CN105829308A - 作为磷酸肌醇酯3-激酶抑制剂的异色烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制磷酸肌醇酯3?激酶(PI3K)的化合物、包含它们的药物组合物及其在治疗与PI3K酶相关的障碍中的治疗用途。

Description

作为磷酸肌醇酯3-激酶抑制剂的异色烯衍生物
发明领域
本发明涉及抑制磷酸肌醇酯3-激酶(下文的PI3K)的化合物；具体地，本发明涉及为异色烯(isochromene)衍生物的化合物，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。
更具体地，本发明的化合物是PI3K I类的活性或功能的抑制剂，且更具体地，它们是I类PI3K的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kγ同种型的活性或功能的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗许多与PI3K酶机制相关的障碍，例如呼吸系统疾病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)和咳嗽；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；囊性纤维化；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；器官移植且特别是移植排斥；移植排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、疱疹后神经痛(posthepatic neuralgia)、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛和中枢性疼痛。
发明背景
在生物化学中，激酶是将磷酸基团从高能供体分子例如ATP转移至特异性底物上即称作磷酸化过程的酶类型。具体地，PI3K酶是脂质酶激酶，其可以使肌醇环的3'-羟基基团上的磷肌醇类(PI)磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。众所周知，位于质膜上的PI可以作为信号传导级联中的第二信使通过包含普列克底物蛋白-同源性(PH)，FYVE、PX和其它磷脂-结合结构域的停靠蛋白起作用(Vanhaesebroeck B等人，Annu.Rev.Biochem 70，535-602，2001；Katso R等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17，615-675，2001)。
因此，PI可以作为许多细胞过程中的第二信使起作用，包括信号转导、膜运输和转运调节、细胞骨架组织化、细胞存活和死亡以及许多另外的功能。
PI可以通过两种经甘油磷酸连接基连接至细胞溶质肌醇环的脂肪酸结合细胞膜的脂双层。PI肌醇环可以被PI3K酶磷酸化，导致细胞生长、存活和增殖调节。由于这一原因，PI3K酶使PI磷酸化是与哺乳动物细胞表面受体活化相关的大部分相关信号转导事件之一(Cantley LC，Science 296，1655-7，2002；Vanhaesebroeck B等人，Annu.Rev.Biochem 70，535-602，2001)。
已经基于序列同源性、结构、结合配偶体、活化模式和底物优先性将PI3K酶分成3类：I类PI3K、II类PI3K和III类PI3K(Vanhaesebroeck B等人，Exp.Cell Res.253(1)、239-54，1999；和Leslie NR等人，Chem.Rev.101(8)、2365-80，2001)。
I类PI3K将磷酸肌醇-(4,5)-二磷酸(PI(4,5)P2)转化成磷酸肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)，其作为第二信使起作用。因PI(3,4,5)P3胞内水平增加活化的信号传导级联通过5'-特异性和3'-特异性磷酸酶的作用被负面调节(Vanhaesebroeck B等人，Trends Biochem.Sci.22(7)、267-72，1997；Katso R等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17，615-75，2001；和Toker A，Cell.Mol.Life Sci.59(5)、761-79，2002)。
II类PI3K酶是最近期鉴定的PI3K类型且其确切功能仍然不清楚。
III类PI3K酶由单一家族成员组成，它们在结构上与I类PI3K酶相关并且显然在胞吞作用和囊泡运输方面是重要的。然而，存在一些证据表明III类PI3K可能涉及免疫细胞过程，例如吞噬作用和Toll-类受体(TLR)信号传导。
I类PI3K酶可以基于其活化机制进一步被分入IA类和IB类。
更详细地，IA类PI3K酶包含3种密切相关的同种型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，而IB类仅包含PI3Kγ同种型。这些酶是由称作p110的具有4种类型：alpha(α)、beta(β)、delta(δ)和gamma(γ)同种型的催化亚单位组成的杂二聚体，它们在组成上与调节亚单位相关。前2种p110同种型(α和β)遍在表达且牵涉细胞分化和增殖。因此，PI3Kα和PI3Kβ酶被广泛地作为研发新化疗剂的靶标研究。
另外，p110δ和p110γ同种型主要在白细胞中表达且在免疫应答活化中是重要的，例如白细胞迁移、B和T细胞活化和肥大细胞脱粒。因此，PI3Kδ和PI3Kγ同种型与炎性呼吸系统疾病极为相关。
近期，本领域已知的PI3K酶的抑制剂衍生物一般可以抑制所述同种型(α、β、δ和γ同种型)，且它们可以对各种疾病中所述特异性同种型起的各个作用起作用。
因此，已经研发了用于一种特异性PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型的IA类抑制剂的特异性活性测定法，以分辨用于治疗与PI3K酶机制相关的障碍的适合的特性。这类障碍可以包括，例如呼吸系统疾病，其选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)或滴鼻后咳嗽；或与酸和非酸的胃食管反流病相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、充血性心脏病、结节病、感染(例如百日咳)、病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸系统疾病加剧；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉菌病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植物排斥；移植排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
鉴于由PI3K酶介导的病理性响应的数量，所以持续需要可以用于治疗许多障碍的PI3K酶抑制剂。因此，本发明涉及新化合物，其为I类PI3K酶的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同种型的抑制剂，由于上述原因，所以它们通常可以具有期望的治疗特性。
具体地，本发明的化合物可以具有对于PI3K酶的δ同种型或对于PI3K酶的γ和δ同种型远超过对于同一酶的其它同种型选择性。
发明简述
本发明涉及式(I)的化合物，
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、CY、Z、m、n和p如下文本发明的详细描述中所报道，所述化合物作为磷酸肌醇3-激酶的抑制剂起作用；本发明涉及用于制备它们的方法，包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的单独的它们或它们与一种或多种活性成分的组合的药物组合物。
本发明还提供用于递送本发明化合物的药物组合物的适合的装置。
在一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备药剂中的用途。
在另一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗任意疾病的药剂中的用途，所述疾病的特征在于磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)活动过度和/或其中抑制PI3K活性是期望的，且特别是通过选择性抑制δ或δ和γ酶同种型超过α和β同种型。
本发明还提供用于预防和/或治疗任意疾病的方法，其中PI3K酶抑制是期望的，该方法包括对有这类治疗需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
具体地，可以将本发明的化合物单独或与另外的活性成分组合施用，以便预防和/或治疗呼吸道疾病，其特征在于炎症性气道阻塞，例如，咳嗽、哮喘、COPD和IPF。
本领域技术人员显而易见，本发明的化合物还可以表示为如下通式(I″)
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、CY、Z、m、n和p如下文本发明的详细描述中所报道，价键是双键，且M基团是亚芳基-二基基团，具体地为1,2-亚苯基-二基基团。
M基团的可选值可以为3,4-，2,3-，或4,5-噻吩-二基、4,5-噻唑二基；其饱和或部分饱和类似物等。
具有这类M基团的可选值的化合物是，例如5-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-酮；6-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-苯基-4H-噻吩并[3,2-c]吡喃-4-酮；6-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-苯基-4H-吡喃并[3,4-d]噻唑-4-酮。
在下文中用于制备本发明化合物的合成路径的描述中(方案1-9)，M基团可以表示为上述式(I″)，其中M是指1,2-亚苯基-二基基团。
发明详述
本发明涉及一类作为磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂起作用的化合物。
该类化合物抑制I类PI3K的活性或功能，且更具体地，它们是I类PI3K的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ同种型的活性或功能的抑制剂衍生物。
本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
R在存在时各自独立地选自：
- OR6；
- SR6；
- S(O)q-R8；
- NR10R11；
- 卤素；
- (C1-C6)烷基；
- (C1-C6)卤代烷基；
- (C3-C7)环烷基；
- (C5-C7)环烯基；
- (C2-C6)烯基；
- (C2-C6)炔基；
- 取代或未取代的芳基；和
- 取代或未取代的杂芳基；
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3和R4相同或不同，在每次出现时独立地选自：
- H；
- (C1-C6)烷基；和
- (C1-C6)卤代烷基；
R5选自：
- H；
- OR7；
- SR7；
- S(O)q-R9；
- 卤素；
- NR12R13；
- CN；
- C(O)NR12R13；
- COOR14；
- (C1-C6)烷基；
- (C1-C6)卤代烷基；
- (C1-C6)羟基烷基；
- (C1-C6)氨基烷基；
- (C3-C7)环烷基；
- 芳基(C1-C3)烷基；
- (C5-C7)环烯基；
- (C2-C6)烯基；
- (C2-C6)炔基；
- (C2-C6)氨基炔基；
- 取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；
- 取代或未取代的芳基；和
- 取代或未取代的杂芳基；
R6、R7和R14相同或不同，在每次出现时独立地选自：
- H；
- (C1-C6)烷基；
- (C1-C6)卤代烷基；
- (C1-C6)羟基烷基；
- (C1-C6)氨基烷基；
- 芳基(C1-C6)烷基；
- (C1-C6)烷酰基；
- 芳基羰基；和
- 芳基(C2-C4)烷酰基；
R8和R9相同或不同，在每次出现时独立地选自
- (C1-C6)烷基；
- (C1-C6)卤代烷基；
- (C1-C6)羟基烷基；
- (C1-C6)氨基烷基；
- 取代或未取代的芳基；
- 取代或未取代的杂芳基；和
- NR12R13；
R10、R11、R12和R13相同或不同，在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)烷基；或R10和R11或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成5-6元杂环基团；
Z在存在时是原子或基团，其每次独立地选自O、NH、C(O)、NHC(O)、C(O)NH、S、S(O)和S(O)2；
m是0或1；
n是1或2；
p是0或1-3的整数；
q是1或2；
Cy选自：
- 取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基基团；
- 取代或未取代的芳基；和
- 取代或未取代的杂芳基；
或其药学上可接受的盐。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中母体化合物通过用任意通常预期为药学上可接受的碱或酸将任意的游离酸或碱性基团(如果存在)转化成相应的加成盐被适当地修饰。
所述盐的适合的实例由此可以包括碱性残基例如氨基基团的无机酸或有机酸加成盐以及酸性残基例如羧基基团的无机碱或有机碱加成盐。
可以适合地用于制备本发明范围内的盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属例如钾、钠、钙或镁的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应成盐得到的那些包含，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。
定义
本文所用的术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘，优选氯或氟。
术语“(C1-Cx)烷基”，其中x是大于1的整数，是指直链或支链烷基基团，其中组成的碳原子数为1-x的范围。特别优选的烷基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
表述“(C1-Cx)卤代烷基”是指上述定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代，所述卤原子彼此可以相同或不同。
所述(C1-Cx)卤代烷基基团的实例由此可以包括卤化、多卤化和全卤化烷基基团，例如三氟甲基或二氟甲基基团。
通过类比，术语“(C1-Cx)羟基烷基”或“(C1-Cx)氨基烷基”是指上述定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基基团替代。
在本说明书中，除非另有提供，否则氨基烷基的定义涵盖被一个或多个(NR10R11)取代的烷基基团。
涉及的如上述定义的取代基R10、R11、R12和R13，在本文中可以进一步解释为，当R10和R11或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基团时，所述杂环基团上的至少另一个环碳原子可以被至少一个杂原子或杂-基团(例如N、NH、S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基基团。所述杂环基团可以进一步在环中可利用的点上、即碳原子上或在可利用于取代的杂原子或杂-基团上任选地被取代。因此，所述杂环基团的实例是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、哌嗪-4-基-2-酮、4-甲基哌嗪-1-基。
术语“(C3-Cy)环烷基”，其中y是大于3的整数，是指包含3-y个环碳原子的饱和环烃基团。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“芳基(C1-Cx)烷基”是指连接至直链或支链烷基基团的芳基环，其中组成碳原子数在1-x的范围，例如苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基。
衍生的表述“(C3-Cz)杂环烷基”是指饱和或部分不饱和单环(C3-Cz)环烷基基团，其中z是大于3的整数，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子或杂-基团(例如N、NH、S或O)替代。(C3-Cz)杂环烷基的非限制性实例以如下为代表：吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、二氢-或四氢-吡啶基、四氢吡喃基、吡喃基、2H-或4H-吡喃基、二氢-或四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基基团等。如上述所定义的(C3-Cz)杂环烷基基团可以任选地进一步在环中可利用的点即碳原子上或可利用于取代的杂原子或杂-基团上被取代。例如，四氢-吡啶基基团在进一步被取代时可以在-NH基团上被取代，例如在下列实例中：1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
术语“(C2-Cx)烯基”是指具有一个或多个顺式或反式构型的双键的直链或支链、共轭或非共轭的碳链，其中原子数为2-x。
通过类比，术语“(C5-Cy)环烯基”，其中y是大于5的整数，是指包含5-y个环碳原子和一个或两个双键的环烃基，其中环烯基可以进一步任选地被一个或多个基团例如氨基基团取代。
术语“(C2-Cx)炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子数为2-x。
通过类比，术语“(C2-Cx)氨基炔基”是指上述定义的“(C2-Cx)炔基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个氨基基团替代，且其中氨基基团可以进一步任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代。
表述“芳基”是指具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、双环或三环环系，其中至少一个环是芳族的。
表述“杂芳基”是指具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、双环或三环环系，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)。
适合的芳基或杂芳基单环环系的实例包括，例如苯基、噻吩基(thienyl)(本文也称作噻吩-基(thiophen-yl)或噻吩-基(thiophene-yl))、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基基团等。
适合的芳基或杂芳基双环环系的实例包括萘基、亚联苯基(biphenylenyl)、嘌呤基、蝶啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基、茚基、二氢-茚基、二氢苯并二吖庚因基、苯并噁嗪基基团等。
适合的芳基或杂芳基三环环系的实例包括芴基基团和上述举出的杂芳基双环环系的苯并稠合的衍生物。
术语“(C1-Cx)烷酰基”是指烷基羰基基团(例如(C1-Cx)烷基(CO)，其中x是大于1的整数)，其中基团“烷基”具有上述定义的含义。非限制性实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基。
表述“芳基羰基”是指芳基-(CO)-基团，其中基团“芳基”具有上述定义的含义。非限制性实例表示为苯甲酰基。
术语“芳基(C2-Cx)烷酰基”是指芳基(C2-Cx)烷基羰基基团，其中x是大于2的整数，其中芳基和烷基具有上述定义的含义。非限制性实例表示为苯基乙酰基、苯基丙酰基或苯基丁酰基基团；
通过类比，表述“杂芳基(C1-Cx)烷基”和“(C3-Cy)环烷基(C1-Cx)烷基”是指分别被一个或多个如上述所定义的杂芳基或(C3-Cy)环烷基基团取代的“(C1-Cx)烷基”。
芳基(C1-C6)烷基的实例包括例如本文称作苄基的苯基甲基。杂芳基(C1-C6)烷基的实例包括例如吡啶-4-基甲基。(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基的实例包括例如环丙基甲基。
本文所用的表述“环系”是指单环或双环环系，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，例如芳基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基或杂芳基。
本领域技术人员显而易见，当R3和R4不同时，式(I)的化合物可以包含至少一个立体中心，即由(IA)中带有星号(*)的碳原子表示，且由此可以作为光学立体异构体存在。
如果本发明的化合物具有至少一个立体中心，则它们由此可以作为对映异构体存在。如果本发明的化合物具有两个或多个立体中心，则它们还可以作为非对映异构体存在。应当理解，所有这类单一对映异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物均被本发明范围所涵盖。基于以基团的优先性为基础的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(*)的绝对构型(R)或(S)。
阻转异构体是由围绕单键旋转受阻产生的立体异构体，其中对选址的空间张力屏障高至足以能够分离构象异构体(Bringmann G等人，Angew.Chemie中间体Ed.44(34)、5384-5427，2005.doi：10.1002/anie.200462661)。
Oki定义的阻转异构体为构象异构体，其在指定温度下在半衰期大于1000秒下互变(Oki M，Topics in Stereochemistry 14，1-82，1983)。
阻转异构体不同于其它手性化合物的方面在于在许多情况下，它们可以发生热平衡，而手性异构化的其它形式通常仅可能是化学上的。
通过手性拆分法例如选择性结晶分离阻转异构体是可能的。在阻转-对映异构体选择性或阻转选择性合成中，一种阻转异构体在损耗另一种阻转异构体的情况下形成。阻转选择性合成可以通过使用手性助剂进行，如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化剂，即一种衍生自脯氨酸的不对称催化剂；或在异构化反应有利于一种阻转异构体超过另一种阻转异构体时通过基于热力学平衡的方法进行。
式(I)的化合物的外消旋形式和各阻转异构体(基本上不含其相应的对映异构体)和富含立体异构体的阻转异构体混合物包括在本发明范围内。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如上述所定义的式(IA)的化合物，其中n＝1，R3具有除了H之外与上述相同的意义，R4是H，且手性碳(*)的绝对构型是(R)。
在另一个实施方案中，碳(*)的优选构型是(S)。
在一个优选的实施方案中，本发明中所述的式(I)的化合物作为非对映异构体混合物存在。
第一组优选的化合物是式(I)的化合物，其中：
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和(C1-C6)烷基；
R4是H；
R5选自H；卤素；OR7；芳基(C1-C3)烷基；(C5-C7)环烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)氨基炔基、取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R、R7、m、n、p、Z和CY如上述所定义。
更优选的一组化合物是式(I)的化合物，其中：
p是0或1；
R不存在或选自卤素和(C1-C6)烷基；
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自H；氟；溴；苯基；苯基甲基；2-,3-或4-吡啶基；5-噻唑基；2-,3-,4-或5-噻吩基、1H-吡唑-4-基、2-,4-,5-或6-嘧啶基、环己烯基、丙-1-炔基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、OR7、-S(O)q-R9、-C(O)NR10R11、COOR14、(C1-C6)羟基烷基、取代或未取代的(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)烷酰基、取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基和NR10R11；
R7、R9、R10、R11、R14、m、n、q、Z和CY如上述所定义。
甚至更优选的一组化合物是式(I)的化合物，其中：
p是0；
R不存在；
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自苯基；苯基甲基；2-,3-或4-吡啶基；5-噻唑基、2-,3-，4-或5-噻吩基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氟、溴、甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、4-吗啉代磺酰基、4-(2-吗啉代乙氧基)、4-吗啉代甲基和4-哌嗪基甲基；哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-羰基、(2-(二甲基氨基)乙基)-羰基、乙酰基、苯基甲基、苯基甲氧基-羰基、4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基、吡咯烷-1-基甲基、双(2-羟基乙基)氨基甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基、(二甲基氨基)丙基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基、哌嗪-2-酮-1-基甲基、环丙基甲基、羟基羰基、吡啶-4-基甲基；
m、n、Z和CY如上述所定义。
第二组优选的化合物是式(I)的化合物，其中：
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自H；卤素；OR7；芳基(C1-C3)烷基；取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
Z在存在时是原子或基团，其每次独立地选自O、NH、C(O)、NHC(O)、C(O)NH、S、S(O)和S(O)2；
CY是杂芳基，其选自7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；2-,4-,5-或6-嘧啶基；和2-吡嗪基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基-5-酮、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基，其全部任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、CN、NR10R11、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基和任选取代的杂芳基选自苯基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、2-,3-,4-,5-,6-吡啶基、1H-1H-吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、哒嗪-4-基和2-,4-,5-噻唑基；
R、R7、R10、R11、m、n、p如上述所定义。
第二组更优选的化合物是式(I)的化合物，其中：
R1和R2结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自H；选自氟和溴的卤素；为苯基的芳基；为苯基甲基的芳基(C1-C3)烷基；选自2-,3-或4-吡啶基；5-噻唑基、2-，3-，4-或5-噻吩基的杂芳基；选自1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基的(C3-C6)杂环烷基和4-环己烯基，其全部任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氟、溴、甲基、甲氧基、二甲基氨基、吗啉代磺酰基、吗啉代乙氧基、吗啉代甲基和哌嗪基甲基；4-甲基哌嗪-1-羰基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基-甲基、哌嗪-2-酮-1-基-甲基、吡啶-4-基甲基；
Z在存在时是原子或基团，其每次独立地选自O、NH、C(O)、NHC(O)、C(O)NH、S、S(O)和S(O)2；
CY是杂芳基，其选自7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；和2-,4-,5-或6-嘧啶基；2-吡嗪基，其全部任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自Cl、Br、F、I、甲基、三氟甲基、CN；NH2；NH-CH3；N(CH3)2；3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基；3-氟-5-羟基苯基；1-(3-氟-4-羟基苯基)；6-,5-,4-羟基吡啶-3-基、6-,5-甲氧基吡啶-3-基、5-氨基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟-6-羟基吡啶-3-基6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基、5-羟基-6-甲基吡啶-3-基、6-,5-(羟基甲基)吡啶-3-基、2-氨基噻唑-5-基；2-(乙酰氨基)-(噻唑-5-基)、2-氨基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-羟基嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、6-羟基吡嗪-2-基和3-氟-4-异丙氧基苯基；
R、m、n、p如上述所定义。
第三组优选的化合物是式(I)的化合物，其中
R1和R2结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基、取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基；
Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地和独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素；-NR12R13；(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
甚至更优选的一组化合物是式(I)的化合物，其中
R1和R2结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自苯基；5-噻唑基；2-,3-,4-或5-噻吩基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和1,2,5,6-四氢吡啶-3-基；其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、COOR14、取代或未取代的(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)烷酰基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基和NR10R11；
Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-NR12R13、(C1-C6)烷基、苯基和杂芳基；所述苯基和杂芳基由此进一步任选地和独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自OR7、卤素、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR7C(O)R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基；
R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、q和如上述所定义，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
第四组优选的化合物是式(I)的化合物，其中
R1和R2结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自(C5-C7)环烯基、(C2-C6)氨基炔基、取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
Cy是9H-嘌呤-6-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素；-NR12R13；(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基；和取代或未取代的杂芳基；
R12、R13、m、n、q和如上述所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
第五组优选的化合物是式(I)的化合物，其中
R1和R2结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自(C5-C7)环烯基、(C2-C6)氨基炔基、取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
Cy是嘧啶-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、-NR12R13、-CN、(C1-C6)烷基；
R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、q和如上述所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据具体的实施方案，本发明提供下列化合物：
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-8-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-6-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-腈；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-环己烯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(哒嗪-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)乙酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((双(2-羟基乙基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
4-((5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-2-酮；
5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲酸；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮；
4-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-6-((1-(4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；
4-苯基-3-(1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-苯基-3-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-氟-6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-3-五氟化硫)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)烟腈；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
4-苯基-3-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-苯基-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
2-氨基-N-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-6-((1-(1-氧代-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(4-氨基-1-((4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
5-(4-氨基-1-((4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔1-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-异丙基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
及其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物，包括所有上述列出的化合物一般均可以根据如下所示方案中概括的操作、使用一般公知的方法制备。残基M是1,2-亚苯基-二基基团，且任选地被一个或多个R(p)取代。
方案1
使式(I')的α-芳基-或α-杂芳基-苯甲酸酯，其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O)，与式(II)的炔在适合的Sonogashira交叉-偶合条件下，在如“Transition Metals forOrganic Synthesis”，第2版，1，211-229，2004中所述的钯催化剂的存在下反应。
炔(II)、例如丙-2-炔-1-醇和丁-3-炔-2-醇是商购的或其衍生物、例如丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯可以根据众所周知的方法制备。
可以根据Li，JH等人，Synthesis 3，400-406，2007或使用碘通过与CuBr2在适合的碱的存在下反应将中间体(III)环化成相应的式(IV)的卤化物。可以通过与硼酸或适合的酯R5B(OR)2(VIII)的Suzuki偶合进一步将化合物(IV)转化成(V)。硼酸和式(VIII)的酯类是商购的。
可以任选地通过方案1中示例的合成路径由式(V)的化合物制备式(VII)的化合物，其相当于式(I)的化合物，其中Z＝NH，且m＝1。
当基团Y表示羟基部分时，通过与适合的卤化剂例如PBr3反应将化合物(V)转化成(VI)，其中基团X表示适合的离去基，例如卤原子。
当基团Y表示氢时，通过与N-溴琥珀酰亚胺反应将化合物(V)转化成(VI)，其中基团X表示适合的离去基，例如卤原子。
最终使化合物(VI)与基于氮或硫的亲核体(IX)例如9H-嘌呤-6-胺、9H-嘌呤-6-硫醇水合物、9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺反应，得到化合物(I)。
当基团Y表示被适合的保护基例如BOC保护的氨基基团时，化合物(V)在酸性条件性脱保护，并且与适合的卤化物衍生物Cy-Cl(X)反应，得到式(VII)的化合物。
该方案提供用于制备实施例1-35、43-45、47、50、80-84、104-110、115-117、122-124、126和127的合成路径。
使用与方案1中所述类似的方法，可以如方案2中所概括的合成化合物(XII)，其相当于化合物(I)，其中m＝0(Z不存在)，且Cy是任选取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基:由化合物(VI)和商购的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺得到化合物(XI)，其可以通过Suzuki偶合进一步转化成化合物(XII)。硼酸和式(VIII)的酯类是商购的。
该方案提供用于制备实施例35-42、46、48-49、51、54、58、63、72-73、79、111、118-120、125、133、161-165和175化合物的合成路径。
方案2
在本发明的另一个实施方案中，可以根据方案2a由化合物(XI)、通过Stille、Suzuki交叉-偶合反应(方案2a，步骤3a)、使用适合的有机锡或有机硼试剂(VIII)和钯催化剂或由化合物(VI)、通过亲核取代、使用基于氮的亲核体(IXa)、例如任选取代的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(方案2a，步骤4a))制备化合物(XII)。可以通过Suzuki、Stille或Sonogashira交叉偶合反应(方案2a，步骤1a)、然后用适合的卤化剂例如PBr3取代羟基(方案2a，步骤1b)由化合物(IV)制备化合物(VI)，其中X是适合的离去基(Lg)，例如卤原子。一些化合物(XII)可以包含被保护的羟基或氨基基团，其然后在众所周知的操作下被除去(方案2a，步骤3b和4b)。
该方案提供用于制备实施例52-53、56-57、59-62、68-71、85-103、112-114、131-132、144-149、152-153、158-160化合物的合成路径。
方案2a
根据方案3，可以按照与化合物(XI)(其中R5是包含适合的仲胺-NH的(C3-C6)杂环烷基基团)类似的方式制备式(XIa)的化合物，其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O)。可以通过由以下反应组成的两个反应顺序将化合物(XIa)转化成式(XIIa)的化合物，其中Rx是如上所述的适合的取代基：胺衍生化反应(步骤1)，其在还原氨基化条件下使用适合的羰基化合物，或者通过与适合的羧酸的酰胺偶合，然后是与适合的硼酸的Suzuki交叉偶合(步骤2)。为了制备一些化合物(XIIa)，可以将该过程前后倒置进行。
该方案提供用于制备实施例65-66、150-151、154-157、171-174化合物的合成路径。
方案3
在本发明的一个实施方案中，可以按照与方案1类似的方式，由化合物(IV)通过与适合的硼酸或酯CHO-A-B(ORz)2的Suzuki偶合、或者通过化合物(Vb)在酸性条件下脱保护(方案4，步骤1)制备化合物(Va)，其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O)，且Y表示羟基基团和R5是芳基或杂芳基基团A；其被醛部分取代。可以通过与适合的硼酸或包含被保护的醛的酯(RwO)2CH-A-B(ORz)2的Suzuki偶合由化合物(IV)制备式(Vb)的化合物。可以通过使用适合的伯或仲胺的还原氨基化(方案4，步骤2a)、然后引入适合的离去基(Lg)、例如溴原子(方案4，步骤2b)且最终与适合的亲核体(IX)反应(方案4，步骤2c)将化合物(Va)转化成(XIIb)。化合物(XIIb)可以包含被保护的羟基基团，其随后在众所周知的操作下被除去(方案4，步骤2d)。
该方案提供用于制备实施例134-135、139-142化合物的合成路径。
方案4
或者，根据方案5，可以通过将Y转化成适合的离去基(Lg)、例如溴原子(步骤a)、然后与适合的基于氮的亲核体(IX)进行亲核取代(步骤b)、在酸性条件下使羰基部分脱保护(步骤c)和最终使用适合的胺在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下的还原氨基化将化合物(Vb)(其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O)，且Y表示羟基基团)转化成化合物(XIIc)。
该方案提供用于制备实施例67、73-77、143化合物的合成路径。
方案5
在本发明的另一个实施方案中，可以通过与适合的三苯鏻溴化物的Wittig反应(方案6，步骤1)将化合物(Va)转化成化合物(Vc)，其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O)，且Y表示羟基基团。然后可以通过将Y转化成适合的离去基例如溴原子(方案6，步骤2a)、然后与适合的基于氮的亲核体(IX)进行亲核取代(方案6，步骤2b)和最终用适合的还原剂例如三乙基硅烷在Pd/C的存在下还原双键将化合物(Vc)转化成化合物(XIId)。
该方案提供用于制备实施例137和138化合物的合成路径。
方案6
根据方案7，可以通过Pinnick氧化(Strategic Applications of NamedReactions in Organic Synthesis，Laszlo Kurti，Barbara Czako，Elsevier，AcademicPress，2005)将化合物(Vd)转化成化合物(XIIe)，其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O)，其中R5是A是杂芳基间隔基A。可以根据方案5的步骤a、b和c由化合物(Vb)制备化合物(Vd)。该方案提供用于制备实施例78化合物的合成路径。
方案7
在本发明的一个实施方案中，根据方案8，可以由化合物(Ve)制备化合物(XIIf)，其中R1和R2结合形成氧代基团(C＝O))。化合物(Ve)可以通过臭氧化转化为醛(步骤a)，且然后通过使用适合的仲胺例如吗啉在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行还原氨基化转化成胺(步骤b)。Y基团表示羟基基团，且然后转化成适合的离去基(Lg)，且然后用基于氮的亲核体(IX)置换(步骤d)，然后使羟基部分脱保护(步骤e)。可以根据方案2步骤1a通过与乙烯基三丁基-锡和Pd催化剂的Stille偶合由IV制备化合物Ve。
该方案提供用于制备实施例130化合物的合成路径。
方案8
在本发明的一个实施方案中，根据方案9，可以由化合物(XIII)、例如商购的异色满-4-酮制备化合物(Vf)，其中R1＝R2＝R3＝R4＝H。可以通过与卤化剂例如POCl3反应将化合物(XIII)转化成氯化物(XIV)(方案9，步骤1)。可以通过与适合的硼酸的Suzuki偶合(方案9，步骤2)将化合物(XIV)转化成(XV)且最终通过用氢化物试剂例如硼氢化钠还原转化成化合物(Vf)。
方案9
可以通过与方案2a步骤2和3中报道的类似的合成方法，通过将Y转化成适合的Lg(方案9，步骤4a)、然后用适合的亲核体例如3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺进行亲核取代和最终的Suzuki偶合(方案9，步骤4b,c)将式(Vf)的化合物转化成化合物(XIIg)，其中R1＝R2＝R3＝R4＝H。
该方案提供用于制备实施例128和129的化合物的合成路径。
可以通过对母体外消旋体化合物或最终被保护的类似物进行手性分离、随后是适合的保护步骤由相应的外消旋体制备对映异构体纯的化合物46a/b、49a/b、67a/b、68a/b、76a/b、137a/b、138a/b、166a/b、167a/b、168a/b、169a/b、176a/b。
本发明的化合物是激酶活性、特别是PI3-激酶活性的抑制剂。一般而言，为PI3K抑制剂的化合物可以用于治疗与PI3K酶机制相关的许多障碍。
在一个实施方案中，可以用本发明化合物治疗的障碍包括：呼吸系统疾病，其选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)；或滴鼻后咳嗽；或与胃食管反流病(酸和非酸反流)相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(例如特发性肺纤维化(IPF))、充血性心脏病、结节病、感染(例如百日咳)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF))；病毒感染(包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸系统疾病加剧；非病毒性呼吸道感染，包括曲霉菌病和利什曼病；过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化；炎症性疾病，包括炎性肠病；心血管疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植物排斥；移植排斥；肺损伤；和疼痛，包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛。
在另一个实施方案中，可以用本发明化合物治疗的障碍选自特发性慢性咳嗽、咳嗽-变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)、滴鼻后咳嗽、与胃食管反流病(酸和非酸反流)相关的咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病(例如特发性肺纤维化(IPF)。
在另一个实施方案中，所述障碍选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、咳嗽和慢性咳嗽。
本发明的治疗方法包括对有此需要的患者施用安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所用的“安全和有效量”在涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药物活性剂时是指足以治疗患者病症、但足以低至避免严重副作用、而由本领域技术人员通过常规方式确定的化合物用量。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一次性或根据给药方案施用，其中在不同的时间间隔施用多次剂量，持续指定的时间期限。典型的每日剂量可以根据所选择的特定施用途径的不同而改变。
本发明还提供与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物的药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂例如为Remington's PharmaceuticalSciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中所述的那些。
可以根据患者要求施用本发明的化合物及其药物组合物，例如通过口服、鼻内、胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)、吸入、直肠、阴道、局部、透皮和通过眼部施用。
可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括例如片剂、囊形片、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末等固体形式。可以将本发明的化合物单独施用，或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合施用，所述赋形剂包括、但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的施用也是有利的。
还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂(如水)以及本领域已知的适宜的赋形剂(如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其它制剂也是可能的。
通过将化合物与适合的赋形剂例如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明化合物的直肠施用的栓剂。
用于阴道施用的制剂可以为乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂形式，其除了活性成分之外还包含如本领域已知这样的适合的载体。
对于局部施用，药物组合物可以为适合施用至皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以包括通过例如透皮贴剂方式进行的透皮施用。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、包含推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或在贮库中。
可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或混悬剂形式，且它们可以通过从现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软薄雾雾化器例如来递送。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分的组合产品(combination)来施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂、抗毒蕈碱药、皮质类固醇、丝裂原激活蛋白激酶类(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药(NSAIDs)和粘液调节剂。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、施用途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量，施用式(I)的化合物。
当通过吸入途径施用它们时，式(I)的化合物的剂量有利地被包含在0.001至500mg/天之间，优选0.1至200mg/天之间。
下列实施例示例本发明，但不限制其范围。
中间体和实施例的制备
使用Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge软件生成化合物的化学名。
缩写
Et2O＝乙醚；Et3N＝三乙基胺；DCE＝1,2-二氯乙烷；TEA＝三乙胺；DCC＝N,N'-二环己基碳二亚胺；HOBt＝羟基苯并三唑；HATU＝(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲铵六氟磷酸盐；HBTU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc＝乙酸乙酯；RT＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；LHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；m-CPBA＝间-氯过苯甲酸；TFA＝三氟乙酸；LC-MS＝液相色谱法/质谱法；HPLC＝高压液相色谱法；MPLC＝中压液相色谱法；SFC＝超临界色谱法；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；X-Phos-Pd-G2＝氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)；S-Phos-Pd-G2＝氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)；DIEA或DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；MeCN＝乙腈；MTBE＝叔丁基甲基醚；Ac2O＝乙酐；AcCl＝乙酰氯；HBTU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；TBDMSCl＝叔丁基(氯)二甲基硅烷；DMSO＝二甲亚砜；Boc2O＝二碳酸二叔丁酯；UPLC＝超性能液相色谱法。
一般实验细节
NMR表征：
使用在400MHz(质子频率)操作的Varian MR-400光谱仪完成1H-NMR光谱，该光谱仪安装：用于反向检测的自我隔离的z-梯度线圈5mm 1H/nX宽谱带探头、氘数字锁通道单元、带有传感器偏频移的正交数字检测单元；或使用Agilent VNMRS-500或使用BrukerAvance400光谱仪完成1H-NMR光谱。将化学位移报道为以ppm计的相对于三甲基硅烷(TMS)作为内标的δ值。以赫兹(Hz)给出偶合常数(J值)，并且使用如下缩写报道多样性(s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定)。
LC/UV/MS分析方法
评估受±0.5min实验误差影响的LC/MS保留时间。
LC/UV/MS-方法1
LC仪器：HPLC Alliance Waters(或等效物)
柱：Kinetex 2.6μm C18 100A 100 x 4.6mm(Phenomenex)
柱温(℃)：50.0
流动相：HCOONH4 0.025M pH3(A)；乙腈(B)
流速(ml/min)：2.0(分流入MS 1：10)
终止时间(min)：17.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 80.0 20.0
10.00 20.0 80.0
12.00 20.0 80.0
14.00 80.0 20.0
17.00 80.0 20.0
UV检测：通道1 245nm；通道2 254nm
注射体积(ul)：5.00
样品溶剂：乙腈
MS仪器：Waters Quattro Micro API(或等效物)极性ES+
毛细管(kV)3.20
锥形电压(V)20.00
提取器(V)2.00
RF透镜(V)0.3
极性ES-
毛细管(kV)3.20
锥形电压(V)20.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)0.3
源温度(℃)110
去溶剂化温度(℃)210
锥形电压气体流速(L/Hr)150
去溶剂化气流(L/Hr)650
扫描期限(秒)：1.00
中间扫描延迟(秒)：0.10
质量范围：125-1000
LC/UV/MS-方法2
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)
柱：Kinetex 1.7μm XB-C18 100A 100 x 2.1mm(Phenomenex)
柱温(℃)50.0
流动相：HCOONH4 0.025M pH3(A)；乙腈+0.1％甲酸(B)
流速(ml/min)0.65(分流入MS 1：3)
终止时间(min)10.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 80.0 20.0
5.50 20.0 80.0
7.50 20.0 80.0
8.00 80.0 20.0
10.00 80.0 20.0
UV检测：DAD
UV获取范围(nm)：210-400
注射体积(ul)-2.00
样品溶剂：乙腈
MS仪器：Waters ZQ(或等效物)
极性ES+
毛细管(kV)3.00
锥形电压(V)20.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)1.0
极性ES-
毛细管(kV)3.00
锥形电压(V)20.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)1.0
源温度(℃)110
去溶剂化温度(℃)210
锥形电压Gas流速(L/Hr)150
去溶剂化气流(L/Hr)650
质量范围：100-950
扫描时间(秒)：0.32
LC/UV/MS-方法3
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)
柱：Kinetex 1.7μm PFP 100A 100x 2.1mm(Phenomenex)
柱温(℃)55.0
流动相：HCOONH4 0.025M pH3(A)；乙腈(B)
流速(ml/min)0.45(分流入MS 1：3)
终止时间(min)10.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 85.0 15.0
5.00 55.0 45.0
5.50 20.0 80.0
6.50 20.0 80.0
7.00 85.0 15.0
10.0 85.0 15.0
UV检测：DAD
UV获取范围(nm)：210-400
注射体积(ul)-2.00
样品溶剂：乙腈
MS仪器：Waters ZQ(或等效物)
极性ES+
毛细管(kV)3.00
锥形电压(V)20.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)1.0
极性ES-
毛细管(kV)3.00
锥形电压(V)20.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)1.0
源温度(℃)110
去溶剂化温度(℃)210
锥形电压气流(L/Hr)150
去溶剂化气流(L/Hr)650
质量范围：100-950
扫描时间(秒)：0.32
LC/UV/MS-方法4
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
柱温(℃)30.0
流动相：95:5 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(B)
流速(ml/min)0.6(分流入MS 1：6)
终止时间(min)3.5
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 100 0
0.50 100 0
2.20 0.0 100.0
2.70 0.0 100.0
2.90 100 0
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)
注射体积(ul)-1.00
样品溶剂：DMSO：MeOH：CAN之比1：3：3
MS仪器：Waters ZQ(或等效物)
极性ES
毛细管(kV)3.20
锥形电压(V)25.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)0.1
极性ES-
毛细管(kV)3.40
锥形电压(V)24.00
提取器(V)2.00
RF透镜(V)0.2
源温度(℃)130
去溶剂化温度(℃)400
锥形电压气流(L/Hr)80
去溶剂化气流(L/Hr)800
质量范围：60-1200
扫描时间(秒)：0.4
LC/UV/MS-方法5
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
柱温(℃)30.0
流动相：95:5 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(B)
流速(ml/min)0.6(分流入MS 1：6)
终止时间(min)3.5
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 100 0
0.50 100 0
10.0 0.0 100.0
11.0 0.0 100.0
12.0 100 0
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)
注射体积(ul)-1.00
样品溶剂：DMSO：MeOH：ACN之比1：3：3
MS仪器：Waters ZQ(或等效物)
极性ES
毛细管(kV)3.20
锥形电压(V)25.00
提取器(V)3.00
RF透镜(V)0.1
极性ES-
毛细管(kV)3.40
锥形电压(V)24.00
提取器(V)2.00
RF透镜(V)0.2
源温度(℃)130
去溶剂化温度(℃)400
锥形电压气流(L/Hr)80
去溶剂化气流(L/Hr)800
质量范围：60-1200
扫描时间(秒)：0.4
LC/UV/MS-方法6
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器。柱：AcquityUPLC CSH C18 1.7um 130A 50X2.1mm。柱温(℃)50.0。流动相：HCOONH4 0.025M pH 3(A)；ACN+0.1％HCOOH(B)。流速(ml/min)0.35(分流入MS 1：3)。终止时间(min)10
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 80 20
5.50 20 80
7.5 20 80
8 80 20
10 80 20
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)。注射体积(ul)-2.00。样品溶剂：H2O/ACN 80/20
LC/UV/MS-方法7
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器。柱：Kinetex1.7u PFP 100A 100 x 2.1mm(Phenomenex)。柱温(℃)55.0。流动相：HCOONH4 0.025M pH 3(A)；ACN/MeOH 50/50(B)。流速(ml/min)0.45(分流入MS 1：3)。终止时间(min)10
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.0 85 15
5.0 55 45
5.5 20 80
6.5 20 80
7.0 85 15
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)。注射体积(ul)-2.00。样品溶剂：ACN
LC/UV/MS-方法8
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器。柱：Kinetex1.7u PFP 100A 100 x 2.1mm(Phenomenex)。柱温(℃)55℃。流动相：HCOONH4 0.025M pH 3(A)；ACN/MeOH 85/15(B)。流速(ml/min)0.45(分流入MS 1：3)。终止时间(min)10
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.0 85 15
5.0 55 45
5.5 20 80
6.5 20 80
7.0 85 15
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)。注射体积(ul)-2.00。样品溶剂：ACN
LC/UV/MS-方法9
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器。柱：AcquityUPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm.柱温(℃)40.0。流动相：95:5 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(B)。流速(ml/min)1mL/min。终止时间(min)2。
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 99 1
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 99 1
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)。注射体积(ul)-1.00
LC/UV/MS-方法10
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器。柱：AcquityUPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm.柱温(℃)40.0。流动相：95:5 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(A)；5:95 H2O：ACN+(0.1％HCOOH)(B)。流速(ml/min)1mL/min。终止时间(min)4
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 99 1
3.50 0.1 99.9
3.90 0.1 99.9
4.00 99 1
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)。注射体积(ul)-1.00
LC/UV/MS-方法11
LC仪器：Acquity Waters UPLC(或等效物)接口2996 PDA检测器。柱：PhenomenexKinetex 1.7um C8 100*2.1mm.柱温(℃)55.0。流动相：甲酸铵盐25mM pH 3(A)：ACN+0.1％(B)。流速(ml/min)0.5mL/min。终止时间(min)10
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.0 99 1
0.5 99 1
3.0 70 30
6.5 50 50
7.5 20 80
8.0 20 80
8.10 99 1
10.0 99 1
UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止UV检测：BPI检测(起始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率光谱/秒＝20)。注射体积(ul)-1.00
LC/UV/MS-方法12
LC仪器：偶合ZQ质谱仪的UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系统。柱：Acquity UPLCCSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm粒径)。柱温(℃)40.0。流动相：0.1％v/v HCOOH水溶液(A)；0.1％v/v HCOOH的乙腈溶液(B)。流速(ml/min)1。终止时间(min)2.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 97 3
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 97 3
UV检测范围：210nm-350nm。获取速率Hz＝20。注射模式：针头过度充满的部分环路。DAD-MS Rt偏移：0.01min
LC/UV/MS-方法13
LC仪器：偶合ZQ质谱仪的UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系统。柱：Acquity UPLCCSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm粒径)。柱温(℃)40.0。流动相：0.1％v/v HCOOH水溶液(A)；0.1％v/v HCOOH的乙腈溶液(B)。流速(ml/min)1。终止时间(min)2.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 97 3
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 97 3
UV检测范围：210nm-350nm。获取速率Hz＝40。注射模式：针头过度充满的部分环路。DAD-MS Rt偏移：0.01min
LC/UV/MS-方法14
LC仪器：偶合Waters SQD2质谱仪的UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系统。柱：Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm粒径)。柱温(℃)40.0。流动相：0.1％v/v HCOOH水溶液(A)；0.1％v/v HCOOH的乙腈溶液(B)。流速(ml/min)1。终止时间(min)2.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 97 3
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 97 3
UV检测范围：210nm-350nm。获取速率Hz＝40。注射模式：针头过度充满的部分环路。DAD-MS Rt偏移：0.01min
LC/UV/MS-方法15
LC仪器：偶合Waters SQD2质谱仪的UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系统。柱：Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm粒径)。柱温(℃)40.0。流动相：H2O+0.1％氨水溶液pH 10(A)；乙腈(B)。流速(ml/min)1。终止时间(min)2.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 97 3
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 97 3
UV检测范围：210nm-350nm。获取速率Hz＝40。注射模式：针头过度充满的部分环路。扫描期限：0.10秒
LC/UV/MS-方法16
LC仪器：偶合Waters SQD质谱仪的UPLC/PDA/MS AcquityTM系统。柱：AcquityUPLC BEH C18柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm粒径)。柱温(℃)40.0。流动相：用氨调整至pH10的10mM碳酸氢铵水溶液(A)；乙腈(B)。流速(ml/min)1。终止时间(min)2.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 97 3
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 97 3
UV检测范围：210nm-350nm。获取速率Hz＝40。注射模式：针头过度充满的部分环路。扫描期限：0.10秒
用于手性化合物的分析型手性
通过使用安装6-位切换阀、DAD和CD检测器的HPLC Agilent1100的手性HPLC分析测定手性化合物的对映异构体过量。使用如下方法：
方法A1：柱：Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇+0.1％异丙基胺)75/25％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A2：柱：Whelk O-1(R,R)(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)40/60％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A3：柱：Chiralpak IA(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1)60/40％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A4：柱：Chiralpak IC(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)90/10％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A5：柱：Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇+0.1％异丙基胺)80/20％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm；CD：240nm。
方法A6：柱：Whelk O-1(R,R)(25 x 0.46cm)，10um；流动相：正己烷/(2-丙醇+0.1％异丙基胺)40/60％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A7：柱：Whelk O-1(R,R)(25 x 0.46cm)，10um；流动相：正己烷/(乙醇/二氯甲烷9/1+0.1％异丙基胺)40/60％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：280nm。
方法A8：柱：Whelk 0-1(R,R)(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇/二氯甲烷9/1+0.1％异丙基胺)70/30％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：280nm。
方法A9：柱：Chiralpak IC(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)70/30％v/v；流速：0.8mL/min；DAD：220nm。
方法A10：柱：Chiralpak AS-H(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇+0.1％异丙基胺)85/15％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A11：柱：Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)80/20％v/v；流速：0.8mL/min；DAD：220nm。
方法A12：柱：Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)75/25％v/v；流速：0.8mL/min；DAD：220nm。
方法A13：柱：Whelk O-1(R,R)(25 x 0.46cm)，10um；流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)75/25％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A14：柱：Whelk O-1(R,R)(25 x 0.46cm)，10um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)50/50％v/v；流速：0.8mL/min；DAD：220nm。
方法A15：柱：Chiralpak IC(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)60/40％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
方法A16：柱：Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)80/20％v/v；流速：1.0mL/min；DAD：220nm。
制备型反相HPLC条件
制备型HPLC-方法1
Waters Micromass ZQ/样品管理器2767
光电二极管阵列检测器2996；
柱：XTerra Prep MS C18柱(5μm，19 x 150mm，Waters)
流速：带有MS检测的20ml/min
UV波长：254nm。
流动相：溶剂(水：MeCN：HCOOH 95:5：0.05)；溶剂B(水：MeCN：HCOOH 5:95：0.05)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 100.0 0.00
1.00 100 0.00
10.00 0.00 100.0
11.00 0.00 100.0
12.00 100.0 0.00
制备型HPLC-方法2
柱：Waters Symmetry Prep C18 17um 19x300
流速：20ml/min
流动相：90％H2O，10％乙腈，0.05％TF(A)；10％H2O，90％乙腈，0.05％TF(B)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 95 5
2.5 95 5
22 0 100
30 0 100
制备型HPLC-方法3
Waters Micromass ZQ/样品管理器2767
光电二极管阵列检测器：2996
柱：XTERRA Prep MS C18 10um 19x300
流速：20ml/min
流动相：H2O，0.1％TFA(A)；乙腈，0.1％TF(B)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 90 10
2 90 10
23 0 100
30 0 100
条件：
时间(min) ％A ％B
30.5 90 10
32 90 10
制备型HPLC-方法4
带有ZQ MS检测器的Waters Fractionlynx。柱：XSelect CSH Prep.C18 5um OBD30 x 100mm。流速：43ml/min。UV波长：210nm-350nm。电离模式：正电喷雾(ES+)。流动相：溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)；溶剂B(乙腈)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 97.0 3.0
10.00 50.0 50.0
10.5 0.0 100.0
14.5 0.0 100.0
15.0 97.0 3.0
用于手性化合物的手性制备型HPLC
使用半制备型Waters 600系统或半制备型Agilent 1100系统进行手性拆分，将条件报道在实施例中。
如果未模式原料的制备，则它们是商购的、文献中已知的或易于由本领域技术人员使用标准方法得到。
使用Isolera MPLC系统(由Biotage制造)、使用预填充的硅胶或反相柱(由Biotage提供)进行快速色谱法。
已经由立体化学纯的原料例如95％ee制备下列实施例中所述的许多化合物。
如果指示，基于如下推定指定实施例中的化合物的立体化学：在任意随后的反应条件的自始至终维持原料的拆分的立体中心上的绝对构型。
在如下方法中，在每种原料后，有时提供涉及的化合物编号。提供它仅是为了辅助化学领域普通技术人员。原料可能不一定由涉及的批量制备。
当涉及使用“类似”或“类似的”方法时，正如本领域技术人员可以理解的，这类方法可能牵涉少量改变，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
中间体的制备：
中间体A1
4-溴-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.2-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体1.1)
将2-碘苯甲酸甲酯(25g，95mmol)、丙-2-炔-1-醇(8.02g，143mmol)和TEA(26.6ml，191mmol)加入到Pd(PPh3)4(0.220g，0.191mmol)、碘化亚铜(I)(0.073g，0.382mmol)在DMF(60ml)中的脱气的混合物中。将得到的混合物在90℃搅拌5h，然后在40℃搅拌过夜。将该反应混合物倾入EtOAc(600ml)，用盐水(600ml)洗涤。然后浓缩有机相，用Et2O(600ml)冲洗深色油状物。过滤该混合物，然后浓缩，得到标题化合物，为深棕色油状物(13.0g)。将该化合物不经任何进一步纯化和表征用于下一步。
UPLC-MS：1.53min，[M+H-18]+。(方法4)
步骤2.4-溴-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮
将2-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体1.1，6g，31.5mmol)、溴化铜(II)(14.09g，63.1mmol)和吡啶(5.10ml，63.1mmol)在回流乙腈(100ml)中反应1h。然后真空除去溶剂，用DCM(200ml)冲洗粗产物，过滤。用100g SNAP硅胶柱与DCM和Et2O梯度纯化得到的粗产物，得到标题化合物(2.5g，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(dd，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.77-7.90(m，1H)，7.64-7.76(m，1H)，5.71(t，J＝6.39Hz，1H)，4.54(d，J＝6.17Hz，2H)。UPLC-MS：3.16min，[M+H]+。(方法5)。
中间体A2
4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.2-(3-羟基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体2.1)
将Pd(PPh3)4(1.9g，0.006eq)和CuI(2.6g，0.05eq)混悬于DMF(350ml)。在氮气气氛中加入2-碘苯甲酸甲酯(70.8g，1eq)、丁-3-炔-2-醇(32ml，1.5eq)、TEA(75ml，2eq)，将该混合物在60℃搅拌6h，在RT搅拌过夜。过滤出沉淀的固体，用饱和NaCl水溶液稀释母液，用EtOAc萃取(2次)。用Na2SO4干燥采集的有机相，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为浅棕色浓稠油状物(47.7g)。
步骤2.4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
将2-(3-羟基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体2.1，20.6g，100.98mmol)溶于DCE(200ml)，在RT加入CuBr2(45g，201.96mmol)和二环己基胺盐酸盐(2.2g，10.1mmol)。将该混合物在氮气气氛中加热至65℃2h。由此用垫过滤该混合物，用DCM洗涤。真空浓缩母液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(Hex/EtOAc 8:2)。将固体残余物与Hex/Et2O(1:1)一起研磨，得到标题化合物，为淡黄色粉末(8.7g，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，J＝7.50Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.85(d，J＝8.38Hz，1H)，7.71(m，1H)，5.66(d，J＝5.29Hz，1H)，5.12(m，1H)，1.38(d，J＝6.62Hz，3H)。UPLC-MS：1.83min，267[M+H]+(方法1)。
中间体A3
1-(4-溴-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
步骤1.甲磺酸丁-3-炔-2-基酯(中间体3.1)
在氮气气氛中将丁-3-炔-2-醇(25ml，317mmol)溶于DCM(6vol)。加入TEA(66ml，475.5mmol)，将该混合物冷却至5℃。滴加甲磺酰氯(29ml，380.4mmol)。然后将该反应体系温热至RT，持续搅拌过夜。然后将该反应混合物倾入水，用DCM萃取(2次)。用NaHCO3饱和溶液洗涤采集的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为浓稠油状物(34g)。
步骤2.丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体3.2)
将甲磺酸丁-3-炔-2-基酯(中间体3.1，34g)在28-30％NH4OH水溶液(31ml)中在RT剧烈搅拌过夜。加入DCM(200ml)，分离各相。用Na2SO4干燥有机相，过滤。将残留有机相加热至40℃，直到蒸气不再得到阳性碱检验结果。向该溶液中加入TEA(47.7ml)和二碳酸二叔丁酯(50g，1eq)，保持搅拌20h。用水使反应停止，用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥采集的有机相，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(26.3g，68％)。
步骤3.2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体3.3)
将在DMF(30ml)和Et3N(27ml)中的Pd(Ph3P)4(683mg，0.591mmol)、CuI(938mg，49.2mmol)、2-碘苯甲酸甲酯(25.8g，98.49mmol)、丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(中间体3.2，25g，147.75mmol)在DMF(125ml)中混合，将该混合物在氮气气氛中加热至60℃12h。用水使该混合物猝灭，用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥采集的有机相，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(Hex/EtOAc 9:1)纯化残余物，得到标题化合物(15.3g，51％)。
步骤4.1-(4-溴-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛中将2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体3.3，5.6g，18.48mmol)溶于DCE(110ml)；加入二环甲基胺盐酸盐(401mg，1.85mmol)和CuBr2(8.3g，37mmol)。将该混合物在70℃搅拌3h，在RT搅拌过夜。然后用垫过滤该混合物，用DCM洗涤，真空浓缩母液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(DCM/EtOAc8：2)，得到固体残余物，与己烷(4vol)和Et2O(几滴)一起研磨，得到标题化合物(2.3g，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 8.19(d，J＝7.72Hz，1H)，7.92-8.06(m，1H)，7.83(d，J＝7.94Hz，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.58(d，J＝5.73Hz，1H)，4.76-5.13(m，1H)，1.12-1.49(m，12H)。UPLC-MS(方法1)。
中间体A4
4-溴-3-(1-羟基乙基)-7-甲基-1H-异色烯-1-酮
按照用于合成中间体A2的方法，由2-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g，7.2mmol)和丁-3-炔-2-醇(0.850ml，10.87mmol)，得到标题化合物(1.04g，3.67mmol，53％)。
UPLC-MS：0.96min，283.1-285.1[M+H]+，方法13。
中间体A5
4-溴-7-氯-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A5.1)
用热枪将5-氯-2-碘苯甲酸(3.0g，10.62mmol)、SOCl2(12mL)和DMF(0.6mL)的溶液适度温热至该混合物变成均匀(15min)。将该溶液维持在23℃再经过30min，然后浓缩该溶液。向粗残余物中加入MeOH(24mL)，将该溶液维持在23℃30min。浓缩该溶液，通过Biotage硅胶柱快速色谱法纯化残余物(环己烷-环己烷：EtOAc＝85:15)，得到5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(3.02g，10.20mmol，96％)。
UPLC-MS：1.17min，296.6[M+H]+，方法12。
步骤2.
按照用于合成中间体A2的方法，由5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A5.1，3.02g，10.18mmol)和丁-3-炔-2-醇(1.2ml，15.28mmol)，得到标题化合物，为黄色固体(1.4g，4.61mmol)。
UPLC-MS：0.97min，302.7-304.7[M+H]+，方法12。
中间体A6
4-溴-6-氯-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A6.1)
按照用于合成中间体A5.1的方法，由4-氯-2-碘苯甲酸(2.00g，7.08mmol)，得到标题化合物，为白色固体(2.07g，6.98mmol，99％)。
UPLC-MS：1.20min，297.0[M+H]+，方法13。
步骤2.
按照用于合成中间体A2的方法，由4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A6.1，2.07g，6.98mmol)和丁-3-炔-2-醇(0.821ml，10.47mmol)，得到标题化合物，为黄褐色固体(1.388g，4.58mmol)
UPLC-MS：1.00min，303.0-305.0[M+H]+，方法13。
中间体A7
4-溴-6-氟-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.4-氟-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A7.1)
按照用于合成中间体A5.1的方法，由4-氟-2-碘苯甲酸得到4-氟-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A7.1，1.153g，4.11mmol，99％)。
UPLC-MS：1.09min，281.0[M+H]+，方法13。
步骤2.
按照用于合成中间体A2的方法，由4-氟-2-碘苯甲酸甲酯(中间体A7.1，1.153g，4.11mmol)和丁-3-炔-2-醇(0.484ml，6.176mmol)，得到标题化合物(1g，3.48mmol)
UPLC-MS：0.89min，287.0-289.0[M+H]+，方法13。
中间体A8
4-溴-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
将4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，5g，18.658mmol)溶于DCM(50ml)；加入咪唑(2.54g，37.3mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(5.624g，37.3mmol)，将该混合物在RT搅拌1h。用盐水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂，得到粗产物，通过硅胶Biotage柱快速色谱法纯化(环己烷:EtOAc＝95:5-60:40)，得到标题化合物，为白色固体(6.5g，16.97mmol，91％)。
UPLC-MS：1.58min，383.3-385.3[M+H]+，方法13。
中间体B1
3-(1-羟基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.77g，2.88mmol)、苯基硼酸(0.63g，5.18mmol)、Pd(PPh3)4(0.199g，0.173mmol)和Cs2CO3(1.49g，4.6mmol)溶于DMF(10.7ml)，在微波照射下在120℃加热20min。然后用AcOEt(100mL)稀释该反应混合物，过滤。用0.5M HCl水溶液将有机相洗涤2次，用水、用饱和NaHCO3洗涤2次，用饱和NaCl水溶液洗涤1次。用Na2SO4干燥得到的有机相，过滤，浓缩。最终用Biotage Si 50g Ultra与己烷和EtOAc梯度纯化粗产物。回收标题化合物，为深粉红色固体(0.53g，1.99mmol，69.3％)。
UPLC-MS：1.83min，267[M+H]+，方法1。
中间体B2
3-(羟基甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、由4-溴-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A1，0.8g，3.14mmol)、苯基硼酸(0.467g，3.83mmol)、Pd(PPh3)4(0.181g，0.379mmol)和Cs2CO3(3.29g，10.11mmol)为原料制备标题化合物，得到标题化合物(210mg，36％)。
UPLC-MS：1.80min，271[M+H]+，方法4。
中间体B3
4-(3-氟苯基)-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B2类似的方式、使用4-溴-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A1，0,5g，1.960mmol)、3-氟苯基硼酸(0.4g，2.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.136g，0.118mmol)和Cs2CO3(0.96g，2.94mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.21g，40％)。
UPLC-MS：1.80min，271[M+H]+，方法4。
中间体B4
4-(2-氟苯基)-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B2类似的方式、使用4-溴-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A1，0.6g，2.352mmol)、2-氟苯基硼酸(0.494g，3.53mmol)、Pd(PPh3)4(0.136g，0.118mmol)和Cs2CO3(0.77g，2.35mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.21g，33％)。
UPLC-MS：1.80min，271[M+H]+，方法4。
中间体B5
3-(羟基甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B2类似的方式、使用4-溴-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A1，0.5g，1.96mmol)、间甲苯基硼酸(0.400g，2.94mmol)、Pd(PPh3)4(0.113g，0.098mmol)和Cs2CO3(0.64g，1.96mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.21g，40％)。
UPLC-MS：1.89min，267[M+H]+，方法4。
中间体B6
3-(1-羟基乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.52g，1.93mmol)、间甲苯基硼酸(0.45g，3.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g，0.096mmol)和Cs2CO3(0.81g，2.5mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.3g，55％)。
UPLC-MS：5.18min，281[M+H]+，方法5
中间体B7
4-(3-氟苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.8g，2.97mmol)、3-氟苯基硼酸(0.62g，4.46mmol)、Pd(PPh3)4(0.17g，0.149mmol)和Cs2CO3(0.97g，2.9mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.39g，46％)。
UPLC-MS：1.85min，285[M+H]+，方法5。
中间体B8
4-(3-(二甲基氨基)苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.5g，1.86mmol)、3-(二甲基氨基)苯基硼酸(0.46g，2.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g，0.093mmol)和Cs2CO3(0.78g，2.41mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.2g，35％)。
UPLC-MS：1.87min，350[M+H+ACN]+，方法4。
中间体B9
3-(1-羟基乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.3g，1.11mmol)、3-(4-吗啉代磺酰基)苯基硼酸(0.45g，1.67mmol)、Pd(PPh3)4(0.064g，0.056mmol)和Cs2CO3(0.47g，1.45mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.163g，35％)。
UPLC-MS：1.70min，416[M+H]+，方法4。
中间体B10
3-(1-羟基乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.55g，2.04mmol)、6-甲基吡啶-3-基硼酸(0.550g，2.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.118g，0.102mmol)和Cs2CO3(1.06g，3.27mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.163g，28％)
UPLC-MS：1.25min，282[M+H]+，方法4。
中间体B11
3-(1-羟基乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮
将4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.1g，0.372mmol)、6-甲基-2-(噻唑-5-基)-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼辛环-4,8-二酮(0.134g，0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.021g，0.019mmol)和Cs2CO3(0.182g，0.56mmol)在DMF(1mL)中在微波照射下在120℃加热1h和15min。然后再加入6-甲基-2-(噻唑-5-基)-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼辛环-4,8-二酮(0.134g，0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.021g，0.019mmol)和Cs2CO3(0.182g，0.56mmol)，然后使得到的混合物在100℃反应5h。通过反相色谱法与Biotage C18 30g SNAP柱纯化粗产物(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％；相B，ACN 99.9％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(102mg)。
UPLC-MS：1.48min，274[M+H]+，方法4
中间体B12
4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢-吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.55g，2.04mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.79g，2.55mmol)、Pd(PPh3)4(118mg，0.102mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.27mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.135g，18％)，为淡黄色油状物。
UPLC-MS：1.91min，371[M+H]+，方法4
中间体B13
3-(1-羟基乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.5g，1.86mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(0.38g，2.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.107g，0.093mmol)和Cs2CO3(0.78g，2.41mmol)制备标题化合物。通过反相色谱法与Biotage C18SNAP30g柱纯化粗产物(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％；相B，ACN99.9％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(0.25g，48％)。
UPLC-MS：1.20min，282[M+H]+，方法4。
中间体B14
4-苄基-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.6g，2.23mmol)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.730g，3.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.129g，0.111mmol)和Cs2CO3(1.07g，3.12mmol)制备标题化合物，得到标题粗化合物(0.62g)，不经进一步纯化使用。
UPLC-MS：1.82min，281[M+H]+，方法4。
中间体B15
3-(1-羟基乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.36g，1.35mmol)、4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基)-吗啉(0.45g，1.35mmol)、Pd(PPh3)4(0.078g，0.068mmol)和Cs2CO3(0.53g，1.6mmol)制备标题化合物。过滤粗产物，用1M HCl水溶液(3ml)稀释，通过反相色谱法与Biotage C18 SNAP 120g柱纯化(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％)；相B，ACN 99.9％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(0.179g，33％)。
UPLC-MS：1.36min，396[M+H]+，方法4
中间体B16
3-(1-羟基乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.4g，1.49mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉(0.598g，1.93mmol)、Pd(PPh3)4(0.086g，0.074mmol)和Cs2CO3(0.678g，2.1mmol)制备标题化合物。通过反相色谱法与Biotage C18 SNAP 60g柱纯化粗产物(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％)；相B，ACN99.9％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(0.26g，48％)。
UPLC-MS：1.21min，372[M+H]+，方法4。
中间体B17
3-(1-羟基乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.6g，2.23mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.443g，2.90mmol)、Pd(PPh3)4(0.206g，0.178mmol)和Cs2CO3(1.02g，3.1mmol)制备标题化合物。通过使用Biotage 30g C18SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，乙腈4.9％,甲酸0.1％；相B，乙腈99.9％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(0.25g，38％)。
UPLC-MS：1.69min，298[M+H]+，方法4。
中间体B18
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B1类似的方式、使用4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，0.50g，1.86mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.51g，2.42mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g，0.093mmol)和Cs2CO3(0.30mg，0.93mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.13g，26％)，为橙色油状物。
UPLC-MS：1.52min，273[M+H]+，方法4
中间体B24
3-(1-羟基乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
将4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，4.05g，15.05mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体G2，5g，15.05mmol)、X-Phos-Pd-G2(1.184g，1.505mmol)和K3PO4·H2O(9.81g，30.1mmol)分散于THF(42ml)中，在氩气气氛中脱氧，然后加入水(42mL)，将该混合物在rt搅拌过夜。用AcOEt(250ml)稀释该反应体系，用0.2M HCl水溶液(250ml)洗涤、用饱和NaCl水溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过使用Biotage 100G+50G SNAP与己烷和AcOEt梯度的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(5.4g，91％)，为深色油状物。
UPLC-MS：1.19min，377.2[(M-H2O)+H]+,方法9
中间体B31
(5-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，500mg，1.858mmol)、氯化Pd-双(二苯膦)(130mg，0,186mmol)、氟化铯(847mg，5,57mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入商购(5-(三丁基甲锡烷基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.182g，2,42mmol)，将该混合物在RT搅拌4h，在80℃搅拌1h。使该反应体系分配在NH4Cl(100ml)与AcOEt(30ml)之间，用盐水洗涤有机相，干燥，真空蒸发。通过反相色谱法与Biotage C18 SNAP 30g柱(相A，水95％，ACN4.9％，甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％，甲酸0.1％)纯化粗产物，得到标题化合物(255mg，35.3％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24-8.35(m，1H)，7.82-7.93(m，1H)，7.53-7.76(m，8H)，7.38-7.47(m，1H)，7.10-7.23(m，1H)，6.82-6.99(m，1H)，5.46-5.70(m，1H)，4.12-4.33(m，1H)，1.48(s，4H)，1.26-1.39(m，11H)
中间体B34
(4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲醇
将4-苯基-1H-异色烯-3-甲醛(中间体G21，410mg，1,735mmol)混悬于MeOH(1ml)，在RT滴加到四氢硼酸钠(65,7mg，1,735mmol)在MeOH(17,3ml)中的溶液中。使该混合物分配在AcOEt/NH4Cl5％(2ml/2ml)之间，分离有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，不经任何进一步纯化进行下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 7.34-7.48(m，3H)，7.21-7.29(m，2H)，7.05-7.19(m，3H)，6.37-6.56(m，1H)，5.09(s，2H)，4.85-4.96(t，1H)，3.74-3.85(d，2H)
中间体B37
5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛
将3-(1-羟基乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B29，940mg，2.347mmol)溶于20ml MeCN，加入20ml HCl 1M。将澄清黄色溶液在rt搅拌过夜。用50ml水稀释该混合物，加入200ml EtOAc，然后搅拌20min。分离各相，用100ml NaHCO3饱和溶液将有机相洗涤1次。在分离各相，用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至干，得到5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(700mg，2.331mmol，99％收率)，为黄色松散固体。
UPLC-MS：0.83min，300.98[M+H]+，方法9。
中间体B38
4-((5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在250ml圆底烧瓶中，将5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体B37)(780mg，2.60mmol)溶于30ml DCM，然后加入乙酸(0.446ml，7.79mmol)和哌嗪-1-甲酸苄酯(1.503ml，7.79mmol)。几分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.75g，12.99mmol)，将该混合物在r.t.搅拌。将该混合物倾入100ml DCM和100NaHCO3饱和溶液，然后分离各相，浓缩有机相至干，得到棕色油状物，即刻通过色谱法纯化，用己烷\EtOAc混合物洗脱，得到标题化合物(903mg，1.790mmol，68.9％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.79min，505.12[M+H]+，方法9
中间体B39
3-(1-羟基乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B38类似的方式由5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体B37)(800mg，2.66mmol))、1-甲基哌嗪(913μl，7.99mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(412mg，1.072mmol，40.2％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.56min，385.13[M+H]+，方法9。
中间体B40
4-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
在100ml 3-颈圆底烧瓶中，装入(2-(二甲基氨基)乙基)三苯磷鎓溴化物(1569mg，3,79mmol)，在氩气气氛中混悬于15ml二噁烷。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的0.5M甲苯溶液(6,0ml，3,03mmol)，黄色/橙色显现。将该混合物再搅拌20min，然后滴加溶于5ml二噁烷中的5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体B37，455mg，1,515mmol)，加入0.5M甲苯溶液(6,0ml，3,03mmol)，黄色/橙色显现。将该混合物再搅拌20min，然后加入溶于5ml二噁烷中的5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体B37，455mg，1,515mmol)。将该混合物在rt再搅拌2h，然后倾入100ml NH4Cl饱和溶液，用硫酸钠干燥1次。除去溶剂，通过色谱法纯化粗产物，用DCM\20％MeOH在DCM中的混合物洗脱，得到4-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(220mg，0,619mmol，40,9％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.62min，356.15[M+H]+，方法9
中间体B41
5 3-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛
按照与中间体B37类似的方式由3-(1-羟基乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B24，1,268mmol，500mg)制备标题化合物，得到标题化合物(400mg，1,359mmol，107％)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.86min，[M+H]+，方法10。
中间体B42
4-(3-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B40类似的方式、由3-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体B41，373mg，mmol)和(2-(二甲基氨基)乙基)三苯磷鎓溴化物(3.17mmol，1.313mg)制备标题化合物，得到标题化合物(280mg，0.801mmol，63.2％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：1.09min，350.20[M+H]+，方法10。
中间体44
4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛
按照与中间体B37类似的方式由3-(1-羟基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B43，1,83g，4,64mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(1,12g，3,81mmol，82％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：1.42min，277.17[M+H-H2O]+,方法10。
中间体B45
4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B40类似的方式由4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体B44，480mg，1.63mmol)和(2-(二甲基氨基)乙基)三苯基磷鎓溴化物(4.08mmol，1.69mg)制备标题化合物，得到标题化合物(210mg，0,601mmol，36,8％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.49min，350.21[M+H]+，方法9。
中间体B46
3-(1-羟基乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B38类似的方式由4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体B44，320mg，1.087mmol)和1-甲基哌嗪(373μl，3.26mmol)制备标题化合物，得到期望的产物，得到3-(1-羟基乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(428mg，1.131mmol，104％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.52min，379.33[M+H]+，方法9。
中间体B47
3-(1-羟基乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例B37类似的方式由4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体B44，320mg，1.087mmol)和吡咯烷(232mg，3.26mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(353mg，1.010mmol，93％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.55min，350.25[M+H]+，方法9
中间体B48
3-(1-羟基乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B37类似的方式由4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体B44，650mg，2.209mmol)和哌啶(654μl，6.63mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(720mg，1.981mmol，90％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.58min，364.25[M+H]+，方法9
中间体B49
3-(1-羟基乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B37类似的方式由3-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体B42，530mg，1.801mmol)和1-甲基哌嗪(617μl，5.40mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(341mg，0.900mmol，50％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：0.57min，379.28[M+H]+，方法9
中间体B52
(3-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸苄酯
向4-溴-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A2，2.65g，9.84mmol)在干DMF(30ml)中的溶液中加入甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯(中间体G22，4g，19.68mmol)、碘化亚铜(I)(0.562g，2.95mmol)、四(三苯膦)钯(0)(1.946ml，1.476mmol)、甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯(4g，19.68mmol)和三乙胺(4.04ml，29.5mmol)。将得到的混悬液加热至95℃过夜。然后减压除去溶剂。通过Biotage Si 10g纯化产物，用庚烷和EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(3.524g，9.00mmol，91％收率)，为淡黄色油状物。
UPLC-MS：1.08min，392[M+H]+，方法9
中间体B53
3-(1-羟基乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
向4-溴-3-(1-羟基乙基)-7-甲基-1H-异色烯-1-酮(中间体A4，1.04g，3.67mmol)在二噁烷/H2O(5:1)(60ml)中的溶液中加入苯基硼酸(0.67g，5.51mmol)和Na2CO3(0.779g，7.34mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.269g，0.367mmol)，将得到的混合物在90℃加热2h，加入1N HCl(pH≈2)，使该混合物分配在EtOAc与水之间。用盐水将有机相洗涤2次，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过使用Biotage硅胶柱的快速色谱法纯化粗产物(环己烷:EtOAc＝95:5-40:60)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.835g，2.98mmol，81％)。
UPLC-MS：1.12min，281.2[M+H]+，方法13
中间体B54
7-氯-3-(1-羟基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B53类似的方式、由4-溴-7-氯-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A5，1.4g，4.61mmol)和苯基硼酸(0.844g，6.92mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为黄色泡沫体(0.540g)，不经任何另外的纯化使用。
UPLC-MS：1.11min，300.8[M+H]+，方法12
中间体B55
6-氯-3-(1-羟基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B53类似的方式、由4-溴-6-氯-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A6，0.973g，3.205mmol)和苯基硼酸(0.586g，4.808mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为白色泡沫体(0.430g，1.43mmol，45％)。
UPLC-MS：1.12min，301.1[M+H]+，方法13
中间体B56
6-氟-3-(1-羟基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B53类似的方式、由4-溴-6-氟-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A7，0.95g，3.31mmol)和苯基硼酸(0.605g，4.96mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.736g)，不经任何另外的纯化使用。
UPLC-MS：1.04min，285.2[M+H]+，方法13
中间体B58
3-(1-羟基乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B58.1)
向脱气的4-溴-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A8，2g，5.22mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.183g，0.261mmol)，然后加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(4.55ml，10.44mmol)，将得到的混合物加热至回流过夜。将该混合物冷却至RT，然后通过C盐过滤。真空除去溶剂，将粗产物溶于AcOEt，加入饱和KF水溶液，将该混合物搅拌2h。分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶Biotage柱快速色谱法纯化粗产物(环己烷-环己烷:EtOAc＝20:80)，得到3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮，为淡黄色油状物(中间体B58.1，0.508g，1.33mmol)。
UPLC-MS：1.42min，382.4[M+H]+，方法13
步骤2.
将1.0M TBAF的THF溶液(1.43mL，1.43mmol)滴加到3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B58.1，0.394g，1.3mmol)在THF(15ml)中的溶液中。将得到的混合物在RT搅拌2h。用DCM稀释该混合物，加入水。用DCM将该混合物萃取2次，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发至干。
通过硅胶Biotage柱快速色谱法纯化粗产物(环己烷-环己烷:EtOAc＝10:90)，得到标题化合物(0.284g，1.06mmol)
UPLC-MS：0.67min，268.2[M+H]+，方法13
中间体B59
3-(1-羟基乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-乙烯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B59.1)
向脱气的4-溴-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体A8，6g，15.7mmol)在甲苯(120ml)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.6g，079mmol)，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5ml，17.2mmol)，将得到的混合物加热至回流过夜。在室温再加入PdCl2(PPh3)2(0.6g)，将该混合物回流30分钟。将该混合物冷却至室温，然后通过C盐过滤。蒸发滤液至干，通过Biotage硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(环己烷-环己烷:EtOAc＝80:20)，得到3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-乙烯基-1H-异色烯-1-酮，为淡黄色油状物(中间体B59.1，5.8g)。
UPLC-MS：1.51min，331.1[M+H]+，方法12。
步骤2.3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-甲醛(中间体B59.2)
使O3在O2中的缓慢气流通过-78℃冷却的3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-乙烯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B59.1，2.967g粗品)在DCM(100ml)中的溶液1.5h。通过N2起泡净化过量的O3，然后加入PPh3(2.316g，8.83mmol)在DCM(20ml)中的溶液。使该溶液达到25℃，搅拌过夜。真空除去溶剂，通过Biotage硅胶柱快速色谱法纯化粗物质(环己烷-环己烷:EtOAc＝90:10)，得到3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-甲醛(中间体B59.2，1.453g，4.38mmol)。
UPLC-MS：1.43min，333.1[M+H]+，方法12。
步骤3.3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B59.3)
向3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-甲醛(中间体B59.2，0.5g，1.5mmol)和吗啉(0.12ml，1.35mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入干Na2SO4，将该混合物在RT搅拌10min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.286g，2.25mmol)和乙酸(0.09ml，1.5mmol)，将该反应混合物在RT搅拌24。通过添加2M HCl(3ml)使反应停止，过滤不均匀混合物，通过硅胶NH柱快速色谱法纯化滤液(环己烷:EtOAc＝90:10-80:20)得到3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B59.3，0.183g，0.45mmol，30％)。
UPLC-MS：1.27min，404.5[M+H]+，方法14。
步骤4
将3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B59.3，0.203g，0.503mmol)溶于THF(7mL)；滴加TBAF(1.0M的THF溶液，0.33ml，0.33mmol)，将得到的混合物在室温搅拌2h。加入水(10ml)，用DCM将该混合物萃取2次；用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发至干。通过使用C18 Biotage柱的反相色谱法纯化粗产物((H2O:CH3CN＝95:5-80:20，含有0.1％HCOOH)，得到标题化合物(0.145g)。将该产物不经进一步纯化用于下一步。
UPLC-MS：0.41min，290.4[M+H]+，方法14。
中间体C1
3-(溴甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将三苯膦(250mg，0.953mmol)加入到3-(羟基甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B2，185mg，0.733mmol)和全溴代甲烷(316mg，0.953mmol)在DCM(3.7ml，57.5mmol)中的溶液中，将得到的混合物在RT搅拌3天，加入几次试剂，以便进行完成(总计4个等份)。用MeOH溶解该反应体系，然后减压浓缩。用Biotage Silica 50g SNAP柱与己烷和EtOAc梯度纯化粗产物，得到标题化合物(0.11g，47.6％)。
UPLC-MS：2.21min，358[M+H+ACN]+,方法4。
中间体C2
3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
将三苯膦(0.127g，0.488mmol))加入到4-(2-氟苯基)-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B4，40mg，0.148mmol)和全溴代甲烷(0.161g，0.488mmol)在DCM(0.7ml，57.5mmol)中的溶液中，将得到的混合物在RT搅拌24h。用MeOH溶解该反应体系，然后减压浓缩。用Biotage Silica 50g SNAP柱与己烷和EtOAc梯度纯化粗产物，得到标题化合物(37mg，75％)。
UPLC-MS：2.21min，358[M+H+ACN]+,方法4。
中间体C3
3-(溴甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
将三苯膦(270mg，1.030mmol)和全溴代甲烷(342mg，1.030mmol)加入到3-(羟基甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B5，211mg，0.792mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，将得到的混合物在RT搅拌。然后通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化该反应体系(相A，水95％，ACN 4.5％,甲酸0.5％；相B，ACN 99.5％,甲酸0.5％)，得到标题化合物(192mg，73.6％)。
UPLC-MS：2.32min，372[M+H+ACN]+,方法4
中间体C4
3-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
将三苯膦(265mg，1.01mmol)和全溴代甲烷(335mg，1.010mmol)加入到4-(3-氟苯基)-3-(羟基甲基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B3，210mg，0.777mmol)在DCM(6.5ml)中的溶液中，将该混合物在RT搅拌过夜。然后再加入三苯膦(265mg，1.010mmol)和全溴代甲烷(335mg，1.01mmol)，保持在RT搅拌6h。然后用MeOH(1ml)稀释该反应体系，直接用50gBiotage硅胶柱纯化，用己烷和EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(154mg，59.5％)，为黄色固体。
UPLC-MS：2.20min，334.6[M+H]+，方法4
中间体C5
3-(1-溴乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
将三苯膦(365mg，1.39mmol)和全溴代甲烷(461mg，1.39mmol)加入到3-(1-羟基乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B6，300mg，1.07mmol)在DCM(2.2ml)中的溶液中，将得到的混合物在RT搅拌。然后用硅胶Biotage SNAP 50g纯化反应产物，用己烷和EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(67mg，18.3％)。
UPLC-MS：2.39min，386[M+H+ACN]+,方法4。
中间体C6
3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
将1M PBr3的DCM溶液(2.3ml，2.332mmol)加入到4-(3-氟苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B7，390mg，1.372mmol)在DCM(7.8ml)中的溶液中，将该混合物在RT搅拌2h。然后减压蒸发该反应混合物，用硅胶Biotage SNAP 100g纯化，用己烷和EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(227mg，47.7％)。
UPLC-MS：2.27min，348[M+H]+，方法4
中间体C7
3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
在RT按照与中间体C6类似的方式、使用3-(1-羟基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B1，2.6g，9.76mmol)、1M PBr3的DCM溶液(17.5ml，17.5mmol)(30ml)制备标题化合物。使用Biotage Silica SNAP 100g与己烷和AcOEt梯度纯化粗产物，得到标题化合物(1.64g，51％)。
UPLC-MS：2.28min，331[M+H+ACN]+,方法4
中间体C8
3-(1-溴乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
在RT按照与中间体C6类似的方式、使用4-(3-(二甲基氨基)苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B8，200mg，0.64mmol)、1M PBr3(1.1ml，1.1mmol)的DCM(2ml)溶液制备标题化合物。使用与Biotage Silica SNAP 50g与DCM和MeOH梯度纯化粗产物，得到标题化合物(300mg)。
UPLC-MS：6.9min，292[M-Br]+,方法2。
中间体C9
3-(1-溴乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
在RT按照与中间体C6类似的方式、使用3-(1-羟基乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B9，163mg，0.392mmol)、1M PBr3(0.68ml，0.667mmol)在DCM(3.2ml)制备标题化合物。将粗产物与DMF一起研磨，得到标题化合物(93mg，49％)。通过使用Biotage C18 SNAP 30g柱的反相色谱法纯化该溶液(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％)；相B，ACN 99.9％,甲酸0.1％)，又得到化合物(68mg，36.2％)。
UPLC-MS：5.75min，479[M+H]+，方法5。
中间体C10
3-(1-溴乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐
在RT按照与中间体C6类似的方式、使用3-(1-羟基乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮中间体B10(163mg，0.579mmol)、1M在DCM(2ml)和DMF(3ml)中的混合物中的PBr3(0.87mL，0.87mmol)制备标题化合物。通过使用Biotage C18 SNAP 60g柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％)；相B，ACN 99.9％,甲酸0.1％)。向水性级分中加入50％HBr水，减压浓缩，得到标题化合物(320mg)。
UPLC-MS：1.73min，344[M+H]+，方法4。
中间体C11
4-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将1M PBr3(0.36ml，0.363mmol)的DCM溶液滴加到4-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体B12，135mg，0.363mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。然后减压干燥反应混合物，溶于DCM(5ml)。同时加入二碳酸二叔丁酯(0.34ml，1.454mmol)和DMAP(89mg，0.727mmol)，将该混合物在RT搅拌过夜。直接使用Biotage SNAP 50g硅胶柱与己烷和EtOAc梯度纯化反应混合物，得到标题化合物(100mg，63.3％)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：2.30min，435[M+H]+，方法4。
中间体C12
3-(1-溴乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮
在RT将1M PBr3(0.5ml，0.50mmol)的DCM溶液滴加到在DCM(4ml)和ACN(2ml)中的3-(1-羟基乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B11，102mg，0.372mmol)中。然后减压浓缩反应混合物，直接使用Biotage SNAP 12g柱与己烷和EtOAc梯度纯化反应混合物，得到标题化合物(56mg，45％)。
UPLC-MS：1.90min，337[M+H]+，方法4。
中间体C13
4-苄基-3-(1-溴乙基)-1H-异色烯-1-酮
在RT将1M PBr3的DCM溶液(0.105mL，1.105mmol)加入到在DCM(2ml)中的4-苄基-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B14，625mg，2.230mmol)中。直接使用BiotageSNAP 25g柱与己烷和EtOAc梯度纯化反应混合物，得到标题化合物(22mg，2.9％)。
UPLC-MS：2.19min，345[M+H]+，方法4。
中间体C14
3-(1-溴乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮
在RT将1M PBr3的DCM溶液(846μL，0.846mmol)加入到在DCM中的3-(1-羟基乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B13，140mg，0.498mmol)中。减压浓缩反应混合物，直接通过使用Biotage C18 SNAP 60g柱的反相色谱法纯化反应混合物(相A，水95％，ACN 4.5％,甲酸0.5％)；相B，ACN 99.5％,甲酸0.5％)，得到标题化合物(80mg，45％)。
UPLC-MS：1.60min，345[M+H+ACN]+,方法4。
中间体C15
3-(1-溴乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐
在RT将1M PBr3的DCM溶液(1.82mL，1.82mmol)加入到在DCM(2ml)中的3-(1-羟基乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B15，180mg，0.455mmol)中。然后用Et2O稀释该反应混合物，过滤。再用Et2O洗涤残余物，最终干燥，得到标题化合物(150mg，61％)，为粉红色固体。
UPLC-MS：1.58min，457[M+H+ACN]+,方法4。
中间体C16
3-(1-溴乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐
在RT将1M PBr3的DCM溶液(1.82mL，1.82mmol)加入到在DCM(2.6ml)中的3-(1-羟基乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B16，258mg，0.695mmol)中。减压浓缩该反应混合物，使粗产物从沸腾的DCM/MeOH 4/1(5ml)中结晶，得到标题化合物，为无色固体(138mg，38.6％)
UPLC-MS：3.60min，354[M-Br]+,方法5。
中间体C17
3-(1-溴乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮
在RT将1M PBr3的DCM溶液(1.80mL，1.80mmol)加入到在DCM(9ml)中的3-(1-羟基乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B17，225mg，0.76mmol)中。直接用Biotage SNAP 25g硅胶柱与己烷和EtOAc梯度纯化该反应混合物，得到标题化合物(105mg，38.5％)。
UPLC-MS：2.12min，361[M+H]+，方法4。
中间体C18
3-(1-氯乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-羟基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体B1，300mg，1.27mmol)、甲磺酰氯(516mg，4.51mmol)、TEA(0.62mmol，4.5ml)在DCM(10ml)中在RT下反应。然后减压除去溶剂，得到标题化合物(180mg)。将其不经任何进一步纯化用于下一步。
UPLC-MS：2.25min，285[M+H]+，方法4。
中间体C19
3-(1-溴乙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-异色烯-1-酮
将1M PBr3的DCM溶液(1.43mL，1.43mmol)加入到在DCM(2mL)中的4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B18，130mg，0.477mmol)中，在RT搅拌2h，然后使该反应混合物吸附在硅胶垫上，直接用Biotage硅胶柱纯化，用己烷和AcOEt梯度洗脱，得到标题化合物(94mg，58.7％)，为黄白色固体。
UPLC-MS：1.98min，377[M+H]+，方法4。
中间体C20
3-(1-溴丙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
步骤1.2-(戊-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体C20.1)
在RT将戊-1-炔(5.6mL，57.2mmol)加入到在DMF(5mL)和Et3N(1mL)中的2-碘苯甲酸甲酯(5.6mL，38.2mmol)、碘化亚铜(I)(1.0g，5.72mmol)和Pd(PPh3)4(1.3g，1.14mmol)中3h。
使该反应体系分配在Et2O与0.1M HCl水溶液之间。用0.1M HCl水溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤得到的有机相。然后用Na2SO4干燥有机相，减压干燥，得到2-(戊-1-炔基)苯甲酸甲酯(7.8g)，为深色油状物。将该粗产物不经进一步纯化用于下一步。
UPLC-MS：2.14min，202[M+H]+，方法4。
步骤2.4-碘-3-丙基-1H-异色烯-1-酮(中间体C20.2)
在RT使2-(戊-1-炔基)苯甲酸甲酯(中间体C20.1，3g，14.83mmol)、碘(11.29g，44.5mmol)和碳酸氢钠(3.74g，44.5mmol)在乙腈(50mL)中反应20min。用Et2O稀释该反应混合物，用20％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。将粗产物溶于Et2O，用硅胶垫纯化，得到标题化合物(3.54g，76％)，为棕色油状物。
UPLC-MS：2.27min，315[M+H]+，方法4。
步骤3.4-苯基-3-丙基-1H-异色烯-1-酮(中间体C20.3)
使4-碘-3-丙基-1H-异色烯-1-酮(中间体C20.2，0.80g，2.55mmol)、苯基硼酸(0.39g，3.18mmol)、Pd(PPh3)4(0.15g，0.127mmol)和Cs2CO3(1.16g，3.57mmol)在DMF(10ml)中在80℃反应3h。使该反应体系分配在AcOEt与1M HCl水溶液之间，用1M HCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用硅胶50G Biotage柱纯化得到的粗产物，用己烷和AcOEt梯度洗脱，得到标题化合物(0.11g，15.9％)，为淡黄色油状物。
UPLC-MS：2.35min，265[M+H]+，方法4。
步骤4.3-(1-溴丙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
使4-苯基-3-丙基-1H-异色烯-1-酮(中间体C20.3，107mg，0.405mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(86mg，0.486mmol)、过氧化苯甲酰(25mg，0.1mmol)在CCl4(2mL)中在100℃反应2h。然后用Biotage50g硅胶柱与己烷和EtOAc梯度纯化该反应混合物，得到标题化合物(101mg，72.7％)，为淡黄色油状物。
UPLC-MS：2.37min，344[M+H]+，方法4。
中间体和化合物D1
3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将商购3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(124mg，0.476mmol)加入到3-(溴甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C1，100mg，0.317mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。加入K2CO3(65.8mg，0.476mmol)，将得到的混合物在50℃搅拌2h。直接通过使用Biotage C18SNAP30g柱的反相色谱法纯化得到的粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.01％)；相B，ACN95％，水5％,甲酸0.01％)，得到标题化合物(138mg，88％)。
UPLC-MS：1.92min，496[M+H]+，方法4。
中间体D2a和D2b
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮和3-(1-(4-氨基-3-碘-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将商购3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(270mg，1.033mmol)和3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，500mg，1.519mmol)溶于DMF(4mL)。加入K2CO3(315mg，2.278mmol)，将得到的混合物在80℃搅拌1h。将该混合物倾入水(50ml)，用AcOEt(10ml X3)萃取。干燥有机相，减压蒸发。通过使用Biotage C18 SNAP 60g柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 4.9％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，78mg，10％)和3-(1-(4-氨基-3-碘-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2b，20mg，2,6％)。
中间体D2a.UPLC-MS：1.85min，510[M+H]+，方法4。
中间体D2b.UPLC-MS：1.95min，510[M+H]+，方法4。
中间体和化合物D3
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体D2类似的方式、由商购3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(125mg，0.481mmol)和K2CO3(66.4mg，0.481mmol)和3-(1-溴乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C5，110mg，0.320mmol)在DMF(1.1mL)中的溶液制备标题化合物，得到标题化合物(120mg，71.5％)。
UPLC-MS：5.87min，523[M+H]+，方法5。
可以以下文报道的适合的中间体(Int.)和3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为原料，按照对化合物D2所述类似的方法制备下表中发现的中间体D4-D22、D29-34。
(接续)
(接续)
(接续)
(接续)
中间体D23
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
将4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体D14，1.5g，2.441mmol)混悬于1,4-二噁烷(5ml)，加入4M HCl的二噁烷溶液(15.26ml，61.0mmol)。将该混合物在RT搅拌4h，然后减压除去挥发性物质，得到标题化合物(1.56g)，为淡粉红色粉末。
UPLC-MS：0.47min，515[M+H]+，方法9
中间体D24
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
将3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D23，0.1g，0.182mmol)、1-异丙基哌啶-4-酮(0.064ml，0.438mmol)、DIPEA(0.032ml，0.182mmol)和一刮刀的硫酸钠在DCM(3ml)中的混合物在RT搅拌10min。然后加入乙酸(0.061mL，1.09mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.726mmol)。将得到的混悬液在RT搅拌3h，然后通过添加2N HCl使反应停止。减压浓缩不均匀混合物。通过RP-快速色谱法(Biotage 30g C18柱，梯度洗脱100:0-60:40A/B，15CV；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)纯化，得到标题化合物(99.8mg，0.146mmol，80％收率)，为淡黄色粉末。
UPLC-MS：0.71min，640[M+H]+，方法9
中间体D25
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
在0℃将DIPEA(0.253ml，1.452mmol)加入到搅拌的3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D23，0.200g，0.363mmol)、HATU(0.166g，0.436mmol)和4-二甲基氨基丁酸盐酸盐(0.073g，0.436mmol)在THF/DMF 5:1(6mL)中的混悬液中。将该混合物在0℃搅拌15min，然后在RT再搅拌45min。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM萃取。减压浓缩采集的有机相，通过RP-快速色谱法(Biotage 30g C18柱，梯度洗脱100：0-70：30A/B，15 CV；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)纯化粗产物，得到标题化合物(0.153g，0.227mmol，62.6％收率)，为白色粉末。
UPLC-MS：0.67min，628[M+H]+，方法9
中间体D26
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
按照用于中间体D25合成的方法，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D23，0.200g，0.363mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(0.045g，0.436mmol)，得到标题化合物(0.127g，0.197mmol，54.2％收率)，为白色粉末。
UPLC-MS：0.64min，600[M+H]+，方法9
中间体D27
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
按照用于中间体D25合成的方法，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D23，0.200g，0.363mmol)和1-甲基哌啶-4-甲酸(0.062g，0.436mmol)，得到标题化合物(99.4mg，0.145mmol，39.9％收率)，为白色粉末。
UPLC-MS：0.65min，640[M+H]+，方法9
中间体D28
3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照用于中间体D25合成的方法，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D23，0.200g，0.363mmol)和Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(0.088g，0.436mmol)，得到标题化合物(0.252g，0.361mmol，99％收率)。
UPLC-MS：1.04min，698[M+H]+，方法9
中间体E1
1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
按照与中间体B1类似的方式，由1-(4-溴-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体A3，500mg，1.358mmol)、苯基硼酸(215mg，1.765mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(112mg，22.6％)，为淡黄色油状物。
UPLC-MS：2.24min，731.0[2M+H]+,方法4。
中间体E2
3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
将1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体E1，112mg，0.306mmol)溶于DCM(3ml)，然后加入4M HCl的二噁烷溶液(3ml，12.00mmol)，将该混合物在rt搅拌4h。通过添加Et2O(50mL)使反应停止，减压干燥该混合物，得到标题化合物。
UPLC-MS：1.43min，265.8[M+H]+，方法4。
中间体E3
3-(1-氨基乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
按照与中间体B1类似的方式、由(1-(4-溴-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A3，1g，2.72mmol)、4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉(0.840g，2.72mmol)制备标题化合物，得到(干燥前，加入少量1M HCl水溶液)标题化合物(587mg，71.2％)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：0.39min，354.1[(M+H)-NH3)]+,方法9
中间体E4
3-(1-氨基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
按照与中间体B1类似的方式、由1-(4-溴-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体A3，500mg，1.358mmol)、1H-吡唑-4-基硼酸(198mg，1.765mmol)制备标题化合物。纯化后，向采集的级分中加入37％HCl水溶液(1ml)，浓缩，得到标题化合物(158mg，35.5％收率)。
UPLC-MS：1.44min，256，511[M+H]+，方法3。
中间体F1
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体D8，1.14g，1.788mmol)、(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.558g，3.58mmol)、K2CO3(0.494g，3.58mmol)和PdCl2(dppf)(0.196g，0.268mmol)在二噁烷(30ml)中在120℃反应过夜。用DCM(100ml)稀释该反应体系，过滤，以除去固体，减压蒸发滤液。通过使用Biotage100G SNAP与DCM和MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(819mg，73.7％)，为浅棕色固体。
UPLC-MS：1.23min，622.2[M+H]+，方法9
中间体F2
3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛
将3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体F1，819mg，1.317mmol)溶于MeCN(10mL)和2M HCl水溶液(30mL)，将该混合物在RT搅拌3h。用DCM(300mL)稀释该反应体系，用水(200mL)洗涤。用DCM将水层萃取2次，通过相分离器干燥合并的有机级分，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(598mg，87％收率)。
UPLC-MS：0.97min，522.1[M+H]+，方法9
中间体F3和实施例
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体F1类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体D13，385mg，0.598mmol),(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(187mg，1.197mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(254mg，67.6％)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：5.13min，627.9[M+H]+，方法6
中间体F4
5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛
按照与中间体F2类似的方式，由在MeCN(4mL)/2M HCl水溶液(4mL)中的3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体F3，254mg，0.405mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(201mg，94％)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：1.73min，528.1[M+H]+，方法9。
中间体F5
3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
在100ml圆底烧瓶中，将3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G18，400mg，1,194mmol)溶于7ml干DMF，然后加入K2CO3(254mg，1,837mmol)。搅拌5min后，加入3-(1-溴乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C26，420mg，0,918mmol)在7ml干DMF中的溶液，将澄清棕色混合物在60℃加热30min。将该混合物冷却至r.t.，然后加入30ml HCl 0.5M和50ml EtOAc，搅拌15min。分离各相，通过色谱法纯化粗物质，用在DCM中的DCM\MeOH(80/20)洗脱，得到标题化合物(820mg)，为棕色油状物。将该物质不经任何进一步纯化用于下一步。
UPLC-MS：1.48min，712.28[M+H]+，方法9
中间体F6
3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛
将3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体F5，654mg，0,919mmol)溶于MeCN，然后加入2M HCl，将该混合物搅拌过夜。加入DCM(25ml)和水(25ml)，然后分离各相，再用10ml DCM洗涤水相。浓缩采集的有机相，得到标题化合物(490mg，0.801mmol，87％收率)，为棕色油状物。
UPLC-MS：1.28min，612.15[M+H]+，方法9
中间体G1
3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
使3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.52g，5.82mmol)、3-氟-5-甲氧基苯基硼酸(1.4g，8.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.246mmol)和8.7mL 1M NaOH水溶液(8.73mmol)在DMF(13mL)中在Ar气氛中在120℃反应48h。通过添加1M HCl水溶液(10mL)使反应停止，减压干燥，通过使用Biotage 100G SNAP与DCM和iPrOH梯度的硅胶快速色谱法纯化深色粗油状物，得到标题化合物(275mg，18.2％)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：0.54min，260.0[M+H]+，方法9
中间体G2
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将(3-甲酰基苯基)硼酸(5g，33.3mmol)、2,3-二甲基丁-2,3-二醇(19.70g，167mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.317g，1.667mmol)溶于甲苯(278mL)，使用迪安-斯达克仪器回流3h，直到反应完成。减压干燥该混合物，用AcOEt(250mL)稀释残余物，用大量水洗涤3次，用饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤1次，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。通过使用Biotage100G+50G SNAP与己烷和AcOEt梯度的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(8.5g，77％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 7.72(s，1H)，7.63(d，J＝7.06Hz，1H)，7.55(d，J＝7.50Hz，1H)，7.31-7.44(m，1H)，5.91(s，1H)，1.24-1.37(s，18H)，1.18(s，6H)。
中间体G3
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2g，6.47mmol)混悬于MTBE(8.1mL)和2M HCl的Et2O溶液(24mL)。将该反应该体系在rt搅拌过夜，通过过滤采集形成的白色沉淀，用Et2O洗涤，得到标题化合物(1.434g，90％)。
UPLC-MS：0.51min，210.3[M+H]+，方法9。
中间体G4
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮
在0℃将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(中间体G3，1.4g，5.70mmol)混悬于DCM(15mL)，然后加入TEA(2.384ml，17.10mmol)和AcCl(0.405ml，5.70mmol)。将该反应体系温热至rt，再搅拌30min，然后使反应体积减小至原始体积的1/3，用AcOEt(150ml)稀释残余物。用水将有机相洗涤2次，用0,2MHCl水溶液洗涤1次，用饱和NaCl水溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物(1.24g，87％收率)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：0.83min，252.3[M+H]+，方法9。
中间体G5
4,4,5,5-四甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
按照与中间体G2类似的方式由(5-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(2.5g，16.03mmol)制备标题化合物，得到期望的产物(3.93g，72.5％)，为黄白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 7.38(d，J＝3.53Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.11(s，1H)，0.98-1.52(m，24H)。
中间体G6
N-(5-溴吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
向5-溴吡啶-3-胺(3g，17.34mmol)在无水EtOH(15ml)中的溶液中加入4-氟苯-1-磺酰氯(0.989g，5.08mmol)，将该反应体系搅拌过夜。减压除去乙醇，用DCM(40ml)稀释残余物，用饱和NaHCO3洗涤1次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。直接个通过使用Biotage C1830g柱的反相色谱法纯化产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(158mg，24.4％收率)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：0.96min，331[M+H]+，方法9。
中间体G7
5-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下向5-溴吡啶-3-胺(3g，17.34mmol)在干DCM(25ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.78g，17.34mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠1M THF溶液(17.34ml，17.34mmol)的溶液，历时20min。将该溶液搅拌过夜。然后用DCM(40mL)稀释溶液，用饱和NaHCO3洗涤1次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。最终用BiotageSi 50g与己烷和EtOAc梯度纯化粗产物。回收标题化合物(2.60g，54.9％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：1.07min，273[M+H]+，方法9。
中间体G8
4-氯-2-氨基(双氨基甲酸酯)-嘧啶
向4-氯嘧啶-2-胺(1.0g，7.72mmol)在干DCM(30ml)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.094g，0.772mmol)和N-乙基-N,N-异丙基丙-2-胺(2.494g，19.30mmol)。10min后，加入二碳酸二叔丁酯(1.685g，7.72mmol)，将得到的溶液搅拌过夜。用DCM(40mL)稀释反应体系，用饱和NaHCO3洗涤1次。用Na2SO4干燥得到的有机相，过滤，浓缩。最终用Biotage Si50g与己烷和EtOAc梯度纯化粗产物。回收标题化合物(0.53g，69.3％)，为白色固体。
UPLC-MS：1.24min，330[M+H]+，方法9。
中间体G9
4-氟-N-(5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
向N-(5-溴吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(中间体G6，158mg，0.477mmol)在干二噁烷(6ml)中的溶液中加入1,1,1,2,2,2-六甲基二甲锡烷(0.340ml，1.637mmol)和Pd(PPh3)4(105mg，0.091mmol)。将该溶液加热至100℃，搅拌过夜。真空除去溶剂，最终用BiotageSi10g与己烷和EtOAc梯度纯化粗产物。回收标题化合物(165mg，83％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：0.99min，417[M+H]+，方法9。
中间体G10
(5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
按照与中间体G9类似的方式、使用(5-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体G7，600mg，2.197mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二甲锡烷(0.820ml，3.95mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(165mg，0.398mmol，83％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：0.82min，359[M+H]+，方法9。
中间体G11
4-三甲基甲锡烷基-2-氨基-(双氨基甲酸酯)-嘧啶
按照与中间体G9类似的方式、使用4-氯-2-氨基(双氨基甲酸酯)-嘧啶(中间体G8，400mg，1.21mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二甲锡烷(0.503ml，2.43mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(398mg，69.8％)，为白色固体。
UPLC-MS：1.42min，460[M+H-Boc]+，方法9。
中间体G12
三氟甲磺酸4-(((苄基氧基)羰基)氨基)环己-1-烯-1-基酯
向预先冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的1M THF溶液(22.24ml，22.24mmol)在干THF(25mL)中的溶液中缓慢地加入(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(2.5g，10.11mmol)在干THF(25mL)中的溶液。将该溶液在-78℃搅拌30min，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(7.58g，21.23mmol)在干THF(25mL)中的溶液。将该反应体系在-78℃搅拌10min，然后达到室温。用乙醚(200mL)稀释反应体系，用1M NaOH水溶液(100mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂。通过Biotage Si 50g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到标题化合物(1.43g，3.77mmol，37.3％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：1.25min，380[M+H]+，方法9
中间体G13
(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄酯
向三氟甲磺酸4-(((苄基氧基)羰基)氨基)环己-1-烯-1-基酯(1.4g，3.69mmol)在干DMF中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(中间体G12，0.984g，3.88mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.904g，1.107mmol)和乙酸钾(1.07g，11.07mmol)，将该反应体系在80℃搅拌过夜。除去DMF，用乙酸乙酯(200mL)稀释残余物。用盐水(100mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。通过Biotage Si 50g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到标题化合物(0.984g，15％)，为黄色油状物。
UPLC-MS：1.28min，358[M+H]+，方法9。
中间体G14
3-碘-N,1-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1g，3.83mmol)在干DMF(15mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.103ml，11.49mmol)和4-甲基苯磺酸一水合物(0.208ml，0.958mmol)。将该溶液在90℃搅拌5天。除去溶剂，通过Biotage Si 25g与庚烷和乙酸乙酯梯度纯化产物，得到标题化合物(320mg，19.5％收率)。
UPLC-MS：0.68min，430[M+H]+，方法9
中间体G15
N,1-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向3-碘-N,1-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G14，322mg，0.75mmol，31.6％收率)在干DMF 6(mL)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(429mg，2.250mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.096ml，0.750mmol)，将溶液在80℃搅拌18h。减压除去DMF，通过Biotage Si 25g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到标题化合物(88mg，31.6％收率)。
UPLC-MS：(非对映异构体混合物)1.16和1.18min，372[M+H]+，方法9。
中间体G16
3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向N,1-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G15，88mg，0.237mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入水(0.5mL)。然后加入2,2,2-三氟乙酸(0,3ml，0.237mmol)，将该混合物在80℃搅拌过夜。除去溶剂，得到标题化合物(45mg，93％)，为黄色固体。
UPLC-MS：0.47min，204[M+H]+，方法9。
中间体G17
3-甲氧基苯基五氟化硫(sulfur pentafluoride)-5-硼酸
步骤1.2-(3-甲氧基-5-(五氟-l6-硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体G17.1)
向五氟化3-甲氧基苯基硫(0.5g，2.135mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.115g，0.427mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.488g，1.922mmol)和Ir2(COD)2OMe2(0.142g，0.214mmol)，将该溶液在80℃搅拌过夜。除去溶剂，通过Biotage Si 25g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到2-(3-甲氧基-5-(五氟-l6-硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体G17.1，621mg，81％收率)，为黄色固体。
步骤2
向2-(3-甲氧基-5-(五氟-l6-硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体G17.1，621mg，1.724mmol)在THF(6ml)中的溶液中加入6N HCl水溶液，将该溶液搅3h。除去溶剂，直接通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；(相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(245mg，51.1％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：0.71min，279[M+H]+，方法9。
中间体G18
3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6,10mmol，1.591g)、(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)硼酸(4,06mmol，1.0g)、dppf(0,610mmol，338mg)、无水磷酸钾(10,16mmol，2.157g)混悬于二噁烷，将该混合物在180C在Mw反应器中加热25min，然后倾入100ml水。将该混合物搅拌过夜，然后用布氏漏斗过滤，用30ml水洗涤。通过色谱法纯化粗物质，用在DCM中的DCM\MeOH(80/20)洗脱，得到标题化合物(450mg，1.342mmol，33％收率)，为黄褐色固体。
UPLC-MS：1.42min，336.15[M+H]+，方法10
中间体G19
4-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑
向4-碘-1H-吲唑(500mg，2,049mmol)在1,4-二噁烷(500ml)中的溶液中加入1,1,1,2,2,2-六甲基二甲锡烷(1.0g，3,07mmol)和Pd(Ph3P)4(237mg，0,250mmol)，将该混合物在80℃搅拌18h。通过使用Biotage C18 60g SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(576mg，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.82-13.13(bs，1H)，7.99(s，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.20(s，1H)，0.11-0.58(m，9H)。
中间体G20
4-苯基-1H-异色烯-3-甲醛
步骤1.4-氯-1H-异色烯-3-甲醛(中间体G20.1)
在氮气气氛中在r.t.向在DCM(18ml)中的商购异色满-4-酮(900mg，6.07mmol)中依次加入DMF(0.706ml)和POCl3(1.699ml，18.23mmol)。将该混合物回流6h，保持在r.t过夜。
用DCM(15ml)稀释该反应混合物，用水和饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空蒸发、通过使用Biotage C18 SNAP 30g柱的反相纯化得到的粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到4-氯-1H-异色烯-3-甲醛(中间体G20.1，716mg，60,6％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.02(s，1H)，7.61-7.81(m，1H)，7.42-7.58(m，2H)，7.20-7.40(m，1H)，5.21(s，2H)。
UPLC-MS：0.94min，195[M+H]+，方法9
步骤2
将X-phos Pd G2(116mg，0,147mmol)和苯基硼酸(538mg，4,41mmol)密封在安装磁搅棒的密闭容器中，通过Ar/真空循环除去氧。加入脱气的4-氯-1H-异色烯-3-甲醛(中间体G20.1，716mg，3,68mmol)在THF(8ml)中的溶液，然后加入脱气的K3PO4H2O(1,795ml，7,36mmol)在水(8ml)中的溶液，将得到的混合物在RT搅拌过夜。使该反应混合物分配在1MHCl(15ml)与相同量的AcOEt之间。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，通过使用Biotage C18SNAP 120g柱反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(821mg，94％收率)。
UPLC-MS：1.12min，237[M+H]+，方法9。
中间体G21
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸苄酯
步骤a.(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(中间体G21.1)
向预先冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的1M THF溶液(12.43ml，12.43mmol)在干THF(10ml)中的溶液中缓慢地加入(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2g，8.88mmol)在干THF(10ml)中的溶液，将得到的溶液在-78C搅拌1h。然后缓慢地加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(3.49g，9.77mmol)在干THF(10ml)中的溶液，将该反应体系在-78C搅拌30min，在室温搅拌1h。加入乙酸乙酯(100mL)，用1M NaOH水溶液洗涤有机相。采集有机相，干燥，过滤，减压除去溶剂。通过Biotage Si 50g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(2.93g，8.20mmol，92％收率)，为白色无定形固体。
UPLC-MS：1.30min，258[M+H-Boc]+，方法9
步骤b.(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(中间体G21.2)
向(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(中间体G21.1，2.93g，8.20mmol)在干DMF(29ml)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.290g，9.02mmol)、乙酸钾(2.414g，24.60mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.009g，2.460mmol)，将该反应体系加热至80C过夜。除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化目标化合物(Snap 50g庚烷:乙酸乙酯100:0-7:3)，得到(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(中间体G21.2，1.93g，5.76mmol，70.2％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：1.34min，280[M+H-tBu]+，方法9
步骤c.
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(中间体G21.2，1.93g，5.76mmol)在干二噁烷(20ml)中的溶液中加入4M氯化氢的1,4二噁烷溶液(5.76ml，23.03mmol)，将该溶液搅拌1h。然后除去溶剂。将粗产物溶于干DCM(20.00ml)，加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.964ml，6.91mmol)和三乙胺(3.14ml，23.03mmol)，将该混悬液搅拌1h。然后除去溶剂。通过Biotage Si 25g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到标题化合物(810mg，2.194mmol，38.1％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：1.30min，258[M+H-Boc]+，方法9
中间体G22
甲基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯
向N-甲基丙-2-炔-1-胺(3.05ml，36.2mmol)在THF(50ml)和NaHCO3饱和水溶液(50.0ml)中的溶液中加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(11.31ml，39.8mmol)，将该反应体系搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取有机层。采集有机相，干燥，过滤，减压除去溶剂。通过Biotage Si 10g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到标题化合物(5g，24.60mmol，68.0％收率)，为无色油状物。
UPLC-MS：0.95min，204[M+H]+，方法9
中间体G23
5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)硼酸
向3-溴-5-甲氧基-4-甲基吡啶(0.5g，2.475mmol)在干1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.691g，2.72mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.606g，0.742mmol)和乙酸钾(0.729g，7.42mmol)，将该溶液加热至80℃。将该反应体系搅拌过夜。然后除去溶剂，将残余物溶于THF(5.00ml)，加入12N氯化氢水溶液(4.12ml，49.5mmol)，搅拌3h。然后除去溶剂，通过C-18快速色谱法纯化产物(洗脱液((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH)：{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}95:5-0:100得到标题化合物，为白色固体(350mg，2.096mmol，85％)。
UPLC-MS：0.14min，168[M+H]+，方法9
中间体G24
(5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)硼酸
向3-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶(500mg，2.475mmol)在干1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(691mg，2.72mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(606mg，0.742mmol)和乙酸钾(729mg，7.42mmol)，将该溶液加热至80℃。将该反应体系搅拌过夜。然后除去溶剂，将残余物溶于THF(5.00ml)，加入12N氯化氢水溶液(4.12ml，49.5mmol)，搅拌3h。然后除去溶剂，通过C-18快速色谱法(洗脱液((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH)：{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}95:5-0:100纯化产物，得到标题化合物(350mg，2.096mmol，85％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：0.13min，168[M+H]+，方法9
中间体G25
(5-(苄基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸
步骤a.3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(中间体G25.1)
向预先冷却至0℃的5-溴-2-碘吡啶-3-醇(0.700g，2.334mmol，根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2013，2，6784制备)在干THF(10ml)中的溶液中加入苄醇(0.728ml，7.00mmol)、三苯膦(PPh3)(2.095ml，7.00mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.287ml，6.54mmol)。将该反应体系在室温搅拌4h。除去溶剂。通过Biotage Si 50g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(中间体G25.1，835mg，2.141mmol，92％收率)，为白色泡沫体。
UPLC-MS：min，[M+H]+，方法9
步骤b.3-(苄基氧基)-5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(中间体G25.2)
向3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(中间体G25.1，800mg，2.051mmol)在干DMF(10ml)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(2344mg，12.31mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.522ml，4.10mmol)，将该混悬液在80℃搅拌过夜。然后用C盐垫过滤出固体，除去溶剂。通过Biotage Si 25g与庚烷和EtOAc梯度纯化产物，得到3-(苄基氧基)-5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(中间体G25.2，320mg，0.964mmol，47.0％收率)，为白色固体。
UPLC-MS：1.30min，330[M+H]+，方法9
步骤c.
向3-(苄基氧基)-5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(中间体G25.2，521mg，1.569mmol)在干1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(438mg，1.726mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(344mg，0.471mmol)和乙酸钾(462mg，4.71mmol)，将该混悬液在90℃搅拌过夜。然后加入HCl 4N(10mL)，将该溶液搅拌过夜。减压除去溶剂，通过C18快速色谱法、Snap 30g洗脱液((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}：{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}95:5-0：100纯化粗产物，得到标题化合物(400mg，1.347mmol，86％收率)，白色固体。
UPLC-MS：0.97min，298[M+H]+，方法9。
化合物的制备
实施例1
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将3-(溴甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C1，35mg，0.111mmol)、商购9H-嘌呤-6-胺(30.0mg，0.222mmol)和K2CO3(30.7mg，0.222mmol)溶于DMF(1ml)，在RT搅拌5min，然后在50℃搅拌10min。然后加入2M HCl水溶液(0.5ml)，直接通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化得到的混合物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(19mg，46.3％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.27(m，1H)，8.09(s，2H)，7.74-7.86(m，1H)，7.47-7.70(m，6H)，7.14-7.30(m，2H)，6.94-7.06(m，1H)，5.09(s，2H)。UPLC-MS：2.01min，370.3[M+H]+，方法2。
实施例2
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C4，50mg，0.150mmol)、商购9H-嘌呤-6-胺(40.6mg，0.300mmol)和K2CO3(41.5mg，0.300mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(36.4mg，62.6％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14-8.22(m，1H)8.07(d，J＝9.70Hz，2H)7.74-7.84(m，1H)7.51-7.70(m，2H)7.37-7.46(m，1H)7.27-7.36(m，2H)7.11(bs，2H)6.89-7.04(m，1H)5.07(s，2H)。UPLC-MS：2.09min，388.3[M+H]+，方法2。
实施例3
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C2，60mg，0.180mmol)、9H-嘌呤-6-胺(48.7mg，0.360mmol)和K2CO3(49.8mg，0.360mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(45mg，64.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.24(m，1H)，7.97-8.08(m，2H)，7.75-7.84(m，1H)，7.51-7.72(m，3H)，7.34-7.47(m，2H)，6.86-7.28(m，3H)，4.34(s，2H)。UPLC-MS：1.92min，384.4[M+H]+，方法2。
实施例4
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(溴甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C3，64mg，0.190mmol)、9H-嘌呤-6-胺(52.5mg，0.39mmol)和K2CO3(53.7mg，0.39mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(35mg，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.27(m，1H)，8.00-8.14(m，2H)，7.75-7.86(m，1H)，7.57-7.71(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.11-7.25(s，2H)，6.96-7.09(m，1H)，4.95(s，2H)，2.37(s，3H)。UPLC-MS：2.37min，384.3[M+H]+，方法2。
实施例5
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，70mg，0.213mmol)、9H-嘌呤-6-胺(57.5mg，0.425mmol)和K2CO3(58.8mg，0.425mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(31mg，38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(s，1H)，8.14-8.27(m，1H)，8.10(s，1H)，7.37-7.85(m，7H)，7.17-7.24(bs，2H)，6.88-6.98(m，1H)，5.33-5.49(m，1H)，4.03-4.20(m，1H)，1.75-1.91(d，3H)。UPLC-MS：2.35min，384.4[M+H]+，方法2。
实施例6
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C5，80mg，0.23mmol)、9H-嘌呤-6-胺(63mg，0.46mmol)和K2CO3(64.4mg，0.46mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(50mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27-8.38(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，8.00-8.09(m，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.57-7.67(m，1H)，7.36-7.51(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.11-7.26(m，4H)，6.88-7.01(m，1H)，5.35-5.52(m，1H)，2.32(s，3H)，1.71-1.92(m，3H)。UPLC-MS：3.32min，398[M+H]+，方法2。
实施例7
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C6，70mg，0.202mmol)、9H-嘌呤-6-胺(54.5mg，0.403mmol)和K2CO3(55.7mg，0.403mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(30mg，37.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.10(m，3H)，7.95(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.37-7.20(m，3H)，6.95-6.85(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，1.85-.1.82(m，3H)。UPLC-MS：2.89min，402[M+H]+，方法2。
实施例8
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C8，86mg，0.231mmol)、9H-嘌呤-6-胺(46.8mg，0.347mmol)和K2CO3(47.9mg，0.347mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(36mg，37％)。直接通过使用Biotage C18SNAP柱的反相色谱法纯化得到的混合物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)。再通过制备型HPLC(方法1)纯化得到的产物，得到标题化合物(12mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，8.12-8.24(m，1H)，8.03(s，1H)，7.73-7.84(m，1H)，7.54-7.67(m，1H)，7.27-7.42(m，1H)，7.14-7.25(bs，2H)，6.97-7.07(m，1H)，6.87-6.91(m，1H)，6.79-6.86(m，1H)，6.62-6.71(m，1H)，5.42-5.62(m，1H)，2.86和2.98(2s，6H，3H eacH)，1.75-1.90(m，3H)。UPLC-MS：4.68min，427[M+H]+，方法1。
实施例9
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C9，68mg，0.142mmol)、9H-嘌呤-6-胺(57.6mg，0.426mmol)和K2CO3(29.5mg，0.213mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(30mg，37.1％)。
直接通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化得到的混合物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)。再通过制备型HPLC(方法2)纯化得到的产物，得到化学纯的化合物(10mg，13％)和具有较低纯度的批量(9mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45-8.35(m，1H)，8.30-8.20(m，1H)，8.05-7.65(m，6H)，7.45(br s，2H)，6.90(t，1H)，5.30-5.45(m，1H)，3.60-2.6(m，8H)，1.80-1.55(m，1H)。UPLC-MS：3.59min，533[M+H]+，方法1
实施例10
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将3-(溴甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C1，35mg，0.111mmol)、9H-嘌呤-6-硫醇水合物(18.9mg，0.111mmol)和K2CO3(15.35mg，0.111mmol)溶于DMF(1ml)，在RT搅拌1h 30min。然后用水(10ml)和0.1N HCl水溶液(1ml)稀释该反应混合物。用EtOAc萃取该混合物，用Na2SO4干燥采集的有机相，过滤，减压浓缩。通过制备型HPLC(方法2)纯化粗产物，得到标题化合物(24mg，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(s，1H)，8.33-8.44(m，1H)，8.19-8.30(m，1H)，7.73-7.85(m，1H)，7.59-7.68(m，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.35-7.43(m，2H)，6.91-7.05(m，1H)，4.46(s，2H)。UPLC-MS：2.80min，387.3[M+H]+，方法2。
实施例11
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例10类似的方式，使用3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C2，37mg，0.111mmol)、9H-嘌呤-6-硫醇水合物(18.90mg，0.111mmol)和K2CO3(15.35mg，0.111mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(33mg，73.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(m，2H)8.19-8.24(m，1H)7.71-7.83(m，1H)7.51-7.66(m，2H)7.25-7.51(m，3H)6.81-7.02(m，1H)4.27-4.66(s，2H)。UPLC-MS：2.68min，405.3[M+H]+，方法2。
实施例12
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例10类似的方式，使用3-(溴甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C3，64mg，0.194mmol)、9H-嘌呤-6-硫醇水合物(33mg，0.194mmol)和K2CO3(27mg，0.111mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(64mg，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01-13.77(bs，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.15-8.22(m，1H)，7.71-7.79(m，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.10-7.17(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，4.11-4.56(m，2H)，2.28(s，3H)。UPLC-MS：3.15min，401.3[M+H]+，方法2。
实施例13
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例10类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C5，67mg，0.195mmol)、9H-嘌呤-6-硫醇水合物(33.2mg，0.195mmol))和K2CO3(27mg，0.111mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(70mg，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.5(bs，1H)，8.45-8.39(m，2H)，8.26-8.21 9m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.50-7.20(m，3H)，7.10-6.95(m，2H)，5.40-5.30(m，1H)，2.45(s，1.5H)，2.20(2，1.5H)，1.72-1.67(m，3H)。UPLC-MS：3.32min，415.4[M+H]+，方法2。
实施例14
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例10类似的方式，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C6，70mg，0.202mmol)、9H-嘌呤-6-硫醇水合物(34.3mg，0.202mmol)和K2CO3(27.9mg，0.202mmol)制备标题化合物。
直接通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化得到的混合物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(53mg，63％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.24-13.73(bs，1H)，8.34-8.46(m，2H)，8.25(d，1H)，7.72-7.86(m，1H)，7.65(d，2H)，7.33(d，3H)，7.06(m，1H)，6.98(m，1H)，5.33(m，1H)，1.72(t，，3H)。UPLC-MS：3.04min，419.4[M+H]+，方法2。
实施例15
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮
将3-(1-溴乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C10，120mg，0.282mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(76mg，0.565mmol)和K2CO3(117mg，0.847mmol)在DMF(1.5ml)中在50℃搅拌2.5h。用1M HCl水溶液(2ml)稀释该反应混合物，通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物，为无色固体(16.7mg，15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(br s，0.5H)，8.23-8.20(m，1H)，8.12(br s，0.5H)，8.09(br s，1H)，8.01(br s，1H)，7.80-7.62(m，4H)，7.42-7.38(m，1.5H)，7.25-7.23(m，0.5H)6.90-6.88(d，1H)，5.65-5.55(m，1H)，2.54(m，3H)，，1.81(t，3H)。UPLC-MS：1.04min，399.4[M+H]+，方法2。
实施例16
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例15类似的方式，在80℃使用3-(1-溴乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C9，90mg，0.188mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50.8mg，0.376mmol)和K2CO3(52mg，0.376mmol)在DMF(1ml)中制备标题化合物2h，得到标题化合物(54mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.16(m，1H)，8.03(s，1H)，7.98(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.82-7.69(m，4H)，7.61-7.57(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，6.81-6.7(m，1H)，5.70-5.60(q，0.5H)，5.50-5.40(q，0.5H)，3.64-3.46(m，4H)，3.04-2.74(m，4H)，1.80(d，0.5H)，1.71(d，0.5H)。UPLC-MS：1.98min，533.4[M+H]+，方法2。
实施例17
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例15类似的方式，在80℃使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，70mg，0.213mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(40.2mg，0.298mmol)和K2CO3(41.1mg，0.298mmol)在DMF(1ml)中制备标题化合物4h，得到标题化合物(28mg，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(d，1H)，8.14(s，1H)，8.10(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.41-7.49(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.11(d，1H)，6.90(d，1H)，5.60(d，1H)，1.79(d，3H)。UPLC-MS：4.77min，384.2[M+H]+，方法3。
实施例18
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例15类似的方式，在80℃使用3-(1-溴乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C12，56mg，0.17mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(45mg，0.33mmol)和K2CO3(46mg，0.33mmol)在DMF(1ml)中制备标题化合物3h，得到标题化合物(35mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(s，1H)，8.22(d，1H)，8.14(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.05(d，1H)，5.75(d，1H)，1.81(d，3H)。UPLC-MS：3.09min，391.2[M+H]+，方法3。
实施例19
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例15类似的方式，在50℃使用3-(1-溴乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C14，98mg，0.285mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(57.7mg，0.43mmol)和K2CO3(59mg，0.42mmol)在DMF(2ml)中制备标题化合物6h，得到标题化合物(3.4mg，3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(d，0.5H)，8.38(d，0.5H)，8.25-8.22(m，1H)，8.11(s，0.5H)，8.05(s，0.5H)，8.01(d，1H)，7.80-7.62(m，4H)，7.27-7.25(m，1H)，6.90-6.87(m，1.5H)，6.68(br s，0.5H)，5.70-5.60(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)1.81-1.75(m，3H)，1.18(t，3H)。UPLC-MS：3.02min，399.3[M+H]+，方法3。
实施例20
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例15类似的方式、在55℃使用4-苄基-3-(1-溴乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C13，22mg，0.064mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12.99mg，0.096mmol)和K2CO3(13.29mg，0.096mmol)在DMF(1ml)中制备标题化合物2h，得到标题化合物(9mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.23(m，1H)，8.08-8.13(m，2H)，7.70-8.22(m，4H)，6.97-7.24(m，6H)，6.20-6.31(m，1H)，4.18-4.44(m，2H)，1.78-1.89(m，3H)。UPLC-MS：4.55min，398.1[M+H]+，方法3。
实施例21
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
在0℃将9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.195mmol)和50％NaH矿物油分散液(9.4mg，0.195mmol)溶于DMF(0.2ml)。然后加入3-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C4，50mg，0.150mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌5min，在RT搅拌15min。然后用EtOAc(20mL)稀释该反应混合物，用0.2M HCl水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗的黄色油状物。
使该粗油状物与TFA(1.5ml)在DCM(2ml)中反应1h。然后用DCM稀释，减压干燥，得到黄色油状物。将其通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(20mg，34.4％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.23(m，4H)，7.72-7.81(m，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.25-7.38(m，3H)，6.97(d，1H)，3.35-3.43(m，2H)。UPLC-MS：2.25min，388.3[M+H]+，方法2。
实施例22
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(139mg，0.292mmol)、3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，80mg，0.243mmol)和50％NaH的矿物油分散液(16.3mg，0.340mmol)在DMF中的溶液制备标题化合物，得到标题化合物(16mg，17.2％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.08(s，1H)，8.10(m，3H)，7.85-7.95(m，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.46-7.64(m，5H)，7.30-7.43(m，1H)，6.85-6.99(m，1H)，4.78-5.22(m，1H)，1.51(d，3H)。UPLC-MS：2.52min，384.5[M+H]+，方法2。
实施例22a(对映异构体1)和实施例22b(对映异构体2)：3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
外消旋体3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(实施例22，0.145g，0.378mmol)溶于乙醇/甲醇1/1(34mL)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Chiralpak AD-H(25x2.0cm)，5μ；流动相：正己烷/(2-丙醇+0.1％异丙基胺)75/25％v/v；流速：19ml/min；DAD检测：220nm；注射：19mg(每次注射)。
蒸发包含第一次洗脱的对映异构体的级分，得到化合物22a(第一次洗脱的对映异构体，0.052g，0.135mmol)。手性HPLC(方法A1)：Rt＝6.0min，ee>99％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.92(br.s.，1H)，8.06-8.27(m，3H)，7.86-7.94(m，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.48-7.64(m，5H)，7.37-7.43(m，1H)，6.95(d，1H)，5.06(br.s.，1H)，1.53(d，3H)。UPLC-MS：0.85min，384.2[M+H]+，方法13。
蒸发包含第二次洗脱的对映异构体的级分，得到化合物22b(第二次洗脱的对映异构体，0.032g，0.083mmol)，手性HPLC(方法A1)：Rt＝13.0min，ee>99％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.78(br.s.，1H)，8.09-8.24(m，3H)，7.82-7.90(m，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.49-7.64(m，5H)，7.38-7.44(m，1H)，6.95(d，1H)，5.06(br.s.，1H)，1.53(d，3H)。UPLC-MS：0.83min，384.2[M+H]+，方法13。
实施例23
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.149mmol)和4-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体C11，54mg，0.124mmol)和50％NaH矿物油分散液(18mg，0.34mmol)在DMF中的溶液制备标题化合物。
将其通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)。采集饱和所需产物的级分，加入1M HCl水溶液(5ml)，减压浓缩，得到标题化合物(24mg，45％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.3-9.0(m，2H)，8.5-8.3(m，1H)，8.20-8.14(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.7-760(m，2H)，6.05-5.92(m，1H)，5.60-5.40(m，1H)，3.79-3.25(m，6H)，1.61-1.59(m，3H)。UPLC-MS：2.29min，389.5[M+H]+，方法3。
实施例24
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(214mg，0.449mmol)和3-(1-溴乙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C19，94mg，0.280mmol)和50％NaH矿物油分散液(18mg，0.34mmol)在DMF中的溶液制备标题化合物。将其通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)。采集饱和所需产物的级分，加入1M HCl水溶液(5ml)，减压浓缩，得到标题化合物(6.3mg，5.8％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(s，0.8H)，12.08(s，0.2H)，8.20-8.12(m，3H)，7.89-7.84(m，2H)，7.63-7.45(m，3H)，5.98-5.94(m，1H)，5.75-5.50(m，1H)。4.30-4.21(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，2.23-2.26(m，2H)，1.59-1.55(m，3H)。UPLC-MS：3.29min，390[M+H]+，方法3。
实施例25
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
在55℃按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.350mmol)、3-(1-溴丙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C20，100mg，0.291mmol)和50％NaH矿物油分散液(21mg，0.870mmol)在DMF中的溶液制备标题化合物。
通过使用两种Biotage C18 30g SNAP柱构成的柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，在通过制备型HPLC(方法1)纯化，得到标题化合物(2.8mg，2.4％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.64-13.09(bs，1H)，8.05-8.26(m，3H)，7.70-7.88(m，2H)，7.46-7.63(m，5H)，7.36(d，1H)，6.92(d，1H)，4.66-5.08(m，1H)，1.83-2.03(m，2H)，0.84(t，3H)。UPLC-MS：5.04min，398.5[M+H]+，方法3。
实施例26
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
在65℃按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.29mmol)、3-(1-溴乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C15，100mg，0.185mmol)和50％NaH矿物油分散液(27mg，0.550mmol)在DMF中的溶液制备标题化合物，得到标题化合物(16.9mg，16.3％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.77-13.04(bs，1H)，8.15(m，4H)，7.82-7.92(m，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.34-7.52(m，1H)，7.22-7.35(m，1H)，7.11(m，2H)，6.80-7.02(m，1H)，4.80-5.28(m，1H)，4.17(m，2H)，3.51-3.76(m，4H)，2.75(m，2H)，2.51-2.60(m，4H)，1.50(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.94min，513.1[M+H]+，方法3。
实施例27
4-氨基-8-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
使3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，50mg，0.15mmol)、4-氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(37mg，0.23mmol)、碳酸钾(31.5mg，0.23mmol)在DMF(0.5ml)中在80℃反应。通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(32mg，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48-9.56(m，1H)，8.16-8.27(m，1H)，8.06-8.13(m，2H)，7.98-8.04(m，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.46-7.57(m，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.07-7.16(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，6.13-6.20(m，2H)，1.51-1.81(m，3H)。UPLC-MS：4.7min，411.1[M+H]+，方法5。
实施例28
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
将9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.213mmol)加入到50％NaH矿物油分散液(5.12mg，0.213mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中，将该混合物在RT搅拌30min。
将3-(1-溴乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C16，100mg，0.194mmol)混悬于DMF(0.5ml，0.194mmol)，与50％NaH矿物油分散液(5.1mg，0.213mmol)在RT反应15min。将得到的溶液加入到预先制备的混合物中，保持在60℃搅拌1h，在RT搅拌3h，然后在80℃搅拌3h。将该反应混合物倾入盐水，用EtOAc萃取。干燥采集的有机相，浓缩。通过使用Biotage C1860g SNAP柱的反相色谱法纯化得到的粗物质，向采集的级分中加入37％HCl水溶液(1ml)，浓缩。再通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化得到的物质。最终用硅胶与DCM和2-丙醇梯度纯化得到的物质，用0.5％TEA改性，得到标题化合物(9mg，9.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.64-13.05(bs，1H)，8.36-8.44(m，1H)，8.11-8.19(m，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.86-7.99(m，1H)，7.74-7.83(m，1H)，7.47-7.63(m，1H)，7.12-7.22(m，1H)，6.98-7.11(m，2H)，5.11-5.34(m，1H)，3.35-3.79(m，6H)，2.33-2.42(m，4H)，1.41-1.57(m，3H)。UPLC-MS：3.43min，489.1[M+H]+，方法3。
实施例29
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
步骤1.(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲基(9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将在DMF(0.1ml)中的9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(63.6mg，0.133mmol)加入到50％NaH的矿物油混悬液(5.33mg，0.133mmol)在DMF(0.1ml)中的溶液中，加入在DMF(0.2ml)中的3-(溴甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C1，35mg，0.111mmol)，将得到的混合物温热至RT。然后将该反应混合物倾入水，用EtOAc萃取。干燥采集的有机相，减压浓缩。将得到的粗产物(80mg)不经任何进一步纯化和表征用于下一步。
步骤2
在RT将(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲基(9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.112mmol)溶于DCM(0.7ml)和TFA(1mL)45min。然后除去溶剂，直接通过制备型HPLC(方法1)纯化粗产物，得到标题化合物(17mg，40.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51-13.14(bs，1H)，8.15-8.25(m，1H)，8.04-8.13(m，2H)，7.92-8.04(bs，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.38-7.54(m，5H)，6.91-7.00(m，1H)，4.54(s，2H)。UPLC-MS：2.17min，370.3[M+H]+，方法2。
实施例30
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例29类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.180mmol)、3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C2，99mg，0.207mmol)制备标题化合物，得到35mg，50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78-12.99(bs，1H)，7.93-8.23(m，4H)，7.68-7.84(m，1H)，7.27-7.63(m，5H)，6.88-7.00(m，1H)，4.44(s，2H)。UPLC-MS：2.08min，388.3[M+H]+，方法2。
实施例31
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例29类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.214mmol)、3-(溴甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C3，64mg，0.194mmol)制备标题化合物，得到33mg，39％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.91(bs，1H)7.91-8.27(m，4H)7.74(t，1H)7.57(t，1H)7.33-7.42(m，1H)7.13-7.30(m，3H)6.97(d，1H)4.39(s，2H)2.36(s，3H)。UPLC-MS：2.51min，384.3[M+H]+，方法2。
实施例32
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例29类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.276mmol)、3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C6，87mg，0.251mmol)制备标题化合物，得到23mg，28％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.82-13.02(bs，1H)，8.02-8.27(m，3H)，7.86-8.01(m，1H)，7.73-7.83(m，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.15-7.45(m，3H)，6.88-7.00(m，1H)，4.89-5.18(m，1H)，1.56(m，3H)。UPLC-MS：2.59min，402.4[M+H]+，方法2。
实施例33
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例29类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(138mg，0.28mmol)、3-(1-溴乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C5，90mg，0.26mmol)制备标题化合物，得到36mg，35％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.79-13.01(m，1H)，8.05-8.31(m，3H)，7.81-7.98(m，1H)，7.68-7.80(m，1H)，7.50-7.66(m，1H)，7.25-7.48(m，3H)，7.11-7.21(m，1H)，6.88-7.00(m，1H)，4.95-5.21(m，1H)，2.35(m，3H)，1.44-1.58(m，3H)。UPLC-MS：3.49min，398.1[M+H]+，方法2。
实施例34
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例28类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.26mmol)、3-(1-溴乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C8，90mg，0.242mmol)制备标题化合物，得到6mg，6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.61-13.18(bs，1H)，8.53(s，1H)，8.13(m，3H)，7.75(m，1H)，7.60(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，6.97-7.10(m，1H)，6.72-6.88(m，2H)，6.57-6.71(m，1H)，4.91-5.28(m，1H)，2.78(s，3H)，2.97(s，3H)，1.43-1.58(m，3H)。UPLC-MS：4.75min，427[M+H]+，方法1。
实施例35
3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
使3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D1，50mg，0.101mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(32mg，0.201mmol)、Cs2CO3(69mg，0.202mmol)、Pd(PPh3)4(9.3mg，8.0umol)在DMF(0.5mL)中在110℃在mw照射下反应。直接通过使用Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相纯化得到的粗产物，得到标题化合物(6mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.5(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.24(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.55-7.47(m，6H)，7.04-7.02(m，1H)，6.89(br s，1H)，6.84-6.82(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，5.26(s，2H)。UPLC-MS：5.56min，479.9[M+H]+，方法1。
实施例43
3-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体E1，141mg，0.136mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(42.0mg，0.272mmol)和DIEA(95μL，0.543mmol)在80℃在叔丁醇(800μL)中搅拌3h。通过添加使1mL 1M HCl水溶液使反应停止，直接通过使用Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化得到的粗产物，得到标题化合物(29mg，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10-13.60(bs，1H)，8.46-8.70(m，1H)，8.15-8.30(m，2H)，8.05-8.13(m，1H)，7.68-7.85(m，1H)，7.47-7.65(m，5H)，7.32-7.43(m，1H)，6.85-7.06(m，1H)，4.92-5.13(m，1H)，1.42-1.63(m，3H)。UPLC-MS：4.69min，384.1[M+H]+，方法3。
实施例44
4-氨基-6-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-腈
按照与实施例43类似的方式、由(中间体E1，52mg，0.172mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-腈(53.3mg，0.345mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(30mg，19.8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.25(m，1H)，7.89(s，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.40-7.56(m，5H)，7.31-7.38(m，1H)，7.15-7.27(m，2H)，6.86-6.94(m，1H)，4.79-5.00(m，1H)，1.43(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.88min，384.1[M+H]+，方法3。
实施例45
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
使3-(1-溴乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(C21，100mg，0.233mmol)、9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.251mmol)和NaH(33.6mg，0.699mmol)在氮气气氛中在65℃反应2h。用15mL EtOAc稀释该反应体系，用10mL 0.1M HCl水溶液洗涤3次，用饱和NaCl水溶液洗涤1次，蒸发溶剂，得到油状物。将粗产物溶于TFA/DCM(3mL+3mL)，在RT搅拌3h，通过添加1M HCl水溶液(1mL)猝灭。直接通过Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化得到的混合物。向来自快速色谱法的合并级分中添加1M HCl水溶液(5mL)，将按压干燥，得到标题化合物，为黄色固体(13.6mg，13.3％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(br.s.，1H)，8.31-8.55(m，2H)，8.08-8.26(m，1H)，7.72-8.02(m，2H)，7.42-7.72(m，2H)，5.86-6.06(m，1H)，5.53(br.s.，1H)，4.00-4.40(m，4)、2.48-2.98(m，5H)，1.61(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.89min，403.1[M+H]+，方法7。
实施例46a(对映异构体1)和实施例46b(对映异构体2)：3-1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
单一对映异构体
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例46，0.250g，0.456mmol)溶于乙醇/甲醇1/1(18ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分：确定两种方法用于分别得到每种对映异构体，应用两种方法。第一种方法条件：柱：Chiralpak IA(25 x2.0cm)，5μm；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1)60/40％v/v；流速：18ml/min；DAD检测：220nm；环路：750μl；注射：10mg/注射.第二种方法条件：柱：Whelk 0-1(25 x 2.0cm)，10μm；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1)65/35％v/v；流速：18ml/min；DAD检测：220nm；环路：750μl；注射：10mg/注射.
蒸发包含使用第一种方法得到的第一次洗脱的对映异构体的级分(使用第二种方法第二次洗脱)，加入1.25M HCl的MeOH溶液，减压除去挥发性物质，得到化合物46a(49mg，0.089mmol)。手性HPLC(方法A3)：Rt＝6.1min，ee＝93％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.10-11.00(m，2H)，8.23-8.45(m，1H)，8.10-8.23(m，1H)，7.79-8.01(m，2H)，7.45-7.72(m，1H)，7.02-8.78(m，2H)，6.82-7.01(m，2H)，6.65-6.76(m，1H)，5.43-6.35(m，2H)，2.91-3.04(m，3H)，2.54-4.22(m，6H)，1.82-2.04(m，3H)。UPLC-MS：0.58min，513.3[M+H]+，方法13
蒸发饱和使用第一种方法得到的第二次洗脱的对映异构体(用第二种方法第一次洗脱)的级分，加入1.25M HCl的MeOH溶液，减压除去挥发性物质，得到化合物46b(45mg，0.082mmol)。手性HPLC(方法A3)：Rt＝7.7min，ee>99％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08-11.44(m，2H)，8.32-8.56(m，1H)，8.13-8.23(m，1H)，7.80-8.03(m，2H)，7.48-7.74(m，1H)，7.02-8.78(m，2H)，6.84-7.01(m，2H)，6.69-6.79(m，1H)，5.47-6.42(m，2H)，2.90-3.03(m，3H)，2.55-4.29(m，6H)，1.85-2.04(m，3H)。UPLC-MS：0.58min，513.3[M+H]+，方法13。
实施例47
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例21类似的方式、由3-(1-溴乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(C22，100mg，0.196mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(5.8mg，5.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.43-11.09(m，1H)，8.22(d，J＝7.94Hz，3H)，7.27-7.93(m，7H)，6.95(d，J＝8.38Hz，1H)，4.80-5.18(m，1H)，4.44(br.s.，2H)，3.67-4.15(m，6H)，3.18(m，2H)，1.56(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：5.69min，483.1[M+H]+，方法7。
实施例49a(对映异构体1)和实施例49b(对映异构体2)3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐单一对映异构体
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例49，0.137g，0.21mmol)溶于乙醇(7ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Whelk O-1(R,R)(25x2.0cm)，10μm；流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)40/60％v/v；流速：18ml/min；DAD检测：220nm；环路：750μl；注射：15mg(每次注射)。
通过制备型HPLC-方法4进一步纯化第一次洗脱的对映异构体；用1.25M HCl的MeOH溶液处理残余物，真空除去挥发性物质，得到化合物49(第一次洗脱的对映异构体，27.8mg，0.044mmol)。手性HPLC(方法A2)：Rt＝8.2min，ee＝96.8％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.10(br.s.，1H)，10.29(br.s.，1H)，8.17-8.27(m，2H)，7.79-7.90(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，6.96-7.22(m，2H)，6.90-6.94(m，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.74-8.17(m，2H)，6.71(dt，1H)，5.91-5.98(m，1H)，4.62(br.s.，2H)，3.60-4.14(m，4H)，3.25-3.43(m，2H)，3.02-3.20(m，2H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.63min，599.2[M+H]+，方法13
蒸发包含第二次洗脱的对映异构体的级分，加入1.25M HCl的MeOH溶液，真空除去挥发性物质，得到化合物49b(第二次洗脱的对映异构体，33mg，0.052mmol)。手性HPLC(方法A2)：Rt＝9.5min，ee＝98.2％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(br.s.，1H)，10.30(br.s.，1H)，8.20-8.26(m，2H)，7.79-7.90(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，6.96-7.22(m，2H)，6.90-6.94(m，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.74-8.17(m，2H)，6.71(dt，1H)，5.90-5.98(m，1H)，4.61(br.s.，2H)，3.41-4.10(m，4H)，3.24-3.42(m，2H)，3.01-3.20(m，2H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.65min，599.1[M+H]+，方法12。
实施例50
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-环己烯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例21类似的方式、由3-(1-溴乙基)-4-环己烯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C24，88mg，0.264mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(4.7mg，4.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.71-13.16(bs，1H)，8.02-8.29(m，3H)，7.75-7.94(m，2H)，7.31-7.66(m，2H)，5.37-5.93(m，2H)，1.88-2.29(m，4H)，1.64-1.87(m，4H)，1.43-1.61(m，3H)。UPLC-MS：6.34min，388.2[M+H]+，方法7。
实施例51
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)、K2CO3(32.6mg，0.236mmol)、2-氨基嘧啶-5-基硼酸(32.7mg，0.236mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.31mg，5.89μmol)在2ml二噁烷中反应，用氩气净化，在120℃加热过夜。通过添加1M HCl水溶液(2ml)使反应停止，直接通过使用Biotage C1830g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化得到的混合物(干燥前，加入2mL 2M HCl水溶液)，得到标题化合物(16.2mg，28.9％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，2H)，8.22(s，2H)，7.86-8.05(m，1H)，7.77(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(m，1H)，7.42(m，3H)，7.20-7.33(m，1H)，7.06-7.18(m，1H)，6.89(d，J＝7.94Hz，1H)，5.74(d，J＝7.06Hz，1H)，1.85(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.56min，477.1[M+H]+，方法7。
实施例52
3-(1-(4-氨基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(0.072mL，0.236mmol)、Pd(PPh3)4,(13.61mg，0.012mmol)和LiCl(4.99mg，0.118mmol)在二噁烷(1.2mL)中反应，在氩气气氛中净化，在120℃加热过夜。通过添加1M HCl水溶液(2ml)使反应停止，通过过滤采集固体。直接通过使用Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化粗固体(干燥前，加入5mL 2M HCl水溶液)。将得到的白色固体Et2O中研磨，得到(13.5mg，24.8％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27-9.50(m，1H)，9.00-9.13(m，1H)，8.75-8.83(m，1H)，8.66-8.75(m，1H)，8.40-8.61(m，1H)，8.18-8.30(m，1H)，7.97-8.15(m，2H)，7.73-7.85(m，1H)，7.35-7.69(m，5H)，7.17-7.31(m，1H)，6.78-6.97(m，1H)，5.66-5.84(m，1H)，1.73-2.00(m，3H)。UPLC-MS：6.04min，462.1[M+H]+，方法7。
实施例53
3-(1-(4-氨基-3-(哒嗪-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例52类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(87mg，0.236mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(34.5mg，63.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(dd，J＝2.21，1.32Hz，1H)，9.38(dd，J＝5.51，1.10Hz，1H)，8.15-8.29(m，2H)，7.91(dd，J＝5.29，2.65Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.63(m，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.17(d，J＝7.50Hz，1H)，6.89(d，J＝7.94Hz，1H)，5.80(d，J＝7.06Hz，1H)，1.88(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.80min，462.1[M+H]+，方法7。
实施例54
3-(1-(4-氨基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例51类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)、吡啶-4-基硼酸(29.0mg，0.236mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(10mg，18.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，J＝6.17Hz，2H)，8.21(s，2H)，7.98(d，J＝5.29Hz，2H)，7.70-7.82(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.34-7.47(m，4H)，7.16(d，J＝7.06Hz，1H)，6.89(d，J＝8.38Hz，1H)，5.70-5.91(m，1H)，1.87(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：5.34min，461.1[M+H]+，方法7。
实施例55
3-(1-(4-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例51类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)、2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸(36.3mg，0.236mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(36mg，62.2％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(s，2H)，8.17-8.27(m，1H)，8.12(s，1H)，7.71-7.83(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.32-7.48(m，3H)，7.11-7.28(m，2H)，6.74-6.96(m，1H)，5.63-5.82(m，1H)，4.00(s，3H)，1.85(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：6.20min，492.2[M+H]+，方法7。
实施例56
3-(1-(4-氨基-3-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将3-(1-(4-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(实施例55，23.3mg，0.047mmol)溶于HBr 33％的CH3COOH溶液(1ml，0.047mmol)，在rt搅拌1h。然后用水(3mL)稀释该反应体系，通过使用Biotage C1830g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化得到的混合物，得到标题化合物(20mg，88％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29-8.54(m，2H)，8.17-8.26(m，1H)，7.98-8.11(m，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.33-7.47(m，3H)，7.11-7.23(m，3H)，6.79-6.94(m，1H)，5.27-5.79(m，1H)，1.71-1.87(m，3H)。UPLC-MS：4.67min(40％)和4.71min(60％)，478.2[M+H]+，方法7。
实施例57
3-(1-(4-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例52类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)和3-甲氧基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(94mg，0.236mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(31.3mg，54.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32-8.47(m，2H)，8.18-8.25(m，1H)，8.05-8.16(m，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.32-7.67(m，6H)，7.15-7.23(m，1H)，6.96-7.11(m，1H)，6.81-6.93(m，1H)，5.59-5.83(m，1H)，3.95(s，3H)，1.76-1.92(m，3H)。UPLC-MS：6.29min，491.3[M+H]+，方法7。
实施例58
3-(1-(4-氨基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例51类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)、吡啶-3-基硼酸(29.0mg，0.236mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(42.7mg，79％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，8.83(d，J＝3.97Hz，1H)，8.17-8.36(m，3H)，7.78(m，3H)，7.63(t，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.29(s，2H)，7.04(m，1H)，6.90(d，J＝7.94Hz，1H)，5.80(d，J＝7.06Hz，1H)，1.78-1.95(m，3H)。UPLC-MS：6.06min，461.3[M+H]+，方法7。
实施例59
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例52类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，47.7mg，0.094mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)噻唑-2-基氨基甲酸酯(92mg，0.187mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(24mg，49.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78-9.18(m，1H)，8.13-8.27(m，2H)，7.71-8.04(m，2H)，7.59-7.69(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.36-7.49(m，3H)，7.15(d，J＝7.50Hz，1H)，6.90(d，J＝7.94Hz，1H)，5.70(d，J＝7.06Hz，1H)，1.82(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：5.84min，482.1[M+H]+，方法7。
实施例60
3-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例52类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)和2-甲氧基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(94mg，0.236mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(35.1mg，60.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30-8.44(m，1H)，8.07-8.24(m，2H)，7.85-7.99(m，1H)，7.71-7.82(m，1H)，7.51-7.66(m，3H)，7.28-7.48(m，4H)，7.09-7.23(m，1H)，6.80-7.05(m，2H)，5.47-5.80(m，1H)，3.93(s，3H)，1.85(d，J＝7.50Hz，3H)。UPLC-MS：6.44min，491.2[M+H]+，方法7。
实施例61
3-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将3-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(实施例60，28mg，0.057mmol)溶于HBr 33％的CH3COOH溶液(2ml，36.8mmol)，在60℃搅拌4h。然后用3ml水稀释该反应体系，通过使用Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化得到的混合物，得到标题化合物(6.9mg，25.4％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11-8.30(m，2H)，7.77(t，J＝7.06Hz，2H)，7.32-7.68(m，8H)，7.14(d，J＝7.50Hz，1H)，6.89(d，J＝7.94Hz，1H)，6.48(d，J＝9.70Hz，1H)，5.72(d，J＝7.06Hz，1H)，1.84(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：5.18min，477.2[M+H]+，方法7。
实施例62
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)乙酰胺
将3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例59，23mg，0.044mmol)溶于TEA(124μL，0.888mmol)/Ac2O(419μL，4.44mmol)，在rt搅拌1h。通过添加1M HCl(1ml)使该反应混合物猝灭，通过使用Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化，得到标题化合物(2.3mg，9.9％)，为发白固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.20(d，1H，J＝8.0Hz)、8.04(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.0Hz)、7.73(d，1H，J＝8.0Hz)、7.54-7.58(m，2H)，7.33-7.44(m，5H)，6.83-6.89(m，1H)，5.65(q，1H，J＝8.0Hz)、2.14(s，3H)，1.79(d，3H，J＝8.0Hz)。UPLC-MS：3.81min，524.1[M+H]+，方法6。
实施例64
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
步骤1.4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
使4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体D14，120mg，0.195mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(67.0mg，0.430mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.44mg，0.029mmol)和K2CO3(59.4mg，0.430mmol)在3.2mL二噁烷中在氩气气氛中在120℃反应过夜。用AcOEt(100mL)稀释该反应混合物，用0.5M HCl水溶液(100ml)洗涤，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过使用Biotage 25G SNAP与庚烷和AcOEt梯度的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(83mg，71％)，为固体。
UPLC-MS：1.19min，599.0[M+H]+，方法9
步骤2.
使4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(150mg，0.244mmol)在二噁烷(2.4ml)和4M HCl的二噁烷溶液(2.4ml)中的溶液在rt反应3h，然后加入Et2O，通过过滤采集淡黄色沉淀，得到标题化合物(135mg，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.13-10.36(bs，1H)，8.96-9.35(bs，2H)，8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08-8.21(m，1H)，7.83-7.96(m，1H)，7.66(m，2H)，6.95(m，2H)，6.62-6.75(m，1H)，6.18(m，1H)，6.01-6.09(m，1H)，3.66-3.83(m，2H)，2.96-3.38(m，2H)，2.56-2.74(m，2H)，1.79-2.00(d，3H)。UPLC-MS：2.17min，499.0[M+H]+，方法6
实施例65
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
将3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例64，37mg，0.064mmol)、烟醛(8.89mg，0.083mmol)和DIE(11.15μl，0.064mmol)溶于DCM(1.23ml)，然后加入一刮刀尖的无水Na2SO4，将该混合物在rt搅拌10min，然后加入AcOH(10.97μl，0.192mmol)和NaBH(OAc)3(27.1mg，0.128mmol)。将得到的混合物在rt搅拌1h，然后用2M HCl水溶液(1ml)猝灭，过滤，以除去不溶物，通过使用Biotage C18 60g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱放入纯化滤液，得到(干燥前，加入少量1M HCl水溶液)标题化合物(10.6mg，26.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56-11.67(m，br 1H)，10.20-10.34(m，br 1H)，8.78-8.82(m，2H)，8.10-8.30(m，2H)，7.74-8.00(m，3H)，7.48-7.68(m，2H)，6.82-6.97(m，2H)，6.67-7.73(m，1H)，6.15-7.73(m，1H)，6.15-6.35(m，1H)，5.97-6.10(m，1H)，4.50-4.68(m，2H)，3.90-3.97(m，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.04-3.27(m，1H)，2.52-2.68(m，1H)，1.81-1.99(m，3H)。UPLC-MS：2.34min，590.0[M+H]+，方法6。
实施例66
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例65类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例64，50mg，0.086mmol)和环丙烷甲醛(7.26mg，0.104mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(28mg，55.1％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.09-10.51(m，2H br)、8.27-8.43(m，1H)，8.12-8.26(m，1H)7.80-7.95(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，6.82-6.98(m，2H)，6.64-6.73(m，1H)，6.04-6.30(m，2H)，3.85-4.17(m，3H)，3.71-3.82(m，1H)，3.23-3.33(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，2.71-2.96(m，2H)，2.52-2.65(m，1H)，1.82-2.04(m，3H)，1.17-1.27(m，1H)，0.67-0.76(m，2H)，0.44-0.53(m，2H)。UPLC-MS：2.56min，533.0[M+H]+，方法6。
实施例67
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
将3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体F2，598mg，1.147mmol)、AcOH(131μl，2.293mmol)和2M二甲胺(1.15ml)的THF溶液溶于DCM(23ml)，然后加入一匙无水Na2SO4，将该混合物在rt搅拌15min，然后添加NaB(OAc)3H(1215mg，5.73mmol)。将得到的混合物在r t搅拌至完全转化，然后用1M HCl水溶液(5ml)猝灭，过滤，以除去不溶物，通过使用BiotageC18 60g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化滤液，得到(干燥前，加入少量1M HCl水溶液)标题化合物(460mg，68.3％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.74(br.s.，1H)，10.59(br.s.，1H)，10.31(br.s.，2H)，8.33(s，1H)，8.19-8.29(m，3H)，7.48-7.85(m，11H)，7.41(t，J＝7.50Hz，1H)，7.04(d，J＝7.94Hz，1H)，6.78-6.97(m，6H)，6.66-6.77(m，2H)，5.85(q，J＝7.06Hz，1H)，5.60-5.75(m，1H)，4.07-4.44(m，4H)，2.78(t，J＝4.41Hz，6H)，2.72(d，J＝4.85Hz，3H)，2.65(d，J＝4.85Hz，3H)，1.77-1.94(m，6H)。UPLC-MS：2.52min，551.1[M+H]+，方法6。
实施例67a(对映异构体1)和实施例67b(对映异构体2)3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例67，0.558g，0.95mmol)溶于10ml乙醇，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Chiralpak AD-H(25x3cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)75/25％v/v；流速：32ml/min；DAD检测：220nm；环路：540μl；注射：30mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到化合物67a(0.214g，0.39mmol)。手性HPLC(方法A12)：Rt＝7.1min，ee>99％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，8.18-8.29(m，1H)，8.03-8.12(m，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.57-7.68(m，1H)，7.22-7.52(m，4H)，6.75-7.01(m，5H)，6.66(d，1H)，5.64-5.80(m，1H)，3.06-3.57(m，2H)，1.93-2.28(m，6H)，1.81(d，3H)。UPLC-MS：0.63-.065min，551.4[M+H]+，方法13。
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到化合物67b(第二次洗脱的对映异构体，0.200g，0.37mmol)。手性HPLC(方法A12)：Rt＝11.0min，ee＝98.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，8.18-8.29(m，1H)，8.03-8.12(m，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.57-7.68(m，1H)，7.22-7.52(m，4H)，6.75-7.01(m，5H)，6.66(d，1H)，5.64-5.80(m，1H)，3.06-3.57(m，2H)，1.93-2.28(m，6H)，1.81(d，3H)。UPLC-MS：0.62-0.65min，551.4[M+H]+，方法13。
实施例68
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
使3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D9，100mg，0.154mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(48.1mg，0.308mmol)、S-Phos-Pd-G2(11.10mg，0.015mmol)和K3PO4(151mg，0.462mmol)在THF(1.2ml)和水(0.3ml)中在氩气气氛中在80℃在mw照射下反应30min。通过添加1M HCl水溶液(2ml)使反应停止，通过使用Biotage C18 60g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化该混合物，得到(干燥前，加入少量1M HCl水溶液)标题化合物(70mg，71.7％收率)，为发白固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.11-10.46(bs，2H)，8.15-8.31(m，2H)，7.77-8.03(m，1H)，7.67(t，J＝7.50Hz，1H)，7.43(br.s.，1H)，7.18(d，J＝7.94Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.85(d，J＝8.82Hz，1H)，6.70(d，J＝11.03Hz，1H)，5.94(d，J＝7.06Hz，1H)，4.53(d，J＝3.53Hz，2H)，3.38(m，H)，2.87(d，J＝11.47Hz，2H)，1.61-1.99(m，8H)，1.37(d，J＝11.91Hz，1H)。UPLC-MS：2.82min，597.0[M+H]+，方法6。
实施例68a(对映异构体1)和实施例68b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐单一对映异构体
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例68，0.053g，0.0837mmol)溶于3.5ml乙醇，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Whelk O-1(R,R)(25 x 2cm)，10um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)55/45％v/v；流速：14ml/min；DAD检测：220nm；环路：500μl；注射：7.5mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，加入1M HCl，减压除去挥发性物质。通过使用C18柱的反相色谱法纯化残余物(H2O:CH3CN＝95:5-50:50，含有0.1％HCOOH)；在干燥前，加入2ml1N HCl，减压除去挥发性物质，得到化合物68a，为白色固体(第一次洗脱的对映异构体，0.0149g，0.0235mmol)。手性HPLC(方法A14)：Rt＝8.4min，ee＝99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21-10.48(m，2H)，8.20-8.29(m，2H)，7.82-7.90(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.00-7.33(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，6.71(dt，1H)，6.65-8.50(m，2H)，5.91-5.99(m，1H)，4.49-4.61(m，2H)，3.26-3.88(m，2H)，2.80-2.96(m，2H)，1.66-1.93(m，8H)，1.30-1.47(m，1H)。UPLC-MS：0.68min，597.5[M+H]+，方法13。
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，加入1M HCl，减压除去挥发性物质。通过使用C18柱的反相色谱法纯化残余物(H2O:CH3CN＝95:5-50:50，含有0.1％HCOOH)；在干燥前，加入2ml1N HCl，减压除去挥发性物质，得到化合物68b，为白色固体(第二次洗脱的对映异构体，0.013g，0.02mmol)。手性HPLC(方法A14)：Rt＝10.1min，ee＝97.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21-10.62(m，2H)，8.20-8.30(m，2H)，7.82-7.90(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.00-7.33(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，6.71(dt，1H)，6.65-8.50(m，2H)，5.91-5.99(m，1H)，4.48-4.61(m，2H)，3.24-4.00(m，2H)，2.80-2.96(m，2H)，1.66-1.94(m，8H)，1.30-1.47(m，1H)。UPLC-MS：0.67min，597.5[M+H]+，方法13。
可以按照与化合物68类似的方法，以如下报道的适合的试剂为原料制备下表中发现的实施例69-71、85-86、93-102、113-114、121、128-129、131-132、146-149、152-153、159-160。
用于实施例99、101、159和160的方法需要由干二氯甲烷(5ml)中与摩尔过量的1M三溴化硼的DCM溶液在室温下反应组成的进一步的脱保护步骤，随后用EtOH在0℃猝灭和最终进行适合的色谱纯化步骤。
实施例72
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例51类似的方式、由4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体D12，1.08g，1.941mmol)、(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.605g，3.88mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(456mg，43.5％)，为浅灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.02-10.36(s，1H)，8.12-8.33(m，2H)，7.81-7.99(m，1H)，7.57-7.70(m，1H)，7.37-7.50(m，1H)，6.80-6.96(m，2H)，6.54-6.71(m，1H)，6.18-6.31(m，1H)，5.97-6.12(m，1H)，5.16-5.33(m，1H)，4.17-4.30(m，1H)，4.04-4.15(m，1H)，3.86-4.04(m，1H)，3.48-3.82(m，2H)，3.20(s，3H)，2.01-2.05(d，3H)，1.75-1.95(m，2H)。UPLC-MS：3.13min，540.9[M+H]+，方法6。
实施例73
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例67类似的方式、由5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体F4，57mg，0.108mmol)和吡咯烷(18.04μl，0.216mmol)制备标题化合物，得到(在干燥前，加入少量1MHCl水溶液)标题化合物(37.8mg，56.5％)，为发白固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(br.s.，1H)，10.25(br.s.，1H)，8.10-8.43(m，2H)，7.79-7.90(m，1H)，7.61-7.75(m，1H)，7.41(d，J＝3.09Hz，1H)，7.15(d，J＝7.94Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.80-6.88(m，1H)，6.69(dt，J＝11.03，2.21Hz，1H)，5.92(d，J＝7.06Hz，1H)，4.61(br.s.，2H)，3.44(m，2H)，3.10(br.s.，2H)，2.04(m，2H)，1.70-1.95(m，7H)。UPLC-MS：2.62min，582.9[M+H]+，方法6。
实施例74
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((双(2-羟基乙基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮,甲酸盐
按照与实施例67类似的方式、由5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体F4，60mg，0.114mmol)和2,2'-氮烷二基二乙醇(23.92mg，0.227mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(3mg，3.98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.68-10.01(m，1H)，8.22(d，J＝7.94Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.77-7.92(m，1H)，7.66(t，J＝7.50Hz，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.16(d，J＝7.94Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.83(d，J＝8.82Hz，1H)，6.67(d，J＝11.03Hz，1H)，5.93(d，J＝7.06Hz，1H)，5.38(br.s.，2H)，4.70(br.s.，2H)，3.82(br.s.，4H)，3.32(s，2H)，1.85(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：2.40min，616.9[M+H]+，方法6。
实施例75
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
在用于生产实施例74的实验过程中分离标题化合，特别是在最终的快速纯化步骤过程中回收，为第二次洗脱的化合物(8.5mg，14.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，8.14(m，2H)，7.76-7.94(m，1H)，7.47-7.71(m，1H)，7.12-7.26(m，1H)，7.00(m，2H)，6.89-6.93(m，1H)，6.79-6.87(m，1H)，6.56-6.76(m，1H)，5.76-6.09(m，1H)，5.34-5.65(m，1H)，4.52-4.78(m，2H)，1.88(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.43min，529.9[M+H]+，方法6。
实施例76
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例67类似的方式、由5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体F4，60mg，0.114mmol)和2-(哌嗪-1-基)乙醇(29.6mg，0.227mmol)制备标题化合物，得到期望的产物(48.6mg，63.0％)，为发白固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.85-10.43(m，1H)，8.09-8.32(m，2H)，7.78-7.91(m，1H)，7.66(t，J＝7.50Hz，1H)，7.20(d，J＝7.94Hz，2H)，6.96-7.11(m，1H)，6.81-6.96(m，2H)，6.61-6.76(m，1H)，5.85-6.04(m，1H)，3.45-3.83(m，10H)，3.21(br.s.，4H)，1.87(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：2.66min，642.0[M+H]+，方法6。
实施例76a(对映异构体1)和实施例76b(对映异构体2)3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
将3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例76，0.040g)溶于乙醇/甲醇1/1(4ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)，5um；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)80/20％v/v；流速：17ml/min；DAD检测：220nm；环路：300μl；注射：3mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，通过使用C18柱的反相快速色谱法纯化(H2O+0.1％HCOOH:CH3CN+0.1％HCOOH＝95:5-50:50)；用1.25M HCl的MeOH溶液处理残余物，蒸发至干，得到实施例76a(第一次洗脱的对映异构体，12mg，0.0168mmol)。手性HPLC(方法A16)：Rt＝12.1min，ee>99％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(br.s.，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，1H)，7.81-7.86(m，1H)，7.66(t，1H)，6.94-7.52(m，5H)，6.91(s，1H)，6.85(d，1H)，6.67-6.74(m，1H)，5.96(q，1H)，4.75-5.50(m，1H)，3.56-4.22(m，10H)，3.06-3.37(m，4H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.65min，642.2[M+H]+，方法13。
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，通过使用C18柱的反相快速色谱法纯化(H2O+0.1％HCOOH:CH3CN+0.1％HCOOH＝95:5-50:50)；用1.25M HCl的MeOH溶液处理残余物，蒸发至干，得到实施例76b(第二次洗脱的对映异构体，0.014g，0.0196mmol)。手性HPLC(方法A16)：Rt＝14.6min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(br.s.，1H)，8.19-8.26(m，2H)，7.81-7.86(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，6.94-7.52(m，5H)，6.89-6.93(m，1H)，6.82-6.88(m，1H)，6.67-6.73(m，1H)，5.96(q，1H)，4.75-5.55(m，1H)，3.48-4.30(m，10H)，3.07-3.36(m，4H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.65min，642.2[M+H]+，方法13。
实施例77
4-((5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-2-酮盐酸盐
按照与实施例67类似的方式、由5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体F4，60mg，0.114mmol)和哌嗪-2-酮(22.77mg，0.227mmol)制备标题化合物，得到期望的产物(29.8mg，40.4％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(br.s.，1H)，8.15-8.59(m，3H)，7.57-7.98(m，2H)，7.41(br.s.，1H)，6.79-7.30(m，4H)，6.54-6.75(m，1H)，5.96(q，J＝7.06Hz，1H)，4.59(br.s.，2H)，3.46(br.s.，6H)，1.87(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.11min，612.0[M+H]+，方法6。
实施例78
5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲酸
将5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲醛(中间体F4，19mg，0.036mmol)溶于2-甲基-2-丁烯(300μl，2.83mmol)和t-丁醇(0.5ml)，然后加入NaClO2(32.6mg，0.360mmol)和K2H2PO4(49.0mg，0.360mmol)在0.5mL水中的溶液，将该混合物在rt搅拌2h。通过添加2M HCl水溶液(1ml)使反应停止，通过使用Biotage C18 30g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(8mg，40.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.87-13.46(bs，1H)，9.96-10.54(bs，1H)，8.17-8.27(m，1H)，8.12(s，1H)，7.77-7.87(m，1H)，7.59-7.72(m，2H)，7.13(m，4H)，6.91(s，1H)，6.79-6.86(m，1H)，6.59-6.71(m，1H)，5.75-6.06(m，1H)，1.87(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.52min，543.9[M+H]+，方法6。
实施例79
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例51类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮(中间体D15，45mg，0.086mmol),(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(26.8mg，0.172mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(13mg，19.8％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.06(s，1H)，8.14-8.27(m，2H)，7.70-7.81(m，1H)，7.38-7.63(m，2H)，7.02-7.12(m，3H)，6.89-6.98(m，2H)，6.84-6.89(m，1H)，6.75-6.82(m，1H)，6.59-6.69(m，1H)，6.21-6.45(m，1H)，4.12-4.43(m，2H)，1.68-1.96(d，3H)。UPLC-MS：4.22min，507.9[M+H]+，方法6。
实施例80
4-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
使3-(1-氨基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐(中间体E4，62mg，0.189mmol)、4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(45.1mg，0.264mmol)、TEA(0.092ml，0.661mmol)在t-BuOH(1.1ml)中在85℃反应2h，在90℃反应4h。通过添加1M HCl水溶液(2ml)使反应停止，通过使用Biotage C18 60g SNAP与水和乙腈梯度的反相色谱法纯化，得到标题化合物(24mg，29.8％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(br.s.，1H)，8.81(s，1H)，8.46(d，J＝5.29Hz，1H)，8.19(d，J＝7.50Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.62(t，J＝7.50Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.22(d，J＝7.94Hz，1H)，5.32(t，J＝6.84Hz，1H)，1.60(d，3H)。UPLC-MS：0.63min，390.0[M+H]+，方法9
实施例81
4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例80类似的方式、由3-(1-氨基乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐(中间体E3，80mg，0.180mmol)和4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(43.1mg，0.253mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(52mg，53.3％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.12-11.64(bs，1H)，9.50-9.92(bs，1H)，8.79(br.s.，1H)，8.38(d，J＝4.85Hz，1H)，8.20(d，J＝7.94Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.57-7.72(m，1H)，7.39-7.56(m，2H)，7.33(m 1H)，7.22(d，J＝7.94Hz，1H)，5.27(t，1H)，4.65(br.s.，2H)，3.68-4.13(m，4H)，3.15(m，4H)，1.62(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：6.38min，504.9[M+H]+，方法8.
实施例82
4-氨基-6-((1-(4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈盐酸盐
按照与实施例80类似的方式、由3-(1-氨基乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐(中间体E3，60mg，0.135mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-腈(29,3mg，0,189mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(4mg，5.6％)，为发白固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.24(br.s.，1H)，8.22(d，J＝7.94Hz，1H)，8.14(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，7.83(t，J＝7.72Hz，1H)，7.64(t，J＝7.50Hz，3H)，7.49(d，J＝3.09Hz，1H)，7.24(d，J＝3.53Hz，1H)，7.17(d，J＝8.38Hz，1H)，5.11(t，J＝6.84Hz，1H)，4.63(br.s.，2H)，4.00(d，J＝11.91Hz，2H)，3.78(d，J＝7.50Hz，2H)，3.32(d，J＝11.91Hz，2H)，3.12(br.s.，2H)，1.49(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：1.87min，488.9[M+H]+，
方法6
实施例83
4-苯基-3-(1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例80类似的方式、由3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体E2，50mg，0.166mmol)和4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(35.6mg，0.232mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(50.3mg，79％)，为发白固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(d，J＝6.62Hz，1H)，8.20(d，J＝7.94Hz，1H)，7.72-7.87(m，2H)，7.45-7.66(m，6H)，7.39(d，J＝7.06Hz，1H)，7.04(d，J＝3.97Hz，1H)，6.93(d，J＝8.38Hz，1H)，6.47-6.69(m，1H)，5.01(t，J＝7.06Hz，1H)，1.52(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：5.15min，383.0[M+H]+，方法6。
实施例84
4-苯基-3-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例80类似的方式、由3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体E2，50mg，0.166mmol)和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(38.4mg，0.232mmol)制备标题化合物，得到期望的产物(2.2mg，3.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.81-9.08(m，2H)，8.54(s，1H)，8.10-8.24(m，2H)，7.91(dd，J＝8.38，3.97Hz，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.45-7.64(m，5H)，7.41(d，J＝7.50Hz，1H)，6.93(d，J＝7.94Hz，1H)，5.11(t，J＝7.06Hz，1H)，1.60(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.13min，395.0[M+H]+，方法6。
实施例87
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
按照与实施例52类似的方式、由4-氟-N-(5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(中间体G9，98mg，0.236mmol)和3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，60mg，0.118mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(13mg，0.021mmol，17.4％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.94(br.s.，1H)，8.50(d，J＝1.76Hz，1H)，8.43(d，J＝2.21Hz，1H)，8.17-8.27(m，2H)，7.81-7.96(m，3H)，7.73-7.80(m，3H)，7.63(m，1H)，7.48-7.58(m，1H)，7.33-7.47(m，5H)，7.12(d，J＝7.06Hz，1H)，6.89(d，J＝8.38Hz，1H)，5.77(q，J＝7.06Hz，1H)，1.85(d，J＝7.06Hz，4H)。UPLC-MS：1.13min，634[M+H]+，方法9。
实施例88
3-(1-(4-氨基-3-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例52类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，80mg，0.157mmol)和5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(中间体G10，112mg，0.314mmol制备标题化合物，得到标题化合物(14mg，0.029mmol，18.74％收率)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01-8.28(m，4H)，7.76(d，J＝14.11Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.53(m，1H)，7.32-7.47(m，3H)，7.14(m，1H)，6.90(d，J＝7.94Hz，1H)，6.47-6.80(m，1H)，5.78(d，J＝7.06Hz，1H)，1.85(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：0.80min，476[M+H]+，方法9。
实施例89
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
向三苯膦(16.48mg，0.063mmol)在干二噁烷(6mL)中的溶液中加入3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，80mg，0.157mmol)、碘化亚铜(I)(5.98mg，0.031mmol)、4-三甲基甲锡烷基-2-氨基-双(叔丁基氨基甲酸酯)-嘧啶(中间体G11，144mg，0.314mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18.06mg，0.031mmol)和氯化锂(19.98mg，0.471mmol)。使氮气通过溶液起泡10min，将溶液加热至80℃，搅拌过夜。减压除去溶剂，通过Biotage Si 10g纯化产物，用DCM和乙醇梯度洗脱，得到黄色固体。将该化合物溶于4M HCl的1,4二噁烷溶液。在室温搅拌8h。除去溶剂，直接个通过使用Biotage C18 10g柱的反相色谱法纯化产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；(相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(6.6mg，7.5％)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51-8.71(bs，1H)，8.39-8.49(m，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，J＝7.50Hz，1H)，7.72-7.87(m，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.51-7.58(m，1H)，7.31-7.50(m，4H)，7.19(d，J＝7.06Hz，1H)，6.91(d，J＝7.94Hz，1H)，5.68-5.85(m，1H)，4.27-4.39(m，1H)，1.89(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.91min，477[M+H]+，方法6。
实施例90
3-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例89类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，120mg，0.236mmol)和2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(188mg，0.471mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(25mg，36.8％)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(s，1H)，8.11-8.23(m，3H)，7.86-7.96(m，1H)，7.68-7.80(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.33-7.46(m，3H)，7.12-7.24(m，1H)，6.80-6.91(m，1H)，5.65-5.80(m，1H)，1.78-1.97(m，3H)。UPLC-MS：4.08min，478[M+H]+，方法6。
实施例91
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例89类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，804mg，1.579mmol)和3-甲氧基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1257mg，3.16mmol)在120℃制备标题化合物过夜。除去溶剂，通过使用DCM和EtOH梯度的Biotage Si 25g纯化产物，得到淡黄色固体(500mg)。
将该物质溶于干DCM(10mL)，加入1M BBr3的DCM溶液(24ml)，将该溶液在室温搅拌48h。然后将溶液冷却至0℃，加入干乙醇(10ml)。蒸发溶剂，直接通过使用Biotage C18SNAP柱反相色谱法纯化产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；(相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物，为白色固体。然后将产物溶于DCM(100ml)和EtOH(5ml)的混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤该溶液。用DCM(5x 50ml)萃取水相。采集有机相，干燥，蒸发溶剂至干，得到期望的产物，得到标题化合物(331mg，0.695mmol，68.4％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝7.94Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.75(t，J＝7.50Hz，2H)，7.61(t，J＝7.50Hz，2H)，7.51(d，J＝7.50Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.12(d，J＝7.50Hz，1H)，6.88(d，J＝7.94Hz，1H)，6.67-6.83(bs，1H)，5.69(d，J＝7.06Hz，1H)，1.83(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.40min，477[M+H]+，方法6
实施例92
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
步骤a.3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸苄酯
按照对中间体D1合成所述的方法、由3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，52.4mg，0.202mmol)和3-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸苄酯(中间体C40，100mg，0.202mmol)制备标题化合物，得到3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸苄酯(125mg，0.186mmol，92％收率)，为黄色固体。
UPLC-MS：1.28min，673[M+H]+，方法9
步骤b.
向3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-异色烯-1-酮(80mg，0.149mmol)在IPrOH(10ml)和N HCl水溶液(1ml)中的溶液中加入Pd/C 5％湿(10mg，0.149mmol)。减压反粗气得到的混悬液，向烧瓶中充氢气(1atm)10min。然后过滤出催化剂，减压除去溶剂。将粗化合物溶于干DCM(5ml)，加入N-异丙基-N-甲基丙-2-胺(0.023ml，0.149mmol)、三噁烷(0.031ml，0.297mmol)，将该溶液在室温搅拌。30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.446mmol)和乙酸(0.026ml，0.446mmol)，将该反应体系再搅拌1h。然后除去溶剂，通过使用BiotageC18 SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；(相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到40mg白色粉末。
将该物质溶于DCM(3ml)，加入1M BBr3的DCM溶液(1.448ml)，将该溶液搅拌4h。然后将反应体系冷却至0℃，加入EtOH(1ml)。除去溶剂，通过C18快速色谱法纯化产物((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}：{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}100：0-0：100，得到标题化合物(13mg，0.037mmol，31.2％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.06-10.65(bs，2H)，6.61-8.42(m，11H)，6.23-6.45(m，1H)，5.85-6.12(m，1H)，4.03-4.53(m，2H)，1.79-3.31(m，9H)。UPLC-MS：2.46min，539.1[M+H]+，方法6。
实施例103
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
向3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，81mg，0.311mmol)在干DMF(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(86mg，0.622mmol)，将该混悬液在室温搅拌10min。然后加入(4-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄酯(中间体C32，150mg，0.311mmol)，将该溶液在60℃搅拌2h。然后除去DMF，通过Biotage Si 10g与DCM和EtOH梯度纯化产物。使回收的物质(37mg)与1M三溴化硼的DCM溶液(0.280ml)在干DCM(4ml)中反应18h。除去溶剂，直接通过使用Biotage C18 SNAP柱的反相色谱法纯化产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；(相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(10mg，34.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(m，1H)，6.55-8.44(m，13H)，6.00-6.42(m，1H)，5.94(br s，1H)，1.66-2.84(m，10H)。UPLC-MS：2.29min，513.0[M+H]+，方法6。
实施例104
3-(1-(4-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式、使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G16，45mg，0.222mmol)3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，72.9mg，0.222mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(15mg，0.033mmol，15.0％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03-8.29(m，2H)，7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.14-7.21(m，1H)，6.89(d，J＝7.94Hz，1H)，5.59-5.88(m，1H)，1.82(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.79min，452.03[M+H]+，方法6。
实施例105
3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式、使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，100mg，0.304mmol)和3-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(45.3mg，0.304mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(20mg，16.6％收率)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(m，3H)，8.15(s，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.63(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.32-7.50(m，3H)，7.06-7.13(m，1H)，6.89(d，J＝8.38Hz，1H)，5.48-5.71(m，1H)，2.56(s，3H)，1.78(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.42min，398[M+H]+，方法6
实施例106
3-(1-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式、使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，50mg，0.15mmol)、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30.6mg，0.23mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(16mg，28％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.30(dd，J＝7.94，0.88Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.57(d，J＝7.94Hz，2H)，7.45(d，J＝3.53Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.01(dd，J＝14.11，7.94Hz，2H)，6.64(d，J＝3.97Hz，1H)，5.80(q，J＝7.06Hz，1H)，1.78(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：1.66min，383[M+H]+，方法4。
实施例107
3-(1-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例1类似的方式、由3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体C7，50mg，0.15mmol)和9H-嘌呤-2,6-二胺(34mg，0.23mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(19mg，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，J＝7.50Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.73-7.85(m，1H)，7.49-7.70(m，5H)，7.42(d，J＝7.06Hz，1H)，6.94(d，J＝7.94Hz，1H)，6.65(br.s.，2H)，5.57(s，2H)，5.20(q，J＝7.35Hz，1H)，1.74(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.61min，399[M+H]+，方法3。
实施例108
4-苯基-3-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体E250mg，0.166mmol)、4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(36.8mg，0.215mmol)、三乙胺(0.046ml，0.331mmol)在2-甲基丙-2-醇(1ml)中在80℃反应6h，在50℃反应60h。加入4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(5.7mg，0.033mmol)、三乙胺(0.09ml，0.066mmol)，使该混合物在90℃反应4h。通过使用BiotageC18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(31mg，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.31(m，3H)，7.73-7.82(m，2H)，7.47-7.63(m，6H)，7.39(d，J＝6.62Hz，1H)，6.94(d，J＝7.94Hz，1H)，5.02(t，J＝7.06Hz，1H)，1.54(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：5.10min，400[M+H]+，方法6。
实施例109
4-苯基-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体E2，50mg，0.166mmol)、4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(36.8mg，0.215mmol)、三乙胺(0.046ml，0.331mmol)在2-甲基丙-2-醇(1ml)中在50℃反应24h，在80℃反应27h。加入4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(5.7mg，0.033mmol)、三乙胺(0.09ml，0.066mmol)，使该混合物在90℃反应4h。通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(33mg，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27-8.37(m，2H)，8.17-8.24(m，1H)，8.06-8.15(m，1H)，7.68-7.83(m，1H)，7.49-7.65(m，5H)，7.28-7.45(m，2H)，6.85-7.01(m，1H)，4.84-5.09(m，1H)，1.40-1.58(m，3H)。UPLC-MS：3.84min，400[M+H]+，方法6。
实施例110
2-氨基-N-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使3-(1-氨基乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体E2，50mg，0.166mmol)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(32.5mg，0.182mmol)、HOBt(30,4mg，0,199mmol)、HBTU(17,25mg，0,033mmol)和DIPEA(61,0μl，0,349mmol)在DCM(1ml)中在RT反应18h。通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(20mg，28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86-8.97(m，1H)，8.48-8.62(m，1H)，8.19-8.31(m，1H)，7.97-8.12(m，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.46-7.66(m，5H)，7.34-7.45(m，1H)，6.98-7.09(m，1H)，6.85-6.96(m，1H)，6.36(s，2H)，4.70-5.02(m，1H)，1.32-1.57(d，3H)。UPLC-MS：4.29min，426[M+H]+，方法6
实施例112
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例52类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，50mg，0.098mmol)和4-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑(中间体G19，41,4mg，0,147mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(19mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.30(s，1H)，8.13-8.27(m，2H)，8.04-8.12(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.35-7.68(m，7H)，7.25-7.34(m，1H)，7.12-7.24(m，1H)，6.82-6.96(m，1H)，5.67-5.82(m，1H)，1.68-1.97(m，3H)。UPLC-MS：3.92min，500[M+H]+，方法6
实施例115
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
使3-(1-溴乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C16，52mg，0.113mmol)、N6,N6-双(叔丁氧基羰基)-腺嘌呤(74.1mg，0.221mmol)、K2CO3(30.5mg，0.221mmol)在DMF(0.5ml)中在80℃反应。通过使用Biotage C18 30g SNAP柱的反相色谱法纯化粗产物(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN95％，水5％,甲酸0.1％)，回收物质，然后用HCl 37％处理，然后蒸发，得到粗产物，再通过使用Biotage C1812g SNAP柱的反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)，得到标题化合物(25mg，69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.07-11.37(bs，1H)，8.65(s，1H)，8.31(s，2H)，8.21(d，J＝7.50Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.52(d，J＝2.65Hz，1H)，7.29(d，J＝3.09Hz，1H)，7.22(d，J＝7.94Hz，1H)，5.68(d，J＝7.06Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.01(m，4H)，3.81(m，4H)，3.28-3.40(m，4H)，3.15(m，4H)，1.92(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.49min，489[M+H]+，方法3。
实施例116
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.172mmol)和3-(1-溴乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C17，100mg，0.194mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(45mg，45.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00-9.40(bs，1H)，8.46(br.s.，2H)，8.14-8.35(m，2H)，7.72-7.96(m，2H)，7.63(m，1H)，7.00(m，2H)，5.08(m，1H)，3.95(s，3H)，1.42-1.73(m，3H)。UPLC-MS：3.757min，415[M+H]+，方法3
实施例117
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(169mg，0.353mmol)和3-(1-溴乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C12，108mg，0.321mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(12mg，17.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(br.s.，1H)，9.40(s，1H)，8.45-8.64(m，2H)，8.21(d，J＝7.50Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.84(t，J＝7.72Hz，1H)，7.65(t，J＝7.50Hz，1H)，7.09(d，J＝7.94Hz，1H)，5.16(m，1H)，1.62(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.14min，391[M+H]+，方法7。
实施例122
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例43类似的方式、由3-(1-氨基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐(中间体E4，50mg，0.152mmol)6-氯-9H-嘌呤(35.3mg，0.229mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(19mg，30.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13-9.44(bs，1H)，8.52(d，J＝12.79Hz，2H)，8.16(d，J＝7.50Hz，1H)，7.73-7.88(m，3H)，7.58(m，1H)，7.19(d，J＝7.94Hz，1H)，5.07-5.40(m，1H)，1.54(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.60min，374[M+H]+，方法7。
实施例123
4-氨基-6-((1-(1-氧代-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈盐酸盐
按照与实施例43类似的方式、由3-(1-氨基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐(中间体E4，50mg，0.152mmol)、4-氨基-6-溴嘧啶-5-腈(39.4mg，0.198mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(19mg，30.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(d，J＝7.06Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.77(m，4H)，7.60(t，J＝7.72Hz，1H)，7.41(br.s.，2H)，7.20(d，J＝7.94Hz，1H)，5.12(t，J＝6.84Hz，1H)，1.44(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.84min，374[M+H]+，方法7。
实施例124
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(25.8mg，0.054mmol)、4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(1-溴乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体C34，17mg，0.094mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(7mg，35.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18-9.44(bs，1H)，8.29-8.55(m，4H)，8.19(d，J＝7.94Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.62(m，1H)，6.81-7.43(m，3H)，4.95-5.24(m，1H)，1.60(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：3.28min，401[M+H]+，方法7。
实施例126
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
按照与实施例21类似的方式、由9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.273mmol)、4-(4-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体C35，17mg，0.094mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(22.8mg，17.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.98-9.32(m，1H)，8.33(br.s.，1H)，8.22(d，J＝7.50Hz，1H)，7.51-7.85(m，5H)，7.45(d，J＝6.17Hz，1H)，6.95(d，J＝7.94Hz，1H)，4.86-5.25(m，1H)，2.84-3.24(m，10H)，1.56(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.48min，482[M+H]+，方法7。
实施例127
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
将4-(4-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体C35，60mg，0.114mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(30.7mg，0.228mmol)和K2CO3(31.4mg，0.228mmol)在DMF(0.7ml)中在80℃搅拌3h。用1M HCl水溶液(1ml)稀释该反应混合物，通过使用Biotage C18 SNAP 60g柱的反相色谱法纯化(相A，水95％，ACN 5％,甲酸0.1％)；相B，ACN 95％，水5％,甲酸0.1％)。向采集的级分中加入37％HCl水溶液(1ml)，浓缩，得到标题化合物(26mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(br s，0.5H)，8.23-8.20(m，1H)，8.12(br s，0.5H)，8.09(br s，1H)，8.01(br s，1H)，7.80-7.62(m，4H)，7.42-7.38(m，1.5H)，7.25-7.23(m，0.5H)6.90-6.88(d，1H)，5.65-5.55(m，1H)，2.54(m，3H)，，1.81(t，3H)。UPLC-MS：3.78min，482[M+H]+，方法3。
实施例130
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮
步骤1.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮
将3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，0.135g，0.521mmol)和碳酸钾(0.206g，1.498mmol)在DMF(5ml)中混合，在r.t.搅拌10min。然后加入3-(1-溴乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C48，0.215g，0.496mmol)在DMF(5ml)中的溶液，将该混合物在70℃加热3h。通过添加1M HCl(2ml)使反应停止，真空除去溶剂。通过C18 Biotage柱反相色谱法纯化粗产物(H2O:CH3CN＝80:20-100％CH3CN，含有0.1％HCOOH)，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮(0.033g)。
UPLC-MS：0.74min，531.4[M+H]+，方法14。
步骤2.
向3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮(0.033g)在干DCM(2ml)中的溶液中加入1M BBr3的DCM溶液(0.93ml，0.93mmol)，将该溶液在室温搅拌2.5h。将该溶液冷却至0℃，加入乙醇(8ml)。将该溶液蒸发至干，通过硅胶-NH柱快速色谱法纯化粗产物(DCM-DCM:MeOH＝90:10)，得到标题化合物，为淡橙色固体(5mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.28(s，1H)，8.23-8.27(m，1H)，8.03(d，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.63(dt，1H)，6.54(q，1H)，3.66-4.01(m，2H)，3.49-3.56(m，4H)，2.41-2.48(m，4H)，1.98(d，3H)。UPLC-MS：0.66min，517.4[M+H]+，方法14。
实施例133
4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
按照与实施例51类似的方式、由4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(中间体D22，334mg，0.515mmol)和(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(161mg，1.030mmol制备标题化合物，得到标题化合物(190mg，58.3％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(br.s.，1H)，8.02-8.50(m，3H)，7.56-7.92(m，3H)，7.38(br.s.，1H)，6.75-7.26(m，4H)，6.57-6.73(m，1H)，5.93(q，J＝7.06Hz，1H)，4.56(br.s.，2H)，3.43(br.s.，7H)，1.84(d，J＝7.06Hz，3H)。UPLC-MS：4.87min，633.0[M+H]+，方法6
实施例134
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
步骤a.4-((5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-((5-(3-(1-羟基乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体B38，903mg，1.790mmol)溶于20ml干，然后缓慢地加入使三溴膦1M的DCM溶液(2684μl，2.68mmol)。在r.t.搅拌该混合物。通过添加60ml NaHCO3饱和溶液使反应停止，用DCM(100ml)萃取。分离各相，得到乳白色有机相。加入30ml CAN，该溶液变澄清。将该混合物浓缩至干，得到黄白色固体。在单独的30ml小瓶中，将3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，510mg，1.969mmol)和碳酸钾(742mg，5.37mmol)混悬于10ml DMF，将该混合物在60C加热15min，然后添加溶于5ml干DMF的溴化物。将该反应体系在r.t.再搅拌1小时，然后用NaHCO3水溶液(40ml)使反应停止，用DCM(80ml)萃取，然后浓缩，得到棕色固体，通过色谱法纯化，用DCM：MeOH洗脱，得到4-((5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(460mg，0.617mmol，34.5％收率)，为棕色固体。
UPLC-MS：1.99min，746.09[M+H]+，方法10
步骤b.
在安装磁搅拌器的250ml圆底烧瓶中，将4-((5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(460mg，0.617mmol)混悬于20ml干二氯甲烷，然或加入1M三溴硼烷的DCM溶液(5ml)，将该混合物在r.t.搅拌过夜。加入MeOH(15ml)和1M HCl(5ml)，将该混合物搅拌30min，然后蒸发有机溶剂，通过反相色谱法纯化粗产物，用H2O\MeCN\HCOOH 95:5：0.1％和MeCN\H2O\HCOOH95:5：0.1％洗脱，得到标题化合物(254mg，0.379mmol，61.4％收率)，为发白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-8.29(m，2H)，8.11(s，1H)，7.75-7.91(m，1H)，7.52-7.69(m，1H)，7.15(d，J＝7.89Hz，1H)，6.76-7.05(m，4H)，6.66(d，J＝10.85Hz，1H)，5.97(q，J＝7.13Hz，1H)，3.67(br.s.，2H)，2.80(br.s.，4H)，2.41(br.s.，4H)，1.84(d，J＝7.23Hz，3H)。UPLC-MS：1.32min，597.99[M+H]+，方法10
中间体135
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
步骤a，3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例134步骤a类似的方式、由3-(1-羟基乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B39，411mg，1.069mmol)和3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，305mg，1.176mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(420mg，0.671mmol，62.8％收率)，为棕色固体。
UPLC-MS：1.52min，626.17[M+H]+，方法10
步骤b.
按照与实施例134步骤b类似的方式、3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(410mg，0.655mmol)制备标题化合物由，得到标题化合物(100mg，0.146mmol，22.29％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.21(dd，J＝7.89，0.66Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.78-7.87(m，1H)，7.58-7.70(m，1H)，7.15(d，J＝7.89Hz，1H)，6.85-7.02(m，3H)，6.83(dd，J＝8.88，1.64Hz，1H)，6.66(dt，J＝10.85，2.30Hz，1H)，5.96(d，J＝6.91Hz，1H)，3.71(br.s.，2H)，3.29(s，3H)，2.54-2.77(m，4H)，2.39(br.s.，4H)，1.84(d，J＝6.91Hz，3H)。UPLC-MS：1.29min，611.71[M+H]+，方法10
实施例136
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮,甲酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮.
按照与实施例134步骤a类似的方式、由4-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B40，220mg，0,619mmol)和3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G18，125mg，0.37mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(180mg，0,268mmol，43,2％收率)，为棕色油状物。
UPLC-MS：1.86min，673.3[M+H]+，方法10。
步骤b.
将3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(180mg，0,268mmol)溶于15ml EtOH，然后加入披钯碳5％(28,5mg，0,268mmol)，然后在Ar气氛中加入三乙基硅烷(2ml，12,52mmol)。过滤该混合物，然后浓缩粗产物，通过C18 30g+12g反相色谱法纯化，用H2O\MeCN\HCOOH 95:5：0.1％和MeCN\H2O\HCOOH95:5：0.1％同，得到标题化合物(20mg，0,032mmol，11,85％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.29(m，3H)，8.12(s，1H)，7.71-7.87(m，2H)，7.56-7.69(m，1H)，7.37-7.56(m，1H)，7.15(d，J＝8.38Hz，1H)，6.76-6.94(m，4H)，6.66(d，J＝10.58Hz，1H)，5.96(d，J＝7.06Hz，1H)，2.78(t，J＝7.28Hz，2H)，2.28(t，J＝6.84Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.84(d，J＝7.06Hz，3H)，1.70(t，2H)。UPLC-MS：0.81min，585.25[M+H]+，方法9。
实施例137
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮甲酸
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮.
按照与实施例134步骤a类似的方式、由4-(3-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B42，280mg，0.801mmol)和3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G18，0.417mmol，140mg)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮(120mg，0.18mmol，43％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：1.91min，667.27[M+H]+，方法10
步骤b
按照与实施例136步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮制备标题化合物，得到标题化合物(120mg，0.18mmol，43.1％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.46-1.63(m，1H)，1.70-1.88(m，4H)，2.08(br.s.，3H)，2.14-2.25(m，4H)，2.30-2.37(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，5.74(sxt，J＝6.98Hz，1H)，6.55-6.99(m，6H)，7.13-7.86(m，6H)，8.02-8.30(m，3H)。UPLC-MS：1.37min，579.3[M+H]+，方法10。
实施例137a(对映异构体1)和137b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例137，0.020g，0.860mmol)溶于2ml乙醇，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Chiralpak IC(25x 2cm)，5um；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)65/35v/v；流速：16ml/min；DAD检测：220nm；环路：500μl；注射：5mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到化合物137a(第一次洗脱的对映异构体，6.8mg，0.0117mmol)。手性HPLC(方法A15)：Rt＝7.4min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.29-8.33(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.10-7.43(m，3H)，6.87-6.97(m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，6.60-6.70(m，2H)，5.85-5.97(m，1H)，2.24-2.73(m，10H)，1.86-1.96(m，4H)，1.61-1.71(m，1H)。UPLC-MS：0.69min，579.4[M+H]+，方法14。
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到化合物137b(第二次洗脱的对映异构体，6.3mg，0.0109mmol)。手性HPLC(方法A15)：Rt＝8.4min，ee＝96.4％。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.28-8.33(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.10-7.42(m，3H)，6.86-6.96(m，2H)，6.79-6.86(m，1H)，6.59-6.70(m，2H)，5.85-5.97(m，1H)，2.24-2.72(m，7H)，2.17(s，3H)，1.82-1.94(m，4H)，1.57-1.67(m，1H)。UPLC-MS：0.69min，579.4[M+H]+，方法14。
实施例138
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例134步骤a类似的方式、由4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B45，220mg，0.630mmol)和3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G18，0.63mmol，211mg)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(120mg，0.18mmol，43.1％收率)，为黄色油状物。
UPLC-MS：2.01min，667.21[M+H]+，方法10
步骤b.
按照与实施例136步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(162mg，0,243mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(17mg，0.027mmol，11.20％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.03-10.35(bs，1H)，8.22(dd，J＝7.89，0.92Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(t，1H)，7.62(t，1H)，7.32(dd，J＝19.81，1.83Hz，2H)，7.12-7.20(m，1H)，6.97(m，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.61-6.68(m，1H)，5.75(d，J＝6.97Hz，1H)，2.61(d，J＝7.70Hz，2H)，2.32(m，2H)，2.20(s，6H，3H eacH)，1.82(d，J＝6.97Hz，3H)，1.68-1.78(m，2H)。UPLC-MS：1.35min，579.2[M+H]+，方法10
实施例138a(对映异构体1)和138b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例138，0.010g，0.016mmol)溶于乙醇/甲醇1/1(3ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Chiralpak IC(25 x 2.0cm)，5μ；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)60/40％v/v；流速：16ml/min；DAD检测：220nm；环路：1000μl；注射：3.3mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到化合物138a(第一次洗脱的对映异构体，3.1mg，0.005mmol)。手性HPLC(方法A15)：Rt＝7.3min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.27-8.32(m，1H)，8.06(s，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，6.93(d，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.81-6.86(m，1H)，6.74-6.78(m，1H)，6.63(dt，1H)，5.93(q，1H)，2.57-2.68(m，4H)，2.44(s，6H)，1.81-1.94(m，5H)。UPLC-MS：0.69min，579.5[M+H]+，方法13。
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到化合物138b(第二次洗脱的对映异构体，3.0mg，0.005mmol)。手性HPLC(方法A15)：Rt＝8.0min，ee＝93.2％。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.26-8.32(m，1H)，8.06(s，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.03-7.09(m，1H)，6.93(d，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.81-6.86(m，1H)，6.73-6.78(m，1H)，6.63(dt，1H)，5.92(q，1H)，2.52-2.69(m，4H)，2.41(s，6H)，1.79-1.94(m，5H)。UPLC-MS：0.69min，579.5[M+H]+，方法13。
实施例139
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例134步骤a类似的方式、由3-(1-羟基乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B46，750mg，1.982mmol)和3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，565mg，2.18mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(98mg，0.158mmol，7.98％收率)，为棕色固体。
UPLC-MS：1.53min，620.20[M+H]+，方法10。
步骤b
按照与实施例134步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(98mg，0.158mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(48mg，0.071mmol，44.7％收率)，为白色固体
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.09-10.24(bs，1H)，8.22(dd，J＝8.06，0.82Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.30-7.44(m，2H)，7.22(dd，J＝7.89，1.32Hz，1H)，6.89(d，J＝1.97Hz，4H)，6.62-6.70(m，1H)，5.76(d，J＝7.23Hz，1H)，3.29(m，4H)，2.38-2.45(m，4H)，1.81(d，J＝7.23Hz，3H)。UPLC-MS：1.27min,方法10。
实施例140
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例134步骤a类似的方式、由3-(1-羟基乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B47，380mg，1.088mmol)和3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，310mg，1.197mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(170mg，0.288mmol，26.5％收率)，为棕色固体。
UPLC-MS：0.80min，591.25[M+H]+，方法9
步骤b.
按照与实施例134步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(170mg，0.288mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(126mg，0.206mmol，71.4％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(br.s.，2H)，8.24(dd，J＝7.89，0.99Hz，1H)，8.03-8.17(m，2H)，7.44-7.85(m，5H)，7.22(dd，J＝7.73，1.81Hz，1H)，6.80-6.96(m，3H)，6.68(dt，J＝10.85，2.30Hz，1H)，5.73(q，J＝7.13Hz，1H)，4.40(d，J＝5.59Hz，2H)，3.30(m，2H)，3.10(dd，J＝10.69，7.07Hz，2H)，2.07(br.s.，2H)，1.88-2.00(m，2H)，1.83(d，J＝6.91Hz，3H)。UPLC-MS：1.23min，577.27[M+H]+，方法10。
实施例141
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例134步骤a类似的方式、由3-(1-羟基乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B48，720mg，1.981mmol)和3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，565mg，2.17mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(850mg，1.40mmol，71.0％收率)，为棕色固体。
UPLC-MS：1.53min，605.23[M+H]+，方法10
步骤b.
按照与实施例134步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(850mg，1.406mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(420mg，0.67mmol，47.6％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.10-10.23(m，1H)，8.24(dd，J＝7.89，0.99Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.77(t，1H)，7.64(t，1H)，7.31-7.60(m，3H)，7.02-7.16(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，6.77-6.84(m，1H)，6.66(d，J＝10.85Hz，1H)，5.75(d，J＝6.91Hz，1H)，3.72-4.21(m，2H)，2.62-3.16(m，4H)，1.82(m，9H)。UPLC-MS：1.34min，591.17[M+H]+，方法10。
实施例142
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例134步骤a类似的方式、由3-(1-羟基乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(中间体B49，350mg，0.925mmol)和3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，264mg，1.017mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(196mg，0.316mmol，34.2％收率)，为棕色固体。
UPLC-MS：0.82min，620.33[M+H]+，方法9。
步骤b.
按照与实施例134步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(196mg，0.316mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(137mg，0.202mmol，63.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(d，J＝10.85Hz，1H)，8.23(ddd，J＝7.89，3.29，0.99Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.73-7.82(m，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.23-7.57(m，4H)，7.03(d，J＝6.91Hz，1H)，6.86-6.94(m，2H)，6.78-6.86(m，1H)，6.68(ddt，J＝10.89，6.54，2.30，2.30Hz，1H)，5.61-5.87(m，1H)，3.34(br.s.，4H)，2.52-3.20(m，9H)，1.76-1.90(m，3H)。UPLC-MS：2.78min，606.1[M+H]+，方法9。
实施例143
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮
按照与中间体B37类似的方式、由3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)苯甲醛(中间体F6，150mg，0,245mmol)和哌啶(0.486ml，4.90mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(103mg，0,151mmol，61,7％收率)，为发白色固体。
UPLC-MS：2.08min，667.32[M+H]+，方法10
步骤b.
按照与实施例136步骤b类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮(103mg，0.151mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(13mg，13.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.35(m，3H)，8.06(d，J＝4.41Hz，1H)，7.76(d，J＝7.50Hz，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.39-7.51(m，1H)，7.19-7.37(m，3H)，6.74-7.06(m，5H)，6.66(d，J＝11.03Hz，1H)，5.56-5.83(m，1H)，2.37(m，2H)，2.18(d，3H)，1.71-1.88(m，2H)，1.18-1.65(m，8H)。UPLC-MS：1.38min，591.30[M+H]+，方法10
实施例144
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照对化合物D1报道的方法、由3-(1-溴乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C39，267mg，0.567mmol)和中间体G1(147mg，0.567mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(230mg，0.380mmol，67.1％收率)，为淡黄色粉末。
UPLC-MS：0.93min，568.7[M+H]+，方法9
步骤b.
将1M三溴化硼的DCM溶液(2.1ml，2.100mmol)加入到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(226mg，0.373mmol)在DCM(12ml)中的溶液中，将得到的混合物在rt搅拌16h。将该混悬液在0℃缓慢地加入到EtOH中。减压浓缩得到的混合物。通过RP-快速色谱法纯化(Biotage 30g C18柱，梯度洗脱100：0-60：40A/B，15CV；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)，得到标题化合物(168mg，0.284mmol，76％收率)，为淡黄色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.07-10.45(bs，1H)，9.11-9.49(m，1H)，8.43(d，J＝2.30Hz，1H)，8.07-8.25(m，1H)，7.55-8.01(m，3H)，6.95(dt，J＝19.07，1.64Hz，1H)，6.66-6.90(m，2H)，5.94-6.18(m，1H)，2.94(d，J＝18.09Hz，1H)，2.89(m，1H)，1.87-2.06(d，3H)，1.48-1.72(m，12H)。UPLC-MS：2.69min，555.1[M+H]+，方法6
实施例145
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与中间体D1类似的方式、由3-(1-溴乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮氢溴酸盐(中间体C39，0.100g，0.212mmol)和3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.051g，0.212mmol)制备标题化合物，得到3-(1-(4-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(56.0mg，0.095mmol，44.9％收率)，为白色粉末。
UPLC-MS：0.87min，551.8[M+H]+，方法9。
步骤b.
按照对实施例144化合物报道的方法、由3-(1-(4-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(53.7mg，0.091mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(17.6mg，0.029mmol，31.6％收率)，为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.98-10.30(bs，1H)，6.89-8.32(m，10H)，5.88-6.13(m，2H)，3.45(m，1H)，2.96(m，1H)，1.98(d，J＝7.23Hz，3H)，0.98-1.60(m，12H)。UPLC-MS：1.65min，538.1[M+H]+，方法6。
实施例150
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
步骤a.3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照对实施例68报道的方法、由3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体D28，0.251g，0.360mmol)和3-氟-5-羟基苯基硼酸(0.112g，0.720mmol)制备标题化合物，得到3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.155g，0.227mmol，63.2％收率)。
UPLC-MS：1.03min，682.4[M+H]+，方法9
步骤b.
将4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2ml，8.00mmol)加入到搅拌的3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.153g，0.224mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的溶液中。在rt搅拌1h后，减压除去挥发性物质。通过RP快速色谱法纯化(BiotageIsolera，30g C18柱，梯度洗脱100：0-80：20A/B，15CV；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)，得到标题化合物(92.2mg，0.147mmol，65.5％收率)，为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 6.65-8.34(m，11H)，6.23(m，2H)，3.30-4.29(m，11H)，1.82(d，3H)。UPLC-MS：2.36min，582.0[M+H]+，方法6。
实施例151
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
将3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例150，71.0mg，0.113mmol)、DIPEA(0.020ml，0.113mmol)、低聚甲醛(69.3mg，2.30mmol)和刮刀Na2SO4在DCM(2ml)中的混合物在rt搅拌10min。然后加入乙酸(0.033ml，0.589mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(82.2mg，0.387mmol)。在rt 6h搅拌后，减压除去挥发性物质。将残余物溶于DCM/EtOH95:5(10ml)，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用相分离器过滤，减压浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH 10：1(1ml)，然后加入甲醛(0.016ml，0.170mmol)和AcOH(0.014ml，0.250mmol)。5min搅拌后，加入NaBH(OAc)3(25mg，0.118mmol)。将得到的混合物在rt搅拌30min，然后减压浓缩。通过RP快速色谱法纯化(Biotage Isolera，12g C18柱，梯度洗脱100：0-60：40A/B，15CV；A：水/MeCN95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)，得到标题化合物(59.8mg，0.093mmol，82％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.90(m，3H)，2.52(t，J＝5.59Hz，2H)，2.75-4.56(m，12H)，5.94-6.35(m，1H)，6.62-6.74(m，1H)，6.76-6.89(m，1H)，6.89-7.01(m，1H)，7.36-7.54(m，1H)，7.57-7.69(m，1H)，7.78-7.91(m，1H)，8.04-8.84(m，2H)，10.04-10.49(m，1H)。UPLC-MS：2.41min，596.1[M+H]+，方法6。
实施例154
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
按照对实施例151报道的方法、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例152，200mg，0.357mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(92.5mg，0.161mmol，45.1％收率)，为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 6.81-8.40(m，11H)，6.04-6.20(m，1H)，5.96(br.s.，1H)，2.24-3.26(m，9H)，1.79-1.95(d，3H)
UPLC-MS：2.60min，529.0[M+H]+，方法6
实施例155
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
按照对制备实施例151所述的方法、由3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例153，215mg，0.362mmol)合成标题化合物，得到标题化合物(115mg，0.189mmol，52.3％收率)，为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 7.12-8.28(m，11H)，6.58-7.09(m，1H)，5.97(br.s.，1H)，2.30-3.31(m，9H)，1.79-1.98(d，3H)。UPLC-MS：2.85min，563.1[M+H]+，方法6
实施例156
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
步骤a.3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
使N2通过4-(3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体D14，735mg，1.197mmol)、3-氟-5-羟基苯基硼酸(0.28g，1.795mmol)、S-Phos-Pd-G2(0.130g，0.179mmol)和磷酸钾(572mg，2.695mmol)在THF/水3：1(8ml)中的混悬液起泡5min。通过MW照射将该混合物在85℃加热1h。第二次实验在相同条件下对实际上相同量的试剂混合物进行。合并两次反应混合物，缓慢地加入浓HCl(20ml)，同时搅拌。在rt持续搅拌3h，然后减压除去挥发性物质。通过RP快速色谱法进行纯化(Biotage Isolera，60g C18柱，梯度洗脱100：0-70：30A/B，15CV；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN5/95+0.01％HCOOH)，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(0.990g，1.818mmol，76％收率)，为淡黄色粉末。
UPLC-MS：0.67min，499.2[M+H]+，方法2min
步骤b.3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐
按照对中间体D24合成所述的方法、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(300mg，0.551mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(236mg，1.379mmol)制备化合物，得到3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐(74,4mg，0.106mmol，19.30％收率)。
UPLC-MS：0.85min，654.3[M+H]+，方法9
步骤c.
将4.0M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5ml，2.000mmol)加入到3-(4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯甲酸盐(70mg，0.100mmol)在1,4-二噁烷-甲醇3：1(4ml)中的溶液中。将该混合物在rt搅拌6h，然后减压除去挥发性物质。通过RP-快速色谱法进行纯化(Biotage 30g C18柱，梯度洗脱100：0-60：40A/B，15CV；A：水/MeCN95/5+0.01％HCOOH，B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)，得到标题化合物(57mg，0.091mmol，91％收率)，为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 12.70-13.40(br.s.，1H)，10.32(br.s.，1H)，9.73(br.s.，1H)，9.22(br.s.，1H)，6.71-8.58(m，10H)，5.95-6.37(m，2H)，2.51-4.79(m，11H)，1.76-2.04(d，3H)。UPLC-MS：2.32min，554.1[M+H]+，方法6
实施例157
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
按照对合成中间体D24所述的方法、由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐(实施例156，35mg，0.059mmol)和环丙烷醛(10.19μl，0.136mmol)制备标题化合物，得到该化合物(33.8mg，0.050mmol，84％收率)，为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.42(br s，2H)，0.60(br d，J＝4.93Hz，2H)，0.94-1.09(m，1H)，1.95(m，3H)，2.35-4.59(m，11H)，4.62-4.96(m，2H)，6.01-8.79(m，12H)，10.08-10.63(br，1H)，11.18-11.66(br，1H)，12.98-13.61(br，1H)。UPLC-MS：2.68min，608.2[M+H]+，方法6
实施例158
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔1-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
步骤a.(3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸苄酯
按照对中间体D1合成所述的方法、由3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体G1，165mg，0.638mmol)和(3-(3-(1-溴乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸苄酯(中间体C41，290mg，0.638mmol)制备标题化合物，得到(3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸苄酯(138mg，0.218mmol，34.2％收率)，为黄色固体。
UPLC-MS：1.27min，633[M+H]+，方法9
步骤b.
向(3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸苄酯(100mg，0.158mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入1M BBr3的DCM溶液(3ml，10.50mmol)，将该反应体系搅拌过夜。然后将该溶液冷却至0℃，搅拌1h。然后加入EtOH(1ml)，减压除去溶剂。
使得到的物质在DCM(4ml)中与三噁烷(0.049ml，0.472mmol)、N-异丙基-N-甲基丙-2-胺(18.14mg，0.157mmol)反应30min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)和乙酸(28.4mg，0.472mmol)，将该反应体系搅拌1h。除去溶剂，通过C18快速色谱法纯化粗产物((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}：{(ACN/H2O)95:5+HCOOH0.1％}100：0-0：100，得到标题化合物(5mg，10.03μmol，6.37％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 10.34-10.50(bs，1H)，10.13-10.27(bs，1H)，8.26-8.31(m，1H)，8.16-8.21(m，1H)，7.89-8.03(m，2H)，7.67-7.78(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，6.66-6.76(m，1H)，6.40-6.52(m，1H)，4.35-4.55(m，2H)，2.89-3.02(m，6H)，1.92-1.98(m，3H)。UPLC-MS：2.36min，499.2[M+H]+，方法6
实施例161
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例68,类似的方式、使用3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D2a，100mg，0.196mmol)和(5-(苄基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(中间体G25，87mg，0.295mmol)制备标题化合物。将得到的粗物质在2-丙醇(10ml)中与1N HCl水溶液(1ml)、披钯碳5％湿(0.071mmol)和氢(1atm)反应。然后用C盐垫过滤出催化剂，除去溶剂。通过C18快速色谱法纯化目标产物(Snap 30g色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH)：{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}100:0-0:100，得到标题化合物(20mg，0.037mmol，51.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.47(br.s.，1H)，6.52-8.35(m，14H)，5.82(d，J＝7.06Hz，1H)，1.83-1.99(d，3H)。UPLC-MS：3.30min，545.1[M+H]+，方法6。
实施例162
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
将3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D29，0.100g，0.19mmol),(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.036g，0.229mmol)和PPh3(0.030g，0.114mmol)溶于DMF(10ml)、EtOH(4ml)和水(4ml)的混合物；加入Na2CO3(0.101g，0.95mmol)，在氮气气氛中给该混合物脱气。加入Pd(OAc)2(0.009g，0.038mmol)，将该反应体系在80℃加热15min。加入1M HCl(pH≈2)，使该混合物分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取有机相，用盐水将合并的有机层洗涤几次，用硫酸镁干燥。除去溶剂，通过使用Biotage硅胶柱的快速色谱法纯化粗产物(DCM-DCM:MeOH＝97:3)，得到标题化合物(0.023g，0.045mmol，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，8.09(s，1H)，8.03(br.s，1H)，7.47-7.69(m，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.09-7.14(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.77-6.86(m，2H)，6.66(dt，1H)，6.00-8.00(m，2H)，5.68-5.76(m，1H)，2.42(s，3H)，1.82(d，3H)。UPLC-MS：1.10min，508.2[M+H]+，方法13。
实施例163
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例162类似的方式、由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D30，0.100g，0.184mmol)和(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.034g，0.22mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.05g，0.094mmol，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)，7.13-7.17(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，6.67(dt，1H)，6.00-8.50(m，2H)，5.70-5.77(m，1H)，1.83(d，3H)。UPLC-MS：1.15min，527.9[M+H]+，方法12。
实施例164
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
按照与实施例162类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D31，0.100g，0.184mmol)和(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.034g，0.221mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为白色固体(0.023g，0.0463mmol，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(br.s.，1H)，8.22(d，1H)，8.09(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.36-7.49(m，3H)，7.13-7.18(m，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.76(d，1H)，6.63-6.69(m，1H)，6.00-8.00(m，2H)，5.68-5.76(m，1H)，1.82(d，3H)。UPLC-MS：1.17min，528.3[M+H]+，方法14。
实施例165
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-异色烯-1-酮
在密封小瓶中，给3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体D32，0.240g，0.455mmol)、(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.156g，1mmol)和K2CO3(0.138g，1mmol)在二噁烷/H2O 4：1(10ml)中的混合物脱气；加入Pd(dppf)Cl2(0.04g，0.054mmol)，将该反应体系在120℃加热4h。加入1M HCl(pH≈1)，使该混合物分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂，通过使用Biotage硅胶柱的快速色谱法纯化粗产物(环己烷:EtOAc＝95:5至＝20:80)，然后与CAN一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.08g，0.16mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，8.27-8.33(m，1H)，8.09(s，1H)，7.36-7.57(m，5H)，7.13-7.18(m，1H)，6.86-6.94(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.66(dt，1H)，6.49(dd，1H)，6.00-7.80(m，2H)，5.66-5.78(m，1H)，1.83(d，3H)。
UPLC-MS：1.08min，512.2[M+H]+，方法13。
实施例166a(对映异构体1)和166b(对映异构体2)：4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
步骤1.4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体T.1)
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮
将(实施例72，726mg，1.343mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.5ml)，然后添加TBDMSCl(405mg，2.69mmol)和咪唑(366mg，5.37mmol)。将该混合物在rt搅拌3h，然后再加入0,3eq TBDMSCl和咪唑以使反应完全。用DCM(100ml)稀释该反应体系，用0.5M HCl水溶液(50ml)洗涤2次，通过相分离器过滤，减压浓缩。通过使用Biotage 100G SNAP与DCM和EtOH梯度的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物(635mg，72.2％)，为粉红色泡沫体。
UPLC-MS：1.40min，655.0[M+H]+，方法9
步骤2.4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(T.2和T3)
将外消旋体4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮(中间体T.1，0.759g，1.16mmol)溶于14ml乙醇/甲醇1/1+6ml正己烷，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Chiralpak AS-H(25 x 2.0cm)，5μ；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)85/15％v/v；流速：17ml/min；DAD检测：220nm；环路：700μl；注射：26.6mg/注射.
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体T.2(第一次洗脱的对映异构体，0.350g，0.535mmol)。手性HPLC(方法A10)：Rt＝13.6min，ee>99％。UPLC-MS：1.32min，655.5[M+H]+，方法13。
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体T.3(第二次洗脱的对映异构体，0.365g，0.557mmol)。手性HPLC(方法A10)：Rt＝20.6min，ee＝>99％。UPLC-MS：1.33min，655.5[M+H]+，方法13。
步骤3.实施例166a(对映异构体1)：4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体T.2，在上述条件下第一次洗脱的对映异构体，0.350g，0.535mmol)溶于1MHCl的EtOH溶液(1.7ml)，将该混合物在RT搅拌过夜。减压除去挥发性物质，通过使用硅胶柱的快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到标题化合物，为黄色固体(0.270g，0.500mmol，93％)。经证实该化合物为在方法A11的手性HPLC条件下第二次洗脱的对映异构体：Rt＝15.8min，ee＝99.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(br.s.，1H)，8.27-8.54(m，1H)，8.06-8.25(m，1H)，7.80-7.96(m，1H)，7.56-7.72(m，1H)，7.37-7.52(m，1H)，6.79-6.98(m，2H)，6.65-6.75(m，1H)，6.49-8.83(m，2H)，6.07-6.35(m，1H)，5.27-6.07(m，1H)，3.53-4.33(m，4H)，1.96-2.44(m，5H)，1.62-1.94(m，3H)。UPLC-MS：0.83min，541.3[M+H]+，方法13。
步骤4.实施例166b(对映异构体2)4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体T.3，在上述条件下第二次洗脱液的对映异构体，0.365g，0.557mmol)溶于1M HCl的EtOH溶液(1.78mL)，将该混合物在RT搅拌过夜。减压除去挥发性物质，通过使用硅胶柱的快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到标题化合物，为黄色固体(0.260g，0.481mmol，86％)。经证实该化合物为在方法A11的手性HPLC条件下第一次洗脱的对映异构体：Rt＝13.6min，ee＝99.6％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(br.s.，1H)，8.30-8.55(m，1H)，8.12-8.24(m，1H)，7.82-7.94(m，1H)，7.57-7.71(m，1H)，7.40-7.51(m，1H)，6.80-6.97(m，2H)，6.63-6.76(m，1H)，6.49-8.83(m，2H)，6.07-6.32(m，1H)，5.26-6.06(m，1H)，3.59-4.30(m，4H)，1.94-2.48(m，5H)，1.77-1.94(m，3H)。UPLC-MS：0.83min，541.3[M+H]+，方法13。
实施例167a(对映异构体1)和167b(对映异构体2)
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
步骤1.3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体R.1)
向3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(260mg，0.519mmol)在干DMF(10ml)中的溶液中加入咪唑(0.137ml，2.078mmol)和TBDMSCl(0.270ml，1.558mmol)，将该溶液搅拌过夜。除去DMF，将残余物溶于DCM(50mL)，用0.5N HCl水溶液洗涤。干燥有机相，除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(SNAP 25g DCM:EtOH 100:0-95:5)，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(210mg，0.342mmol，65.8％收率)，为淡黄色固体。
UPLC-MS：1.44min，615[M+H]+，方法9。
步骤2.3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体R.2和R.3)
外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体R.1，0.210g，0.34mmol)溶于EtOH(8ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Whelk O-1(R,R)(25x2cm)，10um；流动相：正己烷/(2-丙醇+0.1％异丙基胺)40/60％v/v；流速：18ml/min；DAD检测：220nm；环路：1000μl；注射：26mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体R.2(第一次洗脱的对映异构体，0.084g，0.13mmol)。手性HPLC(方法A6)：Rt＝14.2min，ee>99％。
UPLC-MS：1.40min，615.4[M+H]+，方法13
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体R.3(第二次洗脱的对映异构体，0.089g，0.14mmol)。手性HPLC(方法A6)：Rt＝18.8min，ee＝98.6％。
UPLC-MS：1.41min，615.4[M+H]+，方法13
步骤3.实施例167a：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体R2，在上述条件下第一次洗脱的对映异构体，0.084g，0.13mmol)溶于1M HCl的EtOH溶液(0.416ml)，将该混合物在RT搅拌过夜。减压除去挥发性物质，通过使用硅胶柱的快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到标题化合物，为淡蓝色固体(0.043g，0.086mmol，66％)。经证实该化合物为在方法A7的手性HPLC条件下第一次洗脱的对映异构体：Rt＝16.0min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.29(s，1H)，8.19-8.25(m，1H)，8.14(s，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.04(d，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.81-6.86(m，1H)，6.64-6.70(m，1H)，5.86(q，1H)，5.75-8.50(m，2H)，1.86(d，3H)。UPLC-MS：0.87min，501.3[M+H]+，方法13
步骤4.实施例167b：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体R.3，在上述条件下第二次洗脱液的对映异构体，0.089g，0.14mmol)溶于1M HCl的EtOH溶液(0.5ml)，将该混合物在RT搅拌过夜。减压除去挥发性物质，通过使用硅胶柱的快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到标题化合物，为淡蓝色固体(0.048g，0.096mmol，74％)。经证实该化合物为在方法A7的手性HPLC条件下第二次洗脱的对映异构体：Rt＝20.1min，ee＝98.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，9.29(s，1H)，8.20-8.24(m，1H)，8.15(s，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.79-7.86(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.04(d，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.63-6.70(m，1H)，5.87(q，1H)，5.75-8.50(m，2H)，1.86(d，3H)。UPLC-MS：0.90min，501.2[M+H]+，方法14
实施例168a(对映异构体1)和178b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐单一对映异构体
步骤1.3-(1-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体S.1)
在RT向搅拌的3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(实施例91，0.260g，0.546mmol)和咪唑(0.093g，1.36mmol)在DMF(5.0ml)中的混合物中加入TBDMSCl(0.206g，1.36mmol)，将该混合物搅拌2h。使该混合物分配在水与DCM之间，用DCM萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝95:5-90:10)，得到3-(1-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮，为白色固体(中间体S1，0.178g，0.301mmol，55％)。
UPLC-MS：1.41min，591.4[M+H]+，方法13
步骤2.3-(1-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体S.2和S.3)
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体S.1，0.178g，0.301mmol)溶于乙醇/DCM 1/1(7ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Whelk O1(R,R)(25x2.11cm)，10μ；流动相：正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺+10％DCM)70/30％v/v；流速：17ml/min；DAD检测：220nm；环路：500μl；注射：13.5mg/注射.
将包含第一次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体S.2(第一次洗脱的对映异构体，0.070g，0.118mmol)。手性HPLC(方法A8)：Rt＝18.9min，ee>99％。UPLC-MS：1.43min，591.3[M+H]+，方法16.
将包含第二次洗脱液的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体S.3(第二次洗脱的对映异构体，0.077g，0.130mmol)。手性HPLC(方法A8)：Rt＝21.9min，ee＝>99％。UPLC-MS：1.43min，591.3[M+H]+，方法16.
步骤3.实施例168a(对映异构体1)：3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐单一对映异构体
将3-(1-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体S.2，在上述条件下第一次洗脱的对映异构体，0.070g，0.118mmol)溶于1M HCl的EtOH溶液(0.38mL)，将该混合物在RT搅拌5h。减压除去挥发性物质，通过使用硅胶柱的快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到标题化合物，为白色固体(0.059g，0.115mmol，97％)。经证实该化合物为在方法A9的手性HPLC条件下第二次洗脱的对映异构体：Rt＝15.4min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(br.s.，1H)，8.39-8.48(m，2H)，8.20-8.29(m，2H)，7.95(br.s.，2H)，7.74-7.86(m，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)，7.11-7.18(m，1H)，6.90(d，1H)，5.79(q，1H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.82min，477.3[M+H]+，方法13。
步骤4.实施例168b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮盐酸盐单一对映异构体
将3-(1-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体S.3，在上述条件下第二次洗脱的对映异构体，0.077g，0.130mmol)溶于HCl 1M的EtOH溶液(0.417ml)，将该混合物在RT搅拌5h。减压除去挥发性物质，通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到标题化合物，为白色固体(0.034g，0.066mmol，51％收率)。经证实该化合物为在方法A9的手性HPLC条件下第一次洗脱的对映异构体：Rt＝13.2min，ee＝95.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(br.s.，1H)，8.43-8.48(m，2H)，8.28(s，1H)，8.20-8.25(m，1H)，8.04(br.s.，2H)，7.81-7.86(m，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.11-7.18(m，1H)，6.89(d，1H)，5.80(q，1H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.82min，477.3[M+H]+，方法13。
实施例169
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例162类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(中间体D33，1.828g，2.86mmol)和(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(0.890g，5.71mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(1.3g，2.1mmol，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.11-11.75(m，2H)，8.09-8.41(m，2H)，7.57-8.06(m，5H)，7.37-7.56(m，3H)，7.03-8.55(m，2H)，6.81-7.03(m，2H)，6.63-6.76(m，1H)，5.46-6.34(m，2H)，4.32-4.68(m，2H)，2.07-4.20(m，6H)，1.78-1.98(m，3H)。UPLC-MS：0.69min，589.5[M+H]+，方法13
实施例169a(对映异构体1)和实施例169b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐单一对映异构体
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例169，0.25g，0.4mmol)溶于乙醇(5ml)，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。条件：柱：Whelk 0-1(R,R)(25 x 2cm)，10um；流动相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)75/25％v/v；流速：18ml/min；DAD检测：220nm；环路：500μl；注射：25mg(每次注射)。
将包含第一次洗脱的对映异构体的级分蒸发至干，加入1.25M HCl的MeOH溶液，减压除去挥发性物质。通过使用C18柱的反相色谱法纯化残余物(H2O:CH3CN＝95:5-50:50，含有0.1％HCOOH)；干燥前，加入2 1N HCl(2ml)，减压除去挥发性物质，得到化合物169a，为白色固体(第一次洗脱的对映异构体，0.077g，0.0123mmol)。手性HPLC(方法A13)：Rt＝16.1min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.12-12.00(m，2H)，8.06-8.46(m，2H)，7.58-8.03(m，5H)，7.37-7.52(m，3H)，7.00-8.55(m，2H)，6.81-7.00(m，2H)，6.66-6.76(m，1H)，5.49-6.42(m，2H)，4.32-4.68(m，2H)，2.07-4.20(m，6H)，1.80-1.98(m，3H)。UPLC-MS：0.70min，589.5[M+H]+，方法13。
将包含第二次洗脱的对映异构体的级分蒸发至干，加入1.25M HCl的MeOH溶液，减压除去挥发性物质。通过使用C18柱的反相色谱法纯化残余物(H2O:CH3CN＝95:5-50:50，含有0.1％HCOOH)；干燥前，加入1N HCl(2ml)，减压除去挥发性物质，得到化合物169b，为白色固体(第二次洗脱的对映异构体，0.072g，0.115mmol)。手性HPLC(方法A13)：Rt＝19.0min，ee＝98.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.13-12.15(m，2H)，8.06-8.48(m，2H)，7.58-8.06(m，5H)，7.37-7.51(m，3H)，7.00-8.55(m，2H)，6.81-7.00(m，2H)，6.66-6.77(m，1H)，5.50-6.45(m，2H)，4.32-4.68(m，2H)，2.09-4.23(m，6H)，1.80-1.98(m，3H)。UPLC-MS：0.66min，589.3[M+H]+，方法14。
实施例170
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例162类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮(中间体D34)和(3-氟-5-羟基苯基)硼酸制备标题化合物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.29(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)，8.19-8.29(m，2H)，7.97(br.s.，1H)，7.74-7.84(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.43-7.60(m，2H)，6.94(d，1H)，6.89(s，1H)，6.83(d，1H)，6.71(dt，1H)，6.50-8.60(m，2H)，5.81-5.91(m，1H)，1.87(d，3H)。UPLC-MS：0.80min，495.0[M+H]+，方法12。
实施例171
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐
在0℃将3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐(实施例169，0.5g，0.799mmol)溶于DCM(3ml)；在0℃在剧烈搅拌下加入DIPEA(0.395ml，2.262mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.651ml，6.03mmol)，将该反应体系在0℃搅拌5min，在60℃搅拌2h。将该反应体系冷却至RT，用5ml MeOH猝灭；将该混合物在60℃再搅拌2.5h，减压蒸发，得到粗产物，通过C-18柱反相快速色谱法纯化(H2O:CH3CN＝95:5-50:50，含有0.1％HCOOH)，得到标题化合物(0.068g，0.125mmol，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.18-10.30(m，1H)，9.04-9.65(m，2H)，8.25-8.31(m，1H)，8.11-8.22(m，2H)，7.83-7.94(m，1H)，7.70-7.82(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，6.81-6.99(m，2H)，6.62-6.75(m，1H)，6.13-8.50(m，2H)，5.55-6.29(m，2H)，2.35-4.18(m，6H)，1.80-1.95(m，3H)。UPLC-MS：0.60min，499.4[M+H]+，方法13
实施例172
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
向3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例171，0.03g，0.055mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.08ml，0.066mmol)和DIPEA(0.009ml，0.055mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入干Na2SO4，将该混合物在RT搅拌10min。按照AcOH(0.009ml，0.165mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.023g，0.11mmol)这样的顺序加入它们，将该反应混合物在RT搅拌3h。通过添加2MHCl(2ml)使反应停止，过滤该混合物，通过使用Biotage C18柱的反相色谱法(水/MeCN 90/10+0.1％HCOOH-水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)纯化滤液。在干燥前，加入2M HCl(2ml)，减压干燥该混合物，得到标题化合物(0.025g，0.037mmol，68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58-10.68(m，2H)，8.08-8.40(m，2H)，7.81-7.99(m，1H)，7.59-7.74(m，1H)，7.43-7.55(m，1H)，6.78-6.97(m，2H)，6.56-6.73(m，1H)，6.45-7.75(m，2H)，6.09-6.29(m，1H)，5.26-6.08(m，1H)，2.54-3.29(m，13H)，1.40-2.45(m，8H)。UPLC-MS：0.89min，596.5[M+H]+，方法15
实施例173
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮二盐酸盐
按照与实施例172类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例171，0.03g，0.055mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.019g，0.110mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.019g，0.030mmol，55％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.43-8.56(m，1H)，8.16-8.30(m，1H)，7.82-7.95(m，1H)，7.75-8.01(m，2H)，7.52-7.72(m，1H)，6.87-7.06(m，2H)，6.64-6.80(m，1H)，5.90-6.58(m，2H)，3.30-4.90(m，9H)，2.41-3.04(m，2H)，1.92-2.22(m，3H)。UPLC-MS：0.78min，554.4[M+H]+，方法15
实施例174
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-异丙基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例172类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(实施例171，0.061g，0.122mmol)和丙酮(0.010mL，0.134mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(2mg，0.003mmol，3％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.13-8.53(m，2H)，7.47-8.01(m，3H)，6.85-7.04(m，2H)，6.62-6.78(m，1H)，5.72-6.48(m，2H)，3.38-4.47(m，5H)，2.36-3.09(m，2H)，1.91-2.26(m，3H)，1.38-1.69(m，6H)。UPLC-MS：0.63min，541.5[M+H]+，方法13
实施例175
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐
按照与实施例162类似的方式，由3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮甲酸盐(中间体D4，0.050g)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-醇(0.023g，0.104mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(0.014g，0.026mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.03-11.70(m，2H)，8.30-8.59(m，3H)，8.10-8.24(m，1H)，7.76-8.04(m，3H)，7.72-8.29(m，2H)，7.48-7.70(m，1H)，5.44-6.47(m，2H)，2.87-2.99(m，3H)，2.44-4.08(m，6H)，1.81-2.05(m，3H)。UPLC-MS：0.42min，496.4[M+H]+，方法13
实施例176a(对映异构体1)和176b(对映异构体2)：3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
步骤1.3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体Q.1)
在RT向搅拌的3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(实施例40，0.20mmol)和咪唑(40.8mg，0.60mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入TBDMSCl(45.2mg，0.30mmol)，将该混合物搅拌2h。再加入咪唑(16mg)和TBDMSCl(36mg)，将该混合物在相同温度下再搅拌2h。再加入咪唑(27mg)和TBDMSCl(121mg)，在室温持续搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，用0.5M HCl洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱过滤纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝95:5)，得到3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体Q.1，112mg，0.184mmol，92％)。
UPLC-MS：1.57min，608.4[M+H]+，方法13
步骤2.3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体Q.2和Q.3)
将外消旋体3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮(中间体Q.1，0.124g，0.204mmol)溶于DCM(5ml)和乙醇/甲醇1/1(6ml)的混合物，通过手性制备型色谱法进行手性拆分。手性条件：柱：Chiralpak IC(25 x 2.0cm)，5μm；流动相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1％异丙基胺)90/10％v/v；流速：17ml/min；DAD检测：220nm；环路：500μl；注射：5mg/注射。
将包含首次洗脱的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体Q.2(第一次洗脱的对映异构体，40mg，0.066mmol)。手性HPLC(方法A4)：Rt＝15.7min，ee>99％。UPLC-MS：1.57min，608.4[M+H]+，方法13
将包含第二次洗脱的对映异构体的级分蒸发至干，得到中间体Q.3(第二次洗脱的对映异构体，38mg，0.063mmol)。手性HPLC(方法A4)：Rt＝17.8min，ee＝99％。UPLC-MS：1.57min，608.4[M+H]+，方法13
步骤3.实施例176a，3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体Q.2，在上述条件下第一次洗脱的对映异构体，40mg，0.065mmol)溶于1M HCl的EtOH溶液(0.2ml)，在室温搅拌5h。减压除去挥发性物质，通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝97:3)，得到标题化合物，为白色固体(28mg，0.056mmol，87％)。经证实该化合物为在方法A5的手性HPLC条件下第二次洗脱的对映异构体：Rt＝12.0min，ee＝98.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.28(br.s.，1H)，8.19-8.26(m，2H)，7.75-7.80(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.11-7.16(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.82-6.87(m，1H)，6.70(dt，1H)，6.0-8.5(m，2H)，5.76(q，1H)，1.85(d，3H)。UPLC-MS：1.04min，494.3[M+H]+，方法13。
步骤4.实施例176b，3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体
将3-(1-(4-氨基-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体(中间体Q.3，在上述条件下第二次洗脱的对映异构体，0.038g，0.063mmol)溶于1M HCl的EtOH溶液(0.2mL)，在室温搅拌5h。减压除去挥发性物质，通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物(DCM-DCM:MeOH＝97:3)，得到标题化合物，为白色固体(0.025g，0.05mmol，80％)。经证实该化合物为在方法A5的手性HPLC条件下第一次洗脱的对映异构体：Rt＝7.3min，ee>99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(br.s.，1H)，8.20-8.25(m，1H)，8.16(s，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.12-7.18(m，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.81-6.86(m，1H)，6.68(dt，1H)，6.00-8.50(m，2H)，5.70-5.78(m，1H)，1.84(d，3H)。UPLC-MS：1.04min，494.3[M+H]+，方法13。
本发明化合物的药理学活性
PI3K酶抑制活性在无细胞测定中的体外测定
人重组蛋白PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ购自Millipore Ltd(Billerica，MA)。将化合物以0.5mM溶于DMSO，使用ADP-GloTM激酶测定法(Promega，Madison WI)，根据制造商的说明，在不同浓度下测试其对PI3Ks的活性。
简言之，激酶反应在384-孔白色平板(Greiner Bio-one GmbH，Frickenhausen)上进行。给每个孔载入0.1μl测试化合物和2.5μl2x反应缓冲液(40mM Tris pH7.5、0.5mMEGTA、0.5mM Na3VO4、5mMβ-甘油磷酸、0.1mg/ml BSA、1mM DTT)，其包含50μM PI和PS底物(L-α-磷脂酰肌醇钠盐和L-α-磷脂酰-L-丝氨酸，Sigma-Aldrich，St.Louis MO)和PI3K重组蛋白(PI3Kγ0.25ng/μl、PI3Kδ1ng/μl、PI3Kα0.125ng/μl、PI3Kβ1ng/μl)。
通过向每个孔中添加2.5μl 2x ATP溶液启动反应(终浓度：PI3KγATP 30μM；PI3KδATP 80μM；PI3KαATP 50μM；PI3KβATP100μM)，在室温温育60min。随后，将每个激酶反应体系与5μl ADP-GloTM试剂一起温育40min，从而能够耗尽未消耗的ATP。然后向每个孔中加入激酶检测试剂(10μl)，以便将ADP转化成ATP，并且允许使用荧光素酶/荧光素反应测定新合成的ATP。60min温育后，使用Wallac多标记读出器(PerkinElmer，WalthamMA)测定发光信号。
使用应用于Microsoft Excel(Microsoft，Redmont，WA)的XLfit(IDBS，Guilford，UK)中的4-参数逻辑模型进行曲线拟合和IC50计算。
结果如下表1中所示。
表1：PI3K酶抑制活性在无细胞测定中的体外测定结果
(接续)
(接续)
(接续)
(接续)
(接续)
(接续)
其中化合物根据在其对PI3K-α、-β、-γ和-δ的抑制活性方面的效能分类如下：
+++：IC50<10nM
++：IC50在10-1000nM
+：IC50>1000nM
PBMCs测定中PI3K酶抑制活性的体外测定
人外周血单核细胞(PBMCs)购自Lonza(Basel，CH)，洗涤，重新混悬于RPMI 1640培养基(w/o酚红)，该培养基中补充了10％FBS、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素(Life Technologies，Carlsbad CA)。将PBMCs以105细胞/孔的密度在包被6μg/ml抗人CD3抗体(Bioleg终止，San Diego CA)的96-孔板上铺板。
用补充了10％FBS与不同浓度的PI3K抑制剂(10-12M-10-5M，最终DMSO浓度为0.2％)的RPMI(w/o酚红)处理细胞，与3μg/ml抗人CD28抗体(BD Biosciences，San Jose CA)共刺激，在37℃在95％空气和5％CO2气氛中温育72小时。使用配对抗体定量ELISA试剂盒(分别来自Life Technologies，Carlsbad CA和R&D Systems，Minneapolis MN)，根据制造商的说明测定上清液中的人IL-6和IL-17。
通过非线性回归分析，使用Graph Pad Prism v.6(GraphPad Software，La JollaCA)从浓度-响应曲线中确定IC50值。
本发明有代表性的化合物对PI3K-δ亚单位显示出低于1μM的IC50。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
其中：
R在存在时各自独立地选自：
-OR6；
-SR6；
-S(O)q-R8；
-NR10R11；
-卤素；
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；
-(C2-C6)炔基；
-取代或未取代的芳基；和
-取代或未取代的杂芳基；
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3和R4相同或不同，在每次出现时独立地选自：
-H；
-(C1-C6)烷基；和
-(C1-C6)卤代烷基；
R5选自：
-H；
-OR7；
-SR7；
-S(O)q-R9；
-卤素；
-NR12R13；
-CN；
-C(O)NR12R13；
-COOR14；
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C1-C6)羟基烷基；
-(C1-C6)氨基烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-芳基(C1-C3)烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；
-(C2-C6)炔基；
-(C2-C6)氨基炔基；
-取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；
-取代或未取代的芳基；和
-取代或未取代的杂芳基；
R6、R7和R14相同或不同，在每次出现时独立地选自：
-H；
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C1-C6)羟基烷基；
-(C1-C6)氨基烷基；
-芳基(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)烷酰基；
-芳基羰基；和
-芳基(C2-C4)烷酰基；
R8和R9相同或不同，在每次出现时独立地选自
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C1-C6)羟基烷基；
-(C1-C6)氨基烷基；
-取代或未取代的芳基；
-取代或未取代的杂芳基；和
-NR12R13；
R10、R11、R12和R13相同或不同，在每次出现时独立地选自H、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)烷基，或R10和R11或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成5-6元杂环基团；
Z在存在时是原子或基团，其每次独立地选自O、NH、C(O)、NHC(O)、C(O)NH、S、S(O)和S(O)2；
m是0或1；
n是1或2；
p是0或1-3的整数；
q是1或2；
Cy选自：
-取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基基团；
-取代或未取代的芳基；和
-取代或未取代的杂芳基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，具有式(IA)
其中n＝1，R3具有除了H之外与上述相同的意义，R4是H，且手性碳(*)的绝对构型是(R)。
3.权利要求1的化合物，具有式(IA)
其中n＝1，R3具有除了H之外与上述相同的意义，R4是H，且手性碳(*)的绝对构型是(S)。
4.权利要求1的化合物，作为非对映异构体混合物存在。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中：
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H和(C1-C6)烷基；
R4是H；
R5选自H；卤素；OR7；芳基(C1-C3)烷基；(C5-C7)环烯基、(C2-C6)炔基(C2-C6)氨基炔基、取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R、R7、m、n、p，Z和CY如上述所定义
及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中：
p是0或1；
R不存在或选自卤素和(C1-C6)烷基；
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自H；氟；溴；苯基；苯基甲基；2-,3-或4-吡啶基；5-噻唑基；2-,3-,4-或5-噻吩基、1H-吡唑-4基、2-,4-,5-或6-嘧啶基、环己烯基、丙-1-炔基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、OR7、-S(O)q-R9、-C(O)NR10R11、COOR14、(C1-C6)羟基烷基、取代或未取代的(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)烷酰基、取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基和NR10R11；
R7、R9、R10、R11、R14、m、n、q、Z和CY如上述所定义；
及其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中：
p是0；
R不存在；
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自苯基；苯基甲基；2-,3-或4-吡啶基；5-噻唑基、2-，3-，4-或5-噻吩基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氟、溴、甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、4-吗啉代磺酰基、4-(2-吗啉代乙氧基)、4-吗啉代甲基和4-哌嗪基甲基；哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-羰基、(2-(二甲基氨基)乙基)-羰基、乙酰基、苯基甲基、苯基甲氧基-羰基、4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基、吡咯烷-1-基甲基、双(2-羟基乙基)氨基甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基、(二甲基氨基)丙基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基哌嗪-2-酮-1-基甲基、环丙基甲基、羟基羰基、吡啶-4-基甲基；
m、n、Z和CY如上述所定义；
及其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-4任一项的化合物，其中：
R1和R2均为H或结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基、乙基和丙基；
R4是H；
R5选自H；卤素；OR7；芳基(C1-C3)烷基；取代或未取代的(C3-C6)杂环烷基；取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
Z在存在时是原子或基团，其选自O、NH、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、S、SO和SO2；
CY是杂芳基，其选自7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；2-,4-,5-或6-嘧啶基；和2-吡嗪基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基-5-酮、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基，其全部任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、CN、NR10R11、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基和任选取代的杂芳基选自苯基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、2-，3-，4-，5-，6-吡啶基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、哒嗪-4-基和2-,4-,5-噻唑基；
R、R7、R10、R11、m、n、p如上述所定义；
及其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中：
R1和R2结合形成氧代基团(＝O)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4是H；
R5选自H；选自氟和溴的卤素；为苯基的芳基；为苯基甲基的芳基(C1-C3)烷基；选自2-,3-或4-吡啶基；5-噻唑基、2-,3-,4-或5-噻吩基的杂芳基；选自1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基的(C3-C6)杂环烷基和4-环己烯基，其全部任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自氟、溴、甲基、甲氧基、二甲基氨基、吗啉代磺酰基、吗啉代乙氧基、吗啉代甲基和哌嗪基甲基；4-甲基哌嗪-1-羰基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基-甲基、哌嗪-2-酮-1-基-甲基、吡啶-4-基甲基；
Z在存在时是原子或基团，其每次独立地选自O、NH、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、S、SO和SO2；
CY是杂芳基，其选自7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；和2-,4-,5-或6-嘧啶基；2-吡嗪基，其全部任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自Cl、Br、F、I、甲基、三氟甲基、CN；NH2；NH-CH3；N(CH3)2；3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基；3-氟-5-羟基苯基；1-(3-氟-4-羟基苯基)；6-,5-,4-羟基吡啶-3-基、6-,5-甲氧基吡啶-3-基、5-氨基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟-6-羟基吡啶-3-基6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基、5-羟基-6-甲基吡啶-3-基、6-,5-(羟基甲基)吡啶-3-基、2-氨基噻唑-5-基；2-(乙酰氨基)-(噻唑-5-基)、2-氨基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-羟基嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、6-羟基吡嗪-2-基和3-氟-4-异丙氧基苯基；
R、m、n、p如上述所定义；
及其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，选自：
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-8-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-6-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-腈；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-环己烯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(哒嗪-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-羟基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)乙酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((双(2-羟基乙基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
4-((5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-2-酮；
5-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)噻吩-2-甲酸；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-异色烯-1-酮；
4-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-6-((1-(4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1-氧代-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；
4-苯基-3-(1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-苯基-3-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-羟基吡嗪-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-异色烯-1-酮盐酸盐；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-氟-6-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-3-五氟化硫)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)烟腈；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-氨基环己-1-烯-1-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
4-苯基-3-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
4-苯基-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1H-异色烯-1-酮；
2-氨基-N-(1-(1-氧代-4-苯基-1H-异色烯-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
4-氨基-6-((1-(1-氧代-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-异色烯-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(4-氨基-1-((4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚；
5-(4-氨基-1-((4-苯基-1H-异色烯-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
4-(3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-氧代-1H-异色烯-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基氨基)丙基)噻吩-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔1-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-异色烯-1-酮；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-异丙基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-异色烯-1-酮；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体1；
3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-异色烯-1-酮单一对映异构体2；
及其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的单独或与一种或多种活性成分组合的如权利要求1-10任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10任一项的化合物，用作药剂。
13.如权利要求1-10任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与PI3K酶机制相关的障碍的药剂中的用途。
14.权利要求13的用途，其中与PI3K酶机制相关的障碍选自：呼吸系统疾病，包括特发性慢性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌相关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)或滴鼻后咳嗽或与胃食管反流(酸和非酸反流)相关的咳嗽、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(例如特发性肺纤维化(IPF))、充血性心脏病、结节病或感染(例如百日咳)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF))；病毒感染(包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸系统疾病加剧，例如哮喘和COPD)；非病毒性呼吸道感染(包括曲霉菌病和利什曼病)；过敏性疾病(包括过敏性鼻炎和特应性皮炎)；自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎和多发性硬化)；炎症性疾病(包括炎性肠病)；心血管疾病(包括血栓形成和动脉粥样硬化)；恶性血液病；神经变性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子能动性；移植物排斥；移植排斥；肺损伤；和疼痛(包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、炎症性神经性疼痛(创伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛)。
15.权利要求14的方法，其中与PI3K酶机制相关的障碍是哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、特发性肺纤维化(IPF)。
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