CN112125847A - 一种多取代吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种多取代吡唑类化合物的制备方法。炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，得到炔基亚胺中间体,加入醋酸铜后发生环化反应，反应完全，后处理得到多取代吡唑类化合物。本发明的多取代吡唑类化合物的制备方法具有易于操作，后处理简便，底物可设计性强等特点，并可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物生理活性好，同时可作为原料合成一系列不同结构的杂环化合物，具有较高的经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种多取代吡唑类化合物的制备方法。
背景技术
多取代吡唑类化合物是一种有机合成的重要中间体，也是天然产物中常见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术、医药及农药开发领域有着巨大的开发应用价值(文献I：Review：biologically active pyrazole derivatives，Anam Ansari，AbadAli，Mohd Asif and Shamsuzzaman，New J.Chem.2017，41，16-41；文献II：Rhodium-catalyzed addition-cyclization of hydrazines with alkynes：pyrazole synthesisvia unexpected C-N bond cleavage，Deng Yuan Li，Xiao Feng Mao，Hao Jie Chen，GuoRong Chen and Pei Nian Liu，Org.Lett.2014，16，3476-3479)。
目前，多取代吡唑化合物的制备方法主要有两种：一是利用Knorr吡唑合成法制备，二是通过亲电取代反应，或者由亲核取代反应来对吡唑化合物进行结构修饰。
Knorr吡唑合成法
吡唑结构修饰法
对于Knorr吡唑合成法而言，该方法需要使用浓酸作为催化剂，且需要较高的反应温度，这对环境保护和实际生产构成了较大压力；对于吡唑结构修饰法而言，由于吡唑独特的电子效应和空间结构，使得特定位点的基团引入有时会比较困难，因而也在一定程度上限制了该方法的广泛应用。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明所要解决的技术问题是，提供一种多取代吡唑类化合物的制备方法。该制备方法利用一锅法，具有较高的“原子经济性”，易于操作和实现工业化，制备过程简单，成本低，具有较高的经济价值。
本发明为实现上述目的采用的技术方案是：一种多取代吡唑类化合物的制备方法，炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，得到炔基亚胺中间体，加入醋酸铜后发生环化反应，得到多取代吡唑类化合物。
进一步的，所述多取代吡唑类化合物的结构如式I所示；所述炔基酮类化合物的结构如式II所示；所述肼类化合物的结构如式III所示；所述炔基亚胺中间体的结构如式Ⅳ所示；
式中：
R1选自C1-C5烷基、芳基或杂芳基中的一种；
R2选自氢、C1-C5烷基或芳基中的一种；
R3选自芳基或磺酰基中的一种。
进一步的，
所述的R1选自苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、叔丁基或噻吩基中的一种；
所述的R2选自氢、苯基或环丙基中的一种；
所述的R3选自苯基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基中的一种。
进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在一定温度下，向试管反应器中加入炔基酮类化合物、肼类化合物和有机溶剂，进行反应；
(2)反应完全后，向步骤(1)中加入醋酸铜溶液继续反应；
(3)反应完成后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。
进一步的，所述有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种。
进一步的，所述炔基酮类化合物：肼类化合物：醋酸铜的摩尔比为1：1.2-1.5：0.1-0.12。
进一步的，所述步骤(1)的反应时间为0.5-1小时，反应温度为20-40℃；所述步骤(2)的反应时间为8-12小时，反应温度为60-80℃。
进一步的，所述制备方法具体包括如下步骤：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时；反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时；用TLC检测反应进展，石油醚：乙酸乙酯＝5:1；反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。
进一步的，所述制备反应的反应机理为：
首先，炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，生成炔基亚胺中间体；该中间体与铜催化剂进行配位，得到六元环状中间体；此时，炔键被活化，接受氮原子的亲核进攻，得到多取代吡唑类化合物；同时，铜催化剂经消除反应，完成催化循环过程。
本发明多取代吡唑类化合物的制备方法的有益效果是：
本发明的化合物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物可以作为重要的原料，用于合成一些其它杂环化合物，具有较高的经济价值。
附图说明
图1为本发明实施例的反应机理流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明做进一步详细说明；
实施例1：
一种多取代吡唑类化合物的制备方法，炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，得到炔基亚胺中间体,加入醋酸铜后发生环化反应，得到多取代吡唑类化合物。
所述多取代吡唑类化合物的结构如式I所示；所述炔基酮类化合物的结构如式II所示；所述肼类化合物的结构如式III所示；所述炔基亚胺中间体的结构如式Ⅳ所示；
式中：
R1选自苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、叔丁基或噻吩基中的一种；
R2选自氢、苯基或环丙基中的一种；
R3选自苯基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基中的一种。
所述制备方法包括如下步骤：
(1)在一定温度下，向试管反应器中加入炔基酮类化合物、肼类化合物和有机溶剂，进行反应；
(2)反应完全后，向步骤(1)中加入醋酸铜溶液继续反应；
(3)反应完成后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。
所述有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种。所述的有机溶剂为对反应底物具有较好溶解性的溶剂。
为节约原料，同时保证反应的完全进行。所述炔基酮类化合物：肼类化合物：醋酸铜的摩尔比为1：1.2-1.5：0.1-0.12。
所述步骤(1)的反应时间为0.5-1小时，反应温度为20-40℃；所述步骤(2)的反应时间为8-12小时，反应温度为60-80℃。反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。实际反应过程中，可采用通过薄层色谱进行实时监测反应是否完全。
上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：加水淬灭，萃取分离，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的多取代吡唑类化合物。
上述制备方法中，所需的原料均为现有的化合物，可采用市售产品，也可采用现有的方法制备得到。例如，所述的炔基酮类化合物可选用现有的方法制备得到，即末端炔类化合物与酰氯类化合物在二氯二三苯基磷钯、碘化亚铜和碱的作用下偶联得到，均为现有技术；所述的肼类化合物及醋酸铜市面有售。
所述制备方法具体包括如下步骤：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时；反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时；用TLC检测反应进展，石油醚：乙酸乙酯＝5:1；反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。反应过程如下式所示：
所述制备反应的反应机理如图1所示：
首先，炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，生成炔基亚胺中间体；该中间体与铜催化剂进行配位，得到六元环状中间体；此时，炔键被活化，接受氮原子的亲核进攻，得到多取代吡唑类化合物；同时，铜催化剂经消除反应，完成催化循环过程。
实施例2：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：72％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),7.38–7.30(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(d,J＝1.0Hz,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.6,145.7,143.9,135.7,134.6,131.3,129.8,128.1,128.0,127.9,111.8,21.7.
实施例3：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：67％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝1.0Hz,1H),7.62–7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.48–7.28(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.04–6.89(d,J＝1.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.45(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.3,160.6,145.8,135.6,133.4,130.0,128.5,128.2,125.3,114.8,104.6,55.8,21.3.
实施例4：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：78％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82–7.78(m,2H),7.55(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝3.0Hz,1H),7.43–7.39(m,3H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(s,1H),2.48(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ144.6,144.1,138.4,137.5,137.38,133.7,130.3,130.1,127.9,127.4,114.7,21.1.
实施例5：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：81％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.75(d,J＝2.0Hz,2H),7.43–7.39(d,J＝2.0Hz,2H),7.31(s,1H),6.18(s,1H),2.48(s,3H),1.40(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ144.5,143.9,140.3,137.4,130.3,127.9,113.2,35.0,31.4,21.3.
实施例6：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：77％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98–7.94(m,2H),7.89–7.85(d,J＝5.0Hz,2H),7.82–7.77(d,J＝3.0Hz,2H),7.54–7.38(m,6H),7.39–7.34(d,J＝3.0Hz,2H),6.74(s,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.9,144.6,142.5,137.4,134.3,132.5,131.1,130.3,129.9,129.3,128.6,128.5,127.9,126.8,103.9,21.2。
实施例7：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：63％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90–7.82(d,J＝2.0Hz,2H),7.82–7.72(m,2H),7.43(t,J＝10.0Hz,3H),7.38–7.32(d,J＝2.0Hz,2H),6.66(s,1H),2.45(s,3H),2.22(s,1H),1.36–1.24(m,2H),1.11–0.96(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ147.8,144.6,141.3,137.5,134.4,131.1,130.3,129.9,129.4,127.9,106.8,21.1,11.6,8.7.
实施例8：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：75％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87–7.81(d,J＝3.0Hz,2H),7.81–7.75(m,2H),7.67(d,J＝1.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝1.0Hz,1H),7.25–7.18(d,J＝3.0Hz,2H),7.17–7.10(m,2H),6.84(s,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.4,140.5,139.4,131.4,129.3,128.5,128.0,126.9,122.6,109.5.
实施例9：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时。反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时。用TLC检测反应进展(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)。反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次(每次50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。收率为：80％，其结构式如下：
其核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(d,J＝4.0Hz,2H),7.50(t,J＝10.3Hz,3H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),2.72(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.5,135.2,133.1,130.8,130.1,129.3,106.8,39.6.
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所做出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，得到炔基亚胺中间体,加入醋酸铜后发生环化反应，得到多取代吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是：所述多取代吡唑类化合物的结构如式I所示；所述炔基酮类化合物的结构如式II所示；所述肼类化合物的结构如式III所示；所述炔基亚胺中间体的结构如式Ⅳ所示；
式中：
R1选自C1-C5烷基、芳基或杂芳基中的一种；
R2选自氢、C1-C5烷基或芳基中的一种；
R3选自芳基或磺酰基中的一种。
3.根据权利要求2所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是：
所述的R1选自苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、叔丁基或噻吩基中的一种；
所述的R2选自氢、苯基或环丙基中的一种；
所述的R3选自苯基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基中的一种。
4.根据权利要求1所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在一定温度下，向试管反应器中加入炔基酮类化合物、肼类化合物和有机溶剂，进行反应；
(2)反应完全后，向步骤(1)中加入醋酸铜溶液继续反应；
(3)反应完成后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。
5.根据权利要求4所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求4所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是：所述炔基酮类化合物：肼类化合物：醋酸铜的摩尔比为1：1.2-1.5：0.1-0.12。
7.根据权利要求4所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是：所述步骤(1)的反应时间为0.5-1小时，反应温度为20-40℃；所述步骤(2)的反应时间为8-12小时，反应温度为60-80℃。
8.根据权利要求4所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是，所述制备方法具体包括如下步骤：
向25mL的试管反应器中加入0.5mmol炔基酮类化合物、0.6mmol肼类化合物和5mL的乙腈，在室温条件下反应1小时；反应完毕后，再向上述反应体系内加入0.05mmol的醋酸铜，80℃条件下反应8小时；用TLC检测反应进展，石油醚：乙酸乙酯＝5:1；反应完全后，加20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，用乙醚萃取水相三次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的淋洗液柱层析，得到白色固体，即为目标产物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的多取代吡唑类化合物的制备方法，其特征是，所述制备反应的反应机理为：
首先，炔基酮类化合物与肼类化合物发生缩合反应，生成炔基亚胺中间体；该中间体与铜催化剂进行配位，得到六元环状中间体；此时，炔键被活化，接受氮原子的亲核进攻，得到多取代吡唑类化合物；同时，铜催化剂经消除反应，完成催化循环过程。
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|---|---|---|---|---|
| CN113773254A (zh) * | 2021-09-27 | 2021-12-10 | 上海兆维科技发展有限公司 | 1,3,4,5-四取代吡唑衍生物及其制备方法 |
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2020
- 2020-08-23 CN CN202010853491.XA patent/CN112125847A/zh active Pending
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| Title |
|---|
| MIN-TSANG HSIEH ET AL.: "Solvent- and Transition Metal Catalyst-Dependent Regioselectivity in the [3+2] Cyclocondensation of Trifluoromethyl-α,β-ynones with Hydrazines: Switchable Access to 3- and 5-Trifluoromethylpyrazoles" * |
| 李福卫 等: "铜催化腙酰卤与端炔的串联反应制备 1,3,5-三取代吡唑衍生物" * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773254A (zh) * | 2021-09-27 | 2021-12-10 | 上海兆维科技发展有限公司 | 1,3,4,5-四取代吡唑衍生物及其制备方法 |
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