CN102161631A - 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法 - Google Patents
一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102161631A CN102161631A CN2011100093939A CN201110009393A CN102161631A CN 102161631 A CN102161631 A CN 102161631A CN 2011100093939 A CN2011100093939 A CN 2011100093939A CN 201110009393 A CN201110009393 A CN 201110009393A CN 102161631 A CN102161631 A CN 102161631A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- catalyst
- aryl
- atom
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 66
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 38
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000007527 lewis bases Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 25
- SCHRRICRQNJJKN-UHFFFAOYSA-N P.[O] Chemical class P.[O] SCHRRICRQNJJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 24
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 21
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 claims description 21
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical class [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N thionylimide Chemical compound N=S=O PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 abstract 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 0 CC(C1N(CC2)CC(*)C2C1)c1ccnc2ccc(*)cc12 Chemical compound CC(C1N(CC2)CC(*)C2C1)c1ccnc2ccc(*)cc12 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 16
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 12
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- CBQMAEHNTGZDJR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methyl-2-phenylpropanenitrile Chemical compound NCC(C)(C#N)C1=CC=CC=C1 CBQMAEHNTGZDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACRWYXSKEHUQDB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionitrile Chemical compound N#CCCC1=CC=CC=C1 ACRWYXSKEHUQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYQBMXVCZBVHP-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethanol Chemical compound CC(O)(F)F VUYQBMXVCZBVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTHNUBYEFZGCX-UHFFFAOYSA-N 4-prop-1-enoxyaniline Chemical compound CC=COC1=CC=C(N)C=C1 AMTHNUBYEFZGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYQUDUCVIALDT-UHFFFAOYSA-N C(N(C=C1)c2ccccc2)N1c1ccccc1 Chemical compound C(N(C=C1)c2ccccc2)N1c1ccccc1 HCYQUDUCVIALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYMUNUYXIYURR-UHFFFAOYSA-N CC(=NC1=C(C=C(C=C1)Cl)F)C2=CC=CC=C2 Chemical class CC(=NC1=C(C=C(C=C1)Cl)F)C2=CC=CC=C2 OUYMUNUYXIYURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N Oc1ccc(cccc2)c2c1-c(c1ccccc1cc1)c1O Chemical compound Oc1ccc(cccc2)c2c1-c(c1ccccc1cc1)c1O PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法，具体步骤包括，在反应瓶中依次加入催化剂IA或催化剂IB、α-二氟甲基取代的亚胺、添加剂，然后加入溶剂，搅拌待α-二氟甲基取代的亚胺和催化剂溶解并冷却后，加入氰源，然后指定温度范围下搅拌至反应完成后，通过柱层析分离得到目标产物。本发明方法中所采用的催化剂IA是同时包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的化合物，催化剂IB是由分别包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的两类化合物构成的催化体系。本发明方法运用高原子经济性反应，通过简单方便的操作流程，高收率、高对映选择性地合成手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的不对称催化的合成方法。
背景技术
由于氟原子的特殊性质比如是电负性最大的元素等，在一个化合物中引入氟原子后，会对整个化合物的稳定性，反应性等相关性质产生非常大的影响。一般而言，在化合物中引入氟原子后，特别是引入二氟甲基基团后，由于产生的伪拟效应和代谢过程的阻断效应，会使其母体分子的物理、化学和生理活性都发生了显著的变化。通常，向某些药物分子结构引入二氟甲基来进行结构改造，能明显提高其生物活性。因此，在分子中引入含氟基团已经成为新药物合成和筛选技术中的一种重要手段。基于上述原因，在一些原有的具有生物活性的分子中引入二氟甲基，可以筛选出许多有特殊生物活性的药物分子。如下图化合物Eflornithine是鸟氨酸脱羧酶抑制剂，可以用于治疗锥虫病。化合物Pantoprazole是一种质子泵抑制剂药物，可以用于治疗由于胃食管反流而引起的食道溃疡等疾病。此外，除了药学用途外，含有二氟甲基的手性单元在材料以及催化方面还具有非常广阔的用途，在手性催化剂中引入二氟甲基，可以使催化剂的性质发生一些非常重要的改变，比如催化效率提高和手性诱导能力增强等等。综上所述，高选择性合成具有二氟甲基的手性砌块，具有重要的应用价值。
含二氟甲基基团的代表性药物
鉴于二氟甲基的引入会对母体分子的生物活性产生重大的影响，因此在一些具有重要价值的手性砌块中引入二氟甲基就成了改善其物理和化学性质，以及生物活性的重要手段。
本发明所涉及到的α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈手性化合物，是合成α位二氟甲基取代的α-季碳氨基酸和α-二氟甲基取代的含季碳的手性二胺化合物的重要中间体。其中，α位二氟甲基取代的α-季碳氨基酸可以用于手性催化剂、手性材料的合成，此外在化学生物学中具有重大用途，因为在多肽分子中引入α-季碳氨基酸的结构单元，可以对多肽分子的构象产生较大的影响，同时防止多肽分子的水解降解并增加其活性和选择性。而在α-季碳氨基酸中引入与季碳手性中心相连的二氟甲基，显然可以预见会带来一些新的性质。此外，α-二氟甲基取代的含季碳的手性二胺在医药和手性催化剂方面都具有非常重要的用途。
如下图所示，α位二氟甲基取代的α-季碳氨基酸和α-二氟甲基取代的含季碳的手性二胺化合物均可以通过α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈方便合成。
Strecker反应是合成α-氨基腈的最为有效和方便的方法之一(Scheme 1)。自1850年Strecker反应发现以来，一直受到有机化学家的广泛关注。近年来，催化不对称的Strecker反应取得突破性的进展，但是利用催化不对称的Strecker反应来构建α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈目前还没有文献报道。
目前，关于手性二氟甲基取代的季碳氨基酸的制备方法非常有限，目前主要是通过手性拆分的方法制备，这样步骤较长，需要消耗大量的手性原料和溶剂试剂，而且报道的底物范围也非常有限。利用手性辅基制备季碳氨基酸的文献目前也只有一例报道(F.Huguenot，B.Billac，T.Brigaud and C.Portella J.Org.Chem.2008，73，2564)，并且选择性并不好(不到20％)。本发明为二氟甲基取代的手性季碳氨基酸提供了一种催化的不对称合成方法，通过利用催化量的手性催化剂制备高对性选择性的产品，本发明方法具有产物的适用范围广，反应条件温和，操作简便，手性催化剂的价格低廉并且容易合成等显著的进步。
发明内容
本发明提供了一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法，其特征在于，所述方法可以反应式(I)表示，
依次包括以下步骤：
1)在反应瓶中依次加入催化剂IA或催化剂IB、α-二氟甲基取代的亚胺、添加剂，然后加入溶剂，搅拌待所述α-二氟甲基取代的亚胺和催化剂溶解后，再冷却到-78℃至100℃，加入氰源，然后在-78℃至100℃温度范围下搅拌至TLC显示反应完成；
2)通过柱层析分离得到目标产物。
本发明方法中，对制备得到的产物手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈利用手性HPLC测定其对映体过量值。
本发明方法中，所述α-二氟甲基取代的亚胺如下化学式(a)表示：
其中，R、R1、R2、R3、R4分别是芳基或烷基，R2还可以是磺酰基、酯基、羰基或磷酰基。
本发明方法中，所述催化剂IA是同时包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的化合物，其用量范围是0.1-20.0mol％；所述催化剂IB是由分别包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的两类化合物构成的催化体系，所述催化剂IB的用量是在0.1-20.0mol％的范围内分别等量称取所述两类化合物。
本发明方法中，所述催化剂IA或催化剂IB中包含布朗斯特酸官能团的化合物是指具有至少两个氢键给体的化合物，如下化学式(b)表示：
其中，X和X’是O或N。
本发明方法中，所述催化剂IA或催化剂IB中包含路易斯碱官能团的化合物是指能够提供至少一对孤电子对的化合物，所述包含路易斯碱官能团的化合物可以是有机胺类化合物，有机膦类化合物，氮氧类化合物，膦氧类化合物，含氧酸根类化合物，或卡宾类化合物，如下化学式(c)表示：
其中，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，Ra，Rb，Rc是氢或烷基；
Rd，Re是芳基、烷基或者烷氧基；
中心原子Y是含氧酸根的中心原子如C、N、Si、P、S、或Cl。
本发明方法中，所述催化剂IA是IA1，IA2，IA3，IA4，IA5，IA5，IA7，IA8，如下化学式(IA1)-(IA8)表示：
其中，
Y是O，S或NR8，其中R8是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R2是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基，
R3是烷基或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
R1、R2、R3、R4、R5是芳基或烷基，
M是C，O，N，S，或P原子，
M与C1、C2可以直接相连或分别通过1-3个碳原子相连，
Y可以是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是芳基或烷基，
R4、R5、R6、R7可以成环或不成环，可以成脂肪环以及含杂原子的脂肪环，也可以是芳香环；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
R1、R2、R3是芳基或烷基，
构成平面手性的两个平面之间，可以是通过1-15个C原子或通过含杂原子的多个C原子组成的链连接；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
M是一切可以形成茂金属化合物的金属原子；
R1、R2、R3是芳基或烷基；
其中，
n1＝1，2，3......10，
n2＝1，2，3......10，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是O，S或NRI，其中RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R1、R2、R3是芳基或烷基；
其中，
n＝0，1，2，3......99，
X是O，S或NRI，其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是C，O，N，P或S原子，
R1、R2、R3、R4是芳基或烷基；
其中，
n1＝1，2，3......10，
n2＝1，2，3......10，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是O，S或NRI，其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
M是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R1、R2、R3、R4是芳基或烷基。
本发明方法中，所述催化剂IA1是脲或硫脲催化剂IA1-a，亚膦酰胺催化剂或次膦酰胺催化剂IA1-b，磺酰胺催化剂或亚磺酰胺催化剂IA1-c，酰胺催化剂IA1-d，或二酚催化剂IA1-e，如下化学式(IA1-a)-(IA1-e)表示：
其中，
X是C，O，N，P或S原子；
Y是O，S或NR8；R8是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺；
Z是O，S，NRI，PRI，其中RI为H、烷基或芳基；
R1是芳基或烷基；
R2是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基；
R3是烷基或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
R4、R5、R6和R7是芳基或烷基。
本发明方法中，所述催化体系IB中包含布朗斯特酸官能团的化合物和包含路易斯碱官能团的化合物中，必须至少一类化合物是手性的；
其中，所述包含布朗斯特酸官能团的化合物如下化学式(A1)-(A7)表示：
其中，
n1＝0，1，2......15，n2＝0，1，2......15，
X是O，S或NRI；其中RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
M是C，S，O，N，或P原子，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10是芳基或烷基；
其中，所述包含路易斯碱官能团的化合物，如下化学式(B1)-(B13)表示：
其中，
X是O，N，或S原子，
R，R1、R2、R3、R4、R5，和R5、R6，和R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14为芳基或烷基或含杂原子的烷基，
R13为烷基、芳基、聚合物或可以与负载催化剂的材料相连的烷基，
R15是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基。
本发明的目的之一在于提供一种从α-二氟甲基取代的亚胺出发制备具有光学活性的手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的不对称催化的合成方法。本发明方法所使用底物的普适性好，反应条件温和，并且本发明方法使用了廉价的手性催化剂和氰源。
本发明中手性布朗斯特酸-路易斯碱(
acid-Lewis base)双功能催化体系，该催化体系既包括由单分子的布朗斯特酸-路易斯碱双功能催化剂IA，还包括由单独含有布朗斯特酸的化合物和单独含有路易斯碱的化合物所组成的复合催化剂IB，可以实现从α-二氟甲基取代的亚胺制备具有光学活性的手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的方法。
本发明公开了高对映选择性的手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的不对称催化的合成方法，合成α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的步骤为：
在合适的反应瓶中，依次加入布朗斯特酸和路易斯碱双功能手性催化剂IA(x mol％)或者复合催化剂IB(对于其中的布朗斯特酸和路易斯碱则分别称取x mol％)，α-二氟甲基取代的亚胺(1.0eq)、添加剂醇或酚(y eq)，然后加入溶剂，搅拌待亚胺和催化剂溶解后，再冷却到指定温度后，加氰源(z eq)，然后在该温度下搅拌至TLC显示反应完成。通过柱层析分离得到目标产物，并通过手性HPLC测定产物的对映体过量值。
本发明方法使用到的双功能手性催化剂IA或者复合催化剂IB将在下面详细介绍，催化剂的用量为x mol％，x为0.1-20.0之间的数值。
本发明方法所使用的添加剂ROH可以为醇或者酚的任意一种，比如甲醇、乙醇、环己醇，苯甲醇，异丙醇、叔丁醇、二氟乙醇、苯酚、联萘二酚、六氟异丙醇、苯硫酚等。其用量为亚胺物质的量的y倍，y可以是0.1-100中的任意数值。
本发明方法使用的溶剂可以是水或者常见的有机溶剂，如甲苯，苯，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃、丙酮，甲醇等等，其用量是为每毫摩尔亚胺对应使用范围为0.1mL至50mL；
本发明方法所涉及到的反应可以在-78℃至100℃中的任意温度下进行；
本发明方法中的氰源MCN可以为：KCN、NaCN、HCN、CH3CN、Et2AlCN、TMSCNCH3COCN等，其用量为亚胺物质的量的z倍，z可以是0.1-100中的任意数值。
本发明方法中所涉及到的亚胺为：
R1＝alkyl，aryl R2＝alkyl，aryl，
其中：R、R1、R2、R3、R4可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；除此之外R2还可以为磺酰基、酯基、羰基和磷酰基。本发明中所使用的亚胺由含二氟甲基的酮(合成方法见G.K.S.Prakash，J.Hu，G.A.Olah，Journal of Fluorine Chemistry，2001，112，357.)与相应的胺按照文献方法制备[1)D.Pei，Z.Wang，S.Wei，Y.Zhang，J.Sun，Org.Lett.，2006，8，5913；2)N.Abermil，G.Masson，J.Zhu，Org.Lett.，2009，11，4648；3)T.Imamoto，N.Iwadate，K.Yoshida，Org.Lett.，2006，8，2289；4)A.V.Malkov，K.Vranková，S.
P.
J.Org.Chem.，2009，74，5839；5)N.
A.J.Minnaard，B.L.Feringa，J.G.deVries，J.Am.Chem.Soc.，2009，131，8358；6)F.-M.Gautier，S.Jones，S.J.Martin，Org.Biomol.Chem.，2009，7，229]
本发明提供了一类高对映选择性合成含α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈合成方法。本发明方法具有以下几方面的显著特点：本发明方法所用原料便宜易得；反应条件比较温和，操作简单方便；本发明方法所用底物的适用范围广，对一系列的底物都可以取得很高的对映选择性。
本发明方法中所涉及到的手性布朗斯特酸-路易斯碱双功能催化体系(
acid-Lewisbase)双功能催化体系，如下表1所示：
表1
本发明方法中所涉及的双功能催化体系分为两类：一是布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团共同存在于一个分子内的双功能催化剂(即该催化剂是一种化合物)；二是布朗斯特酸和路易斯碱分别是两个单独的化合物(即该催化体系包含两种化合物)。
本发明方法中所涉及的催化体系中所涉的布朗斯特酸官能团是指具有至少两个氢键给体的化合物，X和X’是O或N，彼此之间可以相同也可以不相同。
本发明方法中所涉及的催化体系涉及到的路易斯碱官能团是指能够提供至少一对孤电子对的化合物，这类化合物可以是有机胺类化合物(R1，R2，R3可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)，有机膦类化合物(R4，R5，R6可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)；氮氧类化合物(R7，R8，R9可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)；膦氧类化合物(Ra，Rb，Rc可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)；含氧酸根类化合物(Rd，Re根据Y的性质决定，可以是芳基、烷基或者烷氧基，彼此之间可以相同也可以不同；中心原子Y是含氧酸根的中心原子如C、N、Si、P、S、Cl等)；还可以是卡宾类化合物。
本发明方法中所涉及的催化剂IA：是指布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团共同存在于一个分子内的双功能催化剂。该类催化剂是一种既具有布朗斯特酸官能团，也具有路易斯碱官能团的化合物，用IA表示。以下对其中一些代表性的优选的催化剂结构进行描述。
(1)手性生物碱奎宁等衍生的双功能催化剂(IA1)
催化剂(IA1)表示从天然的手性金鸡纳碱衍生出来的具有布朗斯特酸和叔氮为路易斯碱的双功能催化剂，其布朗斯特酸部分为与结构式中“*”标记的碳相连的含有至少两个Y-H的部分。
根据其布朗斯特朗酸部分的不同，可以将催化剂(IA1)分为双功能脲或硫脲催化剂(IA1-a)，双功能(亚、次)膦酰胺催化剂(IA1-b)，双功能(亚)磺酰胺催化剂(IA1-c)，双功能酰胺催化剂(IA1-d)，双功能二酚催化剂(IA1-e)。
其中：X可以是C、O、N、P或S原子；Y可以是O，S或NR8(R8是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)，Z可以是O，S，NRI，PRI(RI为H，烷基或者芳基)，R1可以为芳基也可以为烷基；R2可以是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII(R，RI，RII为H，烷基或者芳基)；R3可以为烷基或者聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；R4、R5、R6和R7可以为芳基也可以为烷基；“*”标记的碳的绝对构型可以为R或S。
(2)具有中心手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA2)
其中：X可以是C、O、N、P或S原子；R1、R2、R3、R4、R5可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；C1、C2的绝对构型可以为R或S。C1和C2可以直接相连，也可以通过含有一个或多个碳原子甚至杂原子的碳链相连(其中，M可以是C、O、N、S、P等杂原子，M与C1、C2可以直接相连，也可以通过1-3个碳原子相连)；它们之间的绝对构型可以相同也可以不同；R1和R2之间可以成环也可以不成环。Y可以是N原子，也可以是膦原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO。
(3)具有轴手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA3)
其中：X可以是C、O、N、P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；R4、R5、R6、R7可以成环，也可以不成环，可以成脂肪环以及含杂原子的脂肪环，也可以成芳香环。
(4)具有平面手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA4)
其中：X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；R1、R2、R3可为芳基也可为烷基，它们之间可以相同也可不同；构成平面手性的两个平面之间，可以是通过碳链或含杂原子的碳链(最多为15个原子)连接。
(5)具有平面手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA5)
其中：X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；M可以是一切可以形成茂金属化合物的金属原子；R1、R2、R3可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
(6)从酒石酸衍生的双功能催化剂(IA6)
其中：n1＝1，2，3......10，n2＝1，2，3......10；X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；Z可以是O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)，R1、R2、R3可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
(7)从手性联萘二酚衍生的双功能二醇类催化剂(IA7)
其中：n＝0，1，2，3......99；X可以是O，S或NRI(RI可以是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等，也可以是可以增强N-H键酸性的基团)；Y可以是N原子，也可以是膦原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；Z可以是C，O，S，N，P或S原子，O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)，R1、R2、R3或R4可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
(8)从手性1，2-二胺或者1，2-氨基醇衍生的双功能二醇类催化剂(IA8)
其中：n1＝1，2，3......10，n2＝1，2，3......10；X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N原子，也可以是膦原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；Z可以是O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)；M是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团；R1、R2、R3或R4可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
本发明方法中所涉及的催化剂IB：是由单独含有布朗斯特酸官能团的化合物和单独含有路易斯碱官能团的化合物共同组成的复合催化体系，用IB表示，下面将对本发明方法中所涉及的一些代表性的优选催化体系IB进行描述。
上述IA1-IA8催化体系均为双功能催化体系，其特点是在催化剂化合物中布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团均处在一个分子内。本发明同时还公开了另一类复合催化体系IB，由一个单独包含布朗斯特酸官能团的化合物A和一个单独包含路易斯碱官能团的化合物B组成(即IB＝A+B)。本发明的催化体系IB包括，包含布朗斯特酸官能团的化合物A可以是下述化学式A1，A2，A3......A8中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的；包含路易斯碱官能团的化合物B可以是下述化学式B1，B2，B3......B13中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的，但是任何一个催化体系IB内的布朗斯特酸和路易斯碱必须至少有一个是手性的。
复合催化体系IB的单独含有布朗斯特酸官能团的化合物包括如下几种，分别用A1，A2，A3......A8表示：
其中，X可以是O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)；Y可以是O或S；M可以是C，S，O，N，P等杂原子，n1和n2可以是0至15的数字；R1、R2、R3和R4可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；R5和R6可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；R7和R8可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；R9和R10可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；
复合催化体系IB中的单独含有路易斯碱官能团的化合物包括以下几种，分别用B1，B2，B3......B13表示：
其中，X是O，N，或S原子；R，R1、R2、R3可以为芳基也可以为烷基(或含杂原子的烷基)，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性也可以是非手性；R5，和R5，R6，和R6可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性也可以是非手性；R7、R8和R9可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性的也可以是非手性的；R10、R11和R12可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性也可以是非手性；R13可以为烷基或者聚合物以及可以与负载催化剂的材料相连的烷基；R15可以是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII(R，RI，RII为H，烷基或者芳基)。
本发明中，复合催化体系IB是由一个单独含有布朗斯特酸官能团的化合物A和一个单独含有路易斯碱官能团的化合物B组成(即IB＝A+B)。在这个催化体系里面，含有布朗斯特酸官能团的化合物A可以是上述的A1，A2，A3......A8中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的，含有路易斯碱官能团的化合物B可以是上述的B1，B2，B3......B13中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的，但是任何一个催化体系IB内的含有布朗斯特酸A和含有路易斯碱官能团的化合物B中必须至少有一个是手性的。
复合催化体系IB可由以上任意一种布朗斯特酸和任意一种路易斯碱排列组合而成。基于上述催化剂IB的构成原理，以下举例说明本发明中优选组合的方式：
催化体系IB1是由一种A3类的含有布朗斯特酸和一种B3类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
催化体系IB2是由一种A3类的含有布朗斯特酸官能团的化合物和一种B1类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
催化体系IB3是由一种A1类的含有布朗斯特酸官能团的化合物和一种B9类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
催化体系IB4是由一种A6类的含有布朗斯特酸官能团的化合物和B一种13类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
本发明中涉及到的复合催化剂IB采用上述的组合方式，由A1，A2，A3......A8中的任意一种酸，和B1，B2，B3......B13中的任意一种碱组合而成。
本发明中，所用的催化剂均可以按照文献方法进行合成。比如IA1的合成方法，是按照文献的方法(H.Brunner and P.Schmidt，Eur.J.Org.Chem.2000，2122.)，从相应的生物碱类化合物出发制得相应的胺，然后通过进一步的反应制备相应的催化剂。又如双功能催化剂IA2的合成方法，是按照文献的方法((a)A.Berkessel，S.Mukherjee，T.N.Müller，F.Cleemann，K.Roland，M.Brandenburg，J.-M.
，J.Lex，Org.Biomol.Chem.，2006，4，4319.(b)T.Okino，Y.Hoashi，T.Furukawa，X.Xu，Y.Takemoto，J.Am.Chem.Soc.2005，127，119.)
具体实施方法
结合以下实施例来更详细地说明本发明以下实施例显示了本发明的不同方面，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施例所表示内容。所给出的数据包括不对称合成的操作和反应条件及产物。对映选择性由HPLC测定。
实施例1
3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-苯基丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-(S)-[2-(2R，4S，8R)-8-乙基奎宁环基)-4-(6-甲氧基奎宁基)甲基]硫脲(15.0mg，0.025mmol))，亚胺(Z)-N-(2，2-二氟-1-苯基亚乙基-4-甲氧基苯胺(65.2mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液在-40℃下搅拌15分钟后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌5天。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-苯基丙腈为白色固体52.2mg，产率73％。[α]D 20＝20.5°(c＝1.09，HCCl3)；92％ee。(ChiracelAD柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.70(s，4H)，5.85(t，1H)，6.59(ABd，J＝8.4Hz，2H)，6.69(ABd，J＝8.0Hz，2H)，7.47(s，3H)，7.69(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：155.01，135.05，131.41，130.22，129.38，129.02，127.25，126.22，119.90，116.79，115.61，114.49，114.24，111.70，65.99，65.77，65.57，55.40；MS(EI)：288(M+，9)，289[(M+H)+，2]，122(100)，77(26)，41(22)，51(21)，237(20)，95(17)，43(15)，52(14)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC16H14N2OF2[M]+：288.1074，Found：288.1078.
实施例2
3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-对甲基苯基丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[3-N，N-二甲基胺基-[2，2]-对环苯苯基]脲(11.7mg，0.025mmol)，亚胺(Z)-N-(2，2-二氟-1-对甲基苯基亚乙基-4-甲氧基苯胺(68.7mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液在-40℃下搅拌15分钟后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌至TLC检测原料基本已反应完，停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-对甲基苯基丙腈为淡黄色油状物70.0mg，产率92％。[α]D 20＝27.2°(c＝1.50，HCCl3)；93％ee。(Chiracel AD柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，3.69(s，3H)，4.25(s，1H)，5.81(t，1H)，6.59(ABd，J＝8.0Hz，2H)，6.85(ABd，J＝7.6Hz，2H)，7.25(ABd，J＝6.8Hz，2H)，7.55(ABd，J＝7.6Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：154.99，140.38，135.20，130.08，129.73，128.43，127.13，126.11，119.92，116.87，115.73，114.48，114.34，111.78，65.80，65.59，65.38，55.41，21.13；MS(EI)：302(M+，9)，303[(M+H)+，2]，122(100)，41(28)，51(22)，92(21)，52(20)，77(19)，95(18)，65(17)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H16N2OF2[M]+：302.1231，Found：302.1230.
实施例3
3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-间甲基苯基丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，亚胺(Z)N-(2，2-二氟-1-间甲基苯基亚乙基-4-甲氧基苯胺(68.7mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌5d。TLC检测原料基本已反应完，停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝2/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-间甲基苯基丙腈为黄色油状物67.9mg，产率90％。[α]D 20＝31.5°(c＝2.05，HCCl3)；94％ee。(Chiracel AD柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H)，3.69(s，3H)，4.25(s，1H)，5.84(t，1H)，6.59(ABd，J＝7.6Hz，2H)，6.69(ABd，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47-7.50(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：155.01，139.39，135.23，131.43，131.01，129.24，127.76，124.25，119.86，116.87，115.67，114.50，114.34，111.78，66.04，65.83，65.62，55.41，21.47；MS(EI)：302(M+，10)，303[(M+H)+，2]，122(100)，51(31)，91(30)，41(28)，92(27)，65(24)，95(23)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H16N2OF2[M]+：302.1231，Found：302.1232.
实施例4
3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯胺基)丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(R)-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-1-3-(2′-(N，N-二甲基胺基)-5，5′，6，6′，7，7′，8，8′-八氢-1，1′-联萘基)脲(14.3mg，0.025mmol)，亚胺(Z)-N-(2，2-二氟-4-甲氧基苯基亚乙基-4-甲氧基苯胺(72.7mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下反应至TLC检测原料消失。停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯胺基)丙腈为淡红色油状物55.0mg，产率70％。[α]D 20＝41.3°(c＝3.01，HCCl3)；91％ee。(Chiracel OZ柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.70(s，3H)，3.83(s，3H)，4.27(s，1H)，5.82(t，1H)，6.61(ABd，J＝8.0Hz，2H)，6.71(ABd，J＝8.4Hz，2H)，6.97(ABd，J＝8.0Hz，2H)，7.60(ABd，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：160.88，154.96，135.15，128.55，123.02，119.95，116.80，115.77，114.70，114.44，114.25，111.72，65.48，65.26，65.06，55.37，55.33；MS(EI)：318(M+，6)，319[(M+H)+，1]，51(100)，122(92)，41(80)，43(51)，108(45)，162(42)，63(36)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H16N2O2F2[M]+：318.1180，Found：318.1178.
实施例5
3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-(4-(三甲基硅基)苯基)丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(R)-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[1′-N，N-二甲基-1-二茂铁基]硫脲(13.6mg，0.025mmol)，亚胺(Z)-N-(2，2-二氟-1-((4-三甲基硅基)苯基)亚乙基-4-甲氧基苯胺(83.2mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌5d。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-甲氧基苯胺基)-2-(4-(三甲基硅基)苯基丙腈为白色固体55.7mg，产率61％。[α]D 20＝29.5°(c＝1.03，HCCl3)；94％ee。(Chiracel OZ柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(s，3H)，4.34(s，1H)，5.95(t，1H)，6.61-6.68(m，4H)，7.58-7.59(m，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.88-7.95(m，3H)，8.22(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：155.09，135.09，133.90，133.05，129.51，128.86，128.50，127.81，127.74，127.52，127.05，123.29，120.01，116.77，115.70，114.53，114.23，111.68，66.08，55.38，-12.34；MS(EI)：360(M+，5)，361[(M+H)+，1]，122(100)，77(20)，95(17)，73(14)，223(13)，43(11)，52(8)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C19H22N2OF2Si[M]+：360.1469，Found：360.1469.
实施例6
3，3-二氟-2-(4-乙氧基苯胺基)-2-苯基丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(R)-3-(二甲胺基)甲氧基-5，5′，6，6′，7，7′，8，8′-八氢-1，1′-联萘基-2，2′-二酚(9.17mg，0.025mmol)，亚胺(Z)-N-(2，2-二氟-1-苯基亚乙基-4-乙氧基苯胺(68.7mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂乙醇(65.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌5d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝2/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-乙氧基苯胺基)-2-苯基丙腈为白色固体67.5mg，产率89％。[α]D 20＝30.1°(c＝1.20，CHCl3)；95％ee。(Chiracel OD柱，95∶5正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(t，J＝6.4Hz，3H)，3.89(q，2H)，4.27(s，1H)，5.84(t，1H)，6.57(ABd，J＝7.6Hz，2H)，6.67(ABd，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.45(m，3H)，7.68-7.69(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：154.39，134.93，131.45，130.19，129.35，127.26，119.93，116.80，115.62，115.12，114.26，111.71，66.00，65.79，65.57，63.63，14.78；MS(EI)：302(M+，17)，108(100)，136(56)，77(33)，41(32)，53(30)，51(27)，43(26)，；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H16N2OF2[M]+：302.1231，Found：302.1231.
实施例7
3，3-二氟-2-(4-溴苯胺基)-2-苯基丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加手性催化剂1-[(二甲基胺基)甲氧基]-N-[(1S，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]甲磺酰胺(9.1mg，0.025mmol)，亚胺(Z)N-(2，2-二氟-1-苯基亚乙基-4-溴苯胺(77.5mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌5d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝2/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-溴苯胺基)-2-苯基丙腈为白色固体74.8mg，产率89％。[α]D 20＝22.4°(c＝1.32，HCCl3)；90％ee。(Chiracel OZ柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.60(s，1H)，5.84(t，1H)，6.46(ABd，J＝7.6Hz，2H)，7.22(ABd，J＝7.2Hz，2H)，7.48(s，3H)，7.65(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：140.34，130.81，130.61，130.48，129.64，129.14，126.97，126.63，126.21，118.36，116.59，115.12，114.04，111.49，64.94，64.72，64.51；MS(EI)：336(M+，12)，337[(M+H)+，2]，51(100)，63(65)，285(61)，77(60)，287(55)，50(54)，91(54)；HRMS(EI)：Exactmass calcd for C15H11N2F2Br[M]+：336.0074，Found：336.0066.
实施例8
3，3-二氟-2-(4-氯苯胺基)-2-苯基丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入复合催化剂IB1(N，N-二(三氟甲基)苯基-N′，N′-[(1R，2R)-1，2-环己基]二硫脲(16.4mg，0.025mmol)和O-对甲氧基苄基奎宁生物碱B3(11.1mg，0.025mmol)，亚胺(Z)N-(2，2-二氟-1-苯基亚乙基-4-氯苯胺(66.2mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下搅拌5d。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-氯苯胺基)-2-苯基丙腈为白色固体66.7mg，产率85％。[α]D 20＝40.5°(c＝0.89，HCCl3)；87％ee。(Chiracel AY柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.58(s，1H)，5.85(t，1H)，6.51(ABd，J＝7.6Hz，2H)，7.08(ABd，J＝7.6Hz，2H)，7.48(s，3H)，7.66(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：140.33，130.80，130.60，130.48，129.63，129.13，126.97，126.62，126.20，118.35，116.59，115.12，114.04，111.48，64.93，64.71，64.51；MS(EI)：292(M+，11)，293[(M+H)+，3]，51(100)，241(65)，75(60)，99(53)，77(53)，111(50)，63(49)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C15H11N2F2Cl[M]+：292.0579，Found：292.0588.
实施例9
3，3-二氟-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯胺基)丙腈的合成
在5.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(S)-联萘酚(4.9mg，0.025mmol)和N，N-二苯基咪唑卡宾(4.4mg，0.025mmol)，亚胺(Z)-N-(2，2-二氟-4-氯苯基亚乙基-4-甲氧基苯胺(73.7mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，添加剂CF3CH2OH(72.0μL，1.0mmol)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将TMSCN(33.0μL，0.25mmol)加入反应瓶中，在-40℃下反应至TLC检测原料消失。停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品3，3-二氟-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯胺基)丙腈为淡红色油状物64.4mg，产率80％。[α]D 20＝51.3°(c＝4.01，HCCl3)；94％ee。(Chiracel OZ柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.70(s，3H)，4.27(s，1H)，5.82(t，1H)，6.58(ABd，J＝7.6Hz，2H)，6.71(ABd，J＝8.0Hz，2H)，7.44(ABd，J＝7.6Hz，2H)，7.63(ABd，J＝7.6Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：155.23，136.52，134.65，129.96，129.66，129.27，128.75，127.75，120.04，116.50，115.32，114.61，113.94，111.40，65.52，65.31，65.09，55.43；MS(EI)：322(M+，6)，323[(M+H)+，1]，122(100)，51(75)，41(60)，43(38)，75(37)，50(36)，77(30)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C16H13N2OF2Cl[M]+：322.0684，Found：322.0684.
Claims (9)
1.一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法，其特征在于，所述方法由如下反应式(I)表示：
依次包括以下步骤：
1)在反应瓶中依次加入催化剂IA或催化剂IB、α-二氟甲基取代的亚胺、添加剂，然后加入溶剂，搅拌待所述α-二氟甲基取代的亚胺和催化剂溶解后，再冷却到-78℃至100℃，加入氰源，然后在-78℃至100℃温度范围下搅拌至TLC显示反应完成；
2)通过柱层析分离得到目标产物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α-二氟甲基取代的亚胺如下化学式(a)表示：
其中，R、R1、R2、R3、R4分别是芳基或烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述α-二氟甲基取代的亚胺中，R2还可以是磺酰基、酯基、羰基或磷酰基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA是同时包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的化合物，其用量范围是0.1-20.0mol％；所述催化剂IB是由分别包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的两类化合物构成的催化体系，所述催化剂IB的用量是在0.1-20.0mol％的范围内分别等量称取所述两类化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA或催化剂IB中包含布朗斯特酸官能团的化合物是具有至少两个氢键给体的化合物，如下化学式(b)表示：
其中，X和X’是O或N。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA或催化剂IB中包含路易斯碱官能团的化合物是能够提供至少一对孤电子对的化合物；且所述包含路易斯碱官能团的化合物可以是有机胺类化合物，有机膦类化合物，氮氧类化合物，膦氧类化合物，含氧酸根类化合物，或卡宾类化合物，如下化学式(c)表示：
其中，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，Ra，Rb，Rc是氢或烷基；
Rd，Re是芳基、烷基或者烷氧基；
中心原子Y是含氧酸根的中心原子，是C、N、Si、P、S、或Cl。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA是IA1，IA2，IA3，IA4，IA5，IA5，IA7，IA8，如下化学式(IA1)-(IA8)表示：
其中，
Y是O，S或NR8；其中，R8是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R2是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII；其中，R，RI，RII是H、烷基或芳基，
R3是烷基或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
R1、R2、R3、R4、R5是芳基或烷基，
M是C，O，N，S，或P原子，
M与C1、C2可以直接相连或分别通过1-3个碳原子相连，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是芳基或烷基，
R4、R5、R6、R7可以成环或不成环，可以成脂肪环以及含杂原子的脂肪环，也可以是芳香环；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
R1、R2、R3是芳基或烷基，
构成平面手性的两个平面之间，可以是通过1-15个C原子或通过含杂原子的多个C原子组成的链连接；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
M是一切可以形成茂金属化合物的金属原子；
R1、R2、R3是芳基或烷基；
其中，
n1＝1，2，3......10，
n2＝1，2，3......10，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是O，S或NRI；其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R1、R2、R3是芳基或烷基；
其中，
n＝0，1，2，3......99，
X是O，S或NRI；其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是C，O，N，P或S原子，
R1、R2、R3、R4是芳基或烷基；
其中，
n1＝1，2，3......10，
n2＝1，2，3......10，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是O，S或NRI，其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
M是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R1、R2、R3、R4是芳基或烷基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA1是脲或硫脲催化剂IA1-a，亚膦酰胺催化剂或次膦酰胺催化剂IA1-b，磺酰胺催化剂或亚磺酰胺催化剂IA1-c，酰胺催化剂IA1-d，或二酚催化剂IA1-e，如下化学式(IA1-a)-(IA1-e)表示：
其中，
X是C，O，N，P或S原子；
Y是O，S或NR8；R8是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺；
Z是O，S，NRI，PRI，其中RI为H、烷基或芳基；
R1是芳基或烷基；
R2是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基；
R3是烷基或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
R4、R5、R6和R7是芳基或烷基。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂IB中包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的两类化合物中至少一类是手性的；
其中，所述包含布朗斯特酸官能团的化合物如下化学式(A1)-(A7)表示：
其中，
n1＝0，1，2......15，n2＝0，1，2......15，
X是O，S或NRI；其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
Y是O或S，
M是C，S，O，N，或P原子，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10是芳基或烷基；
其中，所述包含路易斯碱官能团的化合物，如下化学式(B1)-(B13)表示：
其中，
X是O，N，或S原子，
R，R1、R2、R3、R4、R5，和R5、R6，和R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14为芳基或烷基或含杂原子的烷基，
R13为烷基、芳基、聚合物或可以与负载催化剂的材料相连的烷基，
R15是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110009393.9A CN102161631B (zh) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110009393.9A CN102161631B (zh) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102161631A true CN102161631A (zh) | 2011-08-24 |
| CN102161631B CN102161631B (zh) | 2014-09-10 |
Family
ID=44463129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110009393.9A Expired - Fee Related CN102161631B (zh) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | 一种手性α-二氟甲基取代的α-季碳氨基腈的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102161631B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114539107A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-05-27 | 平顶山学院 | 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 |
| CN117024306A (zh) * | 2023-06-30 | 2023-11-10 | 中建安装集团有限公司 | 一种连续制备4-溴-α-(苯胺)苯乙腈的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1433397A (zh) * | 1999-12-08 | 2003-07-30 | Dsm有限公司 | 制备富含对映体的化合物的方法 |
-
2011
- 2011-01-17 CN CN201110009393.9A patent/CN102161631B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1433397A (zh) * | 1999-12-08 | 2003-07-30 | Dsm有限公司 | 制备富含对映体的化合物的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《Organic & Biomolecular Chemistry》 20100120 Guang-Wu Zhang et al. Brphinsted acid-catalyzed efficient Strecker reaction of ketones, amines and trimethylsilyl cyanide 第1399-1405页 1-9 第8卷, * |
| GUANG-WU ZHANG ET AL.: "Brφnsted acid-catalyzed efficient Strecker reaction of ketones, amines and trimethylsilyl cyanide", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》, vol. 8, 20 January 2010 (2010-01-20), pages 1399 - 1405 * |
| MASAHIRO TAKAMURA ET AL.: "A Catalytic Asymmetric Strecker-Type Reaction: Interesting Reactivity Difference between TMSCN and HCN", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》, vol. 39, no. 9, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 1650 - 1652, XP002908821, DOI: doi:10.1002/(SICI)1521-3773(20000502)39:9<1650::AID-ANIE1650>3.0.CO;2-P * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114539107A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-05-27 | 平顶山学院 | 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 |
| CN114539107B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-09-15 | 平顶山学院 | 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 |
| CN117024306A (zh) * | 2023-06-30 | 2023-11-10 | 中建安装集团有限公司 | 一种连续制备4-溴-α-(苯胺)苯乙腈的方法 |
| CN117024306B (zh) * | 2023-06-30 | 2024-02-06 | 中建安装集团有限公司 | 一种连续制备4-溴-α-(苯胺)苯乙腈的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102161631B (zh) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Harrington et al. | Research and development of a second-generation process for oseltamivir phosphate, prodrug for a neuraminidase inhibitor | |
| Calter et al. | First enantioselective catalyst for the rearrangement of allylic imidates to allylic amides | |
| Tanuwidjaja et al. | One-pot asymmetric synthesis of either diastereomer of tert-butanesulfinyl-protected amines from ketones | |
| Hoffman et al. | Highly Stereoselective Syntheses of s yn-and a nti-1, 2-Amino Alcohols | |
| Di Chenna et al. | Sulfonimidamides: efficient chiral iminoiodane precursors for diastereoselective copper-catalyzed aziridination of olefins | |
| Hirose et al. | Switching of enantioselectivity in the catalytic addition of diethylzinc to aldehydes by regioisomeric chiral 1, 3-amino sulfonamide ligands | |
| Guijarro et al. | Asymmetric synthesis of chiral primary amines by transfer hydrogenation of N-(tert-butanesulfinyl) ketimines | |
| Bhuniya et al. | Design, synthesis, and application of chiral nonracemic lithium amide bases in enantioselective deprotonation of epoxides | |
| Pan et al. | The catalytic acylcyanation of imines | |
| Jin et al. | L-Proline derived bifunctional organocatalysts: Enantioselective Michael addition of dithiomalonates to trans-β-nitroolefins | |
| Suzuki et al. | Chiral amino alcohols bound to diimines, diamines and dendrimers as chiral ligands for the enantioselective ethylation of N-diphenylphosphinylimines | |
| CN101062932A (zh) | 制备10,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并[b,f]氮杂䓬－5－甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形 | |
| Imae et al. | Ag/ThioClickFerrophos-Catalyzed Enantioselective Mannich Reaction and Amination of Glycine Schiff Base | |
| Zhang et al. | Evaluation of chiral oxazolines for the highly enantioselective diethylzinc addition to N-(diphenylphosphinoyl) imines | |
| Yang et al. | Chiral N-Phosphonyl Imines for an Aza-Morita–Baylis–Hillman Reaction via Group-Assisted Purification (GAP) Chemistry | |
| Pindi et al. | N‐Phosphinyl Imine Chemistry (I): Design and Synthesis of Novel N‐Phosphinyl Imines and their Application to Asymmetric aza‐Henry Reaction | |
| Voznesenskaia et al. | Enantioselective synthesis of α-perfluoroalkylated prolines, their 6, 7-membered homologues and derivatives | |
| CN102516152B (zh) | 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 | |
| Lefranc et al. | Geometry-selective synthesis of e or ZN-vinyl ureas (N-carbamoyl enamines) | |
| Zhao et al. | Hydrosilane-assisted synthesis of urea derivatives from CO2 and amines | |
| Ou et al. | Asymmetric synthesis of nonracemic primary amines via spiroborate-catalyzed reduction of pure (E)-and (Z)-O-benzyloximes: applications toward the synthesis of calcimimetic agents | |
| Syu et al. | Asymmetric synthesis of β-aryl β-imido sulfones using rhodium catalysts with chiral diene ligands: synthesis of apremilast | |
| Ghorai et al. | Memory of chirality (MOC) concept in imino-aldol reaction: Enantioselective synthesis of α, β-diamino esters and aziridines | |
| Popov et al. | Reductive amination revisited: Reduction of aldimines with trichlorosilane catalyzed by dimethylformamide─ functional group tolerance, scope, and limitations | |
| Uphade et al. | Stereoselective Addition of a Lithium Anion of 1, 1-Diphenyl-2-aza-pentadiene to Sulfinimines: Application to the Synthesis of (−)-Epiquinamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140910 |