CN113307804B - 含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用，含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法包括以下步骤：将N‑DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4‑三氟甲苯基)膦和碳酸钾置于溶剂中混合均匀，于100～120℃反应12～16小时，反应结束后除去溶剂，使用柱层析进行纯化，得到含氟吲哚喹啉类化合物。本发明利用钯催化的嘧啶/吡啶导向的吲哚C2和C3双官能团化反应实现了多种含氟烷基取代的含氟吲哚喹啉类化合物的合成。一步高效构建环系并引入含氟烷基，并且导向基‑DG可以在温和条件下轻松地去除，为此类化合物的合成提供了一种简便、高效的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体来说涉及一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用。
背景技术
吲哚喹啉类结构是天然产物中非常常见的一类杂环骨架，其可以从植物中分离出来并应用于传统医学中。由于吲哚喹啉类结构可能具有重要的生物活性和药物活性，所以吲哚喹啉类化合物被视为新药研发过程中的优势结构骨架。
氟元素是元素周期表中最活泼的非金属元素。氟原子由于具有较强的电负性、较小的原子半径、较高的C-F键能、较高的亲脂性以及伪拟效应、阻断效应等特征，使得引入氟原子的分子往往呈现出独特的物理、化学性质以及生物性能。相比于一般药物，含氟药物具有更好的生物穿透性，以及更好的与目标器官作用的选择性，通常也会大大降低药物使用剂量。基于以上特点，近年来有关含氟药物的应用研究受到了极大地关注，并不断有一系列优秀的含氟药物问世，如诺氟沙星(Norfloxacin)、依非韦伦(Efavirenz)、吉西他滨(Gemcitabine)、氟奋乃静等(Fluphenazine)。当前，如何在有机分子中引入氟原子已经成为开发新的抗病毒药物、抗肿瘤药物以及消炎药物等的重要研究方向。
到目前为止，高效合成含氟吲哚喹啉类化合物的报道相当少见，仅仅局限于三氟甲基，暂未发现其他各种含氟烷基的引入，而且存在反应条件苛刻、步骤繁琐等不足。目前基于现有技术的合成方法一般分为两步，首先是对吲哚进行傅克酰基化反应实现吲哚三号位的官能团化，但反应温度高且产率很低，其次还要再进行过渡金属催化的C-H键活化反应实现吲哚2号位的官能团化，该方法对原料的利用率大大降低，由此造成成键效率下降。此外，具有不同电子效应的取代基对反应条件、温度以及产率都有很大的影响。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法，该合成方法具有非常广泛的底物适应性，可合成多种带有不同取代基的含氟吲哚喹啉类化合物。
本发明的另一目的是提供上述合成方法制备得到的含氟吲哚喹啉类化合物。
本发明的另一目的是提供上述制备方法在合成含氟吲哚喹啉类化合物中提高产率的应用。
本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。
一种含氟吲哚喹啉类化合物，其结构通式为：
所述R1为甲基、甲氧基、氟、溴或氢；所述DG为2-嘧啶基或2-吡啶基；所述R2为甲基、甲氧基、氟、氯或氢；所述RF为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、十五氟庚基、二氟氯甲基或二氟代甲基。
上述含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法，包括以下步骤：
将N-DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4-三氟甲苯基)膦和碳酸钾置于溶剂中混合均匀，于100～120℃反应12～16小时，反应结束后除去溶剂，使用柱层析进行纯化，得到含氟吲哚喹啉类化合物，其中，按物质的量计，所述N-DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4-三氟甲苯基)膦和碳酸钾的比为1：(4～5)：0.1：0.2：2。
在上述技术方案中，所述溶剂为无水的甲苯。
在上述技术方案中，石油醚和乙酸乙酯的混合物作为柱层析的淋洗液。
在上述技术方案中，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为(2～10):1。
在上述技术方案中，反应时间优选为16小时，反应温度优选为120℃。
在上述技术方案中，于100～120℃反应12～16小时的环境为氮气或惰性气体。
在上述技术方案中，所述N-DG吲哚的结构通式为：
在上述技术方案中，所述邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构通式为：
在上述技术方案中，所述醋酸钯的结构式为：Pd(OAc)2，所述三(4-三氟甲苯基)膦的结构式为：P(4-CF3-C6H4)3，所述碳酸钾的结构式为：K2CO3。
在上述技术方案中，所述混合均匀后，所述N-DG吲哚在所述溶剂中的浓度为0.1mol/L。
在上述技术方案中，除去溶剂采用蒸馏，所述蒸馏采用常压蒸馏或减压蒸馏。
上述合成方法在合成含氟吲哚喹啉类化合物中提高产率的应用。
在上述技术方案中，产率为16-96％。
发明的效果为：
本发明利用钯催化的嘧啶/吡啶导向的吲哚C2和C3双官能团化反应实现了多种含氟烷基取代的含氟吲哚喹啉类化合物的合成。一步高效构建环系并引入含氟烷基，并且导向基-DG可以在温和条件下轻松地去除，为此类化合物的合成提供了一种简便、高效的合成方法。
具体实施方式
本发明合成典型的含氟吲哚喹啉类化合物的命名与结构如下：
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
下述实施例中药品的纯度及购买源：
N-DG吲哚可以为N-嘧啶吲哚或N-吡啶吲哚，N-嘧啶吲哚和N-吡啶吲哚的合成见：J.A.Leitch,C.L.McMullin,M.F.Mahon,Y.Bhonoah and C.G.Frost.,ACS Catal.,2017,7,2616-2623。
下述实施例中邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的合成方程式:
其中，所述R2为甲基、甲氧基、氟、氯或氢，所述RF为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、十五氟庚基、二氟氯甲基或二氟代甲基。
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的合成步骤:将三苯基膦(15mmol，3.0当量)溶解在80毫升四氯化碳中，加入三乙胺(5.5mmol，1.1当量)，0℃冰水浴下向体系中缓慢滴加相应的三氟乙酸(6mmol，1.2当量)，搅拌30分钟。然后向混合物中加入各种取代基邻氯苯胺(5mmol，1.0当量)，80℃下加热回流3小时。反应冷却到室温，蒸馏除去溶剂四氯化碳，得到黄色粘稠固体。加入120mL石油醚溶解，抽滤，得到的滤液加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚)得到邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺。
三苯基膦的结构式为：
三乙胺的结构式为：
三氟乙酸的结构式为:RFCOOH,各种取代基邻氯苯胺的结构式为：
本发明合成方法的方程式为：
下述合成方法中产率测定方法：首先称出产物的质量，用产物的质量除以产物的摩尔质量，得到产物的物质的量，然后用产物的物质的量除以原料中N-DG吲哚的物质的量，就得到该产物的产率。
下述实施例中淋洗液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2～10：1。
核磁共振的仪器型号：AVANCE III4000MHz，厂家：瑞士Bruker公司。
浓缩采用在真空下通过旋转蒸发仪去除溶剂，旋转蒸发仪型号和生产厂家：郑州长城科工贸有限公司，SHB-III循环水式多用真空泵，R-1001N，加硅胶旋干。
实施例1
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉，其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mgN-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
pym代表嘧啶。
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为187-188℃，产率为82％，产量为59.7mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.9Hz,2H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.46(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.50,158.33,144.81,141.82,141.50(q,J＝35.6Hz),140.94,131.17,128.75,127.20,127.00,123.43,122.91,122.81(q,J＝5.0Hz),122.29(q,J＝273.1Hz),120.80,120.48,118.22,113.68,111.79。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.77。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H11F3N4:【M+H+】理论数值365.1009,实际数值365.1005。
实施例2
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-4-甲基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉，其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将41.8mg N-嘧啶-4-甲基吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-4-甲基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-4-甲基吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为143-145℃，产率为34％，产量为25.7mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.8Hz,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(t,J＝4.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),2.93(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.74,158.79,158.64,143.96,142.50,142.35(q,J＝34.0Hz),141.64,134.94,130.45,128.72,126.93,126.82,126.75,123.40,122.46,122.04(q,J＝273.0Hz),121.13,120.72,120.67,117.36,113.41,108.78,22.96(q,J＝3.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.03。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4:【M+H+】理论数值379.1165,实际数值379.1167。
实施例3
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-4-甲氧基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉，其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将45.0mgN-嘧啶-4-甲氧基吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-4-甲氧基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-4-甲氧基吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为185-187℃，产率为48％，产量为37.8mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝4.9Hz,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.54(t,J＝4.9Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),4.09(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.70,158.68,155.66,143.88,142.56,142.50(q,J＝35.0Hz),141.66,130.94,128.44,126.85,122.33,122.20(q,J＝270.0Hz),120.70,117.50,112.57,111.43,104.51,103.64,55.20,55.15。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.92。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4O:【M+H+】理论数值395.1114,实际数值395.1121。
实施例4
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-4-氟吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：
在一个25mL Schlenk反应管中，将42.6mg N-嘧啶-4-氟吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-4-氟吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-4-氟吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为185-187℃，产率为53％，产量为40.5mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝4.9Hz,2H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.74–7.70(m,1H),7.59(t,J＝4.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.22–7.17(m,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.83,158.44,158.33,155.90,144.42,142.96(d,J＝8.0Hz),142.50(q,J＝36.0Hz),142.10,131.16,129.10,128.17(d,J＝9.0Hz),127.24,122.52,121.79(q,J＝273.0Hz),121.04,117.55,110.74(d,J＝2.0Hz),110.12,110.07(d,J＝23.0Hz),107.30(d,J＝4.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.26(d,J＝48.9Hz),-107.51(q,J＝48.9Hz)。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10F4N4:【M+H+】理论数值383.0914,实际数值383.0922。
实施例5
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-5-甲氧基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将45.0mgN-嘧啶-5-甲氧基吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-5-甲氧基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-5-甲氧基吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为178-180℃，产率为72％，产量为56.8mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝4.9Hz,2H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.46(t,J＝4.9Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.96(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.39,158.39,156.40,144.72,142.12,141.41(q,J＝36.0Hz),135.73,131.11,128.71,126.89,123.03,122.26(q,J＝273.0Hz),121.56,120.25,118.40,116.22,113.74,112.74,105.34(q,J＝5.0Hz),55.79(d,J＝6.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.54。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4O:【M+H+】理论数值395.1114,实际数值395.1114。
实施例6
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-5-溴吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将54.6mg N-嘧啶-5-溴吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-5-溴吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-5-溴吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为218-220℃，产率为32％，产量为28.3mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.9Hz,2H),8.51(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.60(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.55(t,J＝4.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.58,158.03,145.01,142.20,141.43(q,J＝36.0Hz),139.57,131.27,130.04,129.18,127.25,125.41(q,J＝5.0Hz),123.44,122.97,122.52,120.70,118.09,116.73,113.39,112.59。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.74。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10BrF3N4:【M+H+】理论数值443.0114,实际数值443.0124。
实施例7
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-6-氟吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将42.6mg N-嘧啶-6-氟吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-6-氟吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-6-氟吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为172-175℃，产率为75％，产量为57.3mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝4.9Hz,2H),8.39–8.31(m,2H),7.73–7.68(m,1H),7.63(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),7.53(t,J＝4.9Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.25–7.19(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.58,161.15,159.55,158.13,144.67,142.33(d,J＝2.0Hz),141.71(d,J＝13.0Hz),141.10(q,J＝36.0Hz),131.22,128.81,127.13,124.12(q,J＝5.0Hz),122.87,122.22(q,J＝273.0Hz),120.58,118.19,117.32,113.50,111.81(d,J＝24.0Hz),99.26(d,J＝28.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.89,-112.38。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10F4N4:【M+H+】理论数值383.0914,实际数值383.0917。
实施例8
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-7-甲基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将41.8mg N-嘧啶-7-甲基吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-7-甲基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-7-甲基吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为176-177℃，产率为71％，产量为53.7mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝4.8Hz,2H),8.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.68–7.64(m,2H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),1.88(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.46,159.58,144.48,142.25,141.54(q,J＝36.0Hz),139.64,132.43(d,J＝11.0Hz),131.33,129.77,128.49,127.49,122.76,122.32(q,J＝273.0Hz),122.14,121.66,120.88(q,J＝5.0Hz),120.53,117.88,112.21,18.59。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.68。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4:【M+H+】理论数值379.1165,实际数值379.1166。
实施例9
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)-7-甲氧基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将45.0mgN-嘧啶-7-甲氧基吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)-7-甲氧基吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-嘧啶-7-甲氧基吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为213-215℃，产率为82％，产量为64.6mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝4.9Hz,2H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝4.9Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.25,159.08,146.68,144.50,141.82(q,J＝36.0Hz),141.64,131.24,130.68,128.61,127.51,123.24,122.26(q,J＝273.0Hz),121.69,121.44,120.98,118.01,115.34(q,J＝5.0Hz),112.14,108.34,56.19(d,J＝4.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.73。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4O:【M+H+】理论数值395.1114,实际数值395.1122。
实施例10
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-吡啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将38.8mgN-吡啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),192.8mg邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-吡啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉。
N-吡啶吲哚的结构式为：
邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为169-171℃，产率为70％，产量为50.8mg，比移值Rf＝0.3(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，其核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.46(d,J＝6.2Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(t,J＝7.1Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(s,2H),7.37–7.27(m,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.49,150.85,144.63,141.67,141.71(q,J＝35.6Hz),141.54,139.53,131.16,128.63,127.24,126.82,124.82,123.43,122.82(q,J＝5.0Hz),122.73,122.35(q,J＝273.1Hz),121.95,119.99,117.86,112.24,110.67。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.95。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H12F3N3:【M+H+】理论数值364.1056,实际数值364.1055。
实施例11
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-8-甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),204.0mg 2-氯-6-甲基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-8-甲基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-6-甲基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为185-187℃，产率为20％，产量为15.1mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝4.9Hz,2H),8.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.53–7.47(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),2.94(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.52,158.67,143.91,142.26,141.13,139.65,129.05,127.09,126.66,123.80,123.36,122.94(q,J＝5.0Hz),121.04,120.77,120.36,118.16,113.70,111.71,18.72(d,J＝4.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.89。
其高分辨质谱数据如下：
ESI-MS:C21H13F3N4:【M+H+】理论数值379.1165,实际数值379.1176。
实施例12
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-8-氟喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),207.2mg 2-氯-6-氟含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-8-氟喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-6-氟含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
醋酸钯的结构式为：Pd(OAc)2，三(4-三氟甲苯基)膦结构式为：P(4-CF3-C6H4)3，碳酸钾的结构式为：K2CO3。
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为201-203℃，产率为61％，产量为51.2mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝4.8Hz,2H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.58–7.49(m,3H),7.43–7.33(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.33,159.63,158.12,157.76,141.65(q,J＝37.0Hz),141.40(d,J＝4.0Hz),141.05,135.05(d,J＝12.0Hz),132.45(d,J＝10.0Hz),127.65,127.05(d,J＝9.0Hz),123.66,123.03(q,J＝5.0Hz),122.11(q,J＝273.0Hz),120.53,119.84,118.66(d,J＝4.0Hz),114.43,113.19(d,J＝19.0Hz),111.85。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-71.45,-120.84。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10F4N4:【M+H+】理论数值383.0914,实际数值383.0916。
实施例13
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-8-氯喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：
在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),219.9mg 2-氯-6-氯含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-8-氯喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-6-氯含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为207-209℃，产率为51％，产量为40.6mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝4.8Hz,2H),8.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.50(m,3H),7.34–7.30(m,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.64,158.33,141.99(d,J＝4.0Hz),141.61,141.32,141.20,135.72,129.08,127.68,126.71,123.71,123.11(q,J＝5.0Hz),121.87,120.75,120.68,120.53,119.69,114.63,111.90。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.88。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10ClF3N4:【M+H+】理论数值399.0619,实际数值399.0622。
实施例14
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-7-甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),204.0mg 2-氯-5-甲基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-7-甲基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-5-甲基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为192-195℃，产率为94％，产量为71.1mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝4.9Hz,2H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.91–7.86(m,1H),7.55–7.47(m,3H),7.26–7.23(m,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.50,158.49,145.18,141.99,141.70,141.34,140.86,139.18,130.35,129.14,127.01,123.68,123.41,122.79(q,J＝5.0Hz),122.63,121.04,120.95,120.39,116.08,113.32,111.73,21.53(d,J＝4.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.88。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4:【M+H+】理论数值379.1165,实际数值379.1163。
实施例15
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-7-氟喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),207.2mg 2-氯-5-氟含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-7-氟喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-5-氟含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为196-197℃，产率为58％，产量为44.3mg，比移值Rf＝0.5(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.8Hz,2H),8.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.48(m,3H),7.26–7.17(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.48,160.98,159.59,158.27,146.14(d,J＝13.0Hz),142.60(q,J＝36.0Hz),141.94,140.84,132.45(d,J＝10.0Hz),127.32,124.98(d,J＝10.0Hz),123.62,122.82(q,J＝5.1Hz),122.13(q,J＝273.1Hz),120.69,120.60,117.24,116.99,115.20,115.05,114.84,113.48,111.87。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-71.79,-112.92。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10F4N4:【M+H+】理论数值383.0914,实际数值383.0920。
实施例16
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-7-氯喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),219.9mg 2-氯-5-氯含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-7-氯喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-5-氯含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为185-188℃，产率为77％，产量为61.3mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝9:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.9Hz,2H),8.42(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.35(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.56,158.19,145.32,142.51(q,J＝36.0Hz),141.67,140.95,134.64,130.08,127.77,127.50,124.19,123.69,122.89(q,J＝5.0Hz),122.08(q,J＝273.0Hz),120.66,120.60,116.64,114.01,111.93。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.02。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H10ClF3N4:【M+H+】理论数值399.0619,实际数值399.21。
实施例17
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-6-甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：
在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),204.0mg 2-氯-4-甲基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-6-甲基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-4-甲基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为211-212℃，产率为77％，产量为58.2mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.8Hz,2H),8.44(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.56–7.46(m,4H),6.90(s,1H),2.34(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.40,158.39,143.34,141.38,140.94,140.65(q,J＝36.0Hz),137.09,130.92,130.83,127.10,123.75,123.34,122.80(q,J＝5.0Hz),122.28(q,J＝276.0Hz),122.19(d,J＝3.0Hz),121.02,120.36,113.76,111.74,22.07(d,J＝4.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.66。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4:【M+H+】理论数值379.1165,实际数值379.1169。
实施例18
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-6-甲氧基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mgN-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),216.8mg 2-氯-4-甲氧基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基-6-甲氧基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
2-氯-4-甲氧基含三氟甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为192-194℃，产率为77％，产量为60.7mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝4.9Hz,2H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),7.34(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.6Hz,1H),3.58(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.40,158.36,157.89,141.03,140.96,140.51,139.13(q,J＝35.7Hz),132.64,127.24,123.38,122.93(q,J＝5.1Hz),122.48(q,J＝272.5Hz),120.91,120.50,120.15,119.19,114.10,111.77,102.63,55.04(d,J＝4.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.43。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H13F3N4O:【M+H+】理论数值395.1114,实际数值395.1120。
实施例19
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-五氟乙基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mgN-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),232.8mg邻氯含五氟乙基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-五氟乙基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
邻氯含五氟乙基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为194-197℃，产率为96％，产量为79.5mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.9Hz,2H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.73–7.67(m,1H),7.56–7.48(m,3H),7.43–7.38(m,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.55,158.49,144.70,142.11(t,J＝29.0Hz),141.88,140.99,131.39,128.67,127.15,127.11,123.64(t,J＝8.0Hz),123.36,122.83,120.93,120.49,117.98,114.73,111.67。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.13,-110.64。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C21H11F5N4:【M+H+】理论数值415.0977,实际数值415.0978。
实施例20
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-七氟丙基喹啉，其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mgN-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),272.8mg邻氯含七氟丙基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-七氟丙基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
邻氯含七氟丙基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为190-192℃，产率为57％，产量为52.9mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.9Hz,2H),8.46(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.54,158.41,144.76,141.96(t,J＝27.0Hz),141.93,141.02,131.20,128.73,127.13,123.66(t,J＝10.0Hz),123.34,122.78,120.91,120.53,119.77(t,J＝34.0Hz),117.82,117.14(t,J＝30.0Hz),116.91(t,J＝34.0Hz),115.14,114.60(t,J＝30.0Hz),111.62。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.96(t,J＝2.0Hz),-109.17(t,J＝2.0Hz),-123.85。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C22H11F7N4:【M+H+】理论数值465.0945,实际数值465.0944。
实施例21
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-十五氟庚基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：
在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),432.8mg邻氯含十五氟庚基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-十五氟庚基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
邻氯含十五氟庚基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为155-157℃，产率为41％，产量为54.5mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.8Hz,2H),8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.58,158.52,144.81,142.23(t,J＝27.0Hz),141.97,141.07,131.27,128.74,127.15,123.72(t,J＝10.0Hz),123.39,122.81,121.01,120.53,118.68(t,J＝32.0Hz),117.86,117.81(t,J＝31.0Hz),115.81(t,J＝32.0Hz),115.29,115.26(t,J＝31.0Hz),113.47(t,J＝32.0Hz),113.01,112.71(t,J＝32.0Hz),111.64,110.61(q,J＝32.0Hz),108.23(q,J＝32.0Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.74,-108.48(t,J＝3.0Hz),-119.30(t,J＝3.0Hz),-119.86(d,J＝1.0Hz),-121.81,-122.48,-126.03–-126.12(m,1F)。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C26H11F15N4:【M+H+】理论数值665.0817,实际数值665.0829。
实施例22
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-二氟氯甲基喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mgN-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),205.6mg邻氯含二氟氯甲基乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-二氟氯甲基喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
邻氯含二氟氯甲基乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为201-202℃，产率为21％，产量为16.0mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝4.9Hz,2H),8.54(d,J＝7.3Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.57–7.49(m,3H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.59,158.49,146.03(t,J＝29.0Hz),144.56,142.16,141.03,131.25,128.80,127.08,126.94,124.82(t,J＝290.0Hz),124.08(t,J＝6.0Hz),123.31,122.85,120.92,120.53,118.07,112.92,111.65。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-54.48。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H11ClF2N4:【M+H+】理论数值381.0713,实际数值381.0715。
实施例23
本实施例制备的含氟吲哚喹啉类化合物名称为：N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-二氟氢喹啉。其制备方法按照下述步骤进行：在一个25mL Schlenk反应管中，将39.0mg N-嘧啶吲哚(0.2mmol,1.0当量),178.4mg邻氯含二氟氢乙酰偕氯代亚胺(0.8mmol,4.0当量)，4.5mg醋酸钯(0.02mmol,10mol％),18.7mg三(4-三氟甲苯基)膦(0.04mmol,20mol％)和55.3mg碳酸钾(0.4mmol,2.0当量)溶解在2mL甲苯中。随后将体系中的空气置换为氮气，反应体系加热至120℃。反应16小时，结束后将反应冷至室温，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液：石油醚和乙酸乙酯的混合物)得到产物N-(2-嘧啶基)吲哚并【3,2-c】-2-二氟氢喹啉。
N-嘧啶吲哚的结构式为：
邻氯含二氟氢乙酰偕氯代亚胺的结构式为：
本实施例得到的产物性状为黄色固体，熔点为198-200℃，产率为16％，产量为11.1mg，比移值Rf＝0.1(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝4.9Hz,2H),8.56(d,J＝6.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.42–7.36(m,1H),7.24(d,J＝8Hz,1H),7.16(t,J＝54.8Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.43,158.57,147.06(t,J＝28.0Hz),145.41,141.54,140.93,130.79,128.47,126.94,126.48,123.66(t,J＝6.0Hz),123.30,123.09,121.60,120.26,118.25,117.73(dt,J＝240.0Hz,J＝3.0Hz),114.38,111.71。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.43。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C20H12F2N4:【M+H+】理论数值347.1103,实际数值347.1109。
上述实施例获得的含氟吲哚喹啉类化合物的导向基-DG(2-嘧啶基或2-吡啶基)可以去除，含氟吲哚喹啉类化合物脱导向基的合成方程式:
含氟吲哚喹啉类化合物的脱导向基步骤如下：
在一个38mL的封管中，将含氟吲哚喹啉类化合物(0.2mmol,1.0当量)和72.8mg甲醇钠(1.0mmol,5.0当量)溶解在2mL二甲基亚砜中，反应体系加热至120℃，反应18h，原料反应完毕后将体系冷至室温，蒸馏除去溶剂，加硅胶旋干后柱层析(淋洗液体积比为石油醚：乙酸乙酯＝(5～15)：1)，得到含氟吲哚喹啉类化合物脱导向基产物。
含氟吲哚喹啉类化合物的结构式为：
甲醇钠的结构式为：MeONa，含氟吲哚喹啉脱导向基产物的结构式为：
对实施例1获得的含氟吲哚喹啉类化合物按照脱导向基步骤进行操作，其获得含氟吲哚喹啉脱导向基产物(吲哚并【3,2-c】-2-三氟甲基喹啉)性状为白色固体，熔点为248-249℃，产率为45％，产量为25.7mg，比移值Rf＝0.2(淋洗液体积比为石油醚:乙酸乙酯＝8:1)，其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.25(s,1H),8.67–8.61(m,1H),8.29–8.23(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.89–7.83(m,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.44–7.40(m,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO)δ142.82,142.17,140.27(q,J＝35.0Hz),139.24,129.92,129.36,128.01,126.44,122.34(q,J＝273.0Hz),122.14,121.58(q,J＝4.0Hz),121.45,119.25,117.55,112.33,109.51。
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-66.10。
其高分辨质谱数据如下：ESI-MS:C16H9F3N2:【M+H+】理论数值287.0791,实际数值287.0796。
实施例2-23获得的含氟吲哚喹啉类化合物的导向基-DG均可以去除，获得与实施例1去除导向基-DG一致的技术效果。
在本发明的技术方案内，通过调整N-DG吲哚反应物、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺反应物的类型、反应温度和反应时间均能达到与上述实施例一致的技术效果。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，含氟吲哚喹啉类化合物的结构通式为：
所述R1为甲基、甲氧基、氟、溴或氢；所述DG为2-嘧啶基或2-吡啶基；所述R2为甲基、甲氧基、氟、氯或氢；所述RF为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、十五氟庚基、二氟氯甲基或二氟代甲基；
合成方法包括以下步骤：
将N-DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4-三氟甲苯基)膦和碳酸钾置于溶剂中混合均匀，于100～120℃反应12～16小时，反应结束后除去溶剂，使用柱层析进行纯化，得到含氟吲哚喹啉类化合物，其中，按物质的量计，所述N-DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4-三氟甲苯基)膦和碳酸钾的比为1：(4～5)：0.1：0.2：2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为无水的甲苯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，石油醚和乙酸乙酯的混合物作为柱层析的淋洗液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为(2～10):1。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，反应时间为16小时，反应温度为120℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，于100～120℃反应12～16小时的环境为氮气或惰性气体。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述混合均匀后，所述N-DG吲哚在所述溶剂中的浓度为0.1mol/L；
除去溶剂采用常压蒸馏或减压蒸馏。
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Granted publication date: 20220624 |