CN110627723A - 一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用 - Google Patents

一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110627723A
CN110627723A CN201910488275.7A CN201910488275A CN110627723A CN 110627723 A CN110627723 A CN 110627723A CN 201910488275 A CN201910488275 A CN 201910488275A CN 110627723 A CN110627723 A CN 110627723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
trifluoromethylpyrazole
compound
pyrazole
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910488275.7A
Other languages
English (en)
Inventor
王磊
孙晓波
孙桂波
杨振
戴子茹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Plant Development of CAMS and PUMC
First Clinical Hospital of Jilin Academy of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Institute of Medicinal Plant Development of CAMS and PUMC
First Clinical Hospital of Jilin Academy of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Plant Development of CAMS and PUMC, First Clinical Hospital of Jilin Academy of Traditional Chinese Medicine filed Critical Institute of Medicinal Plant Development of CAMS and PUMC
Priority to CN201910488275.7A priority Critical patent/CN110627723A/zh
Publication of CN110627723A publication Critical patent/CN110627723A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用，本发明所述的三氟甲基吡唑衍生物是利用路易斯碱催化的分子间三氟重氮乙烷‑炔环加成反应获得，可用于与末端/内炔的环加成反应，为3‑三氟甲基吡唑的合成开辟了一条新的途径。具有环保和操作简便的特性，适合应用和规模化生产。本发明同时提供了在预防和治疗癌症、免疫系统疾病、心血管疾病或感染类疾病中的应用。

Description

一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用
技术领域
本发明属于化学合成及药物中间体合成领域，具体涉及一种新型三氟 甲基吡唑衍生物和应用。
背景技术
吡唑类化合物是许多生物活性分子的核心骨架，在化学和生物学领域 有着广泛应用。吡唑衍生物是一类最具活性的化合物，具有广泛的化学、 生物及药物学性质。3-三氟甲基吡唑是吡唑衍生物的典型化合物之一，是广 泛存在于许多重要生物活性分子中。合成3-三氟甲基吡唑的常规方法涉及 到水合肼与氟烷基1,3-二羰基化合物的缩合反应。然而，这些方法的明显局 限性在于需要预处理起始材料以及较差的区域选择性。尽管这些方法已取 得了进展，但不能高效的应用到3-三氟甲基吡唑合成之中。
近年来，2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)作为一种很有吸引力的合成子， 被作为金属卡宾前体、1,3-偶极子、C端-亲核基团/亲电基团和N-端亲电基 团得到了广泛的研究。已有研究表明CF3CHN2作为含氟结构砌块，在构建 3-三氟甲基吡唑方面取得相关进展。然而，已有的3-三氟甲基吡唑合成方 法具有局限性，其合成过程总是依赖于化学计量催化剂或预处理起始原料 的使用，以及合成底物范围及应用不具有广泛性。尽管CF3CHN2末端N亲 电性及CF3CHN2制备存储已获得突破性进展，但基于CF3CHN2末端N亲 电性，通过路易斯碱活化形成三氮烯中间体在有机合成和药物化学中的应 用研究甚少。
本发明通过路易斯碱催化和CF3CHN2相结合生成活性三氮烯中间体， 可用于与末端/内炔的环加成反应，为3-三氟甲基吡唑的合成开辟了一条新 的途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三氟甲基吡唑衍生物，其制备方法及其应 用，是通过路易斯碱催化形成三氮烯-炔活性中间体实现环加成反应生成结 构多样性的3-三氟甲基吡唑衍生物。与现有的三氟甲基吡唑衍生物制备方 法相比，具有环保和操作简便的特性，并可以高效、高品质地规模化生产 上述3-三氟甲基吡唑类化合物。本发明提供的三氟甲基吡唑衍生物可用于 与末端/内炔的环加成反应，为3-三氟甲基吡唑的合成开辟了一条新的途径。 具有环保和操作简便的特性，适合应用和规模化生产。
本发明的一个方面提供了一种三氟甲基吡唑衍生物，其结构式如式I 所示：
其中，R1为具有不同取代基团的芳香环、杂芳环、烷氧羰基、烷基、 环烷基；R2为氢、烷氧羰基、磷酸二乙酯基、醛基、卤素、吲哚、N、N- 二烷基酰基、N、N-二烷基硫酰基、烷基、三氟甲基或硒基。
在本发明的一个优选实施方式中，所述取代基团选自：C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、氰基、羟基； 所述芳香环选自：C6-C12芳香环；所述杂芳环选自：C2-C10杂芳环；
在本发明的一个优选实施方式中，所述芳香环为苯环，所述杂芳环为 吡啶、噻吩、吲哚；R2为氢、C1-C6烷氧羰基、氯、溴、碘、N、N-二甲基 酰基、N、N-二甲基硫酰基、甲基、三氟甲基；
在本发明的一个优选实施方式中，所述三氟甲基吡唑衍生物选自：5- 苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑，3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，5- 苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯或5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑。
本发明的另一个方面，提供了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法， 包括如下步骤：
在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)作为路易斯碱存在下，加入1,4- 二氧六环作为溶剂，式II化合物和CF3CHN2在80℃下反应12-32h，反应 结束后旋蒸掉溶剂得到如式I所示化合物；
在本发明的一个优选实施方式中，所述的DBU的摩尔用量为式II化合 物的20％，CF3CHN2为浓度1.5mol/L的甲苯溶液。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述DBU、式II化合物和CF3CHN2的物质的量之比为0.2:1:4。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述方法具体包括如下步骤：
在20mol％DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4- 二氧六环(0.4mL)作为溶剂，式II化合物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2 mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应12-32h，反应结束后旋蒸 掉溶剂得到如式I所示化合物。
本发明的另一个方面，提供了三氟甲基吡唑衍生物的应用，用于制备 预防和/或治疗疾病的先导化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的疾病包括：癌症、免疫系统 疾病、心血管疾病或感染类疾病。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述应用为用于合成抗血小板聚 集活性分子。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的疾病包括：肺癌、HIV、高血 压或疟疾。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述先导化合物同时具有ADP受 体阻滞活性和COX-1抑制活性。
本发明的另一个方面，提供了一种预防和/或治疗疾病的先导化合物及 其应用。所述先导化合物选自：
其用于制备抗血小板聚集的药物。
与现有技术相比，本发明提供的3-三氟甲基吡唑衍生物和制备方法， 可实现克级及十克级制备3-三氟甲基吡唑类化合物，操作简单方便，可以 高效高品质地规模化生产上述3-三氟甲基吡唑类化合物，具有环保和操作 简便的特性，适合应用和规模化生产。
附图说明
图1为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的1H-NMR谱图。
图2为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的13C-NMR谱图。
图3为3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的1H-NMR谱图。
图4为3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的13C-NMR谱图。
图5为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的1H-NMR谱图。
图6为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的13C-NMR谱图。
图7为5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的1H-NMR谱图。
图8为5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的13C-NMR谱图。
图9为抗血小板类药物分子化合物A的1H-NMR谱图。
图10为抗血小板类药物分子化合物B的1H-NMR谱图。
图11为抗血小板类药物分子化合物C的1H-NMR谱图。
图12为血小板类药物分子对血小板聚集抑制试验。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 不仅限于此：
反应条件的筛选：
具体实施例如下：
实施例1：5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环 (0.4mL)作为溶剂，苯乙炔(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0 当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应12h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到淡 黄色固体5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑，产率97％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝11.34(s,1H),7.58–7.57(m,2H),7.49 –7.46(m,2H),7.44–7.42(m,1H),6.78(s,1H)ppm.13C NMR(151MHz, CDCl3):δ＝145.5,144.4(q,JC-F＝36.2Hz),1230.0,129.8,128.45,126.1, 121.6(q,JC-F＝238.7Hz),101.7ppm.HRMS(ESI):calcd for C10H8N2F3[M +H]+:213.0634,found 213.0631
1H-NMR谱图和13C-NMR谱图如图1、2所示，由核磁共振波谱仪 (Bruker VNMRS600)检测完成。
实施例2：3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环 (0.4mL)作为溶剂，3-炔基-吡啶(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol， 4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应16h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到 淡黄色固体3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，产率96％。
1H NMR(600MHz,MeOD):δ＝8.95(d,J＝1.2Hz,1H),8.58–8.57(m, 1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.13(s,1H)ppm. 13C NMR(151MHz,MeOD):δ＝150.4,147.4,145.1,142.7(q,JC-F＝32.6 Hz),135.3,126.8,125.8,122.8(q,JC-F＝267.2Hz),103.0ppm.1HRMS(ESI): calcd for C9H5N3F3[M-H]-:212.0441,found212.0438.
1H-NMR谱图和13C-NMR谱图如图3、4所示。
实施例3：5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环 (0.4mL)作为溶剂，苯基丙炔酸乙酯(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2 (1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应20h，反应结束后旋蒸 掉溶剂得到白色固体5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，产率82％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝11.34(s,1H),7.53(dd,J＝5.2,3.1Hz, 2H),7.48–7.43(m,3H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ＝162.0,148.9,143.7(q,JC-F＝37.8Hz), 130.8,129.5,129.1,127.6,121.0(q,JC-F＝268.8Hz),109.94,61.59, 14.18.ppm.1HRMS(ESI):calcd for C13H12O2N2F3[M+H]+:285.0845, found 285.0842.
1H-NMR谱图和13C-NMR谱图如图5、6所示。
实施例4：5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的克级和十克级的合成
1.5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的克级的合成
在DBU(1mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(6.7 mL)作为溶剂，4-甲氧基-苯乙炔(5mmol，1.0当量)和CF3CHN2(20mmol， 4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应12h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到 白色固体5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，产率93％。
2.5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的十克级的合成
在DBU(12mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环 (80mL)作为溶剂，4-甲氧基-苯乙炔(60mmol，1.0当量)和CF3CHN2(240 mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应60h，反应结束后旋蒸掉 溶剂得到白色固体5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，产率92％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝11.78(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H), 6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(s,1H),3.85(s,3H)ppm.13C NMR(151MHz, CDCl3):δ＝160.96,145.35,144.33(q,JC-F＝40.8Hz),127.56,121.66(q, JC-F＝268.7Hz),115.15,100.91,55.89ppm.HRMS(ESI):calcd for C11H10ON2F3[M+H]+:243.0739,found 243.0734.
1H-NMR谱图和13C-NMR谱图如图7、8所示。
实施例5：抗血小板聚集活性分子的合成
在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六 环(0.4mL)作为溶剂，式IV化合物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2 mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应24h，反应结束后旋蒸掉 溶剂得到化合物A，产率65％。在5mol％CuI(0.01mmol，0.05当量)作为 催化剂，加入N，N'-二甲基环己二胺(0.04mmol，0.2当量)作为配体，碳酸钾(0.4mmol，2.0当量)作为碱添加剂，化合物A(0.2mmol，1.0当量)和 对甲氧基/氯碘苯(1.0mmol，5.0当量)在150℃下反应48h，反应结束后 旋蒸掉溶剂得到固体抗血小板聚集活性分子化合物B(产率64％)及C(产率 62％)。
[化合物A]1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝12.35(s,1H),7.11(d,J＝5.1 Hz,1H),6.70(d,J＝5.1Hz,1H),6.49(s,1H),3.67(s,2H),3.57(s,2H),2.88(t, J＝5.2Hz,2H),2.80(t,J＝5.7Hz,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C12H13N3F3S[M+H]+:288.0776,found288.0773.
1H-NMR谱图如图9所示，由核磁共振波谱仪(Bruker VNMRS 600) 检测完成。
[化合物B]1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.73–7.71(m,2H), 7.45–7.44(m,2H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),6.74(d,J＝5.1Hz,1H),6.69(s, 1H),3.63(s,2H),3.60(s,2H),2.89–2.88(m,2H),2.86–2.84(m,2H) ppm.HRMS(ESI):calcd for C18H16ClN3F3S[M+H]+:398.0706,foun d 398.0711.
1H-NMR谱图如图10所示。
[化合物C]1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.57(d,J＝8.8Hz,2H), 7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H), 6.72(d,J＝5.1Hz,1H),6.66(s,1H),3.85(s,3H),3.61(s,2H),3.58(s,2H), 2.88–2.87(m,2H),2.83–2.81(m,2H)ppm.HRMS(ESI):calcd for C19H19N3F3OS[M+H]+:394.1201,found 394.1215.
1H-NMR谱图如图11所示。
实施例6：抗血小板聚集活性分子的血小板聚集抑制试验
实验方法：在室温下进行血小板制备。将无药雄性新西兰白兔的血液 样本抽取到3.8％的柠檬酸钠溶液(9：1，v/v)中。采集血样，150×g离心15 min，获得富血小板血浆(PRP)，800×g离心10min，获得贫血小板血浆(PPP)。 用血小板聚集分析仪(LBY-NJ4)测定血小板聚集率。经血小板聚集计校准后， 以不同浓度(1，2，4mm)的化合物A、B和C在37℃温和搅拌下孵育5min 后，用花生四烯酸(AA，27μg/mL)刺激血小板。阿司匹林为阳性对照。观察A、B、C化合物对AA诱导的兔血小板聚集的抑制作用。
实验结果：如图12所示，化合物(A、B、C)对AA诱导的体外血小板 聚集的抗聚集活性显示C能显著抑制AA诱导的血小板聚集，而A和B则 从4mm开始有显著抑制。

Claims (13)

1.一种三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述三氟甲基吡唑衍生物如通式I所示：
其中，R1为具有不同取代基团的芳香环、杂芳环、烷氧羰基、烷基、环烷基；R2为氢、烷氧羰基、磷酸二乙酯基、醛基、卤素、吲哚、N、N-二烷基酰基、N、N-二烷基硫酰基、烷基、三氟甲基或硒基。
2.根据权利要求1所述的三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述取代基团选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、氰基、羟基；所述芳香环选自：C6-C12芳香环；所述杂芳环选自：C2-C10杂芳环。
3.根据权利要求2所述的三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述芳香环为苯环，所述杂芳环为吡啶、噻吩、吲哚；R2为氢、C1-C6烷氧羰基、氯、溴、碘、N、N-二甲基酰基、N、N-二甲基硫酰基、甲基、三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述3-三氟甲基吡唑衍生物选自：5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑，3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯或5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
5.根据权利要求1-4任一项所述的三氟甲基吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在DBU作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环作为溶剂，式II化合物和CF3CHN2在80℃下反应12-32h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到如式I 所示化合物；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的DBU的摩尔用量为式II化合物的20％，CF3CHN2为浓度1.5mol/L的甲苯溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述DBU、式II化合物和CF3CHN2的物质的量之比为0.2:1:4。
8.一种权利要求1-4任一项所述三氟甲基吡唑衍生物的应用，其特征在于，用于制备预防和/或治疗疾病的先导化合物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的疾病包括：癌症、免疫系统疾病、心血管疾病或感染类疾病。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述应用为用于合成抗血小板聚集活性分子。
11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述先导化合物同时具有ADP受体阻滞活性和COX-1抑制活性。
12.根据权利要求8所述的预防和/或治疗疾病的先导化合物，其特征在于，所述先导化合物选自：
13.一种如权利要求12所述先导化合物的应用，其特征在于用于制备抗血小板聚集药物。
CN201910488275.7A 2019-06-05 2019-06-05 一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用 Pending CN110627723A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910488275.7A CN110627723A (zh) 2019-06-05 2019-06-05 一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910488275.7A CN110627723A (zh) 2019-06-05 2019-06-05 一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110627723A true CN110627723A (zh) 2019-12-31

Family

ID=68968429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910488275.7A Pending CN110627723A (zh) 2019-06-05 2019-06-05 一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110627723A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387771A (zh) * 2021-06-16 2021-09-14 东北师范大学 一种手性氟烷基三元碳环化合物的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387771A (zh) * 2021-06-16 2021-09-14 东北师范大学 一种手性氟烷基三元碳环化合物的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Arunprasath et al. Luxury of N‐Tosylhydrazones in Transition‐Metal‐Free Transformations
Gao et al. Catalytic synthesis of atropisomeric o-terphenyls with 1, 2-diaxes via axial-to-axial diastereoinduction
Yao et al. Photoinduced intramolecular carbosulfonylation of alkynes: access to sulfone-containing dibenzazepines from sulfur dioxide
Chen et al. Stereoselective Mannich Reaction of N‐(tert‐Butylsulfinyl) imines with 3‐Fluorooxindoles and Fluoroacetamides
Tang et al. Asymmetric Construction of Pyrrolidines Bearing a Trifluoromethylated Quaternary Stereogenic Center via CuI‐Catalyzed 1, 3‐Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides with β‐CF3‐β, β‐Disubstituted Nitroalkenes
CN111423394B (zh) 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法
Zhou et al. Convenient one-pot MCRs to trifluoromethylated spiropiperidine under catalyst-free conditions
CN108690007B (zh) 过渡金属催化的c-h偶联反应高效制备邻氰基化芳香环或不饱和脂肪环类化合物
Cao et al. Halocyclization of olefinic 1, 3-dicarbonyls and olefinic amides in aqueous media open in air at room temperature
CN110862354B (zh) 双官能团的1,2,3-三氮唑衍生物中间体及制备方法与应用
CN110627723A (zh) 一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用
Jiang et al. Lewis acid-catalyzed synthesis of polysubstituted furans from conjugated ene-yne-ketones and 1, 3, 5-triazinanes
CN113880781B (zh) 一种以葡萄糖为碳源合成3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的方法
De et al. Palladium (ii) catalysed cascade strategy for the synthesis of dibenzo [5, 6: 7, 8] cycloocta [1, 2-b] indol-10-ols/-10 (15 H)-ones: easy access to 1, 3, 5, 7-cyclooctatetraenes (COTs)
CN113735778A (zh) 一种5-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法
CN109400611B (zh) 一种1-乙烯基-4,5-二氢吡咯[1,2-a]喹喔啉化合物的合成方法
Yi et al. First synthesis of 3-aryl-4-unsubstituted-6-CF 3-pyridin-2-ones via aryl migration reaction in the presence of PhI (OAc) 2/NaOH
CN107868087B (zh) 一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法
CN107382858B (zh) 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用
CN113045549B (zh) 一种吡咯乙烯衍生物及其制备方法
CN115010753A (zh) 一种水相中制备磷酸化偕二氟二烯烃化合物的方法
CN112480004A (zh) 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用
Li et al. Rh (III)-catalyzed C–H diamidation and diamidation/intramolecular cyclization of N-iminopyridinium ylides with dioxazolones
CN108148025A (zh) 一种5-烷硫基多取代呋喃衍生物及合成方法
CN108864173B (zh) 由取代的芳基亚磺酸钠转化为芳基三正丁基锡的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination