物(Highly Efficient Synthesis ofFunctionalized Indolizines and Indolizinones by Copper-CatalyzedCycloisomerizations of Propargylic Pyridines,B.Yan,Y.-B Zhou and Y.-H Liu,J.Org.Chem.,2007,72,7783-7786)。2010年,Vladimir Gevorgyan等人设计并合成了吡啶取代的炔丙基碳酸酯系列底物,在Pd催化下与亲核试剂芳基碘化物进行了串联反应,合成多官能团化的1,2,3-取代的吲嗪(Two-Component Approach Toward a FullySubstituted N-Fused Pyrrole Ring,D.Chernyak,C.Skontos and V.Gevorgyan,Org.Lett.,2010,12,3242-3245)。这些合成方法虽各有优势,但反应局限于过渡金属催化的分子内环化以及底物难以制备。因此,研究使用绿色化学的方法,无催化剂的手段依然具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供三取代吲嗪类化合物,三取代吲嗪类化合物结构式如下式化合物Ⅰ所示,
其中,R为氢、甲基取代以及氯原子取代;EWG1为甲氧羰基以及乙氧羰基取代基;EWG2为甲氧羰基、乙氧羰基以及苯甲酰基取代基。
本发明同时提出了一种制备三取代吲嗪类化合物的方法,制备方法如下式:
式中,化合物Ⅰ制备步骤为:
S1.将化合物II、化合物III和N,N-二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷溶剂中;
S2.待化合物II消失完全后,加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌;
S3.反应结束后将反应混合物减压条件下除去有机溶剂;
S3.使用硅胶柱层析洗脱得到化合物I。
所述化合物II、化合物III作为起始反应原料,使用N,N-二异丙基乙胺作为碱,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌作为氧化剂,以二氯甲烷作为溶剂,室温条件下采用一锅法反应。
所述化合物II、化合物III、N,N-二异丙基乙胺试剂与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的摩尔比为1.0:2.5:2.5:1.5,二氯甲烷溶液浓度为0.1M。
所述硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,且体积比V石油醚:V乙酸乙酯=6:1~2:1。
所述N,N-二异丙基乙胺的可替换物为三乙胺,4-二甲氨基吡啶,1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,三乙烯二胺,碳酸钠,碳酸铯类碳酸盐。
所述二氯甲烷溶剂的可替换物为乙腈溶剂,1,2-二氯乙烷溶剂。
所述2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的替代物为氧气。
本发明还提供了三取代吲嗪类化合物合成物的应用,即:一种三取代吲嗪类化合物合成物,所述合成物中包含三取代吲嗪类化合物。
本发明的有益效果为:本发明涉及的方法是同时使用一类含硫内鎓盐与芳基甲基磺酰氯作为反应物,反应结束后加入氧化剂可以得到三取代吲嗪类化合物,本发明无需加入金属催化剂,在氧化剂作用下可以一锅法快速、简洁的构建氮杂六并五杂环体系,有助于应用在药物分子的合成工作中。
发明涉及的方法可以很容易制备出三取代吲嗪类化合物,反应原料易得,反应操作简单(只需加入常用碱与氧化剂),后处理方便,底物适用性广且产率普遍很高,且在制备过程中无需惰性气体保护。反应条件温和,可在室温(25℃)条件下快速的顺利进行反应,易于大量制备。
附图说明
图1为本发明实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁谱图(氢谱);
图2为本发明实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁谱图(碳谱)。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体的实施例进一步的说明本发明的技术方案:
以下是本发明制备化合物的最佳实施例。在以下所有实施例中,核磁谱检测通过Bruker 400仪器在CDCl3中获得。δ值为内标相对值(CHCl3定标δ7.26 1H NMR和77.00 13CNMR。高分辨质谱(HRMS)通过4G quadrupole time-of-flight(QTof)质谱仪器得到。
实施例1
实施例1的反应式,具体使用的化合物II-1和化合物III-1以及产物Ⅰ-1结构见下式,实验表明本发明优选的碱为N,N-二异丙基乙胺,优选的氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,优选的有机溶剂为二氯甲烷,其反应产物的最高收率为76%,最优的原料摩尔比为化合物II:化合物III:N,N-二异丙基乙胺:2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌=1.0:2.5:2.5:1.5,其中化合物II控制为当量值,碱的当量控制在2.0-3.0当量之间,溶液的最优浓度为0.1M。
具体实验步骤是:将76mg(0.30mmol,1.0当量)的化合物II-1和143mg(0.75mmol,2.5当量)的化合物III-1溶于3mL的二氯甲烷中,加入97mg(0.75mmol,2.5当量)的N,N-二异丙基乙胺,于25℃反应,原料II-1消失后加入102mg(0.45mmol,1.5当量)的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。薄层色谱监测反应中间体消失完,将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷。残留物以200-300目硅胶,洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯=6:1~2:1)柱层析得到Ⅰ-1所示化合物88mg,其产物经过核磁(氢谱、碳谱)、高分辨质谱鉴定。
产物Ⅰ-1为黄色固体,产率为76%,熔点:104-105℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.49–9.43(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.52–7.40(m,4H),7.38–7.33(m,1H),7.14–7.07(m,1H),6.95–6.88(m,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,160.8,134.5,132.7,129.2,128.7,127.4,127.2,126.8,123.2,118.2,115.0,114.4,110.7,52.6,51.6;ESI-HRMS m/z calcd for C18H15NO4+H+ 310.1074,found 310.1076.
实施例2
制备本发明的其它化合物(化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-5)的实施例所用的方法与实施例1相同,反应条件如下:化合物II(0.3mmol)、化合物III(2.5当量)溶于3mL的二氯甲烷中,加入97mg(0.75mmol,2.5当量)的N,N-二异丙基乙胺,于25℃反应,原料II消失后加入102mg(0.45mmol,1.5当量)的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。薄层色谱监测反应中间体消失完,将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷。残留物以200-300目硅胶柱层析洗脱得到目标化合物Ⅰ。
制备化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-5的其他原料结构如下:
各产物结构以及数据表征如下:
产物Ⅰ-2为黄色油状物,产率为64%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(d,J=7.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.33(t,J=7.2Hz,1H),7.05(t,J=6.8Hz,1H),6.87(t,J=6.4Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,160.4,134.2,132.6,129.1,128.5,127.2,127.0,126.9,123.0,117.9,114.7,114.2,110.6,61.4,60.2,14.2,14.0;ESI-HRMS m/z calcd for C20H19NO4+H+ 338.1387,found 338.1382.
产物Ⅰ-3为黄色油固体,产率为36%;熔点:157-158℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(d,J=7.2Hz,1H),7.84–7.78(m,2H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.49(t,J=7.2Hz,1H),7.41–7.34(m,4H),7.30(t,J=7.2Hz,2H),7.25–7.19(m,1H),7.17–7.11(m,1H),6.99–6.92(m,1H),3.54(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6,161.0,138.3,135.0,133.0,132.8,132.7,129.6,129.2,128.6,128.3,127.3,127.0,123.3,118.1,116.0,114.3,111.3,50.9;ESI-HRMS m/z calcd for C23H17NO3+H+ 356.1281,found 356.1278。
产物Ⅰ-4为黄色油固体,产率为74%;熔点:113-114℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(d,J=6.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,2H),7.24(d,J=7.6Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.87(t,J=6.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.39(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,160.7,136.8,134.4,129.5,129.4,128.9,127.2,126.6,123.0,118.1,114.9,114.3,110.4,52.5,51.6,21.2;ESI-HRMS m/z calcd for C19H17NO4+Na+ 346.1050,found 346.1049.
产物Ⅰ-5为黄色油固体,产率为48%;熔点:mp 135-136℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(d,J=6.8Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.40(s,4H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),6.90(t,J=6.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,160.6,134.2,133.0,131.1,130.3,128.9,127.3,126.6,123.4,117.7,114.5,113.5,110.8,52.6,51.6;ESI-HRMS m/z calcd for C18H14ClNO4+H+ 344.0684,found 344.0686
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的一种制备三取代吲嗪类化合物的方法,其特征在于,所述化合物II、化合物III作为起始反应原料,使用N,N-二异丙基乙胺作为碱,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌作为氧化剂,以二氯甲烷作为溶剂,室温条件下采用一锅法反应。
3.根据权利要求1所述的一种制备三取代吲嗪类化合物的方法,其特征在于:所述化合物II、化合物III、N,N-二异丙基乙胺试剂与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的摩尔比为1.0:2.5:2.5:1.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备三取代吲嗪类化合物的方法,其特征在于,所述硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,且体积比V石油醚:V乙酸乙酯=6:1~2:1。
5.根据权利要求2所述的一种制备三取代吲嗪类化合物的方法,其特征在于,所述N,N-二异丙基乙胺的替换物为4-二甲氨基吡啶,1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,三乙烯二胺。
6.根据权利要求2所述的一种制备三取代吲嗪类化合物的方法,其特征在于,所述二氯甲烷溶剂的替换物为乙腈溶剂,1,2-二氯乙烷溶剂。
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Two Reaction Modes of Pyridinium 1,4-Zwitterionic Thiolates with Sulfenes: Synthesis of 3H-1,2-Dithiole 2,2-Dioxides, 1,9a-Dihydropyrido[2,1-c][1,4]thiazines, and Indoli;Bin Cheng et al.;《Org. Lett.》;20200710;第22卷;第5817-5821页 * |
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