CN114195818B - 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑硫基香豆素类化合物及其制备方法，其中，包括如下化学式及其可接受的盐、互变异构体、立体异构体和所有比例的混合物：其中R1为氢原子、烷基、甲氧基、卤素取代基、氰基、硝基、醛基、酯基中的一种；R2为烷基或苯基；R3为氢原子、烷基、芳基、硅烷基团等。本发明提供了一种含硫香豆素类化合物的合成方法，操作简单、步骤简洁、底物适用范围广，后处理简单，可放大合成。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别是涉及一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法。
背景技术
香豆素类衍生物是一类重要的含氧杂环化合物，更广泛存在于天然产物中，并具有多种生物活性和药理活性。香豆素类化合物作为潜在的药物通过化学合成法已成为获得该类物质的重要途径。另一方面，通过向化合物分子以及药物分子引入硫原子或含硫基团可以有效地调节药物的理化以及生物性质，因此含硫化合物在合成化学以及药物化学领域是一类极其重要的有机合成中间体。
目前对于4-芳硫基香豆素类化合物的制备有两种方法，一是利用氯化亚铁催化2-炔基苯甲酸甲酯与二硫化合物反应，二是二氯碘苯促进2-炔基苯甲酸甲酯与二硫化合物反应，这两种方法需要用到过渡金属催化剂以及氧化剂，而无催化剂、无氧化剂促进的4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法尚无报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于含硫化合物合成中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明其中一个目的是，克服现有4-芳硫基香豆素类化合物合成的不足，提供一种4-芳硫基香豆素类化合物，其包括如下化学式及其可接受的盐、互变异构体、立体异构体和所有比例的混合物：
其中
R1为氢原子、烷基、甲氧基、卤素取代基、氰基、硝基、醛基、酯基中的一种；
R2为烷基或苯基；
R3为氢原子、烷基、芳基、硅烷基团等。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-芳硫基香豆素类化合物，其中R1为氢原子、烷基、甲氧基、卤素取代基、氰基、硝基、醛基、酯基中的一种。
本发明另一个目的是，提供一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
溶解：2-炔基苯甲酸甲酯、N-芳(烷)硫基丁二酰亚胺溶于有机溶剂中；
加热：溶解体系在加热反应一段时间；
提纯：除去溶剂后分离提纯，得到产物。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其中所述溶解2-炔基苯甲酸甲酯、N-芳(烷)硫基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.0～5.0。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其中有机溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、醋酸中的一种或几种。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其中2-炔基苯甲酸甲酯与有机溶剂的重量体积比为1克:50毫升～100毫升。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其中所述加热中加热温度为30-120℃，加热时间为4-48h。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其中加热温度为70℃，加热时间为12h。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种4-硫基香豆素类化合物的制备方法，其中除去有机溶剂后加水搅拌3-5min，使用乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后进行柱层析得到产物。
本发明提供一种4-硫基香豆素类化合物极其制备方法，得到的产物为4-硫基香豆素类化合物是一类多官能团取代的含氧杂环，也是一类重要的有机合成中间体，硫基可进一步转化为砜、亚砜、含硫杂环等等，是一种有着后续多种目标含硫化合物的中间产物，在制备过程中，通过原子经济型的一锅法，一步实现2-炔基苯甲酸甲酯类底物硫化环化反应，相较常见的化合物合成方法，具有步骤少、操作简单、反应温和、选择性好、收率高、底物适用范围广、可规模化大量合成，后处理简单的优点。
附图说明
图1为化合物4-(4-甲氧基苯硫基)-3-三甲基硅基香豆素的核磁共振氢谱；
图2为化合物4-(4-甲氧基苯硫基)-3-三甲基硅基香豆素的核磁共振碳谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明中4-硫基香豆素类化合物的制备的合成方程式如下：
制得产物包括中的一种4-(4-甲氧基苯硫基)-3-三甲基硅基香豆素的分子式如下所示：
本发明实施例中使用的原料来源如下：
2-碘苯甲酸甲酯(纯度97％)、2-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(纯度99％)、2-碘-5-氯-苯甲酸甲酯(纯度99％)、2-碘-5-溴-苯甲酸甲酯(纯度98％)、4-甲氧基苯硫酚(纯度98％)、4-氯苯硫酚(纯度98％)、4-氟苯硫酚(纯度98％)、4-溴苯硫酚(纯度98％)、4-甲基苯硫酚(纯度98％)购买于上海皓鸿生物医药科技有限公司；六氟异丙醇(纯度98％)、N-溴代丁二酰亚胺(纯度98％)购买于上海贤鼎生物科技有限公司；无水硫酸钠、乙酸乙酯(分析纯)、二氯甲烷(分析纯)、石油醚(分析纯)购买于国药集团化学试剂有限公司。
实施例1
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺28mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至50℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相加入10g无水硫酸钠，静置干燥2小时，抽滤，旋转蒸发除去有机溶剂，向产品中加入1g柱层析硅胶以及5mL二氯甲烷混合均匀后旋转蒸发除去溶剂，取长30cm，内径3cm层析柱，填充100-200目硅胶至层析柱上端5cm处，以石油醚/乙酸乙酯(50:1)为流动相进行柱层析得白色固体。
实施例2
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺28mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例3
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺28mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至120℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例4
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺28mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应4h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例5
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺28mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应48h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例6
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺23mg(0.10mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例7
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺34mg(0.15mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例8
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺26mg(0.2mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例9
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-氟苯硫基)丁二酰亚胺46mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例10
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-溴苯硫基)丁二酰亚胺34mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例11
取2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯23mg(0.1mmol)、N-(4-氯苯硫基)丁二酰亚胺28mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例12
取2-三甲硅炔基-5-溴-苯甲酸甲酯32mg(0.1mmol)、N-(4-甲基苯硫基)丁二酰亚胺26mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例13
取2-三甲硅炔基-5-氯-苯甲酸甲酯27mg(0.1mmol)、N-(4-甲基苯硫基)丁二酰亚胺26mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例14
取2-三甲硅炔基-5-甲基-苯甲酸甲酯27mg(0.1mmol)、N-(4-甲基苯硫基)丁二酰亚胺26mg(0.12mmol)加入到10mL反应瓶中，再加入六氟异丙醇(HFIP)1mL，加热至70℃，并搅拌反应12h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯10mL，加水5mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析得白色固体。
实施例15
选择实施例1～13中的产物，称量柱层析得到的产物的重量，与投入反应的原料重量进行比对，得到收率，收率的计算方式为：
对于产物进行核磁共振检测，根据氢谱、碳谱解谱，明晰实施例1～18中产物的种类，根据上述结果制得表1实施例1～13制备产物的种类和收率，其中收率＝产物的重量/理论上原料完全反应后产物的质量。
表1实施例1～13制备产物的种类和收率
由表1中数据可得，根据实施例1～3中产物的产率数据可得，实施例1～3中实施例2的收率最高，当加热温度设置70℃时，得到的产率最高，加热温度为70℃为优选的加热温度设置。
根据实施例2、4和5中产物的产率数据可得，实施例2的产率最高，当加热时间设置为12h时，得到的产物的产率最高，实施例2中设置的加热过程中搅拌12h为优选的加热搅拌时间设置。
根据实施例2和实施例6～8中产物的产率数据可得，实施例2的产率最高，当其他条件相同，仅仅物质的摩尔比发生变化时，实施例2中使用的摩尔比2-三甲硅基炔基苯甲酸甲酯：N-(4-甲氧基苯硫基)丁二酰亚胺为1.0:1.2为最佳的摩尔比，在此摩尔比下制得产物的产率最高，此摩尔比为优选的原料摩尔比。
实施例1～8中制得产物的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱如附图1～2所示，且在图中表现出的图像相同，可以断定为同一种物质。
核磁共振氢谱数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.55–7.48(m,1H),7.08–7.02(m,2H),6.82–
6.75(m,2H),3.74(s,3H),0.41(s,9H).
核磁共振碳谱数据为：13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.14,162.80,158.12,136.50,134.85,129.58,129.03,127.60,126.75,125.06,121.96,119.40,114.95,55.31,-0.70.
根据附图和解谱，实施例1～8中制得产物相同，为4-(4-甲氧基苯硫基)-3-三甲基硅基香豆素，本发明中提供的制备方法对于至少一种4-硫基香豆素类化合物有着合成的能力。
根据实施例1～8的数据可得，在选择了不同的原料的情况下，制得的产物相同，相对而言具有同一产物可由不同的原料制备而来，对于继续的某种目标产物所适配的原料种类较多，对于一种产物的产生提供了多种合成路线。
根据实施例1～13的数据可得，本发明提供的合成路线对于多种4-硫基香豆素类化合物均具有合成能力，同时对于同一种目标4-硫基香豆素类化合物有着使用多种原料进行合成的能力，通过以上得出结论本发明是一种可以应用于多种4-硫基香豆素化合物的合成并使用多种原料进行合成的4-硫基香豆素化合物合成方法，相较于目前的化合物合成方法而言，具有底物适用范围广、目标产物种类多的优势，扩大了本发明的适用范围。
本发明中制备目标化合物的工艺简单、步骤简便、所需要的反应时间相较常规的化合物合成方法而言较短，反应条件较为温和，后续处理简单，适应于大量生产。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (6)
1.一种4-芳硫基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
溶解：2-炔基苯甲酸酯甲酯、N-芳硫基丁二酰亚胺溶于有机溶剂中，其中，2-炔基苯甲酸酯甲酯的化学式为：
N-芳硫基丁二酰亚胺的化学式为：
加热：溶解体系在加热反应一段时间；
提纯：除去溶剂后分离提纯，得到产物；
所述4-芳硫基香豆素类化合物为如下化学式的化合物：
其中，R1为氢原子、甲基、卤素取代基中的一种；R2为4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氯苯基和4-甲基苯基中的一种；R3为三甲基硅基；
所述加热中，加热温度为30-120℃，加热时间为4-48h；
所述溶解中，有机溶剂为六氟异丙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶解中，2-炔基苯甲酸甲酯、N-芳硫基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.0～5.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述溶解中，2-炔基苯甲酸甲酯、N-芳硫基丁二酰亚胺的摩尔比为1.0:1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶解中，2-炔基苯甲酸甲酯与有机溶剂的重量体积比为1克:50毫升～100毫升。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述加热中，加热温度为70℃，加热时间为12h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述提纯中，除去有机溶剂后加水搅拌3-5min，使用乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后进行柱层析得到产物。
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