CN116655546A - 一种1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,5‑二取代1,2,3‑三氮唑类衍生物及其合成方法。一种1,5‑二取代1,2,3‑三氮唑类衍生物合成方法，以2,2‑二氟‑2‑芳基乙烷‑1‑胺为原料，以醋酸为催化剂、以亚硝酸叔丁酯为氧化剂，将所述的2,2‑二氟‑2‑芳基乙烷‑1‑胺溶于有机溶剂，然后将醋酸、亚硝酸叔丁酯加入上述溶液，在25～60℃条件下反应得到所述1,5二取代1,2,3‑三氮唑类衍生物。本发明无需叠氮化物作为原料即可实现1,5‑二取代1,2,3‑三氮唑类衍生物合成。该合成方法具有高原子经济性，高区域选择性，原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全等优点。合成得到的1,5二取代1,2,3‑三氮唑类衍生物广泛存在于天然产物与药物分子中，具有良好的生物活性，是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及合成化学、试剂开发领域，尤其是涉及一种1,2,3-三氮唑类衍生物及其合成方法。
背景技术
在含氮杂环化合物中，1,2,3-三氮唑作为一类重要的分子骨架广泛存在于多种药物中，并在药物发现和材料科学领域有着许多的应用。利用1,3偶极子的叠氮化物与末端炔烃作为底物，在铜催化条件下，通过[3+2]环加成反应是合成该类化合物的通用方法。该类合成方法的开创者K. Barry Sharpless也因此获得了2022年诺贝尔化学奖。该类合成方法的优点是具有良好的官能团耐受性、温和的反应条件和对区域选择性的精细控制，但上述优点同样也是限制该合成方法的缺点，使其只能合成1,4-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物，而无法高区域选择性地合成1,5二取代的1,2,3-三氮唑类衍生物。
目前1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法尽管有了一定的发展，如2010年美国的Valery V. Fokin教授以及2021年英国的Eva Hevia教授均实现了利用叠氮化物与末端炔烃为底物合成1,5二取代的1,2,3-三氮唑类衍生物的策略，但是合成中依然依赖性质不稳定的有机叠氮化物作为底物，这依然对1,5二取代的1,2,3-三氮唑类衍生物的合成与应用有着明显的限制与制约。因此，开发无叠氮化物参与的新型合成方法用于构建1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物具有重要的理论和现实意义。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提出一种1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物及其合成方法。该合方法无需叠氮化物作为原料即可实现1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物合成。
本发明采用的技术方案：
本发明提出了一种1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物，其结构如式（1）所示：
（1），
其中，Ar为苯基、卤素取代的苯基、C1-C4烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、萘基或噻吩基。优选地，所述Ar为对氯取代的苯基、对溴取代的苯基、对乙基取代的苯基、对异丙基取代的苯基、对叔丁基取代的苯基、间甲氧基取代的苯基、邻甲基取代的苯基、1-萘基或2-噻吩基。
本发明还提出了所述1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，以2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺为原料，以醋酸为催化剂、以亚硝酸叔丁酯为氧化剂，在25~60℃条件下经过一步反应，高效快速得到所述1,2,3-三氮唑类衍生物，其反应过程如反应式（I）所示：
（I）。
将2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺溶于有机溶剂，然后将醋酸、亚硝酸叔丁酯加入上述溶液，在温和条件下反应得到如式（1）所示的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物。
所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：（0.2~0.5）：（1.2~1.5）；所述反应温度为25~60℃；所述反应温度为25℃，即在室温条件即可进行，无需进行加热。
所述有机溶剂包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种或多种。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷，毒性更低。
发明有益效果：
1、本发明1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物合成方法，无需叠氮化物作为原料即可实现1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物合成。使得1,5-二取代1,2,3-多取代咪唑类化合物的合成变得更为简便可行，有力地推动了三氮唑类化合物库的构建。
2、本发明1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物合成方法，具有原料易得、操作简便、反应条件温和、无需金属催化剂、高收率、高原子经济性等优点。能够以2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺为原料，可直接高效合成1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物。
3、本发明所开发的合成方法改善了传统三氮唑的合成对叠氮化钠、有机叠氮化物以及有机重氮化物等性质不稳定试剂的依赖性。1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物为有二氟甲基片段修饰的多取代的1,2,3-三氮唑类衍生物，结构新颖，暂未有其他方法能够实现合成。
附图说明
图1A、图1B、图1C所示为实施例1所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱；
图2A、图2B、图2C所示为实施例2所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图2A）、13C NMR（图2B）、19F NMR（图2C）图谱；
图3A、图3B、图3C所示为实施例3 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图3A）、13C NMR（图3B）、19F NMR（图3C）图谱；
图4A、图4B、图4C所示为实施例4 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图4A）、13C NMR（图4B）、19F NMR（图4C）图谱；
图5A、图5B、图5C所示为实施例5 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图5A）、13C NMR（图5B）、19F NMR（图5C）图谱；
图6A、图6B、图6C所示为实施例6 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图6A）、13C NMR（图6B）、19F NMR（图6C）图谱；
图7A、图7B、图7C所示为实施例7 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图7A）、13C NMR（图7B）、19F NMR（图7C）图谱；
图8A、图8B、图8C所示为实施例8 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图8A）、13C NMR（图8B）、19F NMR（图8C）图谱；
图9A、图9B、图9C所示为实施例9 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图9A）、13C NMR（图9B）、19F NMR（图9C）图谱；
图10A、图10B、图10C所示为实施例10 所得1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图10A）、13C NMR（图10B）、19F NMR（图10C）图谱。
实施方式
为了使发明创造实现其发明目的的技术构思及优点更加清楚明白，下面结合附图对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
本发明提出的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1）所示：
（1）
其中，Ar可以为苯基、对氯取代的苯基、对溴取代的苯基、对乙基取代的苯基、对异丙基取代的苯基、对叔丁基取代的苯基、间甲氧基取代的苯基、邻甲基取代的苯基、1-萘基或2-噻吩基。
下面通过具体实施例对本发明技术方案做进一步的详细描述。应当理解的是，以下各实施例仅用以解释和说明本发明的优选实施方式，不应当构成对本发明要求专利保护范围的限定。
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-1）所示：
(1-1)
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-苯基乙烷-1-胺与5mL的二氯甲烷，之后加入0.2 mmol醋酸和1.2 mmol的亚硝酸叔丁酯，在25℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率90%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.49 – 7.37 (m, 4H), 7.31 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.17 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 (dd,J= 7.8, 1.5 Hz, 2H), 4.91 (t,J= 12.4 Hz, 2H) ppm;13CNMR(101 MHz, CDCl3): δ 139.4, 133.5 (t,J= 25.2 Hz), 133.1, 130.7, 129.6,129.0, 128.9, 128.7, 126.4, 125.0 (t,J CF = 6.2 Hz), 118.9 (t,J CF = 248.1 Hz),53.4 (t,J CF = 34.3 Hz) ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -99.7 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-2）所示：
(1-2)
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（4-氯苯基）乙烷-1-胺与5mL的三氯甲烷，之后加入0.2 mmol醋酸和1.2 mmol的亚硝酸叔丁酯，在25℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率92%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 7.29 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 –7.05 (m, 4H), 4.93 (t,J= 12.0 Hz, 2H) ppm;13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 138.2,137.2 (t,J CF = 1.6 Hz), 136.1, 133.3, 131.8 (t,J CF = 25.8 Hz), 130.0, 129.4,129.0, 126.6 (t,J CF = 5.7 Hz), 124.7, 118.5 (t,J CF = 248.6 Hz), 53.3 (t,J CF = 35.0Hz) ppm;19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -99.36 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-3）所示：
(1-3)
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（4-溴苯基）乙烷-1-胺与5mL的二氯甲烷，之后加入0.3mmol醋酸和1.3mmol的亚硝酸叔丁酯，在25℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率91%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.53 – 7.48 (m, 2H), 7.36 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.00 –6.88 (m, 4H), 4.87 (t,J= 12.0 Hz, 2H) ppm;13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 138.3,133.1, 132.3, 132.1, 131.9, 130.2, 126.7, 125.4, 125.0, 124.3, 118.5 (t,J CF =248.6 Hz), 53.2 (t,J= 34.9 Hz) ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -99.58 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-4）所示：
(1-4)
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（4-乙基苯基）乙烷-1-胺与5mL的1,2-二氯乙烷，之后加入0.2 mmol醋酸和1.2 mmol的亚硝酸叔丁酯，在60℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率88%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.23 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (q,J= 8.4 Hz, 4H), 7.04– 7.00 (m, 2H), 4.89 (t,J= 12.4 Hz, 2H), 2.70 (dd,J= 15.3, 7.7 Hz, 2H), 2.64(dd,J= 15.4, 7.8 Hz, 2H), 1.27 (t,J= 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t,J= 7.6 Hz, 3H);13CNMR(101 MHz, CDCl3): δ 147.03, 145.96, 139.48, 133.04, 130.90 (t,J CF = 25.4Hz), 128.82, 128.44, 128.12, 125.06 (t,J CF = 5.9 Hz), 123.67, 119.05 (t,J CF =247.8 Hz), 53.38 (t,J CF = 34.7 Hz), 28.68, 28.64, 15.42, 15.38 ppm;19F NMR(376MHz, CDCl3): δ -99.01 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-5）所示：
（1-5）
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（4-异丙基苯基）乙烷-1-胺与5mL的二氯甲烷，之后加入0.5 mmol醋酸和1.5 mmol的亚硝酸叔丁酯，在35℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率89%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.27 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.11(d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.06 – 7.00 (m, 2H), 4.92 (t,J= 12.4 Hz, 2H), 2.95 (ddt,J=20.9, 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s,3H) ppm;13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 151.6, 150.5, 139.5, 133.0, 131.0 (t,J CF =25.4 Hz), 128.8, 127.0, 125.1 (t,J CF = 5.9 Hz), 125.0, 123.8, 119.0 (t,J CF =247.9 Hz), 53.3 (t,J= 34.6 Hz), 34.0, 23.9, 23.8 ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3):δ -98.90 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-6）所示：
（1-6）
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（4-叔丁基苯基）乙烷-1-胺与5mL的三氯甲烷，之后加入0.2 mmol醋酸和1.2 mmol的亚硝酸叔丁酯，在60℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率86%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.41 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.11(d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.91 (t,J= 12.4 Hz, 2H), 1.35 (s,9H), 1.31 (s, 9H) ppm;13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 153.87, 152.83, 139.45,133.04, 130.70 (t,J CF = 25.4 Hz), 128.55, 125.89, 125.58, 124.83 (t,J CF = 5.4Hz), 123.44, 119.01 (t,J CF = 247.7 Hz), 53.31 (t,J CF = 34.5 Hz), 34.80, 31.24,31.21 ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -98.93 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-7）所示：
（1-7）
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（3-甲氧基苯基）乙烷-1-胺与5mL的三氯甲烷，之后加入0.5 mmol醋酸和1.5 mmol的亚硝酸叔丁酯，在60℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率87%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.19 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.96(ddd,J= 8.4, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J= 7.8Hz, 1H), 6.71 – 6.66 (m, 1H), 6.65 – 6.61 (m, 1H), 6.58 (dd,J= 2.3, 1.7 Hz,1H), 4.92 (t,J= 12.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) ppm;13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 159.79, 159.65, 139.30, 134.79 (t,J CF = 25.2 Hz), 133.02, 130.07,129.83, 127.56, 120.90, 118.72 (t,J CF = 249.5 Hz), 117.18 (t,J CF = 5.3 Hz),116.69, 115.00, 114.61, 110.13, 55.40, 55.29, 53.37 (t,J CF = 34.6 Hz) ppm;19FNMR(376 MHz, CDCl3): δ -99.44 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-8）所示：
（1-8）
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（2-甲基苯基）乙烷-1-胺与5mL的二氯甲烷，之后加入0.3 mmol醋酸和1.3 mmol的亚硝酸叔丁酯，在25℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率85%。本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.38 (td,J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 7.6 Hz, 2H),7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.15 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 4.77 (t,J= 13.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (t,J= 2.2 Hz, 3H)ppm;13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 138.09, 137.85, 135.72 (t,J CF = 2.8 Hz), 133.44,132.23, 131.43 (t,J CF = 23.2 Hz), 130.67, 130.59, 130.48 (t,J CF = 22.2 Hz),130.39, 130.04, 126.22, 126.13, 125.85, 119.49 (t,J CF = 248.8 Hz), 52.09 (t,J CF = 31.7 Hz), 19.65, 19.34 ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -97.52 ppm.
实施例
本实施例的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如下式（1-9）所示：
（1-9）
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（1-萘基）乙烷-1-胺与5mL的三氯甲烷，之后加入0.4 mmol醋酸和1.4 mmol的亚硝酸叔丁酯，在25℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率89%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.91 (dd,J= 7.9, 7.2 Hz, 2H), 7.78 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.73 – 7.69(m, 1H), 7.53 – 7.48 (m, 2H), 7.40 (ddd,J= 14.1, 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.32 (ddd,J= 19.2, 10.2, 4.3 Hz, 3H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 5.40 –4.69 (m, 2H) ppm;13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 137.4, 134.4, 133.8, 133.4,131.9, 131.5, 130.3, 129.0, 128.9, 128.8, 128.6, 127.5, 127.1, 126.7, 126.0,125.1, 125.0, 124.9, 124.5, 124.3, 123.4, 122.9, 119.3 (t,J CF = 249.1 Hz), 53.2(t,J CF = 31.0 Hz) ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -98.06 ppm.
实施例
本实施例的三氮唑类衍生物，其结构如下式（1-10）所示：
（1-10）
其合成方法包括步骤如下：
在25毫升圆底烧瓶中，加入1 mmol的2,2-二氟-2-（2-噻吩基）乙烷-1-胺与5mL的二氯甲烷，之后加入0.2 mmol醋酸和1.2 mmol的亚硝酸叔丁酯，在25℃下反应0.5小时，通过TLC监测，待原料消耗完全后，停止反应，通过柱层析纯化（PE:EA=10:1~5:1）得到纯产品，产率86%。
本实施例制备得到的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类化合物的核磁共振1H NMR（图1A）、13C NMR（图1B）、19F NMR（图1C）图谱分别如图1A、图1B、图1C所示，1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.49 (dd,J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J= 5.0, 1.2Hz, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 7.10 (dd,J= 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.04 – 6.99 (m,1H), 5.08 (t,J= 12.4 Hz, 2H) ppm;13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 134.9 (t,J CF = 30.1Hz), 129.1, 128.6, 128.5, 128.1, 128.1, 127.6, 127.4, 127.4, 125.8, 117.4 (t,J CF = 246.4 Hz), 53.6 (t,J CF = 33.2 Hz) ppm;19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -88.36ppm.
上述实施例充分说明本发明1,5二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，能够以2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺为原料，以有机试剂为溶剂，在常温条件下得到所述1,5二取代1,2,3-三氮唑类衍生物。所涉及的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全。
合成得到的1,5二取代1,2,3-三氮唑类衍生物广泛存在于天然产物与药物分子中，具有良好的生物活性，是重要的医药中间体。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，并不构成对本发明的限定。本领域技术人员在现有技术的指引下，无需进行创造性劳动即可对本发明的实施情况进行其他修改，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改或者采用本领域惯用技术手段进行的简单置换或等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构如式（1）所示：
（1）
其中，Ar为苯基、卤素取代的苯基、C1-C4烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、萘基和噻吩基中的任意一种。
2.如权利要求1所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物，其特征在于：所述Ar为对氯取代的苯基、对溴取代的苯基、对乙基取代的苯基、对异丙基取代的苯基、对叔丁基取代的苯基、间甲氧基取代的苯基、邻甲基取代的苯基、1-萘基或2-噻吩基。
3.一种如权利要求1所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：以2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺为原料，以醋酸为催化剂、以亚硝酸叔丁酯为氧化剂，将所述的2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺溶于有机溶剂，然后将醋酸、亚硝酸叔丁酯加入上述溶液，通过如下反应式（I）：
（I）
在温和条件下反应制得所述1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物。
4.根据权利要求3所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：（0.2~0.5）：（1.2~1.5），反应温度在25～60℃，优选在室温条件下进行。
5.根据权利要求3或4所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：0.2：1.2。
6.根据权利要求3或4所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：0.5：1.5。
7.根据权利要求3或4所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：0.2：1.5。
8.根据权利要求3或4所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：0.3：1.3。
9.根据权利要求3或4所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物料摩尔比为2,2-二氟-2-芳基乙烷-1-胺：醋酸：亚硝酸叔丁酯=1.0：0.4：1.4。
10.根据权利要求3或4所述的1,5-二取代1,2,3-三氮唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；优选使用二氯甲烷。
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