UA120751C2 - Похідні ізохромену як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ - Google Patents

Похідні ізохромену як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ Download PDF

Info

Publication number
UA120751C2
UA120751C2 UAA201606598A UAA201606598A UA120751C2 UA 120751 C2 UA120751 C2 UA 120751C2 UA A201606598 A UAA201606598 A UA A201606598A UA A201606598 A UAA201606598 A UA A201606598A UA 120751 C2 UA120751 C2 UA 120751C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
isochromen
ethyl
amino
pyrimidin
phenyl
Prior art date
Application number
UAA201606598A
Other languages
English (en)
Inventor
Маттео Б'яджетті
Маттэо Бьяджэтти
Анна Марія Капеллі
Анна Мария Капэлли
Алессандро Аччетта
Алессандро Аччэтта
Лаура Карцаніґа
Лаура КАРЦАНИГА
Original Assignee
К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by К'Єзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA120751C2 publication Critical patent/UA120751C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук, які інгібують фосфоінозитид-3-кінази (РІ3K), фармацевтичних композицій, які їх містять, та їх терапевтичного застосування в лікуванні розладів, пов'язаних з ферментами РІ3K.

Description

(54) ПОХІДНІ ІЗОХРОМЕНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОІНОЗИТИД-3-КІНАЗ (57) Реферат:
Винахід стосується сполук, які інгібують фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК), фармацевтичних композицій, які їх містять, та їх терапевтичного застосування в лікуванні розладів, пов'язаних з ферментами РІЗК.
Галузь винаходу
Винахід стосується сполук, що інгібують фосфоінозитид-3-кінази (далі в даному документі
РІЗК); зокрема винахід стосується сполук, які є похідні ізохромену, способів отримання таких сполук, фармацевтичних композицій, які їх містять, та їх терапевтичного застосування.
Більш конкретно, сполуки за винаходом є інгібіторами активності або функціонування класу
РІЗК, та більш конкретно, вони є інгібіторами активності або функціонування РіІЗКа, РІЗКВ,
РІЗКО та/або РІЗКУ ізоформ класу І РІЗК.
Таким чином, сполуки за винаходом можуть бути корисними в лікуванні багатьох розладів, пов'язаних з механізмами ферментів РіЗК, таких як захворювання дихальних шляхів, включаючи астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) та кашель; алергічні захворювання, включаючи алергічний риніт та атопічний дерматит; аутоїмунні захворювання, включаючи ревматоїдний артрит та розсіяний склероз; запальні захворювання, включаючи запальні захворювання кишечника; серцево-судинні захворювання, включаючи тромбоз та атеросклероз; гематологічні злоякісні новоутворення; кістозний фіброз; нейродегенеративні захворювання; панкреатит; поліорганна недостатність; захворювання нирок; агрегація тромбоцитів; рак; рухливість сперматозоїдів; трансплантація органів та, зокрема, відторгнення трансплантата; відторгнення трансплантата; травми легенів; та біль, включаючи біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в спині, загальний запальний біль, постгерпетична невралгія, діабетична нейропатія, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва та центральний біль.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
В біохімії, кіназа є типом ферменту, що переносить фосфатні групи від високоенергетичних донорних молекул, таких як АТФ, до специфічних субстратів, такий процес називається "фосфорилювання". Конкретно, РІЗК ферментами є ліпідні ферментні кінази, які можуть фосфорилювати фосфоінозитиди (РІ) по 3'-гідроксильній групі інозитолового кільця (Рапауоїи еї а!., Ттепаз Сеї! Віо! 2:358-60 (1992)). Добре відомо, що РІ, розташовані в мембранах плазми, можуть діяти як вторинні мессенджери в сигнальних каскадах за рахунок докінг-протеїнів, які містять плекстрін-гомологічні (РН), ЕММЕ, РХ та інші фосфоліпід-зв'язуючі домени (Маппаєзеьбгоеєск В еї а!., Аппи. Неу. Віоспет 70, 535-602, 2001; Каївзо В еї аї., Аппи. Веу. СеїЇ
Оєм. Віої. 17, 615-675, 2001).
Таким чином, РІ можуть діяти як вторинні мессенджери в багатьох клітинних процесах, включаючи сигнальну трансдукцію, регулювання мембранною направленою міграцією та транспортом, організацію клітинного скелета, клітинну виживаність та смерть, та багато інших функцій.
РІ можуть зв'язуватися з ліпідним бішаром клітинної мембрани через дві жирні кислоти, які є приєднаними до цитозольного інозитольного кільця, за рахунок гліцеринфосфатного лінкера. РІ інозитольне кільце може бути фосфорильованим РІЗК ферментами, що призводить до регулювання клітинного росту, виживаності та проліферації. З цієї причини, ДРРІ фосфорилювання РІЗК ферментами є однією з найбільш важливих подій сигнальної трансдукції, пов'язаних з активацією клітинних поверхневих рецепторів ссавця (Сапіієу Іс,
Зсієпсе 296, 1655-7, 2002; Мапнаезебгоеск В еї а!., Аппи. Веу. Віоспет 70, 535-602, 2001).
РІЗК ферменти розділили на три класи: клас І РІЗК, клас ІЇ РІЗК та клас ІІ! РІЗК, на основі гомологічності послідовності, структури, партнерів щодо зв'язування, способу активації та переваги субстрата (Мапнаєзебргоеск В еї а!., Ехр. Сеї! Вев. 253(1), 239-54, 1999; та І евіїе МА єї аІ., Спет. Вемум. 101(8), 2365-80, 2001).
Клас І РІЗК перетворює фосфоінозитид-(4,5)-дифосфат (РІ(4,5)Р2) в фосфоінозитид-(3,4,5)- трифосфат (РІ(З,4,5)РЗ3), який функціонує як вторинний мессенджер. Сигнальний каскад, активований підвищенням внутрішньоклітинних РІ(3,4,5)РЗ3, негативно регулюється через дію 5'- специфічних та 3'-специфічних фосфатаз (Мапнаєзеьгоеєск В еї аї., Ттепавз Віоснет. сі. 22(7), 267-72, 1997; Каїзо КЕ евї а!., Аппи. Вем. Сеї!І Оєм. Віо!. 17, 615-75, 2001; та ТоКег А, СеїІ. Мої. Сіїте зЗсі. 59(5), 761-79, 2002).
Клас І РІЗК ферменти є найбільш недавно ідентифікованим класом РІЗК, та їх точна функція залишається все ще незрозумілою.
Клас ІІІ РІЗК ферментів складається з одного члена родини, яка є структурно пов'язаною з ферментами РіІЗК класу І, та, як виявилося, є важливими в ендоцитозі та вазикулярній направленій міграції. Однак, існують деякі докази, які показують, що клас І РІЗК може бути задіяним в імунні клітинні процеси, такі як фагоцитоз та сигналінг ТоЇІ-подібного рецептора (ТІ В).
Ферменти класу І РІЗК додатково можуть бути розділені на клас ІА та клас ІВ на основі їх (610) механізмів активації.
Більш детально, РІЗК ферменти класу ІА містять три близько пов'язані ізоформи: РІЗКа,
РІЗКВ та РІЗКО, тоді як клас ІВ містить тільки ізоформу РІЗКу. Дані ферменти представляють собою гетеродимери, що складаються з каталітичної субодиниці, відомої як рі10, з чотирма типами: альфа (0), бета (В), дельта (б) та гама (уізоформи, конститутивно пов'язані з регуляторною субодиницею. Перші дві р!10 ізоформи (й та В) експресуються повсюди та приймають участь в клітинній диференціації та проліферації. Внаслідок цього, ферменти РІЗКа та РІЗКВД інтенсивно вивчалися як мішені для розробки нових хіміотерапевтичних агентів.
В іншому випадку, ізоформи р1106 та р110у в основному експресуються в лейкоцитах та є важливими в активації імунної відповіді, такої як міграція лейкоцитів, активація В та Т клітин та дегрануляція тучних клітин. Тому, ізоформи РІЗКО та РІЗКу є дуже важливими при запальних захворюваннях дихальних шляхів.
На даний момент, інгібітори похідних ферментів РІЗК, відомі в даній галузі з рівня техніки, як правило, могли б інгібувати зазначені ізоформи (альфа а, бета ВД, дельта б та гама у ізоформи) та вони могли б діяти на окремі ролі, які відіграються при різних захворюваннях за допомогою зазначених конкретних ізоформ.
Тому, аналізи специфічної активності інгібіторів класу ІА щодо однієї конкретної РІЗКа,
РІЗКВ, РІЗКО та РІЗКУ ізоформи в порівнянні з іншими інтенсивно розвивалися для того, щоб визначити прийнятний профіль для лікування розладів, пов'язаних з механізмами ферментів
РІЗК. Такі розлади могли б, наприклад, включати захворювання дихальних шляхів, вибрані з ідіопатичного хронічного кашлю, кашлю варіанту астми, кашлю, пов'язаного з пухлиною органів грудної клітини або раком легенів, вірусного або після вірусного кашлю, синдрому кашлю верхніх дихальних шляхів (ЧАС) або кашлю після назальних крапель або кашлю, пов'язаного з гастроезофагеальним рефлюксним захворюванням, як кислотним, так і некислотним, астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), інтерстиціального захворювання легенів, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), застійної серцевої хвороби, саркоїдозу, інфекцій (таких як коклюш), вірусних інфекцій, включаючи вірусні інфекції дихальних шляхів та вірусного загострення захворювань органів дихання; невірусні респіраторні інфекції, включаючи аспергільоз та лейшманіоз; алергічного захворювання, включаючи алергічний риніт та атопічний дерматит; аутоїмунного захворювання, включаючи ревматоїдний артрит та розсіяний склероз; запального захворювання, включаючи запальні захворювання кишечника; серцево-судинного захворювання, включаючи тромбоз та атеросклероз; гематологічного злоякісного новоутворення; нейродегенеративного захворювання; панкреатиту; поліорганної недостатність; захворювання нирок; агрегації тромбоцитів; раку; рухливості сперматозоїдів; трансплантації органів; відторгнення трансплантата; травми легенів; та болю, включаючи біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в спині, загальний запальний біль, постгерпетичної невралгії, діабетичної нейропатії, запального невропатичного болю (травми), невралгії трійчастого нерва та центрального болі.
Приймаючи до уваги патологічні реакції, які опосередковані ферменти РІЗК, існує постійна потреба в інгібіторах ферментів РІЗК, які можуть бути корисними в лікуванні багатьох розладів.
Таким чином, представлений винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами ізоформ РІЗКа,
РІЗКВ, РІЗКО та РІЗКУ ферментів РІЗК класу І, які, за вказаними вище причинами, можуть часто мати терапевтично бажані характеристики.
Зокрема, сполуки за винаходом можуть мати набагато більшу селективність для б ізоформи або як для у, так і для б ізоформи ферменту РІЗК впорівнянні з іншими ізоформами такого ж самого фермента.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполуки формули (І)
Кк
Кф) а | о
Ж ЖЕ
ГА су
Ко Ез В п
(о в якій НВ, Ні, Р», Р», Ва, В5, СУ, 7, т, п та р є такими як представлено нижче в детальному описі винаходу, діючи як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, які їх містять або самостійно або в комбінації з одним або більше активним інгредієнтом, в суміші з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм.
Винахід, крім того, передбачає прийнятний пристрій для доставки фармацевтичної композиції сполуки винаходу.
В одному аспекті представлений винахід передбачає застосування сполуки за винаходом для виробництва лікарського засобу.
В наступному аспекті представлений винахід передбачає застосування сполуки за винаходом для отримання лікарського засобу для попередження та/або лікування будь-якого захворювання, яке характеризується надактивністю ферменту фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК), та/або, при якому інгібування активності РІЗК є бажаним та, зокрема, за рахунок селективного інгібування дельта або як дельта, так і гама ізоформ фермента в порівнянні з альфа та бета ізоформами.
Більш того, представлений винахід передбачає спосіб попередження та/або лікування будь-якого захворювання, при якому інгібування фермента РІЗК є бажаним, де зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом.
Зокрема, сполуки за винаходом самостійно або комбіновані з іншими активними інгредієнтами можуть бути введені для попередження та/або лікування захворювання дихальних шляхів, яке характеризується запальною обструкцією дихальних шляхів, такою як, наприклад, кашель, астма, ХОЗЛ та ІРЕ.
Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що сполуки відповідно до винаходу також можуть бути представлені наступною загальною формулою (І")
Ко)
Й (в)
М |, '
КА
-
Су
Ко ВЕз п (7 в якій НЕ, Ві, Н», В», Ва, В5, СУ, 7, т, п та р є такими як представлено нижче в детальному описі винаходу, зв'язок - - - - - представляє собою подвійний зв'язок та залишок М представляє собою арилен-діїл залишок, а саме, 1,2-фенілен-діїл радикал.
Альтернативні значення залишку М можуть представляти собою 3,4-, 2,3- або 4,5- тіофен- діїл, 4,5-тіазол-діїл; їх насичені або чатково ненасичені аналоги, тощо.
Сполуками, які мають такі альтернативні значення залишку М, залишок є, наприклад, 5-(1- (4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-7Н- тієно|2,3-с|Іпіран-7-он; 6-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1- іл)етил)-7-феніл-4Н-тієно|3,2-с|піран-4-он; 6-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-7-феніл-4Н-піраноїЗ,4-а|гіазол-4-он;
В даному документі нижче в описі шляху синтезу для отримання сполук відповідно до винаходу (схеми 1-9), залишок М буде представлено, як в наведеній вище формулі (І"), де М, як мається на увазі, представляє собою 1,2-фенілен-діїл радикал.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Винахід стосується класу сполук, які діють як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ (РІЗК).
Зазначений клас сполук інгібує активність або функцію класу І РІЗК та, більш конкретно,
вони є інгібіторами активності або функції похідних РІЗКа, РІЗКВД, РІЗКУ та/або РІЗКО ізоформ класу І РІЗК.
Винахід стосується сполук формули (1):
В що
Ж -
І су
Во ВЕз В п 2 (), в яких: кожен В, коли присутній, незалежно вибирають з групи, яка складається з: - ОН; - зАє - 5(О)а4-ВНв - МАхоВіі1 - галогену - (Сі-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (Сз-С7)циклоалкілу; - (С5-С7)циклоалкенілу; - (Со-Св)алкенілу; - (С2-Св)алкінілу; - заміщеного або незаміщеного арилу; та - заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
В: та В2 обидва представляють собою Н або поєднуються з утворенням оксогрупи (-0);
Аз та В», однакові або різні в кожному випадку незалежно вибирають з групи, яка складається з: - Н; - (С1-Св)алкілу; та - (С1-Св)галогеналкілу;
В5 вибирають з групи, яка складається з: - Н; - ОН;; зо - ЗА; - 5(О)а-Не - галогену; - МА:2Віз - СМ; - С(О)МА 2Віз - СОСНА - (Сі-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (С1-Св)гідроксіалкілу; - (С1-Св)аміноалкілу; - (Сз-С7)циклоалкілу; - арил(С1-Сз)алкілу; - (С5-С7)циклоалкенілу; - (Со-Св)алкенілу; - (Со-Св)алкінілу; - (Со-Св)аміноалкінілу - заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу - заміщеного або незаміщеного арилу; та - заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
Ве, А»; та Віа, однакові або різні, в кожному випадку незалежно вибирають з групи, яка складається з: - Н; - (С1-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (С1-Св)гідроксіалкілу; - (С1-Св)аміноалкілу; - арилу(С1-Св)алкілу - (С1-Св)алканоїлу - арилкарбонілу; та - арил(С2-С4)алканоїлу
Ав та АР», однакові або різні в кожному випадку незалежно вибирають з групи, яка складається з - (С1-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (С1-Св)гідроксіалкілу; - (С1-Св)аміноалкілу; - заміщеного або незаміщеного арилу; - заміщеного або незаміщеного гетероарилу; та - МА:2Віз
Во, Ви, Ві» та Віз, однакові або різні, в кожному випадку незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, (С:1-Св)аміноалкілу, (С1-Св)гідроксіалкілу та (С1-Св)алкілу, або взяті разом з атомом нітрогену вони є зв'язаними з, або Во та Вії, або Віи2 та Віз здатні утворювати, 5-6- членний гетероциклічний радикал; 7, коли присутній, представляє собою атом або групу, яку кожен раз незалежно вибирають з
О, МН, С(О), МНО(О), С(О)МН, 5, 5(О) та 5(О)»; т є ноль або 1; пе 1 або 2; р є ноль або ціле число в діапазоні від 1 до З; д є 1 або 2;
Су вибирають з групи, яка складається з: - заміщеного або незаміщеного (Сз-Св) гетероциклоалкільної групи; - заміщеного або незаміщеного арилу; та - заміщеного або незаміщеного гетероарилу; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Термін "фармацевтично прийнятні солі", як застосовують в даному документі, стосується похідних сполук формули (І), в яких вихідна сполука є прийнятно модифікованою шляхом перетворення будь-якої вільної кислотної або основної групи, якщо присутня, у відповідну адитивну сіль з будь-якою основою або кислотою традиційно призначені як такі, що є фармацевтично прийнятними.
Прийнятні приклади зазначених солей можуть, таким чином, включати адитивні солі основних залишків, таких як аміно групи, з мінеральними або органічними кислотами, а також адитивні солі кислотних залишків, таких як карбоксильні групи, з мінеральними або органічними основами.
Катіони неорганічних основ, які можуть бути прийнятно використаними, щоб отримати солі в межах винаходу, включають іони лужних або лужноземельних металів, таких як калій, натрій, кальцій або магній.
Ті, що отримані в результаті реакції головної сполуки, яка функціонує як основа, з неорганічною або органічною кислотою з утворенням солі, включають, наприклад, солі гідрохлоридної кислоти, гідробромідної кислоти, сульфатної кислота, фосфатної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, оцтової кислоти, щавелевої кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти та лимонної кислоти.
ВИЗНАЧЕННЯ
Термін "атоми галогену", як застосовують в даному документі, включає флуор, хлор, бром та йод, переважно, хлор або флуор.
Термін "(С1-Сх)алкіл", де "х" є цілим числом більшим, ніж 1, стосується алкільних груп з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, в яких кількість складових атомів карбону знаходиться в діапазоні від 1 до "х". Зокрема, переважними алкільними групами є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та трет-бутил. бо Вирази "(Сі-Сх)галогеналкіл" стосуються зазначених вище "(Сі-Схалкільних" груп, в яких один або більше атомів гідрогену є заміщеними одним або більше атомами галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного.
Приклади зазначених (С1-Сх)галогеналкільних груп можуть, таким чином, включати галогеновані, полігалогеновані та повністю галогеновані алкільні групи, наприклад, трифлуорметильні або дифлуорметильні групи.
У вигляді аналогу, терміни "(Сі-Сх)гідроксіалкіл" або "(Сі-Схаміноалкіл" стосуються зазначених вище "(С1-Сх)алкільних" груп, в яких один або більше атомів гідрогену є заміщеними одним або більше гідрокси (ОН) або аміно групами, відповідно.
В представленому описі, якщо не передбачено інше, визначення аміноалкілу включає алкільні групи, заміщені однією або більше (МЕАоВі1).
З посиланням на замісник К'іо, Вії, Ві2 та Кіз, як визначено вище, даний документ далі пояснює, що коли або Ко та Кії, або Кі та Кіз є взяті разом з атомом нітрогену, вони є зв'язаними, утворюючи 5-6--ленний гетероциклічний радикал, щонайменше, один додатковий кільцевий атом карбону в зазначеному гетероциклічному радикалі може бути заміщений на, щонайменше, один гетероатом або гетерогрупу (наприклад М, МН, 5 або О) або здатні утворювати -оксо (50) групу. Зазначений гетероциклічний радикал необов'язково може бути додатково заміщеним в доступних точках в кільці, а саме на атомі карбону, або на гетероатомі або гетеро-групі доступній для заміщення. Таким чином, прикладами зазначених гетероциклічних радикалів є 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 1-піперазиніл, 4-морфолініл, піперазин-4-іл-2-он, 4-метилпіперазин-1-іл.
Термін "(Сз-Су)циклоалкіл", де "у" представляє собою ціле число більше, ніж 3, стосується насиченої циклічної вуглеводневої групи, яка містить від З до "у" кільцевих атомів карбону.
Необмежуючі приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.
Термін "арил(С1і-Сх)алкіл" стосується арильного кільця, зв'язаного з алкільними групами з лінійним ланцюгом або розгалуженим, в яких кількість складових атомів карбону знаходиться в діапазоні від 1 до "х", наприклад, фенілметил, фенілетил або фенілпропіл.
Похідний вираз "(Сз-С)гетероциклоалкіл" стосується насичених або частково ненасичених моноциклічних (Сз-С)циклоалкільних груп, в яких "2" представляє собою ціле число більше, ніж
З, в яких, щонайменше, один кільцевий атом карбону є заміщеним на, щонайменше, один гетероатом або гетеро-групу (наприклад М, МН, 5 або 0). Необмежуючими прикладами (Сз-
С;)гетероциклоалкілу є представлені далі радикали: піролідиніл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідро- або тетрагідро-піридиніл, тетрагідропіраніл, піраніл, 2Н- або 4Н-піраніл, дигідро- або тетрагідрофураніл, 1,3-діоксолан-2- іл, тощо. (Сз-С;5)гетероциклоалкільні групи, як визначено вище, необов'язково можуть бути додатково заміщеними в доступних точках в кільці, а саме, на атомі карбону, або на гетероатомі або гетеро-групі, доступній для заміщення. Наприклад, тетрагідропіридинільні групи, коли додатково заміщені, можуть бути заміщеними на -МН групі, таким чином, як показано в наступних прикладах: 1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 1-(циклопропілметил)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл, 1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, 1-(піридин-4-ілметил)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл.
Термін "(Со-Сх)алкеніл" стосується лінійних або розгалужених, кон'югованих або не кон'югованих, карбонових ланцюгів з одним або більше подвійними зв'язками, в цис або транс конфігурації, в яких кількість атомів знаходиться в діапазоні від 2 до "х".
Аналогічним чином, терміни "(С5-Су)циклоалкеніл", де у представляє собою ціле число більше, ніж 5, стосується циклічної вуглеводневої групи, яка містить від 5 до "у" кільцевих атомів карбону та один або два подвійних зв'язки, в яких циклоалкеніл необов'язково може бути додатково заміщеним однією або більше групами, наприклад аміногрупою.
Термін "(Со-Сх)алкініл" стосується лінійних або розгалужений карбонових ланцюгів з одним або більше потрійними зв'язками, в яких кількість атомів знаходиться в діапазоні від 2 до "х".
Аналогічним чином, термін "(С2-Сх) аміноалкініл" стосуються зазначених вище "(С2-
Сх)алкінільних" груп, в яких один або більше атомів гідрогену є заміщеними на одну або більше аміногрупу, та в яких аміногрупа необов'язково може бути додатково заміщеною однією або більше (С:1-Св)алкільними групами.
Вираз "арил" стосується моно, бі- або трициклічних кільцевих систем, які мають від 5 до 20, переважно від 5 до 15 кільцевих атомів, в яких, щонайменше, одне є ароматичним.
Вираз "гетероарил" стосується моно, бі- або трициклічних кільцевих систем, які мають від 5 до 20, переважно від 5 до 15 кільцевих атомів, в яких, щонайменше, одне є ароматичним, та в яких, щонайменше, один кільцевий атом є гетероатомом або гетероароматичною групою 10) (наприклад М, МН, 5 або 0).
Приклади прийнятних арильних або гетероарильних моноциклічних кільцевих систем включають наступні радикали, наприклад, феніл, тієніл (який в даному документі також називається як тіофеніл або тіофен-іл), піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, фураніл, тощо.
Приклади прийнятних арильних або гетероарильних біциклічних кільцевих систем включають наступні радикали: нафталеніл, біфеніленіл, пуриніл, птеридиніл, піразолопіримідиніл, бензотриазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоїндоліл, бензотіофеніл, бензодіоксиніл, дигідробензодіоксиніл, інденіл, дигідроіїнденіл, дигідробензодіоксепініл, бензооксазиніл, тощо.
Приклади прийнятних арильних або гетероарильних трициклічних кільцевих систем включають флуоренільні радикали, а також бензоконденсовані похідні зазначених вище гетероарильних біциклічних кільцевих систем.
Термін "(С1-Сх)алканоїл", стосується алкілкарбонільної групи (наприклад (С1-Сх)алкіл(СО), де х представляє собою ціле число більше, ніж 1), в якій група "алкіл" має значення визначене вище. Необмежуючі приклади включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл.
Вираз "арилкарбоніл" стосується арил-(СО)-груп, в яких група "арил" має значення визначене вище. Необмежуючий приклад є представленим бензоїлом.
Термін "арил(С2-Сх)алканоїл" стосується арил(С2-Сх)алкілкарбонільної групи, де "х" представляє собою ціле число більше, ніж 2, в якій арил та алкіл мають значення визначені вище. Необмежуючі приклади є представленими радикалами фенілацетилом, фенілпропаноїлом або фенілбутаноїлом.
Аналогічним чином вирази "тетероарил(Сі-Сх)алкіл" та "(Сз-Су)циклоалкіл(Сі-Схалкіл" стосуються "(С1-Сх)алкілу" відповідним чином заміщеного однією або більше гетероарильними або (Сз-Су)циклоалкільними групами, як визначено вище.
Приклади, наприклад, арил(С1-Св)алкілу включають фенілметил, який в даному документі також називається "бензил". Приклади, наприклад, гетероарил(С:і-Св)алкілу включають піридин- 4-ілметил. Приклади, наприклад, (Сз-С7)циклоалкіл(С1-Св)алкілу включають циклопропілметил.
Як застосовують в даному документі, вираз "кільцева система" стосується моно- або біциклічних кільцевих систем, які можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ненасиченими, такими як арил, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-Св)гетероциклоалкіл або гетероарил.
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидним, що сполуки формули (І) можуть містити, щонайменше, один стереогенний центр, коли з та В. є різними, а саме, представленими в формулі (ІА) атомом карбону (") із зірочкою, та тому можуть існувати як оптичні стереоіїзомери.
ВІ В
Ко зе | о
Ж дЙй- ж
ГА су
Ко Ез ВК. " (ІА).
Коли сполуки відповідно до винаходу мають такий, щонайменше, один стереогенний центр, вони, відповідно, можуть існувати як енантіомери. Коли сполуки відповідно до винаходу мають два або більше стереогенних центри, вони додатково можуть існувати як діастереоіїзомери. Слід розуміти, що всі такі одиничні енантіомери, діастереоізомери та їх суміші в будь-якій пропорції охоплюються межами обсягу представленого винаходу. Абсолютні конфігурації (Р) або (5) для карбону ("), коли є стереогенний центр, присвоюються на основі правил номенклатури Кана-Інгольд-Прелог на основі старшинства груп.
Атропізомери є стереоізомерами, які є результатом утрудненого обертання навколо простих зв'язків, де бар'єр стеричних деформацій щодо обертання є достатньо високим, щоб дозволити виділення конформерів (Вгіпдтапп С еї аїЇ., Апдем. Спетіє Іпі. Еа. 44 (34), 5384-5427, 2005. доії:10.1002/апів.200462661).
ОКі визначив атропізомери як конформери, що взаємноперетворюються з періодом напівжиття більше, ніж 1000 секунд при заданій температурі (ОКі М, Торісв іп Зіегеоспетівігу 14, 1-82, 1983).
Атропізомери відрізняються від інших хіральних сполук тим, що в більшості випадків, вони можуть бути термічно врівноваженими, тоді як в інших формах хіральної ізомерії, як правило, це є можливим тільки хімічно.
Розділення атропізомерів є можливим за допомогою методів хірального розділення, таких як селективна кристалізація. В атропо-енантіоселективному або атропоселективному синтезі один атропізомер утворюється за рахунок іншого. Атропоселективний синтез можуть здійснювати за рахунок використання хіральних допоміжних речовин, таких як каталізатор Корі-
Бакши-Шибата (СВ5), каталізатор асиметричного синтезу, отриманий з проліну, або застосовуючи підходи, які грунтуються на термодинамічній рівновазі, коли реакції ізомеризації є вигідною одному атропізомеру в порівнянні з іншим.
Рацемічні форми сполук формули (І), а також індивідуальні атропізомери (фактично вільний його відповідний енантіомер) та стереоізомер-збагачені суміші атропізомерів є включеними в обсяг представленого винаходу.
В переважному варіанті здійснення, представлений винахід стосується сполук формули (ІА), як визначено вище, в яких п-!, Нз має таке ж значення, як зазначено вище, за виключенням Н, В» є Н та абсолютна конфігурація хірального карбону () є (В).
В іншому варіанті здійснення переважною конфігурацією карбону ( є (5).
В переважному варіанті здійснення, сполуки формули (І), описані в представленому винаході, представлені як суміші діастереоізомерів.
Першою переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких:
В: та В2 обидва представляють собою Н або поєднуються з утворенням оксогрупи (0);
Вз вибирають з Н та (С:-Св)алкілу;
Ва є Н;
А5 вибирають з Н; галогену; ОН;; арил(С:-Сз)алкілу; (С5-С7)циклоалкенілу, (С2-Св)алкінілу, (С2-Св)аміноалкінілу, заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
В, В7, т, п, р, 7 та СУ є такими, як визначено вище.
Більш переважною групою сполук є споуки формули (І), в яких: ре або 1;
В або відсутній, або вибирають з групи, яка складається з галогену та (С:і-Св)алкілу;
В: та В2обидва представляють собою Н або поєднуються з утворенням оксогрупи (20);
Аз вибирають з Н, метилу, етилу та пропілу;
Ва є Н;
В5 вибирають з Н; флуору; брому; фенілу; фенілметилу; 2-, 3- або 4-піридинілу; 5-тіазолілу; 2-, 3-, 4- або 5-тієнілу, 1Н-піразол-4-ілу, 2-, 4-, 5- або 6- піримідинілу, циклогексенілу, проп-1- інілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-ілу, 8-азабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- ен-3-ілу, та 3,б-дигідро-2Н-піран-4-ілу, необов'язково заміщеного однією або більше группами, вибраними з галогену, (Сі-Св)алкілу, ОА, -5(0)42--В9, -С(О)МАчоНії, СООН»а4, (Сі1-Св) гідроксіалкілу, заміщеного або незаміщеного (С1-Св)аміноалкілу, (Сі-Св)алканоїлу, заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу, арил(С:-Св)алкілу, гетероарил(С:1-Св)алкілу, (Сз-
С7)циклоалкіл(Сі-Св)алкілу та МАчоВі:;
В», Н», НВио, Ви, Віа, т, п, д, 7 та СУ є такими, як визначено вище.
Ще більш переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких: рео;
В відсутній;
В: та В2обидва представляють собою Н або поєднані разом з утворенням оксогрупи (5-0);
Аз вибирають з Н, метилу, етилу та пропілу;
Ва є Н;
В5 вибирають з фенілу; фенілметилу; 2-, 3- або 4-піридинілу; 5-тіазолілу, 2-, 3-, 4- або 5- тієнілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу та 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілу, необов'язково заміщеного однією або більше группами, вибраними з флуору, брому, метилу, метокси, аміно, диметиламіно, 4-морфолінсульфонілу, 4-(2-морфолінетокси), 4-морфолінметилу та 4- піперазинметилу; піперидин-1-ілметилу, 4-метилпіперазин-1-карбонілу, (2- (диметиламіно)етил)ікарбонілу, ацетилу, фенілметилу, фенілметоксикарбонілу, 4,4,5,5- тетраметил-1,3-діоксолан-2-ілу, піролідин-1-ілметилу, біс(2-гідроксіетил)амінометилу, гідроксиметилу, диметиламінометилу, (диметиламіно)пропілу, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1- іл)метилу, піперазин-2-он-1-ілметилу, циклопропілметилу, гідроксикарбонілу, піридин-4- ілметилу; т, п, 2, та СУ є такими, як визначено вище. бо Другою переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких:
В: та В2обидва представляють собою Н або поєднуються з утворенням оксогрупи (2-0);
Аз вибирають з Н, метилу, етилу та пропілу;
Ва є Н;
АВ5 вибирають з Н; галогену; ОН;7; арил(С:і-Сз)алкілу; заміщеного або незаміщеного (Сз-Св) гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероарилу; 7, коли присутній, представляє собою атом або групу, яку кожен раз незалежно вибирають з о, МН, С(О), МНО(О), С(О)МН, 5, 5(О) та 5(О0)»;
СУ представляє собою гетероарил, вибраний з групи, що включає 7Н-пурин-7-іл; 9Н-пурин- 9-іл; 9Н-пурин-6-іл; 1Н-піразолоїЇ3,4-4а|піримідин-1-іл; 1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл; -2Н- піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-2-іл; 2- , 4- , 5- або б-піримідиніл; та 2-піразиніл, піроло|2,3-д|Іпіримідин- 7-іл, піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-іл, піридо|З,2-4|піримідин-4-іл, піридо(/2,3-д|Іпіримідин-8-іл-5-он, тієно|3,2-4д|Іпіримідин-4-іл, тієно(2,3-д|Іпіримідин-4-іл, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше группами, вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, СМ,
МА:оВі:, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу, вибраних з фенілу, 1Н-індазол-4-ілу, 1Н-індазол-5-ілу, 1Н-індазол-б-ілу, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-піридинілу, 1Н-1 Н- піразол-З3-ілу, піразол-4-ілу, піразол-5-ілу, піразин-2-ілу, піримідин-5-ілу, піридазин-4-ілу та 2-, 4-,
Б-тіазолілу;
А, А, Но, Ви, т, п, р є такими, як визначено вище.
Другою більш переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких:
В: та Вг поєднуються з утворенням оксогрупи (0);
Аз вибирають з Н, метилу або етилу;
Ва є Н;
В5 вибирають з Н; галогену, вибраного з флуору та брому; арилу, який є фенілом; арил(С1-
Сз)алкілу, який є фенілметилом; гетероарилу, вибраного з 2-, 3- або 4-піридинілу; 5-тіазолілу, 2-, 3-, 4- або 5-тієнілу; (Сз-Св)угетероциклоалкілу, вибраного з 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу та
З3,6б-дигідро-2Н-піран-4-ілу та 4-циклогексенілу, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше группами, вибраними з флуору, брому, метилу, метокси, диметиламіно, морфолінсульфонілу, морфолінетокси, морфолінметилу та піперазинметилу; 4-метилпіперазин- 1-карбонілу, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілметилу, піперазин-2-он-1-ілметилу, піридин-4- ілметилу; 7, коли присутній, представляє собою атом або групу, яку кожен раз незалежно вибирають з о, МН, С(О), МНО(О), С(О)МН, 5, 5(О) та 5(О0)»;
СУ представляє собою гетероарил, вибраний з групи, що включає 7Н-пурин-7-іл; 9Н-пурин- 9-іл; 9Н-пурин-6-іл; 1Н-піразолоїЇ3,4-4а|піримідин-1-іл; 1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл; -2Н- піразолоїЇ3,4-д|піримідин-2-іл; та 2- , 4- , 5- або б-піримідиніл; 2-піразиніл, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше группами, вибраними з СІ, ВГ, Е, Ї, метилу, трифлуорметилу, СМ; МНг; МН-СНз; М(СНз)»; З-метил-1Н-індазол-5-ілу, 1Н-індазол-4-ілу; 3- флуор-5-гідроксифенілу;. 1-(3-флуор-4-гідроксифенілу); , 6-, 5-, 4-гідроксипіридин-З-ілу, 6-, 5- метоксипіридин-3-ілу, 5-амінопіридин-3-ілу, 5-флуорпіридин-3-ілу, 5-флуор-6-гідроксипіридин-3- ілу, 6-(метилсульфоніл)піридин-3-ілу, 5-гідрокси-б6-метилпіридин-З-ілу, 6-, 5- (гідроксиметил)піридин-3-ілу, 2-амінотіазол-5-ілу; 2-(ацетаміно)-(тіазол-5-ілу), 2-амінопіримідин-
Б-ілу, 2-метоксипіримідин-5-ілу, 2-гідроксипіримідин-5-ілу, піразин-2-ілу, б-гідроксипіразин-2-ілу та 3-флуор-4-ізопропоксифенілу;
А, т, п, р є такими, як визначено вище.
Третьою більш переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких
В: та В2 поєднуються з утворенням оксогрупи (5-0);
Аз вибирають з Н, метилу або етилу;
Ва є Н;
В5 вибирають із заміщеного або незаміщеного (Сз-Свє) гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу; та заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
СУ представляє собою 1Н-піразолої|3,4-9|піримідин-1-іл, необов'язково та незалежно заміщеного однією або більше группами, вибраними з: галогену; -МАч12Віз; (С1і-Св) алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу; та заміщеного або незаміщеного гетероарилу; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
Ще більше переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких
В: та В2 поєднуються з утворенням оксогрупи (5-0);
Аз вибирають з Н, метилу або етилу;
Ва є Н; 10) Во вибирають з групи, що включає феніл; 5-тіазоліл; 2-, 3-, 4- або б5-тієніл, 1,2,3,6-
тетрагідропіридин-4-іл та 1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл; необов'язково заміщений однією або більше группами, вибраними з (Сі-Св)алкілу, -С(О)МАойї, СООВ:4, заміщеного або незаміщеного (С1-Св)аміноалкілу, (С1-Св)алканоїлу, гетероарил(С:-Св)алкілу, (Сз-
С7)циклоалкіл(Сі-Св)алкілу та МАчоВі:;
СУ представляє собою 1Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл, необов'язково заміщеного однією або більше группами, незалежно вибраного з галогену; -МА12Ві1з, (С1-Св) алкілу, фенілу та гетероарилу; де зазначений феніл та гетероарил, в свою чергу, є додатково необов'язково та незалежно заміщеними однією або більше группами, вибраними з ОВ?7, галогену, -МА:2Віз, -
С(О)М Ві2Віз, -МА;С(О)В», (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)гідроксіалкілу, В7, В», Во,
Ви, В», Віз, На, т, п, 9, та є такими, як визначено вище або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
Четвертою більш переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких
В: та Вг поєднуються з утворенням оксогрупи (0);
Аз вибирають з Н, метилу або етилу;
Ва є Н;
АВ5 вибирають з (С5-С7) циклоалкенілу, (С2-Св) аміноалкінілу, заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
СУ представляє собою 9Н-пурин-б-іл, необов'язково заміщеного однією або більше группами, незалежно вибраними з: галогену; -МА12Ніз; (С1-Свб) алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу; та заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
Ві», Віз, т, п, д, та є такими, як визначено вище; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
П'ятою більш переважною групою сполук є сполуки формули (І), в яких
В: та Вг поєднуються з утворенням оксогрупи (0);
Аз вибирають з Н, метилу або етилу;
Ва є Н;
АВ5 вибирають з (С5-С7) циклоалкенілу, (С2-Св) аміноалкінілу, заміщеного або незаміщеного (Сз-Свє) гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероарилу;
СУ представляє собою піримідин-4-іл, необов'язково заміщеного однією або більше группами, які незалежно вибирають з: галогену, -МАч2Віз, -СМ, (С1-Св)алкілу,
І?7, На», Во, Віт, Ві», Віз, Ва, т, п, 4, та є такими, як визначено вище або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
Відповідно до конкретних варіантів здійснення, представлений винахід передбачає сполуки, наведені нижче: 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-4-(3-рлуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-4-(2-рлуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-4-(З3-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(3-(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-4-(3--с«морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-4-(2-рлуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он 3-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-б6-ілтіо)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-б6-ілтіо)етил)-4-(З3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(6б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1- он 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-"сморфолінсульфоніл)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1- он 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-бензил-1 Н-ізохромен-1-он (610) 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-(З-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(4--2-морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он 4-аміно-8-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)піридо(|2,3-4|піримідин-5(8Н)-он 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(5-"морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-(2-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он
3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3--(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он 3-(4-аміно-3-(1Н-індазол-5-іл)-1Н-піразоло!|3,4-д|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он 3-(4-аміно-3-(З-метил-1 Н-індазол-5-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
3-(4-аміно-3-(1Н-індазол-б-іл)-1Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он 3-(4-аміно-3-(3-флуор-4-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл- 1Н-ізохромен-1-он
3-(1-(4-аміно-3-(1 Н-піразол-4-іл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н- ізохромен-1-он
3-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-4-(6-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої!3,4-«|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-«|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он;
4-аміно-6-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іллетиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил-
1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил-
1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2;
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(4--"морфолінметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-
(морфолінметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-
(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2; 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-циклогексеніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінопіримідин-5-іл)-1Н-піразоло!|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(піразин-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-«|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он; 3-(1-(4-аміно-3-(піридазин-4-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен- 1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(піридин-4-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен- 1- 10) он;
3-(1-(4-аміно-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-гідроксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он ; 3-(1-(4-аміно-3-(піридин-3-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен- 1- он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінотіазол-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он;
М-(5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-д|піримідин-3- ілутіазол-2-іл)лацетамід; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (піридин-4-ілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (циклопропілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- ((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- ((диметиламіно)метил)феніл)-1Н-ізохромен-1-он енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- ((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(4- метилпіперазин-1-карбоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)-М-(2-(диметиламіно)етил)бензамід; 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н- піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піролідин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(біс(2- гідроксіетил)аміно)метил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметилутіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметилутіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметилутіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2; 4-((5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1- оксо-1Н-ізохромен-4-іл)утіофен-2-іл)метил)піперазин-2-он; 5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- (610) 1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-карбоновою кислотою;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-бензил- 1Н-ізохромен-1-он; 4-(1Н-піразол-4-іл)-3-(1-(тієно|З3,2-4|Іпіримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он 4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-3-(1-(тієноЇ3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1- он; 4-аміно-6-(1-(4-(5-(«морфолінметил)тіофен-2-іл)-1-оксо-1 Н-ізохромен-3- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил; 4-феніл-3-(1-(піроло/2,1-1И1,2,4)гриазин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-феніл-3-(1-(піридоЇ3,2-д|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он;
М-(5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-д|піримідин-3- іл)упіридин-3-іл)-4-рлуорбензолсульфонамід; 3-(1-(4-аміно-3-(5-амінопіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-«|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінопіримідин-4-іл)-1Н-піразоло!|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіразин-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(8-метил- 8-азабіцикло|3.2.1|окт-2-ен-3-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-4-ізопропоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-флуорпіридин-3-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-«|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-флуор-6-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-«(трифлуорметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1 -іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-3-сульфурпентафлуорид)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-феніл-1Н-ізохромен-1-он; 5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-3- іл)нікотинонітрил; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- аміноциклогекс-1-ен-1-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3--трифлуорметил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он ; 3-(1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(2,6-діаміно-ЗН-пурин-9-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 4-феніл-3-(1-(тієно(2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-феніл-3-(1-(тієно|3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 2-аміно-М-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід; 3-(1-(4-аміно-3-(1 Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(1 Н-індазол-4-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-9|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; (610) 3-(1-(4-аміно-3-(3-аміно-1 Н-індазол-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметокси)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1- іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(6-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-2Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-
(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5- іл)-1Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2- амінотіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-аміно-6-((1-(1-оксо-4-(1Н-піразол-4-іл)-1Н-ізохромен-3-іл)етил)аміно)піримідин-5-
карбонітрил; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(2-амінопіримідин-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-
(піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(4-аміно-1-((4-феніл-1Н-ізохромен-3-іл)метил)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3-іл)-5-
флуорфенол;
5-(4-аміно-1-((4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)метил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл)піридин-3- ол;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-
бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
бензил 4-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-
1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперазин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(3-
(диметиламіно)пропіл)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-((4-
метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-
(піролідин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- (піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; (610) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-((4-
метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6- тетраметил-1 2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло!|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6- тетраметил-1 2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(4- (диметиламіно)бутаноїл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(2- (диметиламіно)ацетил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилпіперидин-4-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- ізопропілпіперидин-4-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-З3-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилазетидин-3-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- (циклопропілметил)азетидин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-4-метилпіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-2-метилпіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-7-метил-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-7-хлор-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-б-хлор-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-д|піримідин-1-ілуетил)-6-флуор-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5- іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5- іл)-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он окремий енантіомер 1 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он окремий енантіомер 2 (610) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-
бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(піридин- 2-іл)-ІН-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,5,6- тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилпіперидин-4-іл)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-3-іл)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- ізопропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он окремий енантіомер 1 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он окремий енантіомер 2 та їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формули (І), включаючи всі сполуки даного документу наведені вище можуть бути, як правило, отримані відповідно до методики, викладеної на схемах, показаних нижче, використовуючи загально відомі способи. Залишок М представляє собою 1,2-фенілен-ділльний радикал, необов'язково заміщений одним або більше Вір).
СХЕМА 1
В в
Кз з й оо Балоген о . тів) ин Вір) р. В(р) в3. Да галогенід її | я ; у й: У
МОЩО сполксння Сопагаштрз | т му
Х у р о со й: аву 2 (пу) й К»
Кір) Вб, Да (в) Нв В
ВОК» УНІ | М: У у» Н або ОН ек сполучення Сузукі о о па Уе вів вив . ах
У МА Во | Су-х го | ше і ! У
Кр) й Ка м" ЕВ) ги Кз Аа ч ке: с - | с мн У | Зк г у
М
0 -0
У 0)
Ві В» (УЇВ в В
Альфа-арил- або альфа-гетероарил-бензоатний естер формули (І), де В: та В» поєднуються з утворенням оксогрупи (С-О), взаємодіяв з алкіном формули (Ії) в умовах, прийнятних для перехресного сполучення Соногашира в присутності паладієвого каталізатора, як описано в "Тгапойіоп Меїа!5 тог Огдапіс Зупіпевів", 279 Ед, 1, 211-229, 2004.
Алкіни (ІЇ), такі як проп-2-ін-1-ол та бут-3-ін-2-ол, є комерційно доступними або їх похідні, такі як трет-бутил бут-3-ін-2-ілкарбамат можуть отримувати відповідно до відомих способів.
Проміжну споуку (ІІІ) можуть циклізувати у відповідний галогенід формули (ІМ) за реакцією з
СивВі: в присутності прийнятної основи відповідно до Її, УН еї аї!., Зупіпевів З, 400-406, 2007, або використовуючи йод. Сполуку (ІМ) можуть додатково перетворювати в (М) за сполученням
Сузукі з бороновою кислотою або прийнятним естером В5В(ОР)» (МІ). Боронова кислота та естери формули (МІ) є комерційно доступними.
Сполуки формули (МІЇ), що відповідають сполукам формули (І), в яких 2-МН та т-1, можуть бути необов'язково отриманими за способами синтезу, проілюстрованими на схемі 1 зі сполуки формули (М).
Коли група У представляє собою гідрокси-фрагмент, сполука (М) перетворювалась у (МІ), де група Х представляє собою прийнятну групу, що відщеплюється, таку як атом галогеніду, за реакцією з прийнятним галогенуючим агентом, таким як РВіз.
Коли група У представляє собою гідроген, сполука (У) перетворювалась у (МІ), де група Х представляє собою прийнятну групу, що відщеплюється, таку як атом галогеніду, за реакцією з
М-бромсукциніміду.
Сполука (МІ) в кінці взаємодіяла з нуклеофілом на основі нітрогену або сульфуру (ІХ), таким як 9Н-пурин-6-амін, 9Н-пурин-6б-тіолу гідрат, трет-бутил 9-тритил-9ЗН-пурин-б6-ілкарбамат, 1Н- піразолої|3,4-д|піримідин-4-амін, отримуючи сполуку (1).
Коли група У представляє собою аміногрупу, захищену прийнятною захисною групою, такою як ВОС, то зі сполука (М) знімають захист в кислотних умовах та піддають взаємодії з відповідною галогенідною похідною Су-Сі (Х), отримуючи сполуку формули (МІ).
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 1-35, 43-45, 47, 50, 80- 84, 104-110, 115-117, 122-124, 126 та 127.
Використовуючи аналогічні методології, як описано в схемі 1, сполуку (ХІІ), що відповідає сполуці (І), в якій т-0 (7 відсуиній) та СМ представляє собою необов'язково заміщений 1Н- піразоло|3,4-д|Іпіримідиніл, можуть синтезувати, як зображено на схемі 2, зі сполуки (МІ) та комерційно доступного З3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-аміну, отримуючи сполуку (ХІ), яку можуть додатково перетворювати в сполуку (ХІЇ) за допомогою сполучення Сузукі. Боронова кислота та естери формули (МІ) є комерційно доступними.
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 35-42, 46, 48-49, 51, 54, зо 58, 63, 72-73, 79, 111, 118-120, 125, 133, 161-165 та 175.
СХЕМА 2 пр Ма в Кк їм , в вер) Пов, ВОМ ря т
КО ут ши її квест ре бе Би а ЧИ Кі
Ї М Ї | ї ри ен МО ї ши юн у р шке Ма МН Сполучення Сузукі шт Ме "
А хв х Як от ї» в вк,
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, сполуку (ХІІ) можуть отримувати відповідно до СХЕМА 2а або зі сполуки (ХІ) застосовуючи реакцію перехресного сполучення
Стілла, Сузукі (СХЕМА 2а, стадія За), використовуючи прийнятні оловоорганічний або борорганічний реагент (МІ) та паладієвий каталізатор, або зі сполуки (МІ) шляхом нуклеофільного заміщення, використовуючи нуклеофіл на основі нітрогену (ІХа), такий як необов'язково заміщений 3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-амін (СХЕМА 2а, стадія 4а). ).
Сполуку (МІ), в якій Х представляє собою прийнятну групу, що відщеплюється, (і 9), таку як атом галогеніду, можуть отримувати зі сполуки (ІМ), застосовуючи реакцію перехресного сполучення
Сузукі, Стілла, або Соногашира (СХЕМА 2а, Стадія Та), з наступним заміщенням гідроксильного фрагмента на прийнятний галогенуючий агент, такий як, наприклад, РВіз (СХЕМА 2а, стадія 156).
Деякі сполуки (ХІЇ) можуть містити захищену гідроксильну або аміногрупу, яку потім видаляли за добре відомими методиками (СХЕМА г2а, стадія ЗБ та 460).
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 52-53, 56-57, 59-62, 68-71, 85-103, 112-114, 131-132, 144-149, 152-153, 158-160.
СХЕМА 2а
Від б. д кр в де йон
У дення і Ще а сполусенна Сліпа Бан 4 ра
АК и ку ЯК а ее г З пів А | их оц: зу Б перетворення у від ки р а куклеофільна ЗВЕНеННЯ вВИхя
У 7 З М БО ШІВКЯ ЗНЯТТЯ УВКНЕТУ ду скит я. Ве Р В; ваш ше стадія З ра дей / М пх вуз Й УП шт по іїха ще и ! вит «ті пд ктедлід й Н Кай й її а шт я ІТяНІ З Мкле є М Но й у
Ж їх
Зк кет, вищ Ка КУ гу, М Бен ще Кеду Ва Мет з сполуюєння Стіпла або Сухух НІВ) : а / М
РЕ М ій не Чи 5 ЧІ де Ше ан Ж о бостадя зняття захуєту я г: Ве МИ ДИМ ї сх Ві М у. Є; ах т, і м ! Т | й в ша ж, стадя З А Мі ви ше : Ди Ин -- А
Як Ва В ! шо
Відповідно до СХЕМА 3, сполуки формули (Хіа), в яких НВ: та Н2 поєднуються з утворенням оксогрупи (0-0), можуть отримувати за аналогічними способами, що й для сполуки (Хі), де В5 представляє собою (Сз-Св)гетероциклоалкільну группу, яка містить прийнятний вторинний амін амін -МН. Сполука (ХіІа) може бути перетворена в сполуку формули (Хііа), в яких Ах є прийнятним замісником, як зазначено вище за допомогою послідовності двох реакцій, яка складається з реакції отримання амінних похідних (стадія 1), в умовах відновного амінування з відповідною карбонільною сполукою, або, альтернативно, застосовуючи амідне сполучення з прийнятною карбоновою кислотою, з наступним перехресним сполученням Сузукі з відповідною бороновою кислотою (стадія 2). Спосіб отримання деяких сполук (ХІПа) може бути зворотним.
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 65-66, 150-151, 154- 157, 171-174.
СХЕМА З
Ах
М, я ся з у Б 1 І Я етидмшивнни ХНН МмХ | Х
З Й у РОДІ Н ДЕН би Й Й Шк
В року, Й ще: З ПОХІДНИХ РК) Ва Ки Ме - рф ї й ї М щ папа тдив зполхводима 0 и За ї м
Ук й м чи зе, й «е.Перекуресна сопучення х й вай бе, р є | і : мн п ЗМ НІ | І ОА
М А щу Ме в у А чЩ Но х ка); Му ТК Я Ко лосі МН шани у сдпдтвдтия ппдсоховцв нн ре у й ке у 1. поеми шени спор учання Я к їх 5. М " 7 плоенмдниня пишних із х Ж Й ка ом гер т. ЗТрИЖеННЯ дУуННИих Вон, ЧЕН
ПОДІДНКХ пд це
В одному варіанті здійснення представленого винаходу сполуку (Ма), в якій Ві та В2 поєднуються з утворенням оксогрупи (С-0О), та М представляє собою гідроксильну групу, та В5 представляє собою арильну або гетероарильну групу А; заміщену на альдегідний фрагмент, можуть отримувати зі сполуки (ІМ) аналогічно до СХЕМИ 1, або застосовуючи сполучення Сузукі з прийнятною бороновою кислотою або естером СНО-А-В(ОНВ2)2, або альтернативно, зі зняттям захисту зі сполуки (МБ) в кислотних умовах (Схема 4, стадія 1). Сполука формули (МБ) можуть отримувати зі сполуки (ІМ), застосовуючи сполучення Сузукі з прийнятною бороновою кислотою або естером (ВмО)2СН-А-В(ОВ?2)2, яка містить захищений альдегід. Сполука (Ма) може бути перетвореною в (ХІЇВ) шляхом відновного амінування з прийнятним первинним або вторинний аміном (СХЕМА 4, Стадія га) з наступним введенням прийнятної групи, що відщеплюється, (І 9), такої як атом брому (СХЕМА 4, Стадія 25), та на завершення реакція з прийнятним нуклеофілом (ІХ) (СХЕМА 4, Стадія 2с). Сполуки (ХІІб) можуть містити захищену гідроксильну групу, яку потім видаляють за добре відомими методиками (СХЕМА 4, Стадія 24).
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 134-135, 139-142. зо СХЕМА 4
ОКО ее ре й є; й ни ЧЕ. ва 5 й Коен Б
ЙО Ту и у 0 Зняття замєту як р чав мч чк Шк: Стадія! У Ко З шині й що о оо дю
Ах шо А я Ву Ме В. Ме
СУБІ гм ' х
МЕ вия в. Відновне важнувяння щ б. Перетворення У від в М; в де и, 0. НУкреодельна миушння Дт І я А й
Й Щі Н ї Р У й Бе дб а ше З й
Зняття захисту Ї м ! МІ М зн х ї Ку чи шен Же х М Я шк й Но од х, буди Масу ій
Стадя у опт в у ії ГК
КК зхте
Альтернативно, відповідно до СХЕМИ 5, сполука (МБ), в якій Ві та Ко поєднуються з утворенням оксогрупи (С-О), та М представляє собою гідроксильну групу, може перетворюватися в сполуку (ХіїЇс), застосовуючи перетворення М в прийнятну групу, що відщеплюється, (І д), таку як атом брому (стадія а), з наступним нуклеофільним заміщенням з прийнятним нуклеофілом на основі нітрогену (ІХ) (стадія Б), зняття захисту з карбонільного фрагменту в кислотних умовах (стадія с) та на завершення відновне амінування з прийнятним аміном в присутності відновлюючого агента, такий як натрій триацетоксиборгідрид.
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 67, 73-77, 143.
СХЕМА 5
МРЦ. пев де с іо о С ЗА
КД. | й в. Перетворення віп Жили у
Га «7 и Ту В. Нуклеофільне таміщевня | м ї и
І рах я С. днаття ЗЕХИСтТу ваш. а
Вей р - й Ба
Кк Я. Відновне зужнування дя до Кк Кк кр Оз
У Її 4 я
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, сполука (Ма), в якій Ві та Ко поєднуються з утворенням оксогрупи (С-О), та ХУ представляє собою гідроксильну групу, може бути перетворена в сполуку (Мс), застосовуючи реакцію Віттіга з прийнятним трифенілфосфонію бромід (СХЕМА 6, стадія 1). Сполуку (Мс) потім перетворювали в сполуку (Ха), застосовуючи перетворення У в прийнятну групу, що відщеплюється, таку як атом брому (СХЕМА 6, стадія 2а), з наступним нуклеофільним заміщенням з прийнятним нуклеофілом на основі нітрогену (ІХ) (СХЕМА 6, стадія 20) та на завершення відновлення подвійного зв'язку з прийнятним відновлюючим агентом, такий як триетилсилан в присутності Ра/с.
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 137 та 138.
СХЕМА 6
ОН
; А г пн а щи
Те | Вау ие Бк є в в маш Оле ша « т ей - Не й х х. ших ї ї й Ж Веакшя Ві Ше а а му ! НИ. й ї к ко пенні ше . й ах шк Щі Й І 5 даси й ЄСтадід ї х й еВ м х -тадІя ї щи.
В Б 8. ях С дув Ва Во Ус
Вивимл -тв шо св ШИ їх га фа в. Перетворення т КЗ Мр КК. от М "в їз Нукледильнае ЗВ ННЯ ит» р и й СН
Ж. Нукпедільне звакнення КА ит нм шт й поп ннн М | ЩІ т, с. Бідновлення поданого же яку іч і че де кі шоу МН. стадія? з-т Х
МТД й я х їх
Ка Кз у, п
ПО ЯХНЕ
Відповідно до СХЕМИ 7, сполука (Ма), в якій АВ: та Ко поєднуються з утворенням оксогрупи (С-О), В5 є А, яка є гетероарильним спейсером А, може бути перетворена в сполуку (ХіІІе), застосовуючи окиснення Пінніка (5ігагедіс Арріїсайоп5 ої Матеа Кеасійп5 іп Огдапіс Ззупіпевів,
Ї аз21о Китії, Ваграга Сако, ЕІ5емієг, Асадетіс Ргез5, 2005). Сполуку (Ма) можуть отримувати зі сполуки (МБ) відповідно до стадії а, б та с зі СХЕМИ 5. Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки з прикладу 78.
СХЕМА 7 ду сно поон
Я ке х чі гу Ко к Ксенія
КЕ КА М - окиснення КЕ Ї кв Кк М ча р я в: щі в г Генна ра ва лк не си
М Ї їй З | БОШ А кл ці
Соч Меці чно у КОМ чн
Н.В, І Р. М» Ї
Й КА ї хе 1
В одному варіанті здійснення представленого винаходу, відповідно до СХЕМИ 8, сполуки (ХІІ), в яких Ві та В2 поєднуються з утворенням оксогрупи (С-О), можуть отримувати зі сполуки (Ує). Сполука Ме може бути перетворена в альдегід шляхом озонолізу (стадія а) та потім в амін шляхом відновного амінування з прийнятним вторинним аміном, таким як морфолін в присутності відновлюючого агента, такого як натрій триацетоксиборгідрид (стадія Б). М група представляє собою гідроксильну група, та яку потім перетворюють в прийнятну групу, що відщеплюється, (19) та потім заміщують на нуклеофіл на основі нітрогену (ІХ) (стадія са), з наступним зняттям захисту з гідроксильного фрагменту (стадія є). Сполуку Ме можуть отримувати, застосовуючи сполучення Стілла з вінілтрибутилоловом та Ра каталізатором з ЇМ відповідно до СХЕМИ 2, стадії Та.
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладу 130.
СХЕМА 8 ц В Сионопе Ка Ко ех Б. Бпновне змінування ни Корсет, з Й - Відновне зшнтвання | в. . Мт битим -к ся Я Нукласлнльнае зання ши ин их й а в Ока МО, сп и в і ха Ем і ме ФНКІТЯ ШЕБАМОТУ | ТЕ Ї і я я 3 Що ЕН пн й Ї Е Е їм ен МН. ке й ке: - ши реа З шо р окре Ж т Я х їх
СУ щі я. Во А Кх
У НИ ТАЦІ
В одному варіанті здійснення представленого винаходу, відповідно до СХЕМИ 9, сполуку
(МУ), в якій НІ-Н2-Нз-НА-Н, можуть отримувати зі сполуки (ХІІ), такої як, наприклад, комерційно доступного ізохроман-4-ону. Сполука (ХІІ) може бути перетворена в хлорид (ХІМ) (СХЕМА 9, стадія 1), за реакцією з галогенуючим агентом, таким як РОСіз. Сполука (ХІМ) потім може бути перетворена в (ХМ), застосовуючи сполучення Сузукі з прийнятною бороновою кислотою (СХЕМА 9, стадія 2) та на завершення в сполуку (МІ) шляхом відновлення з гідридним реагентом, таким як натрію боргідрид.
СХЕМА 9 г т ві Ї в т в Нв щи ер Я о слнєхктт Кк чех , в КЕ
Ж Ше ка МО р у и ни уч ота СНО і М . | нення | М | ї мне І М | Ї дак м м ) Стадія М ке - тал ОХ дк, ке ТОДІЯ чн Ж чладія т однин тк ше ДІЯ є шу 7 4 Ох р;
ЕК. Бо Кі Ко в. їв (ЇХИЙ ХУ ХА зн Ке в. й. Перетворення від їх Ка пЕлжУ, вір о а еопереворення увів вір) ЦИ: ші б удетн, ДІ М їз. Нукпаодхпьне зажещення ці | ія Б / М й О0и7 аю у д. Спопуцення Сузукі АК и за й
К- ри Сладія З х ра - Мессі МН
Ах А х.
СУВ С
Сполука формули (МІ) може бути перетворена в сполуку (ХІЇд), в якій Н-Н2-Нз-В.-Н, за аналогічною методикою синтезу, наведеною на СХЕМІ га, стадія 2 та 3, застосовуючи перетворення У в прийнятну І 9 (Схема 9, стадія 4а), з наступним нуклеофільним заміщення з прийнятним нуклеофілом, таким як 3-йод-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-амін, та на завершення сполучення Сузукі (Схема 9, стадія 46 с).
Дана схема передбачає шлях синтезу отримання сполуки прикладів 128 та 129.
Енантіомерна чистота сполук 4ба/р, 49а/Б, 67а/р, бва/р, 7ба/р, 137а/рю, 13в8а/рЮ, 16ба/Б, 167а/р, 16ва/6, 169а/6, 17ба/ю можуть отримувати з відповідних рацематів, застосовуючи хіральне розділення вихідних рацематних сполук або кінцевих захищених аналогів, з наступною прийнятною стадією захисту.
Сполуки за винаходом є інгібіторами кіназної активності, зокрема, активності РіІЗ-кінази.
Вцілому, сполуки, які є РІЗК інгібіторами, можуть бути корисними в лікуванні багатьох розладів, пов'язаних з механізмами ферментів РІЗК.
В одному варіанті здійснення, розлади, які можуть лікуватися сполуками за представленим винаходом, включають захворювання дихальних шляхів, вибрані з ідіопатичного хронічного кашлю, кашлю варіанту астми, кашлю, пов'язаного з пухлиною органів грудної клітини або раком легенів, вірусного або після вірусного кашлю, синдрому кашлю верхніх дихальних шляхів (ШАС5) або кашлю після назальних крапель або кашлю, пов'язаного з гастроезофагеальним рефлюксним захворюванням (як кислотним, так і некислотним рефлексом), астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), інтерстиціального захворювання легенів, (такого як ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ)), застійної серцевої хвороби, саркоїдозу, інфекцій (таких як коклюш), астми, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ)), вірусних інфекцій (включаючи вірусні інфекції дихальних шляхів та вірусне загострення захворювань органів дихання; невірусні респіраторні інфекції включаючи аспергільоз та лейшманіоз; алергічні захворювання, включаючи алергічний риніт та атопічний дерматит; аутоімунні захворювання, включаючи ревматоїдний артрит та розсіяний склероз; запальні захворювання, включаючи запальні захворювання кишечника; серцево-судинні захворювання, включаючи тромбоз та атеросклероз; гематологічні злоякісні новоутворення; нейродегенеративні захворювання; панкреатит; поліорганну недостатність; захворювання нирок; агрегацію тромбоцитів; рак; рухливість сперматозоїдів; трансплантацію органів; відторгнення трансплантата; травми легенів; та болю, включаючи біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в спині, загальний запальний біль, постгерпетичну невралгію, діабетичну нейропатію, запальний невропатичний біль (травми), невралгію трійчастого нерва та центральний біль.
В іншому варіанті здійснення, розлад, який може лікуватися сполуками за представленим винаходом, вибирають з групи, яка складається з ідіопатичного хронічного кашлю, кашлю варіанту астми, кашлю, пов'язаного з пухлиною органів грудної клітини або раком легенів, вірусного або після вірусного кашлю, синдрому кашлю верхніх дихальних шляхів (ЧАС), кашлю після назальних крапель або кашлю, пов'язаного з гастроезофагеальним рефлюксним захворюванням (як кислотним, так і некислотним рефлексом), астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), та інтерстиціального захворювання легенів (такого як ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ).
В наступному варіанті здійснення, розлад вибирають з групи, що включає астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), кашель та хронічний кашель.
Способи лікування даного винаходу включають введення безпечної та ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує. Як застосовують в даному документі, "Сезпечна та ефективна кількість" по відношенню до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або іншого фармацевтично активного агента означає кількість сполуки, достатню для лікування стану пацієнта, але досить низькою, щоб уникнути серйозних побічних ефектів та, однак, може бути рутинно визначеною кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть вводити один раз або відповідно до режиму дозування, в якому ряд доз вводять через певні інтервали часу протягом заданого періоду часу. Типові добові дози можуть варіювати в залежності від конкретного вибраного способу введення.
Винахід також передбачає фармацевтичні композиції сполук формули (І) в суміші з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, наприклад, таким, який описано в Кетіпдіоп'5 Рпаптасешіса! Зсіепсе5 Напароок, ХМІ! Ед., Маск Риб., М.М., О.5.А.
Введення сполук за представленим винаходом та їх фармацевтичних композицій можуть виконувати відповідно до потреб пацієнта, наприклад, перорально, інтраназально, парентерально (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньогрудинно та шляхом інфузії), шляхом інгаляції, ректально, вагінально, місцево, локально, трансдермально, та шляхом очного введення.
Різні тверді пероральні дозовані форми можуть бути використані для введення сполук за винаходом, включаючи такі тверді форми, як таблетки, желатинові капсули, капсули, каплети, гранули, пастилки та порошки. Сполуки за представленим винаходом можуть вводити самостійно або комбінованими з різними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами (такими як сахароза, маніт, лактоза, крохмаль)» та відомими ексципієнтами, включаючи суспендуючі агенти, солюбілізатори, буферні агенти, зв'язуючі речовини, розпушувачі, консерванти, барвники, ароматизатори, змащувальні речовини, тощо. Капсули, таблетки та гелі з вивільненням у часі також є переважними у введенні сполуки за представленим винаходом.
Різні рідкі пероральні дозовані форми також можуть використовуватися для введення сполук за винаходом, включаючи водні та неводні розчини, емульсії, суспензії, сиропи та еліксири. Такі дозовані форми також можуть містити відповідні відомі інертні розріджувачі, такі як вода, та прийнятні відомі ексципієнти, такі як консерванти, зволожуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, а також агенти для емульгування та/або суспендування сполуки за винаходом.
Сполуки за представленим винаходом можуть вводитись ін'єкційно, наприклад, внутрішньовенно, у вигляді ізотонічного стерильного розчину. Інші препарати також можливі.
Супозиторії для ректального введення сполук за винаходом можуть отримувати шляхом змішування сполуки з прийнятним ексципієнтом, таким як масло какао, саліцилати та поліетиленгліколі.
Препарати для вагінального введення можуть бути у вигляді крему, гелю, пасти, піни або спрея, формула яких містить, на додаток до активного інгредієнта, наприклад, прийнятні носії, які також є відомими.
Для місцевого введення фармацевтична композиція може бути у вигляді кремів, мазей, лініментів, лосьйонів, емульсій, суспензій, гелів, розчинів, паст, порошків, спреїв та крапель, прийнятних для введення на шкіру, в око, вухо або ніс. Місцеве введення може також включати трансдермальне введення за допомогою таких засобів, як трансдермальні пластирі.
Для лікування захворювань дихальних шляхів, сполуки відповідно до винаходу переважно вводять шляхом інгаляції.
Інгаляційні препарати включають інгаляційні порошки, аерозолі, які містять пропелент, з відмірюваними дозами або інгаляційні препарати без пропелент. (610) Для введення у вигляді сухого порошку, використаними можуть бути одно- або багатодозові інгалятори, відомі з рівня техніки. В цьому випадку порошок може заповнюватись в желатинові, пластикові або інші капсульні, картриджні або блістерні упаковки або в резервуар.
Розріджувач або носій, як правило, не токсичний та хімічно інертний по відношенню до сполуки за винаходом, наприклад, лактозу або будь-яку іншу добавку, прийнятну для покращення фракції, яка вдихається, можуть додавати до порошкоподібних сполук за даним винаходом.
Аерозольної інгаляції, які містять пропелент, такий як гідрофлуоралкани, можуть містити сполуки за винаходом, або в розчині, або в диспергованій формі. Препарати, які несуть пропелент, можуть також містити інші інгредієнти, такі як співрозчинники, стабілізатори та необов'язково інші ексципієнти.
Інгаляційні препарати, які не містять пропелент, які містять сполуки за винаходом, можуть бути в формі розчинів або суспензій у водному, спиртовому або водно-спиртовому середовищі, та вони можуть бути доставлені за допомогою струменя або ультразвукових небулайзерів, відомих в даній галузі з рівня техніки, або за допомогою небулайзерів з м'яким туманом, таких як Кезрітай.
Сполуки за винаходом можуть вводити як єдиний активний агент або в комбінації з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами, включаючи ті, які в даний час використовуються в лікуванні респіраторних розладів, наприклад бетаг- агоністи, антимускаринові агенти, кортикостероїдні інгібітори мітоген-активованих кіназ (РЗВ МАР кінази), ингибитори ядерного фактора каппа-В кінази субодиниці бета (ІКК2), інгібітори людської нейтрофіл-еластази (НМЕ), інгібітори фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модулятори лейкотрієнів, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ3) та регулятори слизу.
Дозування сполук за винаходом залежить від безлічі факторів, включаючи конкретне захворювання, що підлягає лікуванню, тяжкість симптомів, шлях введення, частота інтервалу між введеннями препарату, конкретну сполуку, яка застосовують, ефективність, токсикологічний профіль, та фармакокінетичний профіль сполуки.
Переважно, сполуки формули (І) можуть вводити, наприклад, в дозуванні, що знаходиться в діапазоні від 0,001 до 1000 мг/день, переважно, від 0,1 та 500 мг/день.
Коли сполуки формули (І) вводять шляхом інгаляції, їх переважно вводять в дозі, яка становить від 0,001 до 500 мг/день, переважно від 0,1 до 200 мг/день.
Наступні приклади ілюструють винахід без обмеження його обсягу.
ОТРИМАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК ТА ПРИКЛАДИ
Хімічні назви сполук генерували застосовуючи програмне забезпечення бігисіцге То Мате
Епіегргізе 10.0 Сатбргідде 5оїймаге.
Скорочення
ЕСО «- діетиловий етер; ЕВМ - триетиламін; ДХЕ - 1,2-дихлоретан; ТЕА - триетиламін; ОСС - М,М'-дициклогексилкарбодіїмід; НОВІ - гідроксибензотриазол; НАТИ - (диметиламіно)-М,М- диметил(ЗН-(П1,2,3|Ігриазолої|4,5-б|Іпіридин-3-ілоксиу)метанімініум гексафлуорфосфат; НВТИО -
М,М,М',М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ілууронію гексафлуорфосфат, О-(бензотриазол-1- іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуор фосфат; ЕОС - 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид; ОМАР - 4-диметиламінопіридин; ДМФ - диметилформамід; Е(ОАс - етилацетат; к.т. - кімнатна температура; ТГФ - тетрагідрофуран;
ДХМ - дихлорметан; МеОН - метиловий спирт; ЕН - етиловий спирт; ІНМО5 - літію біс(триметилсиліл)амід; м-СРВА - мета-хлорпероксибензойна кислота; ТФО - трифлуороцтова кислота; РХ-МС :« рідинна хроматографія/мас-спектрометрія; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; МРІ С - рідинна хроматографія середнього тиску; ЕС - надкритична рідинна хроматографія; аррі - 2 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен; Х-Рпо5-Ра-с42 - хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(!!); -5-
Ріпоз-Ра-с2 ж хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1'-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(І!); ДІЕА або ДІПЕА - М,.М-діїзопропілетиламін; МесСМ - ацетонітрил; МТБЕ - трет-бутилметиловий етер; АсгО - оцтовий ангідрид; АсСІ - ацетилхлорид; НВТИО - М,М,М',М'- тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-
М.М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуор фосфат; ТВОМ5СІ - трет-бутил(хлор)диметилсилан;
ДМСО - диметилсульфоксид; Воб2О - ди-трет-бутил дикарбонат; УЕРХ - Ультраефективна рідинна хроматографія.
Загальні експериментальні деталі
ЯМР характеристики: "Н-ЯМР спектри виконували на спектрометрі Мапйап МА-400, який функціонує на 400 МГц (протонна частота), оснащений: самоекранованою 2-градієнтною катушкою 5 мм ТН/пхХ (610) широкосмугової системи вимірювання лінійних величин для зворотного детектування,
канальний блок цифрового блокування дейтерію, квадратурний блок цифрового блокування з передавачем зміщення частотного зсуву, або на спектрометрах Адієпї МММА5-500 або Вгикег
Ауапсе 400. Хімічний зсув представлений у вигляді б значень в м. ч. по відношенню до триметилсилану (ТМ5), як внутрішнього стандарту. Константи взаємодії (у значення) наведені в
Герцах (Гу) та мультиплетність наводиться, використовуючи наступні скорочення (с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, ш - широкий, н. в. - не визначено).
РХ/УФ/МС аналітичні методи
Час утримування РХ-МС, за оцінками, є залежним від експериментальної похибки х 0,5 хв.
РХ/УФ/МС - Спосіб 1
Інструмент РХ: ВЕРХ Аїїапсе Улаїег: (або еквівалентний)
Колонка: Кіпеїех 2,6 мкм С18 100А 100 х 4,6 мм (Рпепотепех)
Температура колонки (С): 50,0
Рухомі фази: НСООМН» 0,025М рНЗ (А); Ацетонітрил (В)
Потік (мл/хв.): 2,0 (розщеплення в МС 1:10)
Час зупинки (хв.): 17,0
Градієнт: 06000717 111111111111118001111111111111111111112001сС1С
УФ детектування: канал 1 245 нм; канал 2 254 нм
Об'єм впорскування (мкл): 5,00
Розчинник зразка: Ацетонітрил
МС прилад: УУаїет5 Оцайго Місто АРІ (або еквівалентний)
Полярність Еб--
Капіляр (кВ) 3,20
Конус (В) 20,00
Екстрактор (В) 2,00
Радіочастотна лінза (В) 0,3
Полярність Е5-
Капіляр (кВ) 3,20 зо Конус (В) 20,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 0,3
Температура джерела (7С) 110
Температура десольватації (С) 210
Конусний газовий потік (л/Гц) 150
Десольватаційний газовий потік (л/Гц) 650
Тривалість скану (сек.): 1,00
Затримка між сканами (сек.): 0,10
Масовий діапазон: від 125 до 1000.
РХ/УФ/МС- Спосіб 2
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний)
Колонка: Кіпеїех 1,7 мкм ХВ-С18 100А 100 х 2,1 мм (Рпепотепех)
Температура колонки (С) 50,0
Рухомі фази: НСООМН» 0,025М рНЗ (А); Ацетонітрил я 0,195 Мурашина кислота (В)
Потік (мл/хв) 0,65 (розщеплення в МС 1:3)
Час зупинки (хв.) 10,0
Градієнт: 60007711 111111111111118001111111111111111111112001сС1С
УФ детектування: ОАЮ
УФ діапазон детектування (нм): 210-400
Об'єм впорскування (мкл) - 2,00
Розчинник зразків: Ацетонітрил
МС прилад: Ууаїегв 70 (або еквівалентний)
Полярність Еб--
Капіляр (кВ) 3,00
Конус (В) 20,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 1,0
Полярність Е5-
Капіляр (кВ) 3,00
Конус (В) 20,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 1,0
Температура джерела (7С) 110
Температура десольватації (С) 210
Конусний газовий потік (л/Гц) 150
Десольватаційний газовий потік (л/Гц) 650
Масовий діапазон: від 100 до 950
Час скану (сек.): 0,32
РХ/УФ/МС- Спосіб З
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний)
Колонка: : Кіпеїех 1,7 мкм РЕР 100А 100 х 2,1 мм (Рпепотепех)
Температура колонки (С) 55,0
Рухомі фази: НСООМН» 0,025М рНЗ (А); Ацетонітрил (В)
Потік (мл/хв) 0,45 (розщеплення в МС 1:3)
Час зупинки (хв.) 10,0
Градієнт: пи тт Я ПО: ТК ПО НО ТК ПО
УФ детектування: ОАЮ
УФ діапазон детектування (нм): 210-400
Об'єм впорскування (мкл) - 2,00
Розчинник зразків: Ацетонітрил
МС прилад: Ууаїегв 70 (або еквівалентний)
Полярність Еб--
Капіляр (кВ) 3,00
Конус (В) 20,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 1,0
Полярність Е5-
Капіляр (кВ) 3,00
Конус (В) 20,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 1,0
Температура джерела (7С) 110
Температура десольватації (С) 210
Конусний газовий потік (л/Гц) 150
Десольватаційний газовий потік (л/Гц) 650
Масовий діапазон: від 100 до 950
Час скану (сек.): 0,32.
РХ/УФ/МС- Спосіб 4
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОБА детектором
Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм 50х2,1 мм
Температура колонки (С) 30,0
Рухомі фази: 95:5 НгО:ХАСМ-Н(О 195 НСООН) (А); 5:95 НгО:АСМ-(0, 195 НСООН) (В)
Потік (мл/хв) 0,6 (розщеплення в МС 1:6)
Час зупинки (хв.) 3,5
Градієнт: 60о111111111111111лвю11111111111101 00501111 22201 111111111111110077771111171117111111111111111110001 2250 Ї177777711111111100777717171717117111111111111111110001 пи тт по ТЕТ Я ПО ПО
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20)
Об'єм впорскування (мкл) - 1,00
Розчинник зразків: співвідношення ДМСО: МеОнН: АСМ 1:3:3
МС прилад: Маїег5 20) (або еквівалентний)
Полярність Е5
Капіляр (кВ) 3,20
Конус (В) 25,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 0,1
Полярність Е5-
Капіляр (кВ) 3,40
Конус (В) 24,00
Екстрактор (В) 2,00
Радіочастотна лінза (В) 0,2
Температура джерела ("С) 130
Температура десольватації (С) 400
Конусний газовий потік (л/Гц) 80
Десольватаційний газовий потік (л/Гц) 800
Масовий діапазон: від 60 до 1200
Час скану (сек.): 0,4
РХ/УФ/МС- Спосіб 5
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОА детектором
Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм 50х2,1 мм
Температура колонки (С) 30,0
Рухомі фази: 95:5 НгО:ХАСМ-Н(О 195 НСООН) (А); 5:95 НгО:АСМ-(0, 195 НСООН) (В)
Потік (мл/хв) 0,6 (розщеплення в МС 1:6)
Час зупинки (хв.) 3,5
Градієнт: 60о11111111111111лвю11111111111101 06050111 02210017 1111111111111100777111111111111111111111111110001 2щ01Г1111111110011111111111111111111111111110001 пд РТ ПО ТЕТ Я ПОН ПО
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20)
Об'єм впорскування (мкл) - 1,00
Розчинник зразків: ДМСО: МеОнН: АСМ співвідношення 1:3:3
МС прилад: Ууаїегв 70 (або еквівалентний)
Полярність Е5
Капіляр (кВ) 3,20
Конус (В) 25,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотна лінза (В) 0,1
Полярність Е5-
Капіляр (кВ) 3,40
Конус (В) 24,00
Екстрактор (В) 2,00
Радіочастотна лінза (В) 0,2
Температура джерела ("С) 130
Температура десольватації (С) 400
Конусний газовий потік (л/Гц) 80
Десольватаційний газовий потік (л/Гц) 800
Масовий діапазон: від 60 до 1200
Час скану (сек.): 0,4
РХ/УФ/МС - Спосіб 6
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОА детектором.
Колонка: Асдийу УЕРХ СН С18 1,7 мкм 1З0А 50 Х 2,1 мм, Температура колонки (С) 50,0,
Рухомі фази: НСООМН» 0,025М рН З (А); АСМ -- 0,195 НСООН (В),
Потік (мл/хв.) 0,35 (розщеплення в МС 1:3),
Час зупинки (хв.) 10
Градієнт: пи тт ПО: То ООН НО те ОО 5801Г111111111111201111111111111111111111118011сСс1 2276 11112011111111111111111180ссСс21 шишижининшнши: шини ши пи Ти ПО: т п ПОН те ПО
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20). Об'єм впорскування (мкл) - 2,00.
Розчинник зразків: НгО/АСМ 80/20
РХ/УФ/МС- Спосіб 7
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОА детектором.
Колонка: Кіпеїєх 1,7 мкм РЕР ТО0А 100 х 2,1 мм (Рпепотепех), Температура колонки ("С) 55,0,
Рухомі фази: НСООМН» 0,025М рН З (А); АСМ/МеОнН 50/50 (В), Потік (мл/хв.) 0,45 (розщеплення в МС 1:3), Час зупинки (хв.) 10
Градієнт: 00601171 11111111856111111111111111111111115 56 1Ї11111111111112011111111111111111111111118011с1 1110165. 11111111111112011111111117111111111111111180сСс21
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20). Об'єм впорскування (мкл) - 2,00.
Розчинник зразків: АСМ
РХ/УФ/МС- Спосіб 8
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОА детектором.
Колонка: Кіпеїех 1,7 мкм РЕР 100А 100 х 2,1 мм (Рпепотепех). Температура колонки (С) 55 70.
Рухомі фази: НСООМН» 0,025М рН З (А); АСМ/МеОнН 85/15 (В), Потік (мл/хв.) 0,45 (розщеплення в МС 1:3), Час зупинки (хв.) 10
Градієнт:
00601171 11111111856111111111111111111111115 56 1Ї11111111111112011111111111111111111111118011с1 1110165. 11111111111112011111111117111111111111111180сСс21
УФ детектування: ВРІ Детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20). Об'єм впорскування (мкл) - 2,00.
Розчинник зразків: АСМ
РХ/УФ/МС- Спосіб 9
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОА детектором.
Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм 50х2,1 тт, Температура колонки (С) 40,0, Рухомі фази: 95:5 НгОХАСМ-а (0,1 95 НСООН) (А); 5:95 НгОАСМа (0,1 96 НСООН) (В), Потік (мл/хв.) 1 мл/хв. Час зупинки (хв.) 2. Градієнт: 6бво111Г1111998111111111111111111 ни т сх Ох ПО: ТК: ПО ни Ел сх ПО ПО: ТК: ПО пи тт и п: З Ох ПО КО
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20). Об'єм впорскування (мкл) -1,00
РХ/УФ/МС- Спосіб 10
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОА детектором.
Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм 50х2,1 мм. Температура колонки (С) 40,0. Рухомі фази: 95:5 НгОХАСМ-(0,1 96 НСООН) (А); 5:95 НгОХАСМ-НО, 1 96 НСООН) (В). Потік (мл/хв.) 1 мл/хв. Час зупинки (хв.) 4
Градієнт: 6бво111Г1111998111111111111111111 нн ши сх пох ПО: ТК: ПО нн и п сх Я ПО: ТЯ: ПО о 4во17111111111199811111111ї111111111
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20). Об'єм впорскування (мкл) - 1,00.
РХ/УФ/МС- Спосіб 11
Прилад РХ: Асдийу У/аїег5 УЕРХ (або еквівалентний) з'єднаний з 2996 РОСА детектором.
Колонка: Риепотепех Кіпеїех 1,7 мкм С8 100721 мм. Температура колонки ("С) 55,0. Рухомі фази: Форміат амонію 25 мМ рН З(А): АСМ --0,1 95 (В). Потік (мл/хв.) 0,5 мл/хв. Час зупинки (хв.) зо 10
Градієнт: 060117 Г111119981111111111111111111 о 0511111111199811111111111111111 22761111го11111111111111111180ссСс21 20801 111111го1111111111111111111180ссСс21 1 8Мо 17 Г111119981111111111111111111 21бо11771111199811111111ї1111111
УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцеве УФ детектування: ВРІ детектування (Початкова довжина хвилі 210 нм, Кінцева довжина хвилі 400 нм, Частота введення проб спектри/сек. - 20). Об'єм впорскування (мкл) - 1,00
РХ/УФ/МС- Спосіб 12
Прилад РХ: УЕРХ-МС (ЕБ/Е5-) АсдийутТМ система підєднана до 70 мас-спектрометра.
Колонка: Асдийу УЕРХ СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм ій. 1,7 мкм розмір частинок).
Температура колонки (С) 40,0. Рухомі фази: 0,1 95 об./06б. розчин НСООН у воді (А); 0,1 95 об./об. розчин НСООН в ацетонітрилі (В). Потік (мл/хв.) 1. Час зупинки (хв.) 2,0
Градієнт: пи ст т ПО: У ООН КОН: КО ни т сх Ох ПО: ТК: ПО ши Ел сх ПО ПО: ТК: ПО
Діапазон УФ детектування: від 210 нм до 350 нм. Швидкість збору Гц - 20. Спосіб впорскування: Неповна петля з переповненням голки. АЮ - Зсув МС КЕ 0,01 хв.
РХ/УФ/МС- Спосіб 13
Прилад РХ: УЕРХ-МС (Е5-/Е5-) АсдийуТМ система, яка сполучає УУаїег5 5ОЮ мабс- спектрометр. Колонка: Асдийу УЕРХ СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм іа. 1,7 мкм розмір частинок). Температура колонки ("С) 40,0. Рухомі фази: 0,195 об./06. розчин НСООН у воді (А); 0,1 95 об./об6. розчин НСООН в ацетонітрилі (В). Потік (мл/хв) 1. Час зупинки (хв.) 2,0
Градієнт: пи ст т ПО: У ООН КОН: КО ни т сх Ох ПО: ТК: ПО ши Ел сх ПО ПО: ТК: ПО
Діапазон УФ детектування: від 210 нм до 350 нм. Швидкість збору Гц - 40. Спосіб впорскування: Неповна петля з переповненням голки. АЮ - Зсув МС НІ: 0,01 хв.
РХ/УФ/МС- Спосіб 14
Прилад РХ: УЕРХ-МС (Е5а/Е5-) АсдийуТМ система, яка сполучає У/аїєте 5002 мабс- спектрометр. Колонка: Асдийу УЕРХ СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм іа. 1,7 мкм розмір частинок). Температура колонки ("С) 40,0. Рухомі фази: 0,1 95 об./0б. розчин НСООН у воді (А); 0,1 95 об./06. розчин НСООН в ацетонітрилі (В). Потік (мл/хв.) 1. Час зупинки (хв.) 2,0
Градієнт: пи ст т ПО: У ООН КОН: КО ни т сх Ох ПО: ТК: ПО ши Ел сх ПО ПО: ТК: ПО зо
Діапазон Уф детектування: від 210 нм до 350 нм. Швидкість збору Гц - 40.
Спосіб впорскування: Неповна петля з переповненням голки. ВАЮ - Зсув МС ВЕ 0,01 тіп
РХ/УФ/МС- Спосіб 15
Прилад РХ: УЕРХ-МС (Е5а/Е5-) АсдийуТМ система, яка сполучає У/аїєте 5002 мабс- спектрометр. Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм іа. 1,7 мкм розмір частинок). Температура колонки ("С) 40,0. Рухомі фази: НгО ях 0,1 95 Водний розчин аміаку рН 10 (А); Ацетонітрил (В). Потік (мл/хв.) 1. Час зупинки (хв.) 2,0.
Градієнт: пи ст т ПО: У ООН КОН: КО ни т сх Ох ПО: ТК: ПО ши Ел сх ПО ПО: ТК: ПО
Діапазон УФ детектування: від 210 нм до 350 нм. Швидкість збору Гц - 40. Спосіб впорскування: Неповна петля з переповненням голки. Тривалість скану: 0,10 сек.
РХ/УФ/МС- Спосіб 16
Прилад РХ: УЕРХ/РОА/МС АсдийугтМ система, яка сполучає МУаїєтїт5 500 мас- спектрометр. Колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм іа. 1,7 мкм розмір частинок). Температура колонки (С) 40,0. Рухомі фази: 10 мМ водний розчин бікарбонату амонію, регулювання рнН до 10 аміаком (А); Ацетонітрил (В). Потік (мл/хв.) 1. Час зупинки (хв.) 2,0.
Градієнт: б0017111119711С111в пил тт Пл ПОЛО ПОЛОН: ТЯ: ПО пл Ел Пл ПОЛО ПОЛОН: ТЯ: ПО
Діапазон УФ детектування: від 210 нм до 350 нм. Швидкість збору Гц - 40. Спосіб впорскування: Неповна петля з переповненням голки. Тривалість скану: 0,10 сек.
Аналітичні хіральні методи для хіральних сполук
Енантіомерний надлишок хіральних сполук визначають, застосовуючи хіральні ВЕРХ аналізи на ВЕРХ Адіїепі 1100, оснащеному б-позиційним клапаном перемикання, САО, та СО детекторами. Використовували наступні способи:
Спосіб А1: Колонка: СНігаграк А0С-Н (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2- пропаноляо,1 95 ізопропіламін) 75/25 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; АЮ: 220 нм.
Спосіб А?2: : Колонка: М/нпеіК 0-1 (В.А) (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол/метанол 1/1) 40/60 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; ОАЮ: 220 нм.
Спосіб АЗ: Колонка: СНігаїрак ІА (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2- пропанол/метанол 1/1) 60/40 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; ПАЮ: 220 нм.
Спосіб А4: Колонка: СНігаїрак ІС (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/2- пропанол/метанол 1/1 -- 0,1 95 ізопропіламін) 90/10 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; АЮ: 220 нм.
Спосіб А5: Колонка: СНігаїрак А0-Н (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2- пропанол -- 0,1 95 ізопропіламін) 80/20 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; ПАЮ: 220 нм; СО: 240 нм.
Спосіб Аб: Колонка: МУпеїК 0-1 (ВЕ) (25 х 0,46 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2- пропаноляо,1 95 ізопропіламін) 40/60 95об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; ОАЮ: 220 нм.
Спосіб А7: Колонка: МУпеіК 0-1 (В.А) (25 х 0,46 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол/дихлорметан 9/1 ж 0,1 95 ізопропіламін) 40/60 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; рАО: 280 нм.
Спосіб А8: Колонка: МУпеікК 0-1 (В.А) (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол/дихлорметан 9/1 ж 0,1 95 ізопропіламін) 70/30 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв; рАО: 280 нм.
Спосіб А9: Колонка: СпігаІрак ІС (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол ж 0,1
Фо ізопропіламін) 70/30 95 об./06.; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; ОАЮ: 220 нм.
Спосіб А10: Колонка: Спігаїрак АБ-Н (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2- пропанол/метанол -- 0,1 95 ізопропіламін) 85/15 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; ПАЮ: 220 нм.
Спосіб А171: Колонка: СНігаврак А0-Н (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н- гексан/етанол/метанол 1/1-- 0,1 95 ізопропіламін) 80/20 95 об./06.; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; рАЮ: 220 нм.
Спосіб А12: Колонка: СНігаірак А0Б-Н (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол ж 0,1 95 ізопропіламін) 75/25 95 об./06.; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; ОАЮ: 220 нм.
Спосіб А13: Колонка: МУпеіК 0-1 (В.А) (25 х 0,46 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол/метанол 1/1 0,1 95 ізопропіламін) 75/25 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; АЮ: 220 нм.
Спосіб А14: Колонка: МУпеіК 0-1 (В.А) (25 х 0,46 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол-но,1 95 ізопропіламін) 50/50 95 об./06.; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв; АЮ: 220 нм.
Спосіб А15: Колонка: СпПігаїрак ІС (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/(2- пропанол/метанол 1/1 -- 0,1 95 ізопропіламін) 60/40 95 об./06.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; АЮ:
220 нм.
Спосіб А16: Колонка: СНігаврак А0-Н (25 х 0,46 см), 5 мкм; Рухома фаза: н- гексан/етанол--0,1 95 ізопропіламін) 80/20 95 об./о6.; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; ОАЮ: 220 нм.
Умови препаративної ВЕРХ з оберненою фазою
Препаративна ВЕРХ - Спосіб 1
Маїег5 Містотав55 70/Система керування зразками 2767
Матричний фотодіодний детектор 2996;
Колонка: ХТеїта Ргер М5 С18 Колонка (5 мкм, 19 х 150 мм, У/аїегз5)
Швидкість потоку: 20 мл/хв. з МС детектуванням
УФ довжина хвилі: 254 нм.
Рухома фаза: Розчинник А (водаМесмМм:НСООН 95:5:0,05)3; Розчинник. В (водаїімесмМм:НСООН 5:95:0,05)
Градієнт: 60077771 1111111111111лобо1111111111111111111116000сС1С пил Кт ПО ТТ ПОН КОН Же Те ОО пи ГТ Я ПОТ Те ООН НО Се Же ОО пи ЕЕ Я ПОТ То ООН НО Се Ж ОО 11171200 Ї7771717171717171717111лобо11111111ї111111111111000С1
Препаративна ВЕРХ - Спосіб 2
Колонка: Умаїег5 Зуттеїйгу Ргер С18 17 мкм 19х300
Потік: 20 мл/хв.
Рухома фаза: 90 95 НгО, 10 95 ацетонітрил, 0,05 95 ТФО (А); 10 95 Н2гО, 90 95 ацетонітрил, 0,0595 ФО (В)
Градієнт: 6б00111111111111195611111111111111111115СССсСсС 2а111110111111111111111111111111лво1 нн лиш п о ПО Со п
Препаративна ВЕРХ -Спосіб З
Умаїег5 Місготаз5 29) / система керування зразками 2767
Матричний фотодіодний детектор: 2996
Колонка: ХТЕНВА Ргер М5 С18 10 мкм 19х300
Потік: 20 мл/хв.
Рухомі фази: Н2гО, 0,1 95 ТФО (А); ацетонітрил, 0,1 95 тФО (В)
Градієнт: 60111190 нн:цшрітиииьлдШОВОВО ВВЕ НИИАВАВОВО ЛГ 23111101 нн лиш п о ПО Со п
Витримування: ши т: В о: ох ПО С ОО 82119011
Препаративна ВЕРХ - Спосіб 4
МУаїег5 Егасіїопіупх з 79 МС детектором. Колонка: ХЗеїесі СЗН Ргер. С18 5 мкм ОВО 30 х 100 мм. Швидкість потоку: 43 мл/хв. УФ довжина хвилі: від 210 нм до 350 нм. Спосіб іонізації:
Позитивний електроспрей (Еб-). Рухома фаза: Розчинник А (НгО -- 0,1 95 НСООН); Розчинник В (Ацетонітрил)
Градієнт: 600111 1111111111111970111111111111111111111801 пи ГЕ: В ПО Кт ПО ПО Се Же ОО нн т: и СХ Я ПО Со'о Ж НОЯ
Хіральна препаративна ВЕРХ для хіральних сполук
Хіральні розділення здійснювали використовуючи напівпрепаративну УМаїст5 600 систему або напівпрепаративну Адііепі 1100 систему. Умови наводяться в прикладах.
Коли отримання вихідних речовин не описується, то вони є комерційно доступними, відомими в літературі, або їх легко може отримпти кваліфікований фахівець в даній галузі, використовуючи стандартні методики.
Флеш хроматографію здійснюють, використовуючи систему Ібоїєта МРІС (вироблену
Віоїаде), використовуючи попередньо заповнені силікагелем картреджі або картреджі з оберненою фазою (поставляються Віоїаде).
Більшість зі сполук, описаних в наступних прикладах отримують із стереохімічно чистих вихідних речовин, наприклад, 9595 е. н.
Стереохімію сполук в прикладах, де зазначено, назначалась за припущенням, що абсолютні конфігурації у встановлених стереогенних центрах вихідних речовин зберігаються протягом будь-яких подальших реакційних умов.
В процедурах, які слідують далі, після кожного вихідного матеріалу, іноді передбачається посилання на номер сполуки. Це передбачається тільки для допомоги фахівцям-хімікам.
Вихідну речовину необов'язково можуть отримувати з посиланням на партію.
Коли посилання робиться на застосування "подібної" або "аналогічної" процедури, як буде зрозуміло кваліфікованому фахівцю в даній галузі, така процедура може включати незначні зміни, наприклад, температури реакції, кількості реагента/розчинника, час реакції, умови виділення продукту або умови хроматографічної очистки.
ОТРИМАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК:
Проміжна сполука АТ 4-Бром-3-(гідроксиметил)-1 Н-ізохромен-1-он
Вг й: он о (в)
Стадія 1. Метил 2-(З-гідроксипроп-1-ініл)бензоат. (Проміжна сполука 1.1) шд- Фін
ОМе зо о
Метил 2-йодбензоат (25 г, 95 ммоль), проп-2-ін-1-ол (8,02 г, 143 ммоль) та ТЕА (26,6 мл, 191 ммоль) додавали до деаерованої суміші РаЯ(РРПз)4 (0,220 г, 0,191 ммоль), купруму(І) йодид (0,073 г, 0,382 ммоль) в ДМФ (60 мл). Отриману в результаті суміш перемішували при 907 протягом 5 год. та потім при 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш виливали в ЕІОАс (600 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (600 мл). Органічну фазу потім концентрували та темну олію промивали ЕСО (600 мл). Суміш фільтрували, та потім концентрували, отримуючи бажану сполуку у вигляді темно-коричневої олії (13,0 г). Дану сполуку використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки та характеризації.
УЕРХ-МС: 1,53 хв., |М-А-Н-18| к. (Спосіб 4)
Стадія 2. 4-Бром-3-(гідроксиметил)-1 Н-ізохромен-1-он
Метил 2-(3-гідроксипроп-1-ініл)убензоат (проміжна сполука 1.1, 6 г, 31,5 ммоль), купруму) бромід (14,09 г, 63,1 ммоль) та піридин (5,10 мл, 63,1 ммоль) піддавали взаємодії при кип'ятінні зі зворотним холодильником в ацетонітрилі (100 мл) протягом 1 години. Розчинник потім видаляли в вакуумі, та сирий продукт промивали ДХМ (200 мл) та фільтрували. Отриманий в результаті сирий продукт чистили на 100 г 5МАР силікагелевій колонці, з градієнтом ДХМ та
ЕБО до названої сполуки (2,5 г, 3195). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,21 (дд, 1 Н), 7,94 - 8,05(м,1 Н), 7,77 - 7,90 (м, 1 Н), 7,64 - 7,76 (м, 1 Н), 5,71 (т, 9-6,39 Гц, 1 Н), 4,54 (д, У-6,17 Гц, 2
Н). УЕРХ-МС: 3,16 хв., |МаеНІ Кк. (Спосіб 5).
Проміжна сполука А2 4-Бром-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он
Вг г тон о) (в)
Стадія 1. Метил 2-(З3-гідроксибут-1-ініл)бензоат (Проміжна сполука 2.1). дет Тон
ОМе (в
РЯ(РР:з)« (1,9 г, 0,006 екв.) та Си! (2,6 г, 0,05 екв.) суспендували в ДМФ (З350мл). Метил 2- йодбензоат (70,8 г, 1 екв.), бут-З-ін-2-ол (32 мл, 1,5 екв.), ТЕА (75 мл, 2 екв.) додавали в атмосфері азоту, та суміш перемішували при 60 "С протягом б годин та при кімнатній температурі протягом ночі. Трерду речовину, що випала в осад, відфільтровували, маточники розбавляли насиченим водним розчином Масі та екстрагували ЕІЮАс (двічі). Зібрані органічні фази сушили над Маг25О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку, у вигляді коричнуватої густої олії (47,7 г).
Стадія 2. 4-Бром-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он
Метил 2-(3-гідроксибут-1-ініл)/убензоат (проміжна сполука 2.1, 20,6 г, 100,98 ммоль) розчиняли в ДХЕ (200 мл), СиВі: (45 г, 201,96 ммоль) та при кімнатній температурі додавали дициклогексиламіну гідрохлорид (2,2 г, 10,1 ммоль). Суміш нагрівали в атмосфері азоту до 65"С протягом 2 годин. Суміш потім фільтрували через шар СеєїйетФ та промивали ДХМ.
Маточники концентрували в вакуумі та залишок чистили застосовуючи колоночну хроматографію з силікагелем (Гексан/!Е(Ас 8:22). Твердий залишок розтирали з сумішшю
Гексан/ЕБо (1:1), отримуючи бажану сполуку, у вигляді світло-жовтого порошку (8,7 г, 32 965).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 м.ч. 8,20 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,99 (м, 1 Н), 7,85 (д, 9У-8,38 Гц, 1
НУ, 7,71 (м, 1 Н), 5,66 (д, У-5,29 Гц, 1 Н), 5,12 (м, 1 Н), 1,38 (д, 9У-6,62 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 1,83 хв., 267 |МаНІ- (спосіб 1).
Проміжна сполука АЗ трет-бутил 1-(4-бром-1-оксо-1Н-ізохромен-3-іл)етилкарбамат
Вг сор (о) )
Стадія 1. Бут-3-ін-2-іл метансульфонат. (проміжна сполука 3.1) доме
Бут-З-ін-2-ол (25 мл, 317 ммоль) розчиняли в ДХМ (6 об.) в атмосфері азоту. Додавали ТЕА (66 мл, 475,5 ммоль), та суміш оохолоджували до 5"С. По краплям додавали метансульфонілхлорид (29 мл, 380,4 ммоль). Реакційній суміші потім давали нагрітися аж до кімнатної температури, та перемішування продовжували протягом ночі. Реакційну суміш потім виливали у воду, та екстрагували ДХМ (двічі). Зібрані органічні фази промивали насиченим водним розчином МанНСОз, сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи бажану сполуку у вигляді густої олії (34 г).
Стадія 2. трет-бутил бут-3-ін-2-ілкарбамат. (проміжна сполука 3.2) др кнвоє
Бут-3-ін-2-іл метансульфонат (проміжна сполука 3.1, 34 г) інтенсивно перемішували в 28-30 до водному МНАОН (31 мл) протягом ночі при кімнатній температурі додавали ДХМ (200 мл), та фази розділяли. Органічну фазу сушили над Маг25О: та фільтрували. Органічну фазу, яка залишилась, нагрівали до 40 "С доки пара більше не давала позитивний результат лужного тесту. До розчину додавали ТЕА (47,7 мл) та ди-трет-бутил дикарбонат (50 г, 1 екв.) та залишали для перемішування на 20 годин. Реакційну суміш гасили водою, та продукт екстрагували ДХМ. Зібрані органічні фази сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (26,3 г, 68965).
Стадія 3. Метил 2-(3-(трет-бутоесикарбоніламіно)бут-1-ініл)бензоат. (проміжна сполука 3.3) шд- МНвос
ОМе (в
РЯ(РИзР 4 (683 мг, 0,591 ммоль), Си! (938 мг, 49,2 ммоль), метил 2-йодбензоат (25,8 г, 98,49 ммоль), трет-бутил бут-3-ін-2-ілкарбамат (проміжна сполука 3.2, 25 г, 147,75 ммоль) в ДМФ (30 мл) та ЕВМ (27 мл) змішували в ДМФ (125 мл), та суміш нагрівали до 60 "С в атмосфері азоту протягом 12 годин. Суміш гасили водою, та продукт екстрагували ЕОАс. Зібрані органічні фази сушили над Маг250»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з силікагелем (Гексан/ЕІОАс 9:1), отримуючи бажану сполуку (15,3 г, 51 95).
Стадія 4. трет-бутил 1-(4-бром-1-оксо-1Н-ізохромен-3-іл)етилкарбамат.
Вг й: МНВос (о )
Метил 2-(3-(трет-бутоесикарбоніламіно)бут-1-ініл)бензоат (проміжна сполука 3,3, 5,6 г, 18,48 ммоль) розчиняли в ДХЕ (110 мл) в атмосфері Мг2; додавали дициклогексиламіну гідрохлорид (401 мг, 1,85 ммоль) та СиВг» (8,3 г, 37 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом З годин та при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш потім фільтрували через шар Сеїйеюф, промивали ДХМ, та маточники концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з силікагелем (ДХМ/БІОАс 8:2), та отриманий твердий залишок розтирали з гексаном (4 об.) та ЕСО (декілька крапель), отримуючи бажану сполуку (2,3 г, 34965). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 8,19 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,92 - 8,06 (м, 1 Н), 7,83 (д, уУ-7,94 Гц, 1 Н), 7,65 - 7,75 (м, 1 Н), 7,58 (д, 9У-5,73 Гц, 1 Н), 4,76 - 5,13 (м, 1 Н), 1,12 - 1,49 (м, 12
Н). УЕРХ-МС (спосіб 1).
Проміжна сполука А4 4-бром-3-(1-гідроксіетил)- 7-метил-1 Н-ізохромен-1-он
Вг й: он в) о
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки Аг, з метил 2-йод-5- метилбензоату (2,0 г, 7,2 ммоль) та бут-3-ін-2-олу (0,850 мл, 10,87 ммоль), отримували бажану сполуку (1,04 г, 3,67 ммоль, 53 905).
УЕРХ-МС: 0,96 хв., 283,1-285,1 МАНІ Кк, спосіб 13.
Проміжна сполука А5 4-бром-7-хлор-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он
Вг й: он
Ге о (в)
Стадія 1. метил 5-хлор-2-йодбензоат (Проміжна сполука АБ.1)
І
(о) во - (о)
Розчин 5-хлор-2-йодбензойної кислоти (3,0 г, 10,62 ммоль), 5ОСІ» (12 мл) та ДМФ (0,6 мл)
обережно нагрівали за допомогою теплового фену доки суміш не стала гомогенною (15 хв.).
Розчин витримували при 23 "С протягом додаткових 30 хв., та потім розчин концентрували. До сирого залишку додавали МеОнН (24 мл), та розчин витримували при 23 "С протягом 30 хв.
Розчин концентрували, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картриджі Віоїаде (від циклогексану до суміші циклогексан : ЕОАс - 85:15), отримуючи метил 5-хлор-2-йодбензоат (3,02 г, 10,20 ммоль, 96 95).
УЕРХ-МС: 1,17 хв., 296,6 (М--НІк, спосіб 12.
Стадія 2.
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки Аг з метил 5-хлор-2- йодбензоату (проміжна сполука АБ.1, 3,02 г, 10,18 ммоль) та бут-З3-ін-2-олу (1,2 мл, 15,28 ммоль), бажану сполуку отримували у вигляді жовтої твердої речовини (1,4 г, 4,61 ммоль).
УЕРХ-МС: 0,97 хв., 302,7-304,7 МАНІ Кк, спосіб 12.
Проміжна сполука Аб 4-бром-6б-хлор-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он
Вг щ | й: он в) о
Стадія 1. метил 4-хлор-2-йодбензоат (Проміжна сполука Аб,1) (Фі І
СД о. о)
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки АБ.1 з метил 4-хлор-2- йодбензойної кислоти (2,00 г, 7,08 ммоль), бажану сполуку отримували у вигляді білої твердої речовини (2,07 г, 6,98 ммоль, 99 9б).
УЕРХ-МС: 1,20 хв., 297,0 |М--НІк, спосіб 13.
Стадія 2.
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки А2 з метил 4-хлор-2- йодбензоату (проміжна сполука Аб,1, 2,07 г, 6,98 ммоль) та бут-3-ін-2-олу (0,821 мл, 10,47 ммоль), бажану сполуку отримували у вигляді бежевої твердої речовини (1,388 г, 4,58 ммоль)
УЕРХ-МС: 1,00 хв., 303,0-305,0 (М-А-НІ| Кк, спосіб 13.
Проміжна сполука А7 4-бром-6-флуор-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он
Вг
Р | й: он (в) (Ф)
Стадія 1. метил 4-флуор-2-йодбензоат (Проміжна сполука А?7,1)
Е І о. в)
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки АБ.1 з 4-флуор-2- йодбензойної кислоти, отримували метил 4-флуор-2-йодбензоат (Проміжна сполука А?7,1, 1,153 г, 4,11 ммоль, 99 905).
УЕРХ-МС: 1,09 хв., 281,0 (М--НІк, спосіб 13.
Стадія 2.
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки А2 з метил 4-флуор-2- йодбензоату (проміжна сполука А?7,1, 1,153 г, 4,11 ммоль) та бут-3-ін-2-олу (0,484 мл, 6,176 ммоль), отримували бажану сполуку (1 г, 3,48 ммоль).
УЕРХ-МС: 0,89 хв., 287,0-289,0 (М-А-НІ| Кк, спосіб 13.
Проміжна сполука АВ 4-бром-3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-1 Н-ізохромен-1-он
Ве Ми хх ок о) (в) 4-Бром-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Аг, 5 г, 18,658 ммоль) розчиняли в ДХМ (50 мл); додавали імідазол (2,54 г, 37,3 ммоль) та трет- бутиліхлор)диметилсилан (5,624 г, 37,3 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годин. Суміш промивали насиченим сольовим розчином, органічну фазу сушили над сульфатом натрію та розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевій колонці Віоїаде (циклогексан : ЕІЮОАс - від 95:5 до 60:40), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (6,5 г, 16,97 ммоль, 91 9б).
УЕРХ-МС: 1,58 хв., 383,3-385,3 (М--НІ| Кк, спосіб 13.
Проміжна сполука В1 3-(1-Гідроксіетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он у тон (в) 4-Бром-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука Аг, 0,77 г, 2,88 ммоль), фенілборонову кислоту (0,63 г, 5,18 ммоль), Ра(РРІз)а4 (0,199 г, 0,173 ммоль) та С52СОз (1,49 г, 4,6 ммоль) розчиняли в ДМФ (10,7 мл) та нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 120 С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім розбавляли АСОЕЇ (100 мл) та фільтрували.
Органічну фазу промивали двічі 0,5 М водним НОСІ, двічі водою, нас. МанНсСоОз та один раз нас. водним розчином Масі. Отриману в результаті органічну фазу сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Сирий продукт на завершення чистили на Віоїаде 5і 50 г ультра з градієнтом гексану та ЕІЮАс. Бажану сполуку виділяли у вигляді темно-рожевої твердої речовини (0,53 г, 1,99 ммоль, 69,3 965).
УЕРХ-МС: 1,83 хв., 267 МАНІ Кк, спосіб 1.
Проміжна сполука В2
З-(Гідроксиметил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он су» о (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки ВІ, виходячи з 4-бром-3- (гідроксиметил)-1Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука АТ, 0,8 г, 3,14 ммоль), фенілборонової кислоти (0,467 г, 3,83 ммоль), РЯД(РРз)4 (0,181 г, 0,379 ммоль) та С520Оз (3,29 г, 10,11 ммоль), отримуючи бажану сполуку (210 мг, 36 95).
УЕРХ-МС: 1,80 хв., 271 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука ВЗ 4-(3-Флуорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1 Н-ізохромен-1-он
С Е сор» (в) )
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В2, використовуючи 4-бром-3- (гідроксиметил)-1Н-ізохромен-і1-он (Проміжна сполука Аї, 0,5 г, 1,960 ммоль), 3- флуорфенілборонову кислоту (0,4 г, 2,86 ммоль), Ра(РРз)« (0,136 г, 0,118 ммоль) та С52СОз (0,96 г, 2,94 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,21 г, 40 95).
УЕРХ-МС: 1,80 хв., 271 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука ВА 4-(2-Флуорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1 Н-ізохромен-1-он во во
Ге) (о!
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В2, використовуючи 4-бром-3- (гідроксиметил)-1Н-ізохромен-і1-он (Проміжна сполука Аї, 0,6 г, 2,352 ммоль), 2- флуорфенілборонову кислоту (0,494 г, 3,53 ммоль), Ра(РРз)а (0,136 г, 0,118 ммоль) та С52СОз (0,77 г, 2,35 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,21 г, 33 95).
УЕРХ-МС: 1,80 хв., 271 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука В5
З-(Гідроксиметил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он во 1) (о!
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В2, використовуючи 4-бром-3- (гідроксиметил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука АТ, 0,5 г, 1,96 ммоль), м-толілборонову кислоту (0,400 г, 2,94 ммоль), Ра(РРНз)4 (0,113 г, 0,098 ммоль) та Се52СОз (0,64 г, 1,96 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,21 г, 40 Об).
УЕРХ-МС: 1,89 хв., 267 МАНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука Вб 3-(1-Гідроксіетил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он во в) (в;
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,52 г, 1,93 ммоль), м-толілборонову кислоту (0,45 г, 3,28 ммоль), РЯА(РРз)4 (0,11 г, 0,096 ммоль) та С520Оз (0,81 г, 2,5 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,3 г, 55 95).
УЕРХ-МС: 5,18 хв., 281 МАНІ Кк, спосіб 5
Проміжна сполука В7 4-(3-Флуорфеніл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он
С во о о
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-ії-он (Проміжна сполука А2, 0,8 г, 2,97 ммоль),
З-флуорфенілборонову кислоту (0,62 г, 4,46 ммоль), Ра(РРІз)4 (0,17 г, 0,149 ммоль) та С52бОз (0,97 г, 2,9 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,39 г, 46 95).
УЕРХ-МС: 1,85 хв., 285 МАНІ Кк, спосіб 5.
Проміжна сполука ВВ 4-(3--"Диметиламіно)феніл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он ф ММе» во (Фо) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-і-он (Проміжна сполука А, 0,5 г, 1,86 ммоль),
З3-(диметиламіно)фенілборонову кислоту (0,46 г, 2,79 ммоль), РА(РРз)4 (0,11 г, 0,093 ммоль) та
С526бОз (0,78 г, 2,41 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,2 г, 35 965).
УЕРХ-МС: 1,87 хв., 350 |МАНяАСМІ| Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука ВО 3-(1-Гідроксіетил)-4-(3-(морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он в
С 505 и тон (в
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,3 г, 1,11 ммоль), 3-(4- морфолінсульфоніл/уфенілборонову кислоту (0,45 г, 1,67 ммоль), РА(РРАз)4 (0,064 г, 0,056 ммоль) та С52СОз (0,47 г, 1,45 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,163 г, 35 95).
УЕРХ-МС: 1,70 хв., 416 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука В10 3-(1-Гідроксіетил)-4-(б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
М
- хи тон (9) )
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука Аг, 0,55 г, 2,04 ммоль), б6-метилпіридин-3- ілборонову кислоту (0,550 г, 2,0 ммоль), РЯА(РРз)4 (0,118 г, 0,102 ммоль) та С52СОз (1,06 г, 3,27 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,163 г, 28 95)
УЕРХ-МС: 1,25 хв., 282 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука В11 3-(1-Гідроксієтил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
М-
ЧК хи тон сс (9) 4-Бром-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,1 г, 0,372 ммоль), 6- метил-2-(тіазол-5-іл)-1,3,6,2-діоксазаборокан-4,8-діон (0,134 г, 0,56 ммоль), РА(РРз)« (0,021 г, 0,019 ммоль) та С520Оз (0,182 г, 0,56 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 120 "С протягом 1 години та 15 хв. Потім, додавали додатковий б-метил-2- (тіазол-5-іл)-1,3,6,2-діоксазаборокан-4,8-діон (0,134 г, 0,56 ммоль), РА(РРАз)4 (0,021 г, 0,019 ммоль) та С52бОз (0,182 г, 0,56 ммоль), та потім отримана в результаті суміш взаємодіяла протягом 5 год при 100 "С. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою з колонкою Віоїаде С18 30 г ЗМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 95, мурашина кислота 0,1 до; фаза В АСМ 99,9 95, мурашина кислота 0,1 95),к отримуючи бажану сполуку (102 мг).
УЕРХ-МС: 1,48 хв., 274 |МАНІк, спосіб 4
Проміжна сполука В12 трет-бутил 4-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідро-піридин-1(2Н)- карбоксилат вос
М
-- й: он
ІФ) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3-
(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука А2, 0,55 г, 2,04 ммоль), трет-бутил 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (0,79 г, 2,55 ммоль), Ра(РРІз)4« (118 мг, 0,102 ммоль) та С52бОз (1,0 г, 3,27 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,135 г, 18 95) у вигляді жовтуватої олії.
УЕРХ-МС: 1,91 хв., 371 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука ВІЗ 3-(1-Гідроксіетил)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
М
- жи тон 1) (в
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,5 г, 1,86 ммоль), 2-метилпіридин-4- ілборонову кислоту (0,38 г, 2,79 ммоль), РА(РРз)4 (0,107 г, 0,093 ммоль) та С52СОз (0,78 г, 2,41 ммоль). Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці
Віоїаде С18 З5МАР 30 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 95, мурашина кислота 0,1 95; Фаза В АСМ 99,9 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (0,25 г, 48 965).
УЕРХ-МС: 1,20 хв., 282 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука В14 4-Бензил-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он во в) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки ВІ, використовуючи 3-(1- гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,6 г, 2,23 ммоль), 2-бензил-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,730 г, 3,3 ммоль), РЯ(РРз)4 (0,129 г, 0,111 ммоль) та С520Оз (1,07 г, 3,12 ммоль), отримуючи названу сиру сполуку (0,62 г), яку використовували без будь- якої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 1,82 хв., 281 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука В15 3-(1-Гідроксіетил)-4-(4-(2-морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он о77у в (в) во ге) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,36 г, 1,35 ммоль), 4-(2-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілурпепоксі)етилуморфолін (0,45 г, 1,35 ммоль), Ра(РРз)4 (0,078 г, 0,068 ммоль) та С520Оз (0,53 г, 1,6 ммоль). Сирий продукт фільтрували, розбавляли 1М водним розчином НСІ (З мл) та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР 120 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 95, мурашина кислота 0,1 95);
Фаза В АСМ 99,9 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (0,179 г, 33 95).
УЕРХ-МС: 1,36 хв., 396 МАНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука В16 3-(1-Гідроксіетил)-4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
(" що,
Зм йо он 16) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,4 г, 1,49 ммоль), 4-((5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-іл)уметиліуморфолін (0,598 г, 1,93 ммоль),
РЯ(РРИз)4 (0,086 г, 0,074 ммоль) та С520Оз3 (0,678 г, 2,1 ммоль). Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР 60 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 99,9 95, мурашина кислота 0,1 9б), отримуючи бажану сполуку (0,26 г, 48 95).
УЕРХ-МС: 1,21 хв., 372 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука В17 3-(1-Гідроксіетил)-4-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он то
Фі - й: он (о) в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 0,6 г, 2,23 ммоль), б-метоксипіридин-
З-ілборонову кислоту (0,443 г, 2,90 ммоль), РА(РРз)4 (0,206 г, 0,178 ммоль) та С52бОз (1,02 г, 3,1 ммоль). Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде 30 г С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, ацетонітрил 4,9 95, мурашина кислота 0,1 95;
Фаза В ацетонітрил 99,9 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (0,25 г, 38 965).
УЕРХ-МС: 1,69 хв., 298 МАНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука В18 4-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он в) й 5-7 Тон в) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В1, використовуючи 4-бром-3- (1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Аг, 0,50 г, 1,86 ммоль), 2-(3,6-дигідро-2Н- піран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,51 г, 2,42 ммоль), Ра(РРІз)4 (0,11 г, 0,093 ммоль) та С52бОз (0,30 мг, 0,93 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,13 г, 26 95) у вигляді оранжевої олії.
УЕРХ-МС: 1,52 хв., 273 |М-АНІ Кк, спосіб 4.
Проміжні сполуки В19-23, 32-33, що наведені в таблиці нижче, можуть отримувати виходячи з проміжна сполука А2 та прийнятного реагента, зазначеного нижче, слідуючи аналогічним процедурам, як для сполук В1.
сполука структура
М
3-(1-гідроксіетил)-4-(1- 1-метил-4-(4,4,5,5- метил-1,2,3,6- ї- тетраметил-1,3,2- |ВІ- 1,16 хв., в19 тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н- діоксаборолан-г-іл)- | 285,9 М.-НІ- ізохромен-1-ону форміат йе5 (Фін! 1,2,3,6- спосіб 4
Ге! тетрагідропіридин (в) (в)
Ж
-(1-гідроксіетил)-4-(4- де ОН 4-(4-(4,4,5,5- у " ВІ- 1,28 хв., (морфолінметил)феніл)- тетраметил-1,9,2- вго й : 368,9 (М--НІ-- 1Н-ізохромен-1-ону діоксаборолан-2- : - . | спосіб 4. форміат іл)бензил)морфолін
М
Со (в) . о . 4-циклогексеніл-3-(1- он 2-циклогексеніл- ЕЕ 1,96 хв., в2г2 гідроксіетил)-1 Н-ізохромен- 4 4,4,5,5-тетраметил- 270,9 М.--НІ х, 1-он 1,3,2-діоксаборолан спосіб 4. тм 3-(1-гідроксіетил)-4-(1- - 1-метил-5-(4,4,5,5- ВІ- 0,42 хв., метил-1,2,5,6- тетраметил-1,3,2- . . . . й 286,1 в2гз тетрагідропіридин-3З-іл)-1 Н- діоксаборолан-2-іл)- - йо (Фін! ІМ--НІ., ізохромен-1-ону 1,2,3,6- б гідрохлорид о тетрагідропіридин спосію 95. (в)
МН»
С
4-(2-амінопіримідин-5-іл)-3- ї- самі й й ок. |Ке 1,31 хв., вз32 (1-тідроксіетил)-ТН- 2-амінопіримідин-5- | ов4 (Мені, . ілборонова кислота й ізохромен-1-он й он спосіб 4 19) ів) о ша трет-бутил 4-(4 - --А4-(З-(1- М Й чи окетилу ічоксо н- й (4,4,5,5-тетраметил- |Р- 1,56 хв., підр 1,3,2-діоксаборолан- | 465 |М.НІ», в ізохромен-4- фі ; - - 2- спосіб 4 іл)бензил)піперазин- 1- іл)б . карбоксилат Чон іл)бензил)піперазин-
Фі б 1-карбоксилат (в)
Проміжна сполука В24 3-(1-гідроксіетил)-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (в) в) - он
Фщ х 5-х 4-бром-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука А2, 4,05 г, 15,05 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,З-діоксолан-2-іл)уфеніл)-1,3,2-діоксаборолан (Проміжна сполука 02, 5 г, 15,05 ммоль), Х-Рпо5-Ра-с2 (1,184 г, 1,505 ммоль) та КзРОх НгО (9,81 г, 30,1 ммоль) диспергували в ТГФ (42 мл) та деоксигенували під аргоном, потім додавали воду (42 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли АСОЕЇ (250 мл) та промивали 0,2 М водним розчином НСЇ (250 мл), один раз насиченим водним розчином Масі, сушили над Маг2505, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, використовуючи Віоїаде 1000-5003 ЗМАР з градієнтом гексану та АсОЕЇїЇ, отримуючи бажану сполуку (5,4 г, 91 95) у вигляді темної олії.
УЕРХ-МС: 1,19 хв., 377,2 (М - НгО) 4 Нік, спосіб 9.
Проміжні сполуки В25-30, 35, 36, 43, 50, 51 та 57, наведені в таблиці нижче, можуть отримувати виходячи з проміжної сполуки А2 та прийнятного реагента, зазначеного нижче, слідуючи аналогічним процедурам, як для сполуки В24. сполука структура (є) 3-(1-гідроксіетил)-4-(5- (Ф) но Й (піперидин-1- он 1-(45444,4,5,5 Не 0,62 хв., . . . -дД- тетраметил-1,9,2- ілметил)тіофен-2-іл)- й 370,0 (МАНІ ю, в2г5 . діоксаборолан-2- : 1Н-ізохромен-1-ону по 2 спосіб 9 гідрохлорид 8 о іпугіофен-2- . іл)уметил)піперидин
М ) (6) (6) 3-(1-гідроксіетил)-4-(4- - Он Й . Й (4-метилпіперазин-1- лав В- 0,52 хв., вов карбоніл)феніл)-1 н- тетраметил-1,3,2- 393,0 ІМ-А-НІ., ізохромен-1-ону : спосіб 9 гідрохлори діоксаборолан-2- др рид іл/уфеніл)метанон ом
С,
М-(2- о (диметиламіно)єтил)-3- о) Ме. (3-(1-гідроксіетил)-1- фі ЖЖ он (диметиламіно)етил)- ЕЧ- 0,62 хв., в27 оксо-1Н-ізохромен-4- 3-(4,4,9,5- 370,0 (МУНІ», . ; тетраметил-1,3,2- спосіб 9 іл/бензаміду Н й б 2 гідрохлорид Мити діоксаооролан-е-
М іл)бензамід
Ге)
(в)
Ге) 1-(4-(4,4,5,5- 4-(1-ацетил-1,2,3,6- ру он тетраметил-1,3,2- ві- 0.67 хв тетрагідропіридин-4-іл)- діоксаборолан-2-іл)- 314 0 Імені вгв 3-(1-гідроксіетил)-1 Н- 5,6-дигідропіридин- спосіб 9 ' ізохромен-1-он й: 1(2Н)-іл)етанон (Проміжна сполука
М са) ох о (в) 4,4,5,5-тетраметил-2- . . 5-(4,4,5,5-
З-(1-тідроксіетил)-4-(5- й що тетрамотилй 3- |- 1,18 хв. (4,4,5,5-тетраметил-1,3- діоксолан-2- 402,2 |МаН|», вгзо діоксолан-2-іл)тіофен-2- тв ілутіофен-2-іл)-1,3,2- | спосіб 9 іл)-1Н-ізохромен-1-он н діоксаборолан "
Ге) (Проміжна сполука ох с5)
МНОБІ бензил (4-(4,4,5,5- о бензил (4(351- тетраметил-1,3,2- гідроксіетил)-1-оксо-1 Н- оксаборопан-о- - 1,09 хв., ізохромен-4- «д р 420 Ма НІ, взо : іл)уциклогеко-3-ен-1- . іл)уциклогекс-3-ен-1- і б спосіб 9. іл)укарбамат фе й: он ілукар амат о (проміжна сполука с13) і) в) (Ф) бензил 4-(3-(1- он Й Й гідроксіетил)-1-оксо- -4 бензил 4-(4,4,5,5 КЕ 1,18 хв., тетраметил-1,9,2- вЗ5 1Н-ізохромен-4-іл)-5,6- с оксабо олан-2-іл)- 383,2 (М--НІю, дигідропіридин-1(2Н)- д юроле спосіб 9 карбоксилат 5,б-дигідропіридин-
Р М 1(2Н)-карбоксилат ето 4-(1-бензил-1,2,3,6- М 1-бензил-4-(4,4,5,5- тетрагідропіридин-4-л)- тетраметил-1,3,2- | ВІ- 1,31 хв. в3зб 0) З тідроксіетил)-ТН- їй діоксаборолан-2-іл)- | 362,2 (Ма НІ, ізохромен-1-ону 1,2,3,6- спосіб 4 пдрохлорид ХУ ОН тетрагідропіридин (в) (в)
(в)
Фо. 3-(1-тідроксієтил)-4-(4- ди ОН ШОН Ві- 2,14 хв., (4,4,5,5-тетраметил-1,3- тетраметил-1.3- 402,2 375 843 | діоксолан-2-іл)феніл)- р ' ІМа-Н-НгО| , 1Н-ізохромен-1-он діоксолан-2- спосіб 9 ілуфеніл)-1,3,2- І діоксаборолан
ЗЕ
Ч НОЇ
3-(1-гідроксіетил)-4- Й Щи (2,2,6,6-тетраметил- р аль. тотраметит. Ві- 0,54 хв.
Бо 123,6 . 1,3,2-діоксаборолан- 327,9 (Ма НІ, тетрагідропіридин-4-іл)- 2-іл)-1,9,5,6- спосіб 9. 1Н-ізохромен-1-ону пи ТОН тетрагідропісилин гідрохлорид (в) рапдропірид ів) ї бензил 3-(3-(1- ох (8-(бензилокси) гідроксіетил)-1-оксо- І карбоніл)-8- К- 1,10 хв., вВБі 1Н-ізохромен-4-іл)-8- азабіцикло|3,2,Цокт-| 432 (М-ААНІ», азабіцикло!|3,2, Цокт-2- 2-ен-3-іл)боронова | спосіб 9. ен-8-карбоксилат кислота (Проміжна сполука 421) он
Ф) (в) 4-(1-бензил-1,2,5,6- Ф; І в І тетрагідропіридин-З-іл)- 2-2 1-бензил-о-(4,4,5,5 Ме 0,52 хв., : й Неї тетраметил-1,9,2- 3-(1-гідроксіетил)-1 Н- . - 362,3 МАНІ ю, в57 . с он | діоксаборолан-2-іл)- . ізохромен-1-ону | ЩІ 123 6- спосіб 13 т (Ф) зб-учих пдрохлорид тетрагідропіридин ів)
Проміжна сполука В31 трет-бутил (5-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)тіазол-2-іл)укарбамат о У- у-о
НМ у-км
З й: он в) і) 5 До розчину 4-бром-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука А2, 500 мг, 1,858 ммоль), Ра-бісідифенілфофін)хлориду (130 мг, 0,186 ммоль), флуориду цезію (847 мг, 5,57 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), додавали комерційно доступний трет-бутил (5- (трибутилстаніл)тіазол-2-іл)укарбамат (1,182 г, 2,42 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин та при 80 град. протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляли між МНАСІ (10О0мл) та АсОЕЇ (30 мл), органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили та випаровували в вакуумі. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР 30 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 96, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 9б), отримуючи бажану сполуку (255 мг, 35,3 965). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,24 - 8,35 (м, 1 Н), 7,82 - 7,93 (м, 1 Н), 7,53 - 7,76 (м, 8 Н), 7,38 - 7,47 (м, 1 Н), 7,10 - 7,23 (м, 1 Н), 6,82 - 6,99 (м, 1 Н), 5,46 -5,70(м,1Н),4,12-4,33(м, 1 Н), 1,48 (с, 4 Н), 1,26 - 1,39 (м, 11 Н)
Проміжна сполука В34 (4-феніл-1Н-ізохромен-3-іл)метанол сс о 4-феніл-1 Н-ізохромен-3-карбальдегід (Проміжна сполука (321, 410 мг, 1,735 ммоль), суспендований в МеОнН (мл), додавали по краплям до розчину натрію тетрагідроборату (65,7 мг, 1,735 ммоль) в МеОН (17,3 мл) при кімнатній температурі Суміш розподіляли між
АсОБММНАСІ 5 95 (2 мл/2 мл), органічну фазу відокремлювали, сушили над Маг5О4 та випаровували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) а м.ч. 7,34 - 7,48 (м, З Н), 7,21 - 7,29 (м, 2 Н), 7,05 - 7,19 (м, З
Н), 6,37 - 6,56 (м, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 4,85 - 4,96 (т, 1 Н), 3,74 - 3,85 (д, 2 Н)
Проміжна сполука В37 5-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-карбальдегід о) (Ф) -д он ше
Н
(в) 3-(1-гідроксіетил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,З-діоксолан-2-іл)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука В29, 940 мг, 2,347 ммоль) розчиняли в 20 мл Месм та додавали 20 мл 1М
НОЇ. Прозорий жовтий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляли 50 мл води та додавали 200 мл ЕІОАс. потім перемішували протягом 20 хв. Фази розділяли та органічну фазу промивали знову 100 мл нас. розчину МаНСО»з. Фази знову розділяли та органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували насухо, отримуючи 5-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-ілутіофен-2-карбальдегід (700 мг, 2,331 ммоль, 99 95 вихід) у вигляді жовтої пухнастої твердої речовини
УЕРХ-МС: 0,83 хв., 300,98 |М.АНІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука ВЗ38 бензил 4-((5-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-іл)метил)піперазин-1- карбоксилат о (Ф) уд он
Е
(7 о Ка є; (е)
В 250 мл круглодонній колбі 5-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-
карбальдегід (Проміжна сполука В37) (780 мг, 2,60 ммоль) розчиняли в 30 мл ДХМ, потім додавали оцтову кислоту (0,446 мл, 7,79 ммоль) та бензилпіперазин-1-карбоксилат (1,503 мл, 7,19 ммоль). Через декілька хвилин додавали натрію триацетоксигідроборат (2,75 г, 12,99 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі Суміш виливали в 100 мл ДХМ та 100 мл нас. розчину МаНСОз. Потім фази розділяли та органічну фазу концентрували насухо, отримуючи коричневу олію, яку одразу чистили, застосовуючи хроматографію, елююючи сумішами гексантЕ(ОАс, отримуючи бажану сполуку (903 мг, 1,790 ммоль, 68,9 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,79 хв., 505,12 |М.-НІ ю, спосіб 9.
Проміжна сполука В39 3-(1-гідроксіетил)-4-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он (в)
Ге) - он й св (с що, /
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, що й проміжну сполуку ВЗ38, з 5-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)утіофен-2-карбальдегіду (Проміжна сполука В37) (800 мг, 2,66 ммоль), 1-метилпіперазину (913 мкл, 7,99 ммоль), отримуючи бажану сполуку (412 мг, 1,072 ммоль, 40,2 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,56 хв., 385,13 |М.АНІ ю, спосіб 9.
Проміжна сполука В40 4-(5-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1-ілутіофен-2-іл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он (,; о -дй он а /
М х в 100 мл З-горлову круглодонну колбу завантажували (2- (диметиламіно)етилутрифенілфосфонію бромід (1569 мг, 3,79 ммоль) та суспендували під аргоном в 15 мл діоксану. Калій біс(триметилсиліл)ламід розчин 0,5 М в толуолі (6,0 мл, 3,03 ммоль) додавали по краплям та з'являлося жовтеюранжеве Забарвлення. Суміш далі перемішували протягом 20 хв., потім додавали 5-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4- іл)утіофен-2-карбальдегід (Проміжна сполука В37, 455 мг, 1,515 ммоль), розчинений в 5 мл діоксану. Суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім виливали в 100 мл нас. розчину МНАСІ та 200 мл ЕІЮАс. Фази розділяли та органічну фазу сушили над сульфатом натрію. Розчинники видаляли, та сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію, елююючи сумішшю ДХМ'20956МеОН ов ДХМ, отримуючи 4-(5-(3- (диметиламіно)проп-1-ен-1-ілутіофен-2-іл)-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-он (220 мг, 0,619 ммоль, 40,9 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,62 хв., 356,15 |М.АНІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука ВАТ 5 3-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)бензальдегід
(в) (е) 7-х он
СХ о
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки В37, з 3-(1-гідроксіетил)-4-(3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука В24, 1,268 ммоль, 500 мг), отримуючи бажану сполуку (400 мг, 1,359 ммоль, 107 95) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,86 хв., |М-А-НІ Кк, спосіб 10.
Проміжна сполука В42 4-(3-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)феніл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он (6) (в) - он в
М
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки 840, з 3-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)бензальдегіду (Проміжна сполука В41, 373 мг, ммоль) та (2-(диметиламіно)етилутрифенілфосфонію броміду (3,17 ммоль, 1,313 мг), отримуючи бажану сполуку (280 мг, 0,801 ммоль, 63,2 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 1,09 хв., 350,20 |М.-НІ ю, спосіб 10.
Проміжна сполука 44 4-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)бензальдегід 6) о - он нОоТо
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки В37, з 3-(1- гідроксіетил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1 ,З-діоксолан-2-іл)уфеніл)-1Н-ізохромен-і-ону (проміжна сполука В43, 1,83 г, 4,64 ммоль), отримуючи бажану сполуку (1,12 г, 3,81 ммоль, 82 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 1,42 хв., 277,17 |МАН-НгО|к, спосіб 10.
Проміжна сполука В45 4-(4-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)феніл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он
(в) (в) -д он хх я
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки 840, з 4-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)/бензальдегіду (Проміжна сполука 844, 480 мг, 1,63 ммоль) та (2-(диметиламіно)етилутрифенілфосфонію броміду (4,08 ммоль, 1,69 мг), отримуючи бажану сполуку (210 мг, 0,601 ммоль, 36,8 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,49 хв., 350,21 |М.АНІ ю, спосіб 9.
Проміжна сполука В46 3-(1-гідроксіетил)-4-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (о) о - он м7 у
С
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки В38, з 4-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)/бензальдегіду (Проміжна сполука 844, 320 мг, 1,087 ммоль), та 1-метилпіперазину (373 мкл, 3,26 ммоль), отримуючи бажаний продукт 3-(1- гідроксіетил)-4-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (428 мг, 1,131 ммоль, 104 95 вихід), у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,52 хв., 379,33 |М.-НІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука В47 3-(1-гідроксіетил)-4-(4-(піролідин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он ) 6) ї-й он і,
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу В37, з 4-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н- ізохромен-4-іл)бензальдегіду (Проміжна сполука В44, 320 мг, 1,087 ммоль), та піролідину (232 мг, 3,26 ммоль), отримуючи бажану сполуку (353 мг, 1,010 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,55 хв., 350,25 |М.АНІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука В48 3-(1-гідроксіетил)-4-(4-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
(в) о - он
С
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки В37, з 4-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)/бензальдегіду (Проміжна сполука 844, 650 мг, 2,209 ммоль) та піперидину (654 мкл, 6,63 ммоль), отримуючи бажану сполуку (720 мг, 1,981 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,58 хв., 364,25 |М.АНІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука В49 3-(1-гідроксіетил)-4-(3-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (6) (в) - он 7 м.
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки В37, з 3-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)/бензальдегід (Проміжна сполука 842, 530 мг, 1,801 ммоль), та 1-метилпіперазину (617 мкл, 5,40 ммоль), отримуючи бажану сполуку (341 мг, 0,900 ммоль, 50 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 0,57 хв., 379,28 |М.АНІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука В52 бензил (3-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)/проп-2-ін-1-ілухуметил)укарбамат
МОБ: й: (Фін! в) о
До розчину 4-бром-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука А2, 2,65 г, 9,84 ммоль) в сухому ДМФ (30 мл) додавали бензил метил(проп-2-ін-1-ілукарбамат (Проміжна сполука 0522, 4 г, 1968 ммоль), купруму() йодид (0,562 г, 2,95 ммоль), тетра(трифенілфофін)паладію(0) (1,946 мл, 1,476 ммоль), бензил метил(проп-2-ін-1-ілукарбамат (4 г, 19,68 ммоль) та триєтиламін (4,04 мл, 29,5 ммоль). Отриману в результаті суспензію нагрівали до 95 "С протягом ночі. Потім, розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт чистили застосовуючи Віоїаде 51 10 г з градієнтом гептану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (3,524 г, 9,00 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді жовтуватої олії.
УЕРХ-МС: 1,08 хв., 392 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука В5З3 3-(1-гідроксіетил)-7-метил-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он й: он в) (в)
До розчину 4-бром-3-(1-гідроксіетил)-7-метил-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука А4, 1,04 г, 3,67 ммоль) в діоксан/Нго (5:1) (60 мл) додавали фенілборонову кислоту (0,67 г, 5,51 ммоль) та МагСО:з (0,779 г, 7,34 ммоль), з наступним додаванням Ра(аррі)Сіг (0,269 г, 0,367 ммоль), та отриману в результаті суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 годин. додавали 1М НС (рн «з 2), та суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Органічну фазу промивали двічі насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили застосовуючи флеш колоночну хроматографію на силікагелевому картриджі Віоїаде (циклогексан : ЕОАс- від 95: 5 до 40 : 60), отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої олії (0,835 г, 2,98 ммоль, 81905).
УЕРХ-МС: 1,12 хв., 281,2 |М--НІк, спосіб 13.
Проміжна сполука В54 7-хлор-3-(1-гідроксіетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
Оу в)
СІ в)
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, що й проміжну сполуку В53З з 4-бром- 7-хлор-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука А5, 1,4 г, 4,61 ммоль) та фенілборонової кислоти (0,844 г, 6,92 ммоль), отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої піни (0,540 г), яку використовували без будь-якої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 1,11 хв., 300,8 (М--НІк, спосіб 12.
Проміжна сполука В55 б-хлор-3-(1-гідроксіетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
СІ й: он в) в)
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, що й проміжну сполуку В53 з 4-бром- б-хлор-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука Аб, 0,973 г, 3,205 ммоль) та фенілборонової кислоти (0,586 г, 4,808 ммоль), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої піни (0,430 г, 1,43 ммоль, 45965).
УЕРХ-МС: 1,12 хв., 301,1 М--НІк, спосіб 13.
Проміжна сполука В5б б-флуор-3-(1-гідроксіетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
Е й: он (в) о
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, що й проміжну сполуку В53З з 4-бром- б-флуор-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука А7, 0,95 г, 3,31 ммоль) та 5О0 фенілборонової кислоти (0,605 г, 4,96 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,736 г), яку використовували без будь-якої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 1,04 хв., 285,2 |М--НІк, спосіб 13.
Проміжна сполука В58 3-(1-гідроксіетил)-4-(піридин-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он тх
АМ й: он в) в)
Стадія 1. 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-(піридин-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука В58,1) й
АМ х/ ваше (6) в)
До дегазованого розчину 4-бром-3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-1 Н-ізохромен- 1- ону (проміжна сполука Ав, 2 г, 5,22 ммоль) в толуолі (30 мл) РасіІх(РРНз)» (0,183 г, 0,261 ммоль) додавали 2-(трибутилстаніл)піридин (4,55 мл, 10,44 ммоль), та отриману в результаті суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміші давали охолонути до кімнатної температури, та потім фільтрували через шар целіту. Розчинник видаляли в вакуумі, сирий продукт розчиняли в АСОЕЇїЇ та додавали водний нас. розчин КЕ, та суміш перемішували протягом 2 годин. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та випаровували насухо. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картриджі Віоїаде (циклогексан др циклогексан : ЕІОАс - 20 : 80), отримуючи 3- (1-«трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-(піридин-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он у вигляді світло- жовтої олії (Проміжна сполука В58,1, 0,508 г, 1,33 ммоль).
УЕРХ-МС: 1,42 хв., 382,4 МАНІ к, спосіб 13.
Стадія 2. 1,0 М ТВАЕ в ТГФ (1,43 мл, 1,43 ммоль) додавали по краплям до розчину 3-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-(піридин-2-іл)-1Н-ізохромен-і1-ону (проміжна сполука В58,1, 0,394 г, 1,3 ммоль) в ТГФ (15 мл). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляли ДХМ та додавали води. Суміш екстрагували двічі ДХМ, поєднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та випаровували насухо.
Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картриджі
Віотаде (циклогексан до циклогексан : ЕІЮАс - 10: 90), отримуючи бажану сполуку (0,284 г, 1,06 ммоль).
УЕРХ-МС: 0,67 хв., 268,2 |М--НІк, спосіб 13.
Проміжна сполука В59 3-(1-гідроксіетил)-4-"(«морфолінметил)-1Н-ізохромен-1-он 97
С лм й: он (в) )
Стадія 1. 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-вініл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука В59.1)
хх
М хх за (в) (в)
До дегазованого розчину 4-бром-3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-1 Н-ізохромен- 1- ону (проміжна сполука Ав, 6 г, 15,7 ммоль) в толуолі (120 мл), РасіІх(РРз)» (0,6 г, 079 ммоль) додавали трибутил(1-етоксивініл)уолово (5 мл, 17,2 ммоль), та отриману в результаті суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Додатковий Расіх(РРиНз)2 (0,6 г) додавали при кімнатній температурі, та суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували через шар целіту. Фільтрат випаровували насухо, та сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі Віоїтаде (циклогексан до циклогексан : ЕІЮАс - 80: 20), отримуючи 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-вініл-1 Н-ізохромен-і-он у вигляді світло-жовтої олії (Проміжна сполука 859,1, 5,8 г).
УЕРХ-МС: 1,51 хв., 331,1 М-АНІк, спосіб 12.
Стадія,2 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-карбальдегід (проміжна сполука 859 2) о,
М хх за Я (6) о
Повільний потік Оз в О2 пропускали через охолоджений до -78 С розчин 3-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-вініл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука В59,1, 2,967 г сирого продукту) в ДХМ (100 мл) протягом 1,5 год. Надлишок Оз продували, застосовуючи барботування М2, потім додавали розчин РРи:з (2,316 г, 8,83 ммоль) в ДХМ (20 мл). Розчину давали досягти 25 "С та перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картриджі Віоїаде (циклогексан до циклогексан 0: БЕЮАс о 0-00090 : 10) отримуючи 3-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-карбальдегід (Проміжна сполука В592, 1,453 г, 4,38 ммоль).
УЕРХ-МС: 1,43 хв., 333,1 М-АНІк, спосіб 12.
Стадіяз. 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-"(морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука В59.3) 977
См х/ с за
Ф) в)
До розчину 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-карбальдегіду (Проміжна сполука 859,2, 0,5 г, 1,5 ммоль) та морфоліну (0,12 мл, 1,35 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали сухий Ма»5О»4, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали натрію триацетоксиборгідрид (0,286 г, 2,25 ммоль) та оцтову кислоту (0,09 мл, 1,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі Реакційну суміш гасили шляхом додавання 2М НС (3 мл), гетерогенну суміш фільтрували, та фільтрат чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому МН картриджі (циклогексан :
ЕЮАс - від 90:10 до 80 : 20), отримуючи 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4- (морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука В59,3, 0,183 г, 0,45 ммоль, 30 905).
УЕРХ-МС: 1,27 хв., 404,5 |М--НІк, спосіб 14.
Стадія4 3-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-4-(морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука 859,3, 0,203 г, 0,503 ммоль) розчиняли в ТГФ (7 мл); додавали по краплям ТВАБЕ (1,0 М розчин в ТГФ, 0,33 мл, 0,33 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. додавали воду (10 мл), та суміш екстрагували двічі ДХМ;
об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та випаровували насухо. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 Віоїаде картреджі (НгО: СНІСМ - від 95:5 до 80:20, з 0,1 925 НСООН), отримуючи бажану сполуку (0,145 г). Продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,41 хв., 290,4 |М.--НІк, спосіб 14.
Проміжна сполука С1
З3-(Бромметил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он во
Ге) (Ф)
Трифенілфофін (250 мг, 0,953 ммоль) додавали до розчину 3-(гідроксиметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону (проміжна сполука В2, 185 мг, 0,733 ммоль) та пербромметану (316 мг, 0,953 ммоль) в ДХМ (3,7 мл, 57,5 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, додавання реагентів декілька разів, щоб досягти завершення (понад 4 еквіваленти). Реакційну суміш брали з Мен, потім концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили на силікагелевому картриджі Віоїаде 50 г З5МАР з градієнтом гексану та ЕІЮАс, отримуючи бажану сполуку (0,11 г, 47,6 965).
УЕРХ-МС: 2,21 хв., 358 |МАН--АСМ|к, спосіб 4.
Проміжна сполука С2
З-(Бромметил)-4-(2-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он ви
Щі 5 Вг
Ге) (Ф)
Трифенілфофін (0,127 г, 0,488 ммоль)) додавали до розчину 4-(2-флуорфеніл)-3- (гідроксиметил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука 84, 40 мг, 0,148 ммоль) та пербромметану (0,161 г, 0,488 ммоль) в ДХМ (0,7 мл, 57,5 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Реакційну суміш брали з МеОн, потім концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили на силікагелевому картриджі
Віоїаде 10 г 5МАР з градієнтом гексану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (37 мг, 75 95).
УЕРХ-МС: 2,21 хв., 358 |МАН--АСМ|к, спосіб 4.
Проміжна сполука СЗ
З3-(Бромметил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он о (Ф) (в)
Трифенілфофін (270 мг, 1,030 ммоль) та пербромметан (342 мг, 1,030 ммоль) додавали до розчину 3-(гідроксиметил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука В5, 211 мг, 0,792 ммоль) в ДМФ (2 мл), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі
Реакційній суміші потім чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці
Віоїаде С18 30 г БМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,5 95, мурашина кислота 0,5 95; Фаза В АСМ 99,5 95, мурашина кислота 0,5 95), отримуючи бажану сполуку (192 мг, 73,6 95).
УЕРХ-МС: 2,32 хв., 372 |МАНяАСМІ|к, спосіб 4.
Проміжна сполука С4 3-(Бромметил)-4-(З-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он во й Вг
Ге) (Фе)
Трифенілфофін (265 мг, 1,01 ммоль) та пербромметан (335 мг, 1,010 ммоль) додавали до розчину 4-(3-флуорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука ВЗ, 210 мг, 0,777 ммоль) в ДХМ (6,5 мл) та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі потім додавали додатковий трифенілфофін (265 мг, 1,010 ммоль) та пербромметан (335 мг, 1,01 ммоль) та залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом б годин.
Реакційну суміш потім розбавляли Меон (1 мл), та далі чистили на силікагелевому картриджі
Віоїаде 50 г, елююючи градієнтом гексану та ЕТОАс, отримуючи бажану сполуку (154 мг, 59,5 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 2,20 хв., 334,6 (М.--НІк, спосіб 4.
Проміжна сполука С5 3-(1-Брометил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он -х Вг в) (в)
Трифенілфофін (365 мг, 1,39 ммоль) та пербромметан (461 мг, 1,39 ммоль) додавали до розчину 3-(1-гідроксіетил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука Вб, 300 мг, 1,07 ммоль) в ДХМ (2,2 мл), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі
Продукт реакції потім чистили на силікагелевому Віоїаде ЗМАР 50 г, елююючи градієнтом гексану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (67 мг, 18,3 95).
УЕРХ-МС: 2,39 хв., 386 |МАНяАСМІ| Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука Сб 3-(1-Брометил)-4-(3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он
С
З Вг о (Ф) 1 М РВіІіз в ДХМ (2,3 мл, 2,332 ммоль) додавали до розчину 4-(3-флуорфеніл)-3-(1- гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука В7, 390 мг, 1,372 ммоль) в ДХМ (7,8 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім випаровували при зниженому тиску та чистили на силікагелевому Віоїаде 5МАР 100 г, елююючи градієнтом гексану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (227 мг, 47,7 965).
УЕРХ-МС: 2,27 хв., 348 |М-АНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С7 3-(1-Брометил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он й Вг (в) (е)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки Сб, використовуючи 3-(1- гідроксіетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука ВІ, 2,6 г, 9,76 ммоль), 1М РВіз в
ДХМ (17,5 мл, 17,5 ммоль) (30 мл) при кімнатній температурі Сирий продукт чистили на силікагелевому Віоїаде ЗМАР 100 г градієнтом гексану та АСОЕїЇ, отримуючи бажану сполуку (1,64 г, 51 95).
УЕРХ-МС: 2,28 хв., 391 |МАН-ААСМІ ю, спосіб 4.
Проміжна сполука С8 3-(1-Брометил)-4-(3-(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
Ще ММе» во (в) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки Сб, використовуючи 4-(3- (диметиламіно)феніл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука В8, 200 мг, 0,64 ммоль), 1М РВіз (1,1 мл, 1,1 ммоль)в ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі Сирий продукт чистили на силікагелевому Віоїаде 5МАР 50 г з градієнтом ДХМ та МеонН, отримуючи бажану сполуку (300 мг).
УЕРХ-МС: 6,9 хв., 292 |М-ВЦ я, спосіб 2.
Проміжна сполука С9 3-(1-Брометил)-4-(3-"морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
С
Ф 80, су (в) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки Сб, використовуючи 3-(1- гідроксіетил)-4-(3--("морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука ВУ, 163 мг, 0,392 ммоль), 1М РВіз (0,68 мл, 0,667 ммоль) в ДХМ (3,2 мл) при кімнатній температурі Сирий продукт розтирали з ДМФ, отримуючи бажану сполуку (93 мг, 4995). Розчин чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 ЗМАР 30 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 96, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 99,9 96, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (68 мг, 36,2 95).
УЕРХ-МС: 5,75 хв., 479 |МАНІ Кк, спосіб 5.
Проміжна сполука С10 3-(1-Брометил)-4-(6б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідробромід т з НВг -д й: Вг в) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки Сб, використовуючи 3-(1- гідроксіетил)-4-(б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он проміжну сполуку В10 (163 мг, 0,579 ммоль), ТМ РВгз (0,87 мл, 0,87 ммоль) в суміші ДХМ (2 мл) та ДМФ (3 мл) при кімнатній температурі Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР 60 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза
В АСМ 99,9 95, мурашина кислота 0,1 95). До водних фракцій додавали 50 95 водний НВг та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (320 мг).
УЕРХ-МС: 1,73 хв., 344 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука С11 трет-бутил 4-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-
карбоксилат ос
М у й: Вг в) 6) 1М РВіз (0,36 мл, 0,363 ммоль) в ДХМ додавали по краплям до розчину трет-бутил 4-(3-(1- гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату (проміжна сполука В12, 135 мг, 0,363 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакційну суміш потім сушили при зниженому тиску та розчиняли в ДХМ (5 мл). Ди-трет-бутилдикарбонат (0,34 мл, 1,454 ммоль) та ОМАР (89 мг, 0,727 ммоль) додавали одночасно, та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Реакційну суміш напряму чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде 5МАР 50г з градієнтом гексану та ЕЮАс діме бажану сполуку (100 мг, 63,3 95) у вигляді жовтуватої олії.
УЕРХ-МС: 2,30 хв., 435 МАНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С12 3-(1-Брометил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он м- хз 5 Вг в) в) 1М РВіз (0,5 мл, 0,50 ммоль) в ДХМ додавали по краплям до 3-(1-гідроксіетил)-4-(тіазол-5- іл)-1Н-їзохромен-1-ону (Проміжна сполука В11, 102 мг, 0,372 ммоль) в ДХМ (4 мл) та АСМ (2 мл) при кімнатній температурі Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску та напряму чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде 5МАР 12г з градієнтом гексану та ЕІОАсС, отримуючи бажану сполуку (56 мг, 45 95).
УЕРХ-МС: 1,90 хв., 337 МАНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С1З3 4-Бензил-3-(1-брометил)-1Н-ізохромен-1-он о
Ге (в 1 М РВіз в ДХМ (0,105 мл, 1,105 ммоль) додавали до 4-бензил-3-(1-гідроксіетил)-1Н- ізохромен-1-ону (Проміжна сполука В14, 625 мг, 2,230 ммоль) в ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі Реакційну суміш напряму чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде МАР 25 г з градієнтом гексану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (22 мг, 2,9 б).
УЕРХ-МС: 2,19 хв., 345 |М-АНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С14 3-(1-Брометил)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
Ге - 5 Вг в) (о; зо 1 М РВіз в ДХМ (846 мкл, 0,846 ммоль) додавали до 3-(1-гідроксіетил)-4-(2-метилпіридин-4- іл)-!Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука В13, 140 мг, 0,498 ммоль) в ДХМ при кімнатній температурі Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та напряму чистили,
застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР 60 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,5 95, мурашина кислота 0,5 95); Фаза В АС 99,5 95, мурашина кислота 0,5 9б), отримуючи бажану сполуку (80 мг, 45 95).
УЕРХ-МС: 1,60 хв., 345 |МАНяАСМІ| Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С15 3-(1-Брометил)-4-(4-(2-морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідробромід 5 що. й
Що НЬг ех Вг о (9) 1 М РВіз в ДХМ (1,82 мл, 1,82 ммоль) додавали до 3-(1-гідроксіетил)-4-(4-(2- морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука В15, 180 мг, 0,455 ммоль) в ДХМ (2 мл) при кімнатній температурі Реакційну суміш потім розбавляли Е2О та фільтрували.
Залишок далі промивали ЕгО та на завершення сушили, отримуючи бажану сполуку (150 мг, 61
Фо ) у вигляді рожево-червоної твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,58 хв., 457 |МАН--АСМ|к, спосіб 4.
Проміжна сполука С16 3-(1-Брометил)-4-(5-«(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідробромід (7 о,
Ньг 5 /л й: Вг (в) (в) 1ЇМ РВІз в ДХМ (1,082 мл, 1,802 ммоль) додавали до 3-(1-гідроксіетил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжної сполука В16, 258 мг, 0,695 ммоль) в ДХМ (2,6 мл) при кімнатній температурі Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та сирий продукт кристалізували з киплячої суміші ДХМ/МеОнН 4/1 (5 мл), отримуючи бажану сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (138 мг, 38,6 90)
УЕРХ-МС: 3,60 хв., 354 |М-ВЦя, спосіб 5.
Проміжна сполука С17 3-(1-Брометил)-4-(6б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он то
ФІ, -д й: Вг о) о 1М РВіз в ДХМ (1,80 мл, 1,80 ммоль) додавали до 3-(1-гідроксіетил)-4-(б-метоксипіридин-3- іл)! Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука В17, 225 мг, 0,76 ммоль) в ДХМ (9 мл) при кімнатній температурі Реакційну суміш напряму чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде МАР 25 г з градієнтом гексану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (105 мг, 38,5 95).
УЕРХ-МС: 2,12 хв., 361 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука С18 3-(1-Хлоретил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он и
Ге) і) 3-(1-Гідроксіетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука ВІ, 300 мг, 1,27 ммоль), метансульфонілхлорид (516 мг, 4,51 ммоль), ТЕА (0,62 ммоль, 4,5 мл) піддавали взаємодії в
ДХМ (10 мл) при кімнатній температурі Розчинник потім видаляли при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (180 мг), яку використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 2,25 хв., 285 |М-АНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С19 3-(1-брометил)-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он (в) - й: Вг
Ге; (в) 1 М РВіз в ДХМ (1,43 мл, 1,43 ммоль) додавали до 4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-3-(1- гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука В18, 130 мг, 0,477 ммоль) в ДХМ (2 мл) та перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім реакційну суміш адсорбували на шарі силікагелю та напряму чистили на силікагелевому картриджі Віоїаде, елююючи градієнтом гексану та АСОЕЇїЇ, отримуючи бажану сполуку (94 мг, 58,7 95), у вигляді майже білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,98 хв., 377 МАНІ Кк, спосіб 4.
Проміжна сполука С20 3-(1-Бромпропіл)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он 5 Вг (в) (в)
Стадія 1. Метил 2-(пент-1-ініл)бензоат (проміжна сполука С20.1)
Пент-1-ин (5,6 мл, 57,2 ммоль) додавали до метил 2-йодбензоату (5,6 мл, 38,2 ммоль), купруму(І) йодиду (1,0 г, 5,72 ммоль) та РА(РР:з)4 (1,3 г, 1,14 ммоль) в ДМФ (5 мл) та ЕВМ (1 мл) при кімнатній температурі протягом З годин.
Реакційну суміш розподіляли між ЕБО та 0,1 М водним НОЇ. Отриману в результаті органічну фазу промивали 0,1 М водним НСІЇ, водним МанНСОз та насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу потім сушили над Маг250О». та сушили при зниженому тиску, отримуючи метил 2- (пент-1-ініл)бензоат (7,8 г) у вигляді темної олії. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 2,14 хв., 202 |МАН|к, спосіб 4.
Стадія 2. 4-МЙод-3З-пропіл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С20.2)
Метил 2-(пент-1-ініл)бензоат (проміжна сполука С20.1, З г, 14,83 ммоль), йод (11,29 г, 44,5 ммоль) та натрій бікарбонат (3,74 г, 44,5 ммоль) піддавали взаємодії в ацетонітрилі (50 мл) протягом 20 хв. при кімнатній температурі Реакційну суміш розбавляли ЕРО та промивали 2095 водним Магб2Оз та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу потім сушили над Маг5О» та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт розчиняли в ЕТО та чистили на шарі силікагелю, отримуючи бажану сполуку (3,54 г, 76 95) у вигляді коричневої олії.
УЕРХ-МС: 2,27 хв., 315 |МАНІ Кк, спосіб 4.
Стадія 3. 4-Феніл-З-пропіл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С2г0.3) 4-Йод-3-пропіл-1 Н-ізохромен-і-он (проміжна сполука С20.2, 0,80 г, 2,55 ммоль), фенілборонову кислоту (0,39 г, 3,18 ммоль), Ра(РРиз)а (0,15 г, 0,127 ммоль) та С52СОз (1,16 г, 3,57 ммоль) піддавали взаємодії в ДМФ (10 мл) при 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇ та 1 М водним НС, промивали 1 М водним НС, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О»х та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті сирий продукт чистили на силікагелевому картреджі 502 Віоїаде, елююючи градієнтом гексану та АСОЕЇ, отримуючи бажану сполуку (0,11 г, 15,9 95) у вигляді жовтуватої олії.
УЕРХ-МС: 2,35 хв., 265 МАНІ Кк, спосіб 4.
Стадія 4. 3-(1-Бромпропіл)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он. 4-Феніл-З-пропіл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука 020,3, 107 мг, 0,405 ммоль), М- бромсукциніміду (86 мг, 0,486 ммоль), бензоїл пероксид (25 мг, 0,1 ммоль) піддавали взаємодії в ССі (2 мл) при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш потім чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде 50 г з градієнтом гексану та ЕІЮАс, отримуючи бажану сполуку (101 мг, 72,7
Фо) у вигляді жовтуватої олії.
УЕРХ-МС: 2,37 хв., 344 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжні сполуки С21-48, наведені в таблиці нижче, можуть отримувати виходячи з прийнятної проміжної сполуки (Отр.) зазначеного нижче слідуючи аналогічним процедурам, як для сполуки Сб.
Проміжна сполука та Назва Молекулярна структура От УЕРХ-МС р У уляр руктур Р. або'н-ямМР
МЕ; р
Проміжна сполука С21 | й я КЕ 1,39 хв., 3-(1-брометил)-4-(1-метил- Ї ! в19| 349,7 Ма НІ х, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)- ра й : . і не: не спосіб 4. 1Н-ізохромен-1-ону гідробромід | : ї о г мм, ї 1 НЕ
Проміжна сполука С22 Ж 3-(1-брометил)-4-(4- | 7 Ве 1,57 хв., (морфолінметил)феніл)-1 Н- о ; в20 429,9 (МАНІ ю, ізохромен-1-ону гідробромід Й || і спосіб 4 ей зе (в) . о
Проміжна сполука С24 В Не 2,43 хХв., 3-(1-брометил)-4-циклогексеніл- 4 Й вг2!| 334,7 МАНІ», 1Н-ізохромен-1-он спосіб 4.
зв, МВ
Проміжна сполука С25 що міжна сполук в -
ЕЕ 0,64 хв., 3-(1 -брометил)-4-(1 -метил- мен Її | в23 | 350,0 (МАНІ 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)- | Ск Кк ООВЕ спосіб 9 1Н-ізохромен-1-ону гідробромід | ЩІ ке с в) в.
Проміжна сполука С26 - Вг -
Не 1,49 хв., 3-(1 -брометил)-4-(3-(4,4,5,5- В24 459 1 ІМ--НІ-- тетраметил-1,3-діоксолан-2- спосіб 9 " ілуфеніл)-1Н-ізохромен-1-он Ф о
Ко
НВг з;
Проміжна сполука С27 / ро ВІ- 0.82 хв 3-(1-брометил)-4-(5-(піперидин- вов | 484 о (Мені 1-ілметил)тіофен-2-іл)-1 Н- с спосіб 9 І ізохромен-1-ону гідробромід і Вг о
Сер чу
Проміжна сполука С28 я Ш ря Не 0,74 хв., 3-(1-брометил)-4-(4-(4- й | 457,0 |Ма НІ» метилпіперазин-1- бе, в2гб спосіб 9 й карбоніл)феніл)-1Н-ізохромен-ї-) 01 ону гідробромід ТІ сг ув и ще ом. НВ х з
Проміжна сполука С29 рі ВІ- 0.77 хв 3-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н- ка 445,0 (Ма НІ. ізохромен-4-іл)-М-(2- - В27 спосіб 9 ' (диметиламіно)етил)бензамід й гідробромід р и ах ї ше в
Ї с (в)
Промі (Фо) Ії роміжна сполука с - Вг Ме 0,95 хв., 4-(1-ацетил-1,2,3,6- 378,0 (М.--НІ-- тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1- в2гв8 спосіб 9 й брометил)-1Н-ізохромен-1-он й:
М ої. бо
(в) (в)
Проміжна сполука С31 -д Вг Ві- 147 3-(1-брометил)-4-(5-(4,4,5,5- в 465 1 (Мені тетраметил-1,3З-діоксолан-2- й в вга|" спосіб 9 ' ілутіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он я () й
МНС:
Проміжна сполука С32 Ф бензил (4-(3-(1-брометил)-1- Е- 1,32 хв., 482 оксо-1Н-ізохромен-4- ВЗ | (МАНІ кю, спосіб 9 іл)уциклогекс-3-ен-1-ілукарбамат хх Вг в! ) о) ІН ЯМР (400 у-о МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,26 - 8,34
НМ К- (м, 1 НУ, 7,88-
Проміжна сполука СЗЗ у-м 7,94 (М, 1 М), трет-бутил (5-(3-(1-брометил)-1- 5 7,73 - 7,80 (м, 1 оксо-1Н-ізохромен-4-іл)тіазол-2- ВЗ1І Н), 7,38 - 7,48 ілукарбамат (м, 1 Н), 6,89 -
Ех Вг 6,97 (м, 1 Н), 4,67 - 5,10 (м, 1 о Н), 1,81 - 1,94 (м, З Н), 1,33 (с, о 9 Н).
ІН ЯМР (400
МН» МГц, ДМСО-дв) 5
ХХ м.ч. 8,17 - 8,34
МОМ (м, З Н), 7,80-
Проміжна сполука С34 я 7,94 (М, 1 Н), 4-(2-амінопіримідин-5-іл)-3-(1- во 7,59 - 7,75 (м, 1 брометил)-1Н-ізохромен-1-он Н), 7,13 - 7,23 й: Вг (м, 1 Н), 6,94 - є! 7,08(м,2 Н), 4,96 - 5,16 (м, 1 (Ф) Н), 1,90 (д, 5-6,62 Гц, З Н)
ІН ЯМР (400 (о) МГц, ДМСО-ав) б
Д м.ч. 8,19 - 8,32 ! ро то 1 н), 7,119- п С35 І (м, тн), роміжна сполука М 7.3 (м, Н) трет-бутил 4-(4-(3-(1-брометил)- в 93 7 0? (м Е 1-оксо-1Н-ізохромен-4- (фі вз3 В) А 73 А до іл)бензил)піперазин- 1- (м А н) З во (с карбоксилат щ 2 Н), 3,36 (ш с, А
Фі го Н), 2,39 (ше, 4
Н), 1,89 (д, (в) 5-6,62 Гц, З Н), 1,27 - 1,40 (с, 9 лан
Проміжна сполука СЗ36 ф КЕ 1,41 хв., 302
З3-(бромметил)-4-феніл-1 Н- В34 | (МАНІ, спосіб ізохромен Ф и Ве 9. (в) (в) (в)
Проміжна сполука С37 - Вг в- 0 85 хв 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н- 4261 Мені: піразоло|З,4-4|піримідин- 1- й 36 спосіб 9 ' іл)етил)-4-(1-бензил-1,2,3,6- тетрагідропіридин М (в) ів)
Проміжна сполука СЗ38 й Вг - бензил 4-(3-(1-брометил)-1-оксо- 70 Мені 1Н-ізохромен-4-іл)-5,6- З в35 спосіб 9 І дигідропіридин-1(2Н)- І карбоксилат АХ в) І
Н НВг
М
Проміжна сполука С39 - 3-(1-брометил)-4-(2,2,6,6- - 5 ВМ та тетраметил-1 2,3,6- во 391 В (Маг тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н- Ех Вг спосіб 9 ! ізохромен-1-ону гідробромід о (в) й
Проміжна сполука С40 ох бензил 3-(3-11 "-брометил)-1 -оксо- і В- 1,37 хв., 494 1Нїзохромен-4-іл)-8- вБ1 (Мане, спосіб 9 азабіцикло|3,2, Цокт-2-ен-8- І І карбоксилат йо Вг і) (в)
МСЬ2
Проміжна сполука С41 Ш бензил (3-(3-(1-брометил)-1- | щ Моно хво оксо-1Н-ізохромен-4-іл)проп-2-ін- ' 1-ілууметил)карбамат й Вг (е) ів)
Проміжна сполука С42 о Ме 1,37 хв., 3-(1-брометил)-7-метил-4-феніл- вБЗ 342,8-344,8 1Н-ізохромен-1-он | й: Вг ІМ--НІ к, спосіб
Ге! 12 (в)
Проміжна сполука С43 йо вк 3-(1 "-брометил)-7-хлор-4-феніл- хх Вг вь4 (Мені, спосіб 1Н-ізохромен-1-он
Ге) 13
СІ
(в)
Ф Ме 1,43 хв.,
Проміжна сполука С44 363,1-365,1 3-(1-брометил)-6-хлор-4-феніл- | Сі хх Вг В55 | (МАНІ ї, спосіб 1Н-ізохромен-1-он ФІ б 13 (в)
Ф Не 1,35 хв.,
Проміжна сполука С45 347,1-3491 3-(1-брометил)-6-флуор-4-феніл-| Є ж Вг В5б | (МАНІ, спосіб 1Н-ізохромен-1-он ФІ о 13 о) : сне я НЕ
Проміжна сполука С46 | - Ве 0,69 хв., 4-(1-бензил-1,2,5,6- а Г | 4243-4263 тетрагідропіридин-З-іл)-3-(1- сю ен че В57 | МАНІ кю, спосіб брометил)-1Н-ізохромен-1-ону Е Ї г 13 гідробромід ве и й
АМ НЕ 1,03 хв.,
Проміжна сполука С47 330,2-332 2 3-(1-брометил)-4-(піридин-2-іл)- хх Вг В58 | МАНІ, спосіб 1Н-ізохромен-1-он | б 13. (в)
, 077 НВг
Проміжна сполука С48 МС м Не 0,71 хв., 3-(1-брометил)-4- 352,2-354,2 (морфолінметил)-1 Н-ізохромен- Зх ВГ В59 | (МАНІ, спосіб 1-ону гідробромід б 13. (в)
Проміжна сполука та сполука 01 3-(4-Аміно-3-йод-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
Мк що М
М л
ОО оМещч/ 00 о
Комерційно доступний З-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-амін (124 мг, 0,476 ммоль) додавали до розчину 3-(бромметил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С1, 100 мг, 0,317 ммоль) в ДМФ (1 мл). додавали КгСОз (65,8 мг, 0,476 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Отриманий в результаті сирий продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18
ЗМАР З0 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,01 Фо); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 то, мурашина кислота 0,0195), отримуючи бажану сполуку (138 мг, 88 Об).
УЕРХ-МС: 1,92 хв., 496 МАНІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука Ога та О2р 3-(1-(4-Аміно-3-йод-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1Н-ізохромен-1-он та 3- (1-(4-аміно-3-йод-2Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-2-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он ма о жу Мая М
СОЮ Сорт е) о | ІЙ мн,
Комерційно доступний З-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-амін (270 мг, 1,033 ммоль) та 3- (1-брометил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 500 мг, 1,519 ммоль) розчиняли в ДМФ (4 мл). додавали К»бОз (315 мг, 2,278 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Суміш виливали у воду (50 мл) та екстрагували АсОЕЇ (10 мл Х 3). Органічні фази сушили та випаровували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР 60 г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 4,9 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 9б5, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Юга , 78 мг, 10 905) та 3-(1-(4-аміно-3-йод-2Н- піразолої|3,4-4д|піримідин-2-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука 02р , 20Омг, 2,6 Об).
Проміжна сполука Ога. УЕРХ-МС: 1,85 хв., 510 |М.-НІк, спосіб 4.
Проміжна сполука 025. УЕРХ-МС: 1,95 хв., 510 |М.-НІк, спосіб 4.
Проміжна сполука та сполука ОЗ 3-(1-(4-Аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он
Ма
Ж М М
О Мечі Мне о І
Бажану сполуку отримували за способом аналогічним до того, що й проміжну сполуку 02, з комерційно доступного З3-йод-1Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (125 мг, 0,481 ммоль) та
К»СоОз (66,4 мг, 0,481 ммоль) та розчину 3-(1-брометил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С5, 110 мг, 0,320 ммоль) в ДМФ (1,1 мл), отримуючи бажану сполуку (120 мг, 71,5 95).
УЕРХ-МС: 5,87 хв., 523 МАНІ к, спосіб 5.
Проміжні сполуки 004-022, 0029-34, наведені в таблиці нижче, можуть отримувати з прийнятної проміжної сполуки (Отр.) зазначеного нижче та 3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4- амін слідуючи аналогічним процедурам, як для сполуки 02. азва
Проміжна сполука 04 | на 3-(1-(4-аміно-3-йод- М 1Н-піразоло!ї3,4- я дІпіримідин-1- Ме Ві- 1,37 хв., 528,7 ілуетил)-4-(1-метил- М С21 (Мені, спосіб 4 1,2,3,6- а па ' . . Щ ї тетрагідропіридин 4 о М МН» іл)-1Н-ізохромен-1- ону гідрохлорид Ге! І
Неї то о
Проміжна сполука 05 м. 3-(1-(4-аміно-3-йод- оіпіримідиної (ф Ві- 1,52 хв., 608,9 іл)етил)-4-(4- мех С2г2 ІМАНІк, спосіб 4. (морфолінметил)фені ще ч Іл л)-1Н-ізохромен-1-ону Ф М гідрохлорид о 00 Мне о І . В -
Проміжна сполука Об ях 3-(1-(4-аміно-3-йод- й І у одліринідин. си кршех ВІ- 1,45 хв., 614,8 іл)етил)-4-(5- ра Ї ре Щи м С23 (МАНІ, спосіб 4. (морфолінметил)тіоф Ї Я ше т, ен-2-іл)-1Н-ізохромен- Мос Мео00 МН 1-ону гідрохлорид в я
Проміжна сполука 07 3-(1-(4-аміно-3-йод- о 1Н-піразолоїЇ3,4- НСІ 9|піримідин-1- -Х Мах ме 0,67 хв., 529,0 іл)етил)-4-(1-метил- що М С25 ІМАНІк, спосіб 9 1,2,5,6- му. я тетрагідропіридин-3- ОМ МН» іл)-1Н-ізохромен-1- І ону гідрохлорид о о
Проміжна сполука Ю8 3-(1-(4-аміно-3-йод- Фе о м мн, рони ша ві тат ха, вав іл)етил)-4-(3-(44,5,5- Маг С26 ІМАНІк, спосіб 9 тетраметил-1,3- Те) діоксолан-2-іл)феніл)- 1Н-ізохромен-1-он віх
Проміжна сполука 09 неї 3-(1-(4-аміно-3-йод- з 1Н-піразолоїЇ3,4- т-8Кп7- 9|піримідин-1- фе че 0,76 хв., 613,0 іл)етил)-4-(5- МУ, С27 (М--НІ кю, спосіб 9 (піперидин-1- | Зх МАХ І ілметил)тіофен-2-іл)- | МН 1Н-ізохромен-1-ону ОМ 2 гідрохлорид о
Проміжна сполука Г 7. І Не: р1іо би М 3-(1-(4-аміно-3-йод- І а сли ШИ ФУ ві овв хе, 6360 іл)етил)-4-(4-(4- й | Мак С28 ІМ-АНІк, спосіб 9 метилпіперазин-ї- рити в карбоніл)фенілтн- (1 і інше ізохромен-1-ону нт м ще гідрохлорид й
Проміжна сполука ЇЇ | НС 011 Ша в : Зм ме Б 3-(3-(1-(4-аміно-3-йод- Й ше 1Н-піразоло!|3,4- о, Мет Че 0,69 хв., 624,0
Я|піримідин-1- і і М С29 (М--НІ кю, спосіб 9 іл)етил)-1-оксо-1Н- | бе лют і -д-іл)-М-(2- |; й ника вохромен-я К шен 0 Му МН (диметиламіно)етил)б| ї у енза-міду гідрохлорид сг Е
Проміжна сполука о І р1і2 4-(1-ацетил-1,2,3,6- о й МН тетрагідропіридин-4- - 4 е ВІ- 0,81 хв., 557,0 іл)-3-(1-(4-аміно-3- Мал со ІМеНІк», спосіб 9 йод-1Н-піразоло|3,4- та 9|піримідин-1- М іл)етил)-1Н- ізохромен-1-он А
Проміжна сполука о І різ в) М- 3-(1-(4-аміно-З-йод- Ж м МН 1Н-піразоло|3,4- жк 9|піримідин-1- Маши сЗі КЕ 1,25 хв., 6441 ілуетилу я (Б (ав. в ІМАНІк, спосіб 9 тетраметил-1,3- діоксолан-2-іл)утіофен- (9) 2-іл)-ІН-ізохромен-1- (в) он
Проміжна сполука о р1і4 І трет-бутил 4-(3-(1-(4- о М- МН аміно-3-йод-1 Н- / 2 - піразоло|3,4- -д М м Х, К- 1,21 хв., 615,0 аІпіримідин-1- М--л С11 ІМ-АНІ кю, спосіб 9 іл)етил)-1-оксо-1Н- й ізохромен-4-іл)-5,6- М дигідропіридин-1(2Н)- В карбоксилат ос
Проміжна сполука о І р15 ОО М- МН 3-(1-(4-аміно-3-йод- (Фе М 2 К- 1,06 хв., 524,0 1Н-піразоло|3,4- 4 4 це сС1з3 ІМАНІк, спосіб 9 9|піримідин-1- Мати іл)етил)-4-бензил-1 Н- ізохромен-1-он
Проміжна сполука рів - фі 3-(1-(4-аміно-3-йод- с у КІ- 1,97 хв., 553 1 Н-піразоло|3,4- м св (Ме НІ, спосіб 4. д9|піримідин-1- хх МА іл)етил)-4-(3- ЩФ у МН (диметиламіно)феніл) ом 2 -1Н-ізохромен-1-он о !
Проміжна сполука р17 ГУ 3-(1-(4-аміно-3-йод- Зх мах 1Н-піразолоїЇ3,4- М с12 е 1,67 хв., 516,6 аІпіримідин-1- роси (МеНІк, спосіб 4. іл)етил)-4-(тіазол-5- О о к- МН» іл)-!Н-ізохромен-1- І онЗ о
Проміжна сполука (о) р18 ідея трет-бутил (5-(3-(1-(4- ум ВІ- 0,91 хв., 1,03 тіп аміно-3-йод-1 Н- 8 (суміш ої піразоло|3,4- Мах СЗЗ аггородіастереоізомери сіпіримідини ін -ч ді 5050); 882 (Манія, іл)етил)-1-оксо-1Н- що МН посіб 9. ізохромен-4-іл)тіазол- ом ! ? 2-іл)укарбамат (в)
Проміжна сполука о р1і9 ток трет-бутил 4-(4-(3-(1- м. інн уаини Ве 1,57 хв., 708 оіпіримідинн . Ф с35 (Мен, спосіб 4. іл)етил)-1-оксо-1Н- найк ізохромен-4- Ф з м й іл)бензил)піперазин- Ом МН» 1-карбоксилат о І
Проміжна сполука рго Ф вом в м сб УЕРХ-МС: 1,17 хв., 482
М Б . ілуметил)-ТН- фі о мо; (М--НІ», спосіб 9. піразоло|3,4- а|Іпіримідин-4-амін | Мне
Проміжна сполука раї 3-(1-(4-аміно-3-йод- не
Мін в " Ві- 0,83 хв., 605,0 іл)етил)-4-(1-бензил- а ме С37 (Ма Нік, спосіб 9. 1,2,3,6- зиму, й тетрагідропіридин-4- ОМ Мне іл)-1Н-ізохромен-1- о ону гідрохлорид
Проміжна сполука о рег ! бензил 4-(3-(1-(4- р: и
Ї ії Х піразологз Се Він 125 хв. вд а|піримідин-1-іл)етил) м Сз38 ІМАНІ», спосіб 6 1-оксо-1Н-ізохромен- оо д-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат
Проміжна сполука рго Ф 3-(1-(4-аміно-3-йод- - - 1Н-піразоло|3,4- Ме са? в це ХВ., ве а|піримідин-1- Ф зт У (МеАНІк, спосі іл)етил)-7-метил-4- о 00 М Мне феніл-1Н-ізохромен- 3 І 1-он
Проміжна сполука рзо Ф 3-(1-(4-аміно-3-йод- Ш 1Н-піразоло|3,4- М саз вс тя ХВ., за дІпіримідин-1- фі м І ІМА-НІкь, спосі іл)етил)-7-хлор-4- сі о Ме Мне феніл-1Н-ізохромен- о І 1-он
Проміжна сполука р31 Ф 3-(1-(4-аміно-3-йод- М К- 1,23 хв., 5441 !Н'піразолог3,- в зиму й с44 (Мен, спосіб 13 9|піримідин-1- Ф бе Мн» іл)етил)-6б-хлор-4- ! феніл-1 Н-ізохромен- о ен
Проміжна сполука рзг Ф пра т Ві- 1,12 хв., 528.1 з Е. Н а|піримідин- 1- фі Ж м М С45 ІМ-АНІкю, спосіб 13 іл)етил)-6-флуор-4- о М МН» феніл-1 Н-ізохромен- о І 1-он
Проміжна сполука а Не рз3 | т р з вч 3-(1-(4-аміно-3-йод- ша м | мех, ! і іразотоїв А- ави ни Ві- 0,65 хв., 605,3 іл)етил)-4-(1-бензил- ден Ме Мн; Са6 (МеНІ», спосіб 13 1 2.9,6- 5 З тетрагідропіридин-3- іл)-!Н-ізохромен-1- ону гідрохлорид
Проміжна сполука й:
Оз |. м 3-(1-(4-аміно-3-йод- М у Е- 0,81 хв., 511,3 одліринідин. хх щ- С47 ІМ-АНІкю, спосіб 13 піримідин-1- о МН іл)етил)-4-(піридин-2- ом 2 іл)-1Н-ізохромен-1-он Ге) !
Проміжна сполука 023 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-«|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)- 1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
Но неї
М й
Мк
М
Се М
М о М Мне о
Трет-бутил 4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н- ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (Проміжна сполука 014, 1,5 г, 2,441 ммоль) суспендували в 1,4-діоксані (5 мл) та додавали 4 М НСЇІ в діоксані (15,26 мл, 61,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., потім леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (1,56 г) у вигляді світло-рожевого порошку.
УЕРХ-МС: 0,47 хв., 515 |М-АНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 024 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат з нсоОНн
М ї-
Мк
М вх М
Те) І
Суміш 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (Проміжна сполука 023, 0,1 г, 0,182 ммоль), 1-ізопропілпіперидин-4-ону (0,064 мл, 0,438 ммоль), ДІПЕА (0,032 мл, 0,182 ммоль) та шпатель сульфату натрію в ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім додавали оцтову кислоту (0,061 мл, 1,09 ммоль) з наступним додаванням натрію триацетоксиборгідриду (154 мг, 0,726 ммоль). Отриману в результаті суспензію перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, потім реакційну суміш гасили шляхом додавання 2
М НОЇ. Гетерогенну суміш концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням Оф- флеш хроматографії (Віотаде 30 уд С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 60:40 А/В в 15
СМ; А: вода/месМ 95/5 -- 0,0195 НСООН, В: вода/МмесмМ 5/95 - 0,0195 НСООН) давала бажану сполуку (99,8 мг, 0,146 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді світло-жовтого порошку.
УЕРХ-МС: 0,71 хв., 640 МАНІ к, спосіб 9.
Проміжна сполука 025 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(4-(диметиламіно)бутаноїл)- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат о ул нСсОоОоН
М ма дО
Мак
М а пла
ОО Меч/ МН о І
ДІПЕА (0,253 мл, 1,452 ммоль) додавали при 0 "С до перемішуваної суспензії 3-(1-(4-аміно-
З-йод-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1- ону гідрохлориду (Проміжна сполука 023, 0,200 г, 0,363 ммоль), НАТИ (0,166 г, 0,436 ммоль) та 4-диметиламіномасляної кислоти гідрохлориду (0,073 г, 0,436 ммоль) в ТГФ/ДМФ 5:1 (6 мл).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., потім при кімнатній температурі протягом додаткових 45 хв. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію бікарбонату та екстрагували ДХМ. Зібрані органічні фази концентрували при зниженому тиску, та сирий продукт чистили з використанням ОФ-флеш хроматографії (Віоїаде 30 г С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 70:30 А/В в 15 СУ; А: вода/мМесмМ 95/5 - 0,01 95 НСООН, В: вода/їМесм 5/95 40,01 95 НСООН), отримуючи бажану сполуку (0,153 г, 0,227 ммоль, 62,6 95 вихід) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС: 0,67 хв., 628 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 026 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-«|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-(1-(2-(диметиламіно)ацетилу)- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат шо нсоОоНн мо
Ж
Мк
М х хх
М
О 0 Ме МН» о І
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки 025, з 3-(1-(4-аміно-3- йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (Проміжна сполука 023, 0,200 г, 0,363 ммоль) та 2-(диметиламіно)оцтової кислоти (0,045 г, 0,436 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,127 г, 0,197 ммоль, 54,2 95 вихід) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС: 0,64 хв., 600 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 027 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-«|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1-метилпіперидин-4- карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміат м" ноеооНн в)
М
--
Мак
М зм й х
О Міг Мне о І
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки 025, з 3-(1-(4-аміно-3- йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (Проміжна сполука 023, 0,200 г, 0,363 ммоль), та 1-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (0,062 г, 0,436 ммоль), отримуючи бажану сполуку (99,4 мг, 0,145 ммоль, 39,9 95 вихід) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС: 0,65 хв., 640 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 028 трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н- ізохромен-4-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоніл)азетидин-1-карбоксилат
МВос (е)
М
-Х
Мк
М й МА
М о М-- МН» о І
Наступну процедуру використовували для синтезу проміжної сполуки 025, з 3-(1-(4-аміно-3- йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (Проміжна сполука 023, 0,200 г, 0,363 ммоль), та Вос-азетидин-З-карбонової кислоти (0,088 г, 0,436 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,252 г, 0,361 ммоль, 99 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,04 хв., 698 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука Е1 трет-бутил 1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)у'етилкарбамат ся м/Вос о Н і)
Бажану сполуку отримували за способом аналогічним до того, що й проміжну сполуку ВІ з трет-бутил 1-(4-бром-1-оксо-1Н-ізохромен-3-іл)летилкарбамату (Проміжна сполука АЗ, 500 мг, 1,358 ммоль), фенілборонової кислоти (215 мг, 1,765 ммоль), отримуючи бажану сполуку (112 мг, 22,6 95) у вигляді жовтуватої олії.
УЕРХ-МС: 2,24 хв., 731,0 (2М.4НІ к, спосіб 4.
Проміжна сполука Е2 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
Ф ОТ МНо 9) НС ) трет-бутил 1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)уетилкарбамат (Проміжна сполука ЕТ, 112 мг, 0,306 ммоль) розчиняли в ДХМ (З мл), потім додавали розчин 4М НСІ в діоксані (З мл, 12,00 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання ЕСБО (50 мл), та суміш сушили при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку.
УЕРХ-МС: 1,43 хв., 265,8 |М.--НІк, спосіб 4.
Проміжна сполука ЕЗ 3-(1-аміноетил)-4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он дигідрохлорид () і); ж МН»о а ( о
Бажану сполуку отримували за способом аналогічним до того, що й проміжну сполуку ВІ з трет-бутил (1-(4-бром-1-оксо-1Н-ізохромен-3-іл/етил)укарбамату (Проміжна сполука АЗ, 1 г, 2,72 ммоль), 4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-ілуметил)морфоліну (0,840 г, 2,72 ммоль), отримуючи (перед сушінням додавали невелику кількість 1М водного НОЇ) бажану сполуку (587 мг, 71,2 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,39 хв., 354,1 |(Ма-Н)-МНЗ)| к, спосіб 9.
Проміжна сполука Е4 3-(1-аміноетил)-4-(1Н-піразол-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид
М-МНн
Що й: Мне 6) (в) на
Неї
Бажану сполуку отримували за способом аналогічним до того, що й проміжну сполуку ВІ з трет-бутил. 1-(4-бром-1-оксо-1Н-ізохромен-3-іл)етилкарбамату (проміжна сполука АЗ, 500 мг, 1,358 ммоль), 1Н-піразол-4-ілборонової кислоти (198 мг, 1,765 ммоль). Після очистки зібрані фракції додавали до 37 95 водного НОСІЇ (1 мл) та концентрували, отримуючи бажану сполуку (158 мг, 35,5 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,44 хв., 256, 511 МАНІ к, спосіб 3.
Проміжна сполука Е1 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он но
Е
(є;
Ф о м-н,
А
М
Маш (А о 5-х 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3- діоксолан-2-іл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука 08, 1,14 г, 1,788 ммоль), (3-флуор-
Б-гідроксифеніл/боронову кислоту (0,558 г, 3,58 ммоль), К»аСбОз (0,494 г, 3,58 ммоль) та
Расіх(аррі) (0,196 г, 0,268 ммоль) піддавали взаємодії в діоксані (30 мл) протягом ночі при 120 "б. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (100 мл), фільтрували, щоб видалити тверді речовини, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, використовуючи Віоїаде 1000 5МАР з градієнтом ДХМ та меон, отримуючи бажану сполуку (819 мг, 73,7 95) у вигляді коричневої світлої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,23 хв., 622,2 |М-АНІ », спосіб 9.
Проміжна сполука Г2 3-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)бензальдегід но
Е в)
М Мне сь а
М и
Ге) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)-1Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука Е1, 819 мг, 1,317 ммоль) розчиняли в МесмМ (10 мл) та 2М водному НС (30 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (300 мл) та промивали водою (200 мл). Водний шар екстрагували двічі ДХМ, об'єднані органічні фракції сушили за допомогою фази сепаратора, та розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (598 мг, 87 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,97 хв., 522,1 МАНІ», спосіб 9.
Проміжна сполука ЕЗ та приклад 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)утіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он но
Е
(є; о м - МН» с ак
М
Ма й св (в) ох
Бажану сполуку отримували за способом аналогічним до того, що й проміжну сполуку з проміжної сполуки Е1, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука 013, 385 мг, 0,598 ммоль), (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти (187 мг, 1,197 ммоль), отримуючи бажану сполуку (254 мг, 67,6 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 5,13 хв., 627,9 |М-АНІ я, спосіб 6.
Проміжна сполука Е4 5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-карбальдегід но
Е о о М- МН сь ак
М
Мі
ВЕ
/ (в)
Бажану сполуку отримували за способом аналогічним до того, що й проміжну сполуку Е2, з 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука ЕЗ, 254 мг, 0,405 ммоль) в Месм (4 мл) / 2М водний НС (4 мл), отримуючи бажану сполуку (201 мг, 94 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,73 хв., 528,1 |М-АНІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука Е5 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
М о ОА-МНо
М. Е
Фф.
Б ї- М. ді (Ф)
Ян ВЗ ще
В 100 мл круглодонній колбі 3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-4- амін (Проміжна сполука 18, 400 мг, 1,194 ммоль) розчиняли в 7 мл сухого ДМФ, потім додавали К2СОз (254 мг, 1,837 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв. додавали розчин 3- (1-брометил)-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1 ,З-діоксолан-2-ілуфеніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука С26, 420 мг, 0,918 ммоль) в 7 мл сухого ДМФ, та прозору коричневу суміш нагрівали при 60 "С протягом 30 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури., потім додавали 30 мл 0,5 М НСЇ та 50 мл ЕАс, та перемішували протягом 15 хв. Фази розділяли, та сиру речовину чистили, застосовуючи хроматографію, елююючи ДХМАМеон (80/20) в ДХМ, отримуючи бажану сполуку (820 мг) у вигляді коричневої олії. Дану речовину використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 1,48 хв., 712,28 МАНІ ю, спосіб 9.
Проміжна сполука Гб 3-(3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1- оксо-1Н-ізохромен-4-іл)бензальдегід
Е
(в) (о; обои - МУ М Х
М
Ман
Со 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Е5, 654 мг, 0,919 ммоль) розчиняли в МесмМ, потім додавали 2М НСІ, та суміш перемішували протягом ночі.
Додавали ДХМ (25 мл) та воду (25 мл), потім фази розділяли, та водну фазу промивали знову 10 мл ДХМ. Зібрані органічні фази концентрували, отримуючи бажану сполуку (490 мг, 0,801 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді коричневої олії.
УЕРХ-МС: 1,28 хв., 612,15 |М.АНІ ю, спосіб 9.
Проміжна сполука С11 3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-амін
Е
ОМе
Мне
МО
Ці - ща
Мн
З-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-амін (1,52 Г, 5,82 ММОЛЬ), З-флуор-5- метоксифенілборонову кислоту (1,4 г, 8,24 ммоль), Рас(арросСіг (0,18 г, 0,246 ммоль) та 8,7 мл 1М водного Маон (8,73 ммоль) піддавали взаємодії в ДМФ (13 мл) в атмосфері Аг при 120 С протягом 48 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М водного НС (10 мл), сушили при зниженому тиску та темну сиру олію чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, використовуючи Віоїаде 1005 ЗМАР з градієнтом ДХМ та іІРГОН, отримуючи бажану сполуку (275 мг, 18,2 905) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,54 хв., 260,0 (М--НІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука Сс2 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,З-діоксолан-2-іл)уфеніл)-1,3,2-діоксаборолан 9 с "В. о о зо / | х (З-формілфеніл)боронову кислоту (5 г, 33,3 ммоль), 2,3-диметилбутан-2,3-діол (19,70 г, 167 ммоль) та п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (0,317 г, 1,667 ммоль) розчиняли в толуолі (278 мл) та кип'ятили зі зворотним холодильником знасадкою Діна-Старка протягом З год. до завершення реакції. Суміш сушили при зниженому тиску, та залишок розбавляли АсОкї (250 мл) та промивали три рази великою кількістю води, один раз насиченим водним розчином Масі (250 мл), сушили над Ма»5О»4, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, використовуючи Віоїаде 1002-5001
ЗМАР з градієнтом гексану та АСОЕЇ, отримуючи бажану сполуку (8,5 г, 77 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 7,72 (с, 1 Н), 7,63 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 7,55 (д, 9У-7,50 Гц, 1
Н), 7,91 - 7,44 (м, 1 Н), 5,91 (с, 1 Н), 1,24 - 1,37 (с, 18 Н), 1,18 (с, 6 Н).
Проміжна сполука 53 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлорид нН неї
М о
В. 8-- трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат (2 г, 6,47 ммоль) суспендували в МТБЕ (8,1 мл) та 2М НСІ в ЕСО (24 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, утворений білий осад збирали шляхом фільтрації та промивали ЕСО, отримуючи бажану сполуку (1,434 г, 90 95).
УЕРХ-МС: 0,51 хв., 210,3 (М--НІк, спосіб 9.
Проміжна сполука 14 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)етанон би
М о «В оо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлорид (Проміжна сполука 53, 1,4 г, 5,70 ммоль) суспендували в ДХМ (15 мл) при 0 "С, потім додавали
ТЕА (2,384 мл, 17,10 ммоль) та АссІі (0,405 мл, 5,70 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися аж до кімнатної температури. та перемішували протягом додаткових 30 хв., потім об'єм реакційної суміші зменшували до 1/3 від початкового об'єму, та залишок розбавляли АСОБЕЇ (150 мл). Органічну фазу промивали двічі водою, один раз 0,2 М водним НОСІЇ та один раз насиченим водним розчином МасСі, сушили над Маг5О:, та розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (1,24 г, 87 95 вихід) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,83 хв., 252,3 |М--НІ я, спосіб 9.
Проміжна сполука 15 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,З-діоксолан-2-іл)тіофен-2-іл)-1,3,2- діоксаборолан о о 5 шт
Во че
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки 2, з (5-формілтіофен- 2-іл)боронової кислоти (2,5 г, 16,03 ммоль), отримуючи бажаний продукт (3,93 г, 72,5 90) у вигляді майже білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,38 (д, 9-3,53 Гц, 1 Н), 7,22 (с,1 Н), 6,11 (с, 1 Н), 0,98 - 1,52 (м, 24 Н).
Проміжна сполука 56
М-(5-бромпіридин-3-іл)-А-рлуорбензолсульфонамід в ня
Г хх М З Е о -5
М
До розчину 5-бромпіридин-3-аміну (З г, 17,34 ммоль) в абсолютному ЕН (15 мл), додавали 4-флуорбензол-1-сульфонілхлорид (0,989 г, 5,08 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Етанол видаляли при зниженому тиску, та залишок розбавляли ДХМ (40 мл) та промивали один раз нас. водним розчином МанНСОз. Органічну фазу сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували. Продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 З0г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 965); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (158 мг, 24,4 95 вихід) у вигляді жовтої світлої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,96 хв., 331 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 17 трет-бутил 5-бромпіридин-3-ілкарбамат
Вг ку МНВос і у;
До розчину 5-бромпіридин-3-аміну (З г, 17,34 ммоль) в сухому ДХМ (25 мл), додавали ди- трет-бутил дикарбонат (3,78 г, 17,34 ммоль) при перемішуванні. Отриманий в результаті розчин охолоджували до 0 "С, та розчин натрію біс(триметилсиліл)аміду 1 М в ТГФ (17,34 мл, 17,34 ммоль) додавали по краплям протягом 20 хв. Розчин перемішували протягом ночі. Потім, розчин розбавляли ДХМ (40 мл) та промивали один раз нас. водним розчином МанНсоз.
Органічну фазу сушили над Маг5О: фільтрували та концентрували. Сирий продукт на завершення чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде 5і 50 г з градієнтом гексану та ЕЮАс.
Бажану сполуку виділяли (2,60 г, 54,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,07 хв., 273 |М-АНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 8 4-Хлор-2-аміно(біскарбамат)-піримідин
М
А
СІ М о М(Вос)»
До розчину 4-хлорпіримідин-2-аміну (1,0 г, 7,72 ммоль) в сухому ДХМ (30 мл) додавали М,М- диметилпіридин-4-амін (0,094 г, 0,772 ммоль) та М-етил-М,М-ізопропілпропан-2-амін (2,494 г, 19,30 ммоль). Через 10 хв., додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,685 г, 7,72 ммоль), та отриманий в результаті розчин перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (40 мл) та промивали один раз нас. водним розчином МанНсСоз. Отриману в результаті органічну фазу сушили над Маг25О.:, фільтрували та концентрували. Сирий продукт на завершення чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде 5і 50 г з градієнтом гексану та ЕЮАс. Бажану сполуку виділяли (0,53 г, 69,3 95) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,24 хв., 330 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 19 4-флуор-М-(5-(триметилстаніл)піридин-3-іл)бензолсульфонамід / но прут: о -
М
До розчину М-(5-бромпіридин-3-іл)-4-флуорбензолсульфонаміду (проміжна сполука 6, 158 мг, 0,477 ммоль) в сухому діоксані (б мл) додавали 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистанан (0,340 мл, 1,637 ммоль) та РДА(РРз)4 (105 мг, 0,091 ммоль). Розчин нагрівали до 100 "С та перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та сирий продукт на завершення чистили на силікагелевому картреджі Віоїаде 5і 10 г з градієнтом гексану та ЕЮАс. Бажану сполуку виділяли (165 мг, 83 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,99 хв., 417 МАНІ к, спосіб 9.
Проміжна сполука С10 трет-бутил (5-(триметилстаніл)піридин-3-іл)укарбамат у -9п МНВос дв -
В М
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, що й проміжну сполуку (9, використовуючи трет-бутил (5-бромпіридин-3-ілукарбамат (Проміжна сполука 7, 600 мг, 2,197 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистанан (0,820 мл, 3,95 ммоль), отримуючи бажану сполуку (165 мг, 0,398 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,82 хв., 359 |М-АНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука С11 4-триметилстаніл-2-аміно-(біскарбамат)-піримідин у х ЖК
Бл М М(Вос)»
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, що й проміжну сполуку (9, використовуючи 4-хлор-2-аміно(біскарбамат)піримідин (Проміжна сполука (8, 400 мг, 1,21 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистанан (0,503 мл, 2,43 ммоль), отримуючи бажану сполуку (398 мг, 69,895) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,42 хв., 460 |МаН-Вос| к, спосіб 9.
Проміжна сполука С12 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)циклогекс-1-ен-1-ілтрифлуорметансульфонат
МНОБ:
ОТ
До розчину натрій біс(триметилсиліл)аміду 1 М в ТГФ (22,24 мл, 22,24 ммоль) в сухому ТГф (25 мл), попередньо охолодженого до -78"С, повільно додавали розчин бензил (4- оксоциклогексил)карбамату (2,5 г, 10,11 ммоль) в сухому ТГФ (25 мл). Розчин перемішували протягом 30 хв. при -78"С, та потім додавали розчин 1,1,1-трифлуор-М-феніл-М- (трифлуорметилсульфоніл)метан сульфонаміду (7,58 г, 21,23 ммоль) в сухому ТГФ (25 мл).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хв. та потім давали досягти кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли діетиловим етером (200 мл), та органічний шар промивали 1 М водним розчином МаОнН (100 мл). Органічні фази сушили над Маг50О54, фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт чистили застосовуючи
Віоїаде 5і 50 9 з градієнтом гептану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (1,43 г, 3,77 ммоль, 37,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,25 хв., 380 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука С1З бензил (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3-ен-1-ілукарбамат
МНСЬ:
До розчину 4-((бензилокси)карбоніл)аміно)циклогекс-1-ен-1-іл трифлуорметансульфонату (14 г, 3,9 ммоль) в сухому ДМФ додавали 4,4,445,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолан) (проміжна сполука с12, 0,984 г, 3,88 ммоль), Ра(аррО)Сіг СНесСі» (0,904 г, 1,107 ммоль) та калій ацетат (1,07 г, 11,07 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. ДМФ видаляли, та залишок розбавляли в етилацетаті (200 мл). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), потім сушили над Ма»5О», фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт чистили, застосовуючи Віоїаде 5і 50 г з градієнтом гептану та ЕІОАс, отримуючи бажану сполуку (0,984 г, 15 95) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 1,28 хв., 358 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука 114
З-йод-М,1-біс(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-д|піримідин-4-амін що хх в;
М М
Ф до розчину 3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-аміну (1 г, 3,83 ммоль) в сухому ДМФ (15 мл) додавали 3,4-дигідро-2Н-піран (1,103 мл, 11,49 ммоль) та 4-метилбензолсульфонової кислоти моногідрат (0,208 мл, 0,958 ммоль). Розчин перемішували протягом 5 днів при 90 "С. Розчинник видаляли, та продукт чистили на Віоїаде 51 25 г з градієнтом гептану та етилацетату, отримуючи бажану сполуку (320 мг, 19,5 95 вихід).
УЕРХ-МС:0,68 хв., 430 |М.--НІк, спосіб 9
Проміжна сполука 15
М,1-біс(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-"'трифлуорметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-амін в,
СЕз хх ва
М М
Фі
До розчину /3З-йод-М,1-біс(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (Проміжна сполука 14, 322 мг, 0,75 ммоль, 31,6 95 вихід) в сухому ДМФ (6 мл), додавали купруму(І) йодид (429 мг, 2,250 ммоль) та метил 2,2-дифлуор-2-(флуорсульфоніл)ацетат (0,096 мл, 0,750 ммоль), та розчин перемішували протягом 18 год. при 80 "С. ДМФ видаляли при зниженому тиску, та продукт чистили на Віоїаде 5і 25 г з градієнтом гептану та ЕЮАс, отримуючи бажану сполуку (88 мг, 31,6 95 вихід).
УЕРХ-МС: (суміш діастереоізомерів) 1,16 та 1,18 хв., 372 |М.--НІ ю, спосіб 9.
Проміжна сполука 16
З-(«трифлуорметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-амін
МН
2. СЕЗ
Мосс
Мн
До розчину М,1-біс(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-"'трифлуорметил)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-4-аміну (проміжна сполука 15, 88 мг, 0,237 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали воду (0,5 мл). Потім додавали 2,2,2--трифлуороцтову кислоту (0,3 мл, 0,237 ммоль), та суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Розчинник видаляли, отримуючи бажану сполуку (45 мг, 9390) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС:0,47 хв., 204 |М.-НІк, спосіб 9.
Проміжна сполука С17 3-Метоксифенілсульфурпентафлуорид-5-боронова кислота шо в. но он
Стадія 1. 2-(3-метокси-5-(пентафлуор-Іб-сульфаніл)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан (проміжна сполука С117.1) о в.
УК
До розчину З-метоксифенілсульфурпентафлуорид (0,5 г, 2,135 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) додавали 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридин (0,115 г, 0,427 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил- 2,2:-6(1,3,2-діоксаборолан) (0,488 г, 1,922 ммоль) та Ігг(СО0Б)2ОМег (0,142 г, 0,214 ммоль), та розчин перемішували протягом ночі при 80 "С. Розчинник видаляли, та продукт чистили на
Віотаде 5і 25 г з градієнтом гептану та ЕЮАс, отримуючи 2-(3-метокси-5-(пентафлуор-16- сульфаніл)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (проміжна сполука 517,1, 621 мг, 81
Фо вихід) у вигляді жовтої твердої речовини
Стадія 2
До розчину 2-(3-метокси-5-(пентафлуор-Іб-сульфаніл)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (Проміжна сполука с17,1, 621 мг, 1,724 ммоль) в ТГФ (б мл) додавали 6 М водний НСІЇ, та розчин перемішували протягом 3 годин. Розчинник видаляли, та продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18
ЗМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); (Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (245 мг, 51,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,71 хв., 279 |МАНІк, спосіб 9.
Проміжна сполука С18 3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|З3,4-4д|піримідин-4-амін
М
У -МН»
М. Е й
М. в о
З-йод-1Н-піразоло|3,4-Я|піримідин-4-амін (6,10 ммоль 1,591 г), (3-(бензилокси)-5- флуорфеніл)боронову кислоту (4,06 ммоль 1,0 г), аррі (0,610 ммоль, 338 мг), безводний калію фосфат (10,16 ммоль, 2,157 г) суспендували в діоксані, та суміш нагрівали при 180 "С протягом 25 хв. в мікрохвильовому реакторі, потім виливали в 100 мл води. Суміш перемішували протягом ночі, потім фільтрували на лійці Бюхнера, промиваючи 30 мл води. Сиру речовину чистили, застосовуючи хроматографію, елююючи ДХМУ МеОн (80/20) в ДХМ, отримуючи бажану сполуку (450 мг, 1,342 ммоль, 33 95 вихід) у вигляді бежевої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,42 хв., 336,15 |М.АНІ ю, спосіб 10.
Проміжна сполука 19 4-(триметилстаніл)-1Н-індазол
ЗпМез
ОЗ
;М
М
Н
До розчину 4-йод-1Н-індазолу (500 мг, 2,049 ммоль) в 1,4-діоксані (500 мл) додавали 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистанан (1,0 г, 3,07 ммоль) та Ра(РЕзР)а4 (237 мг, 0,250 ммоль), та суміш перемішували при 80 "С протягом 18 год. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 бог 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (576 мг, 66 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 м.ч. 12,82 - 13,13 (ш с, 1 Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,45-7,52(м,1 Н), 724-732(м,1Н),7,20(с,11Н), 0,11 - 0,58 (м, 9 Н).
Проміжна сполука С20 4-феніл-1 Н-ізохромен-3-карбальдегід еще) во:
Стадія1. 4-хлор-1Н-ізохромен-3-карбальдегід (Проміжна сполука 20,1) сі засно
Ге)
До комерційно доступного ізохроман-4-ону (900 мг, 6,07 ммоль) в ДХМ (18 мл), ДМФ (0,706 мл) та РОСІз (1,699 мл, 18,23 ммоль) додавали послідовно а атмосфері азоту при кімнатній температурі Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 год. та витримували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ (15 мл), промивали водою та нас. Масі, потім сушили над
Ма?5О4 та випаровували в вакуумі Отриманий в результаті сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР Зог (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи 4-хлор-1Н-ізохромен-3-карбальдегід (Проміжна сполука (20,1, 716 мг, 60,6 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 10,02 (с, 1 Н), 7,61 - 7,81 (м, 1 Н), 7,42 - 7,58 (м, 2 Н), 7,20 - 7,40 (м, 1 Н), 5,21 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 0,94 хв., 195 |М'НІЦк, спосіб 9.
Стадія 2
Х-рпо5 Ра 02 (116 мг, 0,147 ммоль) та фенілборонову кислоту (538 мг, 4,41 ммоль) герметизували в закритій ємності, оснащеній магнітною мішалкою та видаляли кисень за допомогою циклу Аг/вакуум. Дегазований розчин 4-хлор-1Н-ізохромен-3-карбальдегіду (Проміжна сполука Сс20.1, 716 мг, 3,68 ммоль) в ТГФф (8 мл) додавали дегазований розчин КзРО4
НгО (1,795 мл, 7,36 ммоль) у воді (8 мл), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між 1М НОЇ (15 мл) та такою ж кількістю АсОЕЇ. Органічний шар сушили над Ма»5О»4, випаровували в вакуумі та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 ЗМАР 120г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (821 мг, 94 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,12 хв., 237 |М-АНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука С21 бензил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-8-азабіцикло ІЗ,2, Цокт-2-ен-8- карбоксилат о у;
Ох і) Ге)
Стадія а. (1К,55)-трет-бутил. 3-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-8-азабіцикло|3,2,1|окт-2- ен-8-карбоксилат (Проміжна сполука С421,1)
М
М н'о по. Ж
Н
До розчину натрію біс(триметилсиліл)аміду 1М в ТГФ (12,43 мл, 12,43 ммоль) в сухому ТГф (10 мл), попередньо охолодженого до -78 "С, повільно додавали розчин (1К,55)-трет-бутил 3- оксо-8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилат (2 г, 8,88 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл), та отриманий в результаті розчин перемішували 1 год. при -78 "С. Потім, повільно додавали розчин 1,1,1-трифлуор-М-феніл-М-(трифлуорметилсульфоніл)метансульфонаміду (3,49 г, 9,77 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл), та реакційну суміш перемішували 30 хв. при -78 "С та 1 год. при кімнатній температурі. Додавали етилацетат (100 мл), та органічну фазу промивали 1 М водним розчином Маон. Органічну фазу збирали, сушили, фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт чистили на Віоїаде 5і 50 г з градієнтом гептану та ЕЮАс, отримуючи (18,55)-трет-бутил 3-((«трифлуорметил)сульфоніл)окси) -8-азабіциклої3,2,1|окт-2-ен-8- карбоксилат (2,93 г, 8,20 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,30 хв., 258 |М-АН-Восі т, спосіб 9.
Стадія р. (18,55)-трет-бутил. 3-«((трифлуорметил)сульфоніл)окси) -8-азабіциклої3,2,1|окт-2- ен-8-карбоксилат (Проміжна сполука С21 2) (о, о, «Кок, : Му 3 В : о жу
Н
До розчину (1К,55)-трет-бутил 3-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-8-азабіцикло!|3,2.1|окт- 2-ен-8-карбоксилату (Проміжна сполука 521,1, 2,93 г, 8,20 ммоль) в сухому ДМФ (29 мл), додавали 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (2,290 г, 9,02 ммоль), калію ацетат (2,414 г, 24,60 ммоль) та Ра(аррОсСіг в СНесі»г (2,009 г, 2,460 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом ночі. Розчинник видаляли та цільову сполука чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі (Ззпар 50 г гептан:етилацетат від 100:0 до 7:3), отримуючи (1К,55)-трет-бутил 3-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-8-азабіцикло!|3,21|окт-2-ен- 8-карбоксилат (Проміжна сполука С21,2, 1,93 г, 5,76 ммоль, 70,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,34 хв., 280 |МН-Ви|к, спосіб 9.
Стадія с.
До розчину трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-8- азабіцикло|3,2.1окт-2-ен-8-карбоксилату (Проміжна сполука С21,2, 1,93 г, 5,76 ммоль) в сухому діоксані (20 мл), додавали 4 М гідрогенхлорид в 1,4-діоксані (5,76 мл, 23,03 ммоль), та розчин перемішували протягом 1 год. Потім, розчинник видаляли. Сирий продукт розчиняли в сухому
ДХМ (20,00 мл), додавали М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (1,964 мл, 6,91 ммоль) та триетиламін (3,14 мл, 23,03 ммоль), та суспензію перемішували протягом 1 год. Потім, розчинник видаляли, та продукт чистили на Віоїаде 5і 25 г з градієнтом гептану та ЕЮАс, отримуючи бажану сполуку (810 мг, 2,194 ммоль, 38,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,30 хв., 258 |М-АН-Восі т, спосіб 9.
Проміжна сполука Сс22 бензил метил(проп-2-ін-1-ілукарбамат сш оо
До розчину М-метилпроп-2-ін-1-аміну (3,05 мл, 36,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) та нас. водному розчині МаНСОз (50,0 мл) додавали М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (11,31 мл, 39,8 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Потім, органічні шари екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Органічні фази збирали, сушили, фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт чистили на Віоїаде 5і 10 г з градієнтом гептану та
ЕОАс, отримуючи бажану сполуку (5 г, 24,60 ммоль, 68,0 95 вихід) у вигляді безбарвної олії.
УЕРХ-МС: 0,95 хв., 204 МАНІ к, спосіб 9.
Проміжна сполука С23
Б-метокси-4-метилпіридин-3-іл/боронова кислота -есу В(ОН)»
До розчину 3-бром-5-метокси-4-метилпіридину (0,5 г, 2,475 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (5 мл) додавали 4,4,44,5,5,5',5''октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (0,691 г, 2,72 ммоль),
Ра(аррі)СіІ» в СНесСі» (0,606 г, 0,742 ммоль) та калію ацетат (0,729 г, 7,42 ммоль), та розчин нагрівали до 80 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Потім, розчинник видаляли, та залишок розчиняли в ТГФ (5,00 мл) та додавали 12 М водний гідрогенхлорид (4,12 мл, 49,5 ммоль) та перемішували протягом З год. Потім, розчинник видаляли, та продукт чистили, застосовуючи 0-18 флеш хроматографію (елюєнт (НгО/АСМ)) 95:5 40,1 976 НСООНІ:ДАСМ/НгО) 95:5 4 НСООН 0,1 95) від 95:5 до 0:100, отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (350 мг, 2,096 ммоль, 85 95).
УЕРХ-МС: 0,14 хв., 168 МАНІ», спосіб 9.
Проміжна сполука с24 (5-метокси-2-метилпіридин-3-іл/боронова кислота перу" ще
М
До розчину 3-бром-5-метокси-2-метилпіридину (500 мг, 2,475 ммоль) в сухому 1 ,4-діоксані (5 мл) додавали 4,4,4'4",5,5,5,5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксаборолан) (691 мг, 2,72 ммоль),
Ра(аррі)СіІ» в СНеосСі» (606 мг, 0,742 ммоль) та калію ацетат (729 мг, 7,42 ммоль), та розчин нагрівали до 80 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Потім, розчинник видаляли, та залишок розчиняли в ТГФ (5,00 мл), та додавали 12 М водний гідрогенхлорид (4,12 мл, 49,5 ммоль) та перемішували протягом З годин. Потім, розчинник видаляли, та продукт чистили, застосовуючи 0-18 флеш хроматографію (елюєнт (НгО/АСМ)) 95:5 40,1 976 НСООНІ:ДАСМ/НгО) 95:5 - НСООН 0,1 95) від 95:5 до 0:100, отримуючи бажану сполуку (350 мг, 2,096 ммоль, 85 965 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,13 хв., 168 МАНІ Кк, спосіб 9.
Проміжна сполука Сс25 (5-(бензилокси)-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл)/боронова кислота н ді р
М' ССЗ
Стадія а. 3-(бензилокси)-5-бром-2-йодпіридин (Проміжна сполука (25,1) ще
М І
До розчину 5-бром-2-йодпіридин-З-олу (0,700 г, 2,334 ммоль, отриманого відповідно до
Віоогд. Мед. Спет. І ей. 2013, 2, 6784) в сухому ТГФ (10 мл), попередньо охолодженого до 0 "С, додавали бензиловий спирт (0,728 мл, 7,00 ммоль), трифенілфосфін (РРНз) (2,095 мл, 7,00 ммоль) та діїзопропіл азодикарбоксилат (1,287 мл, 6,54 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при кімнатній температурі. Розчинник видаляли, та продукт чистили на Віоїаде 5і г з градієнтом гептану та ЕІЮАс, отримуючи 3-(бензилокси)-5-бром-2-йодпіридин (Проміжна сполука 25,1, 835 мг, 2,141 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді білої піни.
УЕРХ-МС: хв., |М-А-НІ Кк, спосіб 9.
Стадія Б. 3-(бензилокси)-5-бром-2-(трифлуорметил)піридин (Проміжна сполука 25,2)
ваш ще
М' СЕЗ
До розчину 3-(бензилокси)-5-бром-2-йодпіридину (Проміжна сполука 525,1, 800 мг, 2,051 ммоль) в сухому ДМФ (10 мл) додавали купруму(І) йодид (2344 мг, 12,31 ммоль) та метил 2,2- дифлуор-2-(флуорсульфоніл)ацетат (0,522 мл, 4,10 ммоль), та суспензію перемішували протягом ночі при 80 "С. Потім, тверду речовину відфільтровували через шар целіту, та видаляли розчинник. Продукт чистили на Віоїаде 5і 25 г з градієнтом гептану та ЕЮАСс, отримуючи 3-(бензилокси)-5-бром-2-(трифлуорметил)піридин (Проміжна сполука 525,2, 320 мг, 0,964 ммоль, 47,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,30 хв., 330 |М--НІ Кк, спосіб 9.
Стадія с.
До розчину 3-(бензилокси)-5-бром-2-(трифлуорметил)піридину (Проміжна сполука (25,2, 521 мг, 1,569 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (10 мл) додавали 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/- бі(1,3,2-діоксаборолан) (438 МГ, 1,726 ммоль), И,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюції) (344 мг, 0,471 ммоль) та калію ацетат (462 мг, 4,71 ммоль), та суспензію перемішували при 90 "С протягом ночі. Потім, додавали 4 М НОСІ (10 мл), та розчин перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, та сирий продукт чистили, застосовуючи С18 флеш хроматографію пар 30 г, елюєнт ((НгО/АСМ)) 95:5 -0,1 925 НСООН)АСМ/Н2гО) 95:5 4 НСООН 0,1 95) від 95:5 до 0:100, отримуючи бажану сполуку (400 мг, 1,347 ммоль, 86 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,97 хв., 298 |М-А-НІ Кк, спосіб 9.
ОТРИМАННЯ СПОЛУК
Приклад 1 3-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он шу
ЩІ о лем МН (в)
З3-(Бромметил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука С1, 35 мг, 0,111 ммоль), комерційно доступний 9Н-пурин-б-амін (30,0 мг, 0,222 ммоль) та Кг2СОз (30,7 мг, 0,222 ммоль) розчиняли в ДМФ (1 мл) та перемішували 5 хв. при кімнатній температурі та потім 10 хв. при 50 "С. потім додавали 2М водний НСІ (0,5 мл), та отриману в результаті суміш напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1
Фе), отримуючи бажану сполуку (19 мг, 46,3 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,16 - 8,27 (м, 1 Н), 8,09 (с, 2 Н), 7,74 - 7,86 (м, 1 Н), 7,47 - 7,70 (м, 6 Н), 7,14 - 7,30 (м, 2 Н), 6,94 - 7,06 (м, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 2,01 хв., 370,3
ІМАНІк, спосіб 2.
Приклад 2 3-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-(З-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он
Е ши
ХУ У
ФІ о емо,
ІФ)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(бромметил)-4-(3- флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С4, 50 мг, 0,150 ммоль), комерційно доступний 9Н-пурин-6б-амін (40,6 мг, 0,300 ммоль) та КгСОз (41,5 мг, 0,300 ммоль), отримуючи бажану сполуку (36,4 мг, 62,6 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,14 - 8,22 (м, 1 Н) 8,07 (д, 9-9,70 Гц, 2 Н) 7,74 - 7,84 (м, 1
Н) 7,51 - 7,70 (м, 2 Н) 7,37 - 7,46 (м, 1 Н) 7,27 - 7,36 (м, 2 Н) 7,11 (шс, 2 Н) 6,89 - 7,04 (м, 1 Н) 5,07 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 2,09 хв., 388,3 МАНІ к, спосіб 2.
Приклад З 3-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-(2-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-он і ЕОМ к ко М
У
Щі о емо Ммн (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(бромметил)-4-(2- флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С2, 60 мг, 0,180 ммоль), 9Н-пурин-6б-амін (48,7 мг, 0,360 ммоль) та К»2СОз (49,8 мг, 0,360 ммоль), отримуючи бажану сполуку (45 мг, 64,5
Зо).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,15-8,24 (м, 1Н), 7,97-8,08 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,51-7,72 (м, ЗН), 7,34-7,47 (м, 2Н), 6,86-7,28 (м, ЗН), 4,34 (с, 2Н). УЕРХ-МС: 1,92 хв., 384,4 |М'НІ кю, Спосіб (2.
Приклад 4 3-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он м с чу
О лем (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(бромметил)-4-м- толіл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука С3, 64 мг, 0,190 ммоль), 9Н-пурин-6б-амін (52,5 мг, 0,39 ммоль) та К»СОз (53,7 мг, 0,39 ммоль), отримуючи бажану сполуку (35 мг, 47 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 6 м.ч. 8,17 - 8,27 (м, 1 Н), 8,00 -8,14 (м, 2 Н), 7,75 - 7,86 (м, 1 Н), 7,57 - 7,71 (м, 1 Н), 7,40 - 7,50 (м, 1 Н), 7,27 - 7,38 (м, З Н), 7,11 - 7,25 (с, 2 Н), 6,96 - 7,09 (м, 1 Н), 4,95 (с, 2 Н), 2,37 (с, З Н). УЕРХ-МС: 2,37 хв., 384,3 |Ма-НІ Кк, спосіб 2.
Приклад 5 3-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он м сх "5
О емо Мн, (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 70 мг, 0,213 ммоль), 9Н-пурин-6-амін (57,5 мг, 0,425 ммоль) та К»2СОз (58,8 мг, 0,425 ммоль), отримуючи бажану сполуку (31 мг, 38 95).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,40 (с, 1 Н), 8,14 - 8,27 (м, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,37 - 7,85 (м, 7 Н), 7,17 - 7,24 (шс, 2 Н), 6,88 - 6,98 (м, 1 Н), 5,33 - 5,49 (м, 1 Н), 4,03 - 4,20 (м, 1 Н), 1,75 - 1,91 (д, З Н). УЕРХ-МС: 2,35 хв., 384,4 |МаНІк, спосіб 2.
Приклад 6 зо 3-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он
Ма ху 7
О чем Мн, (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4-м- толіл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С5, 80 мг, 0,23 ммоль), 9Н-пурин-6-амін (63 мг, 0,46 ммоль) та К»2СОз (64,4 мг, 0,46 ммоль), отримуючи бажану сполуку (50 мг, 54 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 5 м.ч. 8,27 - 8,38 (м, 1 Н), 8,16 - 8,25 (м, 1 Н), 8,00 - 8,09 (м, 1 Н), 7,72 - 7,83 (м, 1 Н), 7,57 - 7,67 (м, 1 Н), 7,36 - 7,51 (м, 1 Н), 7,28 - 7,36 (м, 1 Н), 7,11-7,26(м, 4 Н), 6,88 - 7,01 (м, 1 Н), 5,35 - 5,52 (м, 1 Н), 2,32 (с, З Н), 1,71 - 1,92 (м, З Н). УЕРХ-МС: 3,32 хв., 398
ІМАНІк, спосіб 2.
Приклад 7 3-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(З-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он
Е
М с 75
ОО ч-м0 М (є)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4-(3- флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Сб, 70 мг, 0,202 ммоль), 9Н-пурин-6б-амін (54,5 мг, 0,403 ммоль) та К»2СОз (55,7 мг, 0,403 ммоль), отримуючи бажану сполуку (30 мг, 37,1
Зо).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 8,20-8,10 (м, ЗН), 7,95 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,37-7,20 (м, ЗН), 6,95-6,85 (м, 1Н), 5,50-5,40 (м, 1Н), 1,85-,1,82 (м, ЗН). УЕРХ-МС: 2,89 хв., 402 |Ма-НІк, спосіб 2.
Приклад 8 3-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(3-(диметиламіно)феніл)-1Н-ізохромен-1-он
С ММе»
Ма с 75
Фі о бемоМ, (о)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4- (З-(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С8, 86 мг, 0,231 ммоль), 9Н- пурин-6-амін (46,8 мг, 0,347 ммоль) та Кг2СОз (47,9 мг, 0,347 ммоль), отримуючи бажану сполуку (36 мг, 37 95). Отриману в результаті суміш напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 Фо); Фаза В АСМ 95 905, вода 5 96, мурашина кислота 0,1 95). Отриману в результаті продукт додатково чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (спосіб 1), отримуючи бажану сполуку (12 мг, 12 95).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,38 (с, 1 Н), 8,12 - 8,24 (м, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,73 - 7,84 (м, 1 Н), 7,54-7,67(м,1Н), 7,27 - 7,42(м,1Н), 7,14-7,25(шс,2 Н), 6,97 - 7,07 (м, 1 Н), 6,87 - 6,91 (м, 1 Н), 6,79 - 6,86 (м, 1 Н), 6,62 - 6,71 (м, 1 Н), 5,42 - 5,62 (м, 1 Н), 2,86 та 2,р98(2с,6 Н, 3 Н кожен), 1,75 - 1,90 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,68 хв., 427 МАНІ, спосіб 1.
Приклад 9 3-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(3--сморфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он ге) з
Се
М с "75
О ем М (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4-(3- (морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука СО, 68 мг, 0,142 ммоль), 9Н- пурин-6-амін (57,6 мг, 0,426 ммоль) та Кг2СОз (29,5 мг, 0,213 ммоль), отримуючи бажану сполуку (30 мг, 37,1 905).
Отриману в результаті суміш напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 Об);
Фаза В АСМ 95 95, вода 5 956, мурашина кислота 0,1 95). Отриману в результаті продукт додатково чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (спосіб 2), отримуючи хімічно чисту сполуку (10 мг, 13 Фо) та партію з меншою чистотою (9 мг, 12 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,45-8,35 (м, 1Н), 8,30-8,20 (м, 1Н), 8,05-7,65 (м, 6Н), 7,45 (ш с, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 5,30-5,45 (м, 1Н), 3,60-2,6 (м, 8Н), 1,80-1,55 (м, 1Н). УЕРХ-МС: 3,59 хв., 533 МАНІ к, спосіб 1.
Приклад 10 3-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
Оу ве
СМ ков о (в)
З3-(Бромметил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука С1, 35 мг, 0,111 ммоль), УН- пурин-6-тіолу гідрат (18,9 мг, 0,111 ммоль) та Кг2СОз (15,35 мг, 0,111 ммоль) розчиняли в ДМФ (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. 30 хв. Реакційну суміш потім розбавляли водою (10 мл) та 0,1 М водним НС (1 мл). Суміш екстрагували ЕІЮОАс, та зібрані органічні фази сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (спосіб 2), отримуючи бажану сполуку (24 мг, 56 905).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,51 (с, 1 Н), 8,33 - 8,44 (м, 1 Н), 8,19 - 8,30 (м, 1 Н), 7,73 - 7,85 (м, 1 Н), 7,59 - 7,68 (м, 1 Н), 7,48 - 7,60 (м, З Н), 7,35 - 7,43 (м, 2 Н), 6,91 - 7,05 (м, 1 Н), 4,46 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 2,80 хв., 387,3 МАНІ, спосіб 2.
Приклад 11 3-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-4-(2-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он
МН
М
Е 7 ї о им (в) о
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 10, використовуючи З3-(бромметил)-4- (2-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С2, 37 мг, 0,111 ммоль), 9Н-пурин-6б-тіолу гідрат (18,90 мг, 0,111 ммоль) та К»СОз (15,35 мг, 0,111 ммоль), отримуючи бажану сполуку (33 мг, 73,5 Уо).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,41 (м, 2 Н) 8,19 - 8,24 (м, 1 Н) 7,71 - 7,83 (м, 1 Н) 7,51 - 7,66 (м, 2 Н) 7,25 - 7,51 (м, З Н) 6,81 - 7,02 (м, 1 Н) 4,27 - 4,66 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 2,68 хв., 405,3
ІМАНІк, спосіб 2.
Приклад 12 3-(9Н-Пурин-6-ілтіо)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он
С
М р, хоч :Ф) зо о
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 10, використовуючи 3-(бромметил)-4-м- толіл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С3, 64 мг, 0,194 ммоль), 9Н-пурин-6-тіолу гідрат (33 мг, 0,194 ммоль) та К»2СОз (27 мг, 0,111 ммоль), отримуючи бажану сполуку (64 мг, 82 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,01-13,77 (ш с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,15-8,22 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, 1), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 1Н), 4,11-4,56 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН). УЕРХ-МС: 3,15 хв., 401,3 |Ма-НІ Кк, спосіб 2.
Приклад 13 3-(1-"9Н-Пурин-б6-ілтіо)етил)-4-м-толіл-1Н-ізохромен-1-он сю
М
Фі у о
Ге) (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 10, використовуючи 3-(1-брометил)-4- м-толіл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С5, 67 мг, 0,195 ммоль), 9Н-пурин-6-тіолу гідрат (33,2 мг, 0,195 ммоль)) та К»2СОз (27 мг, 0,111 ммоль), отримуючи отримуючи бажану сполуку (70 мг, 87 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 13,5 (ш с, 1Н), 8,45-8,39 (м, 2Н), 8,26-8,21 От, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,50-7,20 (м, ЗН), 7,10-6,95 (м, 2Н), 5,40-5,30 (м, 1Н), 2,45 (с, 1,5 Н), 2,20 (2, 1,5 Н), 1,72-1,67 (м, ЗН). УЕРХ-МС: 3,32 хв., 415,4 |МАНІк, спосіб 2.
Приклад 14 3-(1--9Н-Пурин-б-ілтіо)етил)-4-(З-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он
Е сгосу ра
СМ о вл в) (Ф)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 10, використовуючи 3-(1-брометил)-4- (З-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Сб, 70 мг, 0,202 ммоль), 9Н-пурин-6б-тіолу гідрат (34,3 мг, 0,202 ммоль) та КгСОз (27,9 мг, 0,202 ммоль).
Отриману в результаті суміш напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 Об);
Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (53 мг, 63 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,24 - 13,73 (ше, 1 Н), 8,34 -8,46 (м, 2 Н), 8,25(д, 1 Н), 7,72 - 7,86 (м, 1 Н), 7,65 (д, 2 Н), 7,33 (д, З Н), 7,06 (м, 1 Н), 6,98 (м, 1 Н), 5,33 (м, 1 Н), 1,72 (т,, З
Н). УЕРХ-МС: 3,04 хв., 419,4 МАНІ, спосіб 2.
Приклад 15 3-(1-(4-Аміно-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(6б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен- 1- он м -
М
Ко о М- МН» (о; 3-(1-Брометил)-4-(б-метилпіридин-3-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідробромід (проміжна сполука
С10, 120 мг, 0,282 ммоль), 1Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-4-амін (76 мг, 0,565 ммоль) та К»СОз (117 мг, 0,847 ммоль) перемішували в ДМФ (1,5 мл) при 50 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш розбавляли 1М водним НСІ (2 мл) та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 Об);
Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (16,7 мг, 15 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,49 (ш с, 0,5 Н), 8,23-8,20 (м, 1Н), 8,12 (шс, 0,5 Н), 8,09 (ш с, 1Н), 8,01 (ш с, 1Н), 7,80-7,62 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 1,5Н), 7,25-7,23 (м, 0,5 Н) 6,90-6,88 (д, 1Н), 5,65-5,55 (м, 1Н), 2,54 (м, ЗН), 1,81 (т, ЗН). УЕРХ-МС: 1,04 хв., 399,4 |Ма-Н|І Кк, спосіб 2.
Приклад 16 3-(1-(4-Аміно-1Н-піразоло|З3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-(3--"морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он
(о) МО»5 0 май пад
М
ОМ МН» (в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 15, використовуючи 3-(1-брометил)-4- (З-"морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С9, 90 мг, 0,188 ммоль), 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-амін (50,8 мг, 0,376 ммоль) та К»СОз (52 мг, 0,376 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 80 "С протягом 2 годин, отримуючи бажану сполуку (54 мг, 54 9).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,20-8,16 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,98 (с, 0,5 Н), 7,89 (с, 0,5
Н), 7,82-7,69 (м, 4 Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 6,81-6,7 (м, 1Н), 5,70-5,60 (кв, 0,5 Н), 5,50-5,40 (кв, 0,5Н), 3,64-3,46 (м, 4Н), 3,04-2,74 (м, 4Н), 1,80 (д, 0,5 Н), 1,71 (д, 0,5 Н). УЕРХ-МС: 1,98 хв., 533,4 |М'-НІк, спосіб 2.
Приклад 17 3-(1-(4-Аміно-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
МАУ а 5
М
ОМ Мне (е)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 15, використовуючи 3-(1-брометил)-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 70 мг, 0,213 ммоль), 1Н-піразолої|3,4-
Ф|Іпіримідин-4-амін (40,2 мг, 0,298 ммоль) та К»2СОз (41,1 мг, 0,298 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 80 "С протягом 4 год., отримуючи бажану сполуку (28 мг, 34965). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,22 (д, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,72 - 7,81 (м, 1 Н), 7,50 - 7,66 (м, З Н), 7,41 - 7,49 (м, 2 Н), 7,34 - 7,40 (м, 1 Н), 7,11 (д, 1 Н), 6,90 (д, 1
Н), 5,60 (д, 1 Н), 1,79 (д, З Н). УЕРХ-МС: 4,77 хв., 384,2 (МАНІ к, спосіб 3.
Приклад 18 3-(1-(4-Аміно-1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-он м
ФК
МЕ о
ОМ МН» і)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 15, використовуючи 3-(1-брометил)-4- (тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С12, 56 мг, 0,17 ммоль), 1Н-піразолої|3,4-
Ф|Іпіримідин-4-амін (45 мг, 0,33 ммоль) та К»СОз (46 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 807 протягом З годин, отримуючи бажану сполуку (35 мг, 54 9).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,30 (с, 1 Н), 8,22 (д, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,83 (с, 2 Н), 7,63 - 7,69 (м, 2 Н), 7,05 (д, 1 Н), 5,75 (д, 1 Н), 1,81 (д, З Н). УЕРХ-МС: 3,09 хв., 391,2 МАНІ, спосіб 3.
Приклад 19 3-(1-(4-Аміно-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен- 1- он
М е б7:й
МА
ОО оМ-/ МН; 9)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 15, використовуючи 3-(1-брометил)-4- (2-метилпіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С14, 98 мг, 0,285 ммоль), 1Н- піразолоїЇ3,4-Я|Іпіримідин-4-амін (57,7 мг, 0,43 ммоль) та К»2СОз (59 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 50 "С протягом 6 годин, отримуючи бажану сполуку (3,4 мг, З Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,57 (д, 0,5 Н), 8,38 (д, 0,5Н), 8,25-8,22 (м, 1Н), 8,11 (с,
О,5Н), 8,05 (с, 0,5Н), 8,01 (д, 1Н), 7,80-7,62 (м, 4Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 6,90-6,87 (м, 1,5Н), 6,68 (ш с, 0,5Н), 5,70-5,60 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н) 1,81-1,75 (м, З Н), 1,18 (т, ЗН). УЕРХ-МС: 3,02 хв., 399,3 |МаНІ Кк, спосіб 3.
Приклад 20 3-(1-(4-Аміно-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-бензил-1 Н-ізохромен-1-он о ш,
Ф ОМ / МН, в)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 15, використовуючи 4-бензил-3-(1- брометил)-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С13, 22 мг, 0,064 ммоль), 1Н-піразоло!їЇ3,4-
Ф|Іпіримідин-4-амін (12,99 мг, 0,096 ммоль) та Кг2СОз (13,29 мг, 0,096 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 55 "С протягом 2 годин, отримуючи бажану сполуку (9 мг, 35 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.ч. 8,15-8,23(м,1 Н),8,08-813(м,2 НН), 7,70 -8,22(м,4 Н), 6,97 - 7,24 (м, 6 Н), 6,20 - 6,31 (м, 1 Н), 4,18 - 4,44 (м, 2 Н), 1,78 - 1,89 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,55 хв., 398,1 МАНІ, спосіб 3.
Приклад 21 3-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-4-(3-рлуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он г сто о М
Мт го
Н
Трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-б6-ілкарбамат (93 мг, 0,195 ммоль) та 50 95 дисперсію Ман в мінеральній олії (9,4 мг, 0,195 ммоль) розчиняли в ДМФ (0,2 мл) при 0 "С. Потім додавали розчин 3-(бромметил)-4-(3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С4, 50 мг, 0,150 ммоль) в ДМФ (0,6 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв. та при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакційну суміш потім розбавляли ЕОАс (20 мл) та промивали 0,2
М водним НСЇ, нас. водним розчином МасСі сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт жовтої олії.
Сирий продукт взаємодіяв з ТФО (1,5 мл) в ДХМ (2 мл) протягом 1 години. Потім розбавляли
ДХМ та сушили при зниженому тиску, отримуючи жовту олію. Чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 З0Ог 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 до, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (20 мг, 34,4 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,08-8,23 (м, 4 Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,51-7,63 (м, 2Н), 7,25- 7,38 (м, ЗН), 6,97 (д, 1 Н), 3,35-3,43 (м, 2Н). УЕРХ-МС: 2,25 хв., 388,3 |МаНІк, спосіб 2.
Приклад 22 3-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он со о М
М х г
Нн
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (139 мг, 0,292 ммоль), 3-(1-брометил)-4-феніл-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С7, 80 мг, 0,243 ммоль) та 50 95 дисперсію Ман в мінеральній олії (16,3 мг, 0,340 ммоль) в ДМФ, отримуючи бажану сполуку (16 мг, 17,2 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 13,08 (с, 1 Н), 8,10 (м, З Н), 7,85 - 7,95 (м, 1 Н), 7,72 - 7,81 (м, 1 Н), 7,46 - 7,64 (м, 5 Н), 7,30 - 7,43 (м, 1 Н), 6,85 - 6,99 (м, 1 Н), 4,78 - 5,22 (м, 1 Н), 1,51 (д, З
Н). УЕРХ-МС: 2,52 хв., 384,5 |МАНІк, спосіб 2.
Приклад 22а (енантіомер 1) та Приклад 225 (енантіомер 2): 3-(1-"9Н-Пурин-6б-іламіно)етил)- 4-феніл-1Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер
Рацемат 3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (приклад 22, 0,145 г, 0,378 ммоль) розчиняли в суміші Етанол/Метанол 1/1 (34 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпПігаІрак
А0Р-Н (25 х 2,0 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/(2-пропаноля0,1 95 ізопропіламін) 75/25 95 об./06.; Швидкість потоку: 19 мл/хв; АЮ детектування: 220 нм; Впорскування: 19 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували, отримуючи сполуку 22а (перший елюйований енантіомер, 0,052 г, 0,135 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А1): КІ - 6,0 хв., е.н. » 99 95; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 12,92 (ш с, 1 Н), 8,06 - 8,27 (м, З Н), 7,86 - 7,94 (м, 1 Н), 7,73 - 7,81 (м, 1 Н), 7,48 - 7,64 (м, 5 Н), 7,37 - 7,43 (м, 1 Н), 6,95 (д, 1 Н), 5,06 (ш с, 1 Н), 1,53 (д, З
Н). УЕРХ-МС: 0,85 хв., 384,2 (МН, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер випаровували, отримуючи сполуку 220 (другий елюйований енантіомер, 0,032 г, 0,083 ммоль), Хіральна ВЕРХ (Спосіб А1): ВІ - 13,0 хв., е.н. » 99 9о; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 12,78 (ш с, 1 Н), 8,09 - 8,24 (м, З Н), 7,82 - 7,90 (м, 1 Н), 7,74 - 7,81 (м, 1 Н), 7,49 - 7,64 (м, 5 Н), 7,38 - 7,44 (м, 1 Н), 6,95 (д, 1 Н), 5,06 (ш с, 1 Н), 1,53 (д, З
Н). УЕРХ-МС: 0,83 хв., 384,2 (МАНІ, спосіб 13.
Приклад 23 3-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
М р неї зи МН
Фе ее
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (71 мг, 0,149 ммоль) та трет-бутил 4-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (проміжна сполука С11, 54 мг, 0,124 ммоль) та 50 95 дисперсії Ман в мінеральній олії (18 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ.
Чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95). збирали фракції, які містили потрібний продукт, додавали 1 М водний НСІ (5 мл) та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (24 мг, 45 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,3-9,0 (м, 2 Н), 8,5-8,3 (м, 1 Н), 8,20-8,14 (м, 1Н), 7,89- 7,85 (м, 1Н), 7,7-760 (м, 2 Н), 6,05-5,92 (м, 1Н), 5,60-5,40 (м, 1 Н), 3,79-3,25 (м, 6 Н), 1,61-1,59 (м,
З Н). УЕРХ-МС: 2,29 хв., 389,5 МАНІ к, спосіб 3.
Приклад 24
3-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он о) ра
МН
Ге) тр
М
ДЗ бу
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (214 мг, 0,449 ммоль) та 3-(1-брометил)-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-ізохромен- 1-ону (проміжна сполука С19, 94 мг, 0,280 ммоль) та 50 90 дисперсії Ман в мінеральній олії (18 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ. Чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці
Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95). Збирали фракції, які містили потрібний продукт, додавали 1
М водний НОСІ (5 мл) та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (6,3 мг, 5,8 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 12,94 (с, 0,8 Н), 12,08 (с, 0,2 Н), 8,20-8,12 (м, З Н), 7,89- 7,84 (м, 2 Н), 7,63-7,45 (м, З Н), 5,98-5,94 (м, 1 Н), 5,75-5,50 (м, 1 Н). 4,30-4,21 (м, 2Н), 3,96-3,90 (м, 2 Н), 2,23-2,26 (м, 2 Н), 1,59-1,55 (м, З Н). УЕРХ-МС: 3,29 хв., 390 |Ма-НІ Кк, спосіб 3.
Приклад 25 3-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)пропіл)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он соще о М
М Х ї ср
Мн
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (167 мг, 0,350 ммоль), 3-(1-бромпропіл)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С20, 100 мг, 0,291 ммоль) та 50 95 дисперсії Ман в мінеральній олії (21 мг, 0,870 ммоль) в ДМФ при 55 С.
Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою з колонкою вертикально зібраною з двох колонок Віоїаде С18 З0г 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 9, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 956, мурашина кислота 0,1 95) та далі чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (спосіб 1), отримуючи бажану сполуку (2,8 мг, 2,4 90) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 12,64 - 13,09 (ш с, 1 Н), 8,05 - 8,26 (м, З Н), 7,70 - 7,88 (м, 2 Н), 7,46 - 7,63 (м, 5 Н), 7,36 (д, 1 Н), 6,92 (д, 1 Н), 4,66 - 5,08 (м, 1 Н), 1,83 - 2,03 (м, 2 Н), 0,84 (т, З Н). УЕРХ-МС: 5,04 хв., 398,5 |МАНІк, спосіб 3.
Приклад 26 3-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-(4-(2-морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат "Кк и в т ра шк вет я
Іа. я пкйна ЩІ т
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (140 мг, 0,29 ммоль), 3-(1-брометил)-4-(4-(2-морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен- 1-ону гідроброміду (проміжна сполука С15, 100 мг, 0,185 ммоль) та 50 95 дисперсії Ман в мінеральній олії (27 мг, 0,550 ммоль) в ДМФ при 65 "С, отримуючи бажану сполуку (16,9 мг, 16,3
Фо) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 12,77 - 13,04 (шс, 1 Н), 8,15(м, 4 Н), 7,82 -7,92 (М, 1 Н), 7,71 - 7,81 (м, 1 Н), 7,52 - 7,62 (м, 1 Н), 7,34 - 7,52 (м, 1 Н), 7,22 - 7,35 (м, 1 Н), 7,11 (м, 2 Н), 6,80 - 1,02 (м, 1 Н), 4,80 -528(м, 1 Н), 4,17 (м, 2 Н), 3,51 - 3,76 (м, 4 Н), 2,75 (м, 2 Н), 2,51 - 2,60 (м, 4
НУ, 1,50 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,94 хв., 513,1 |Ма-НІк, спосіб 3.
Приклад 27 4-Аміно-8-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)піридо|2,3-4|піримідин-5(8Н)-он
Я ах
СО
19) Ж о 9) 3-(1-Брометил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 50 мг, 0,15 ммоль), 4- амінопіридо|2,3-4|Іпіримідин-5(8Н)-он (37 мг, 0,23 ммоль), калію карбонат (31,5 мг, 0,23 ммоль) піддавали взаємодії в ДМФ (0,5 мл) при 80"С. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 З0г ЗМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 до, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (32 мг, 51 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 9,48 - 9,56 (м, 1 Н), 8,16 - 8,27 (м, 1 Н), 8,06 -8,13 (м, 2 Н), 7,98 - 8,04 (м, 1 Н), 7,72 - 7,81 (м, 1 Н), 7,58 - 7,66 (м, 1 Н), 7,46 - 7,57 (м, 1 Н), 7,33 - 7,44(м, З Н), 7,07 -7,16(м, 1 Н), 6,85 -6,94 (м, 1 Н), 6,13 - 6,20 (м, 2 Н), 1,51 - 1,81 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,7 хв., 411,1 (МАНІ, спосіб 5.
Приклад 28 3-(1-"9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он ге) о,
З ин о М
М г мн трет-бутил 9-тритил-9Н-пурин-б-ілкарбамат (102 мг, 0,213 ммоль) додавали до розчину 50 95 дисперсії Ман в мінеральній олії (5,12 мг, 0,213 ммоль) в М,М-диметилформаміді (0,5 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З0 хв. 3-(1-Брометил)-4-(5-«морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідробромід (проміжна сполука С16, 100 мг, 0,194 ммоль) суспендували в ДМФ (0,5 мл, 0,194 ммоль) та піддавали взаємодії з 50 95 дисперсією МаН в мінеральній олії (5,1 мг, 0,213 ммоль) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Отриманий в результаті розчин додавали до попередньо отриманої суміші та залишали перемішуватися при 60 "С протягом 1 години, при кімнатній температурі протягом З годин та потім при 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш виливали в насичений сольовий розчин та екстрагували ЕОАс. Зібрані органічні фази сушили та концентрували.
Отриману в результаті сиру речовину чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою використовуючи картредж Віоїаде С18 бог 5МАР. В зібрані фракції додавали 37 95 водний НС! (1 мл) та концентрували. Отриману в результаті речовину далі чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи картредж Віоїаде С18 ЗОг
ЗМАР. Отриману в результаті речовину на завершення чистили на силікагелі градієнтом ДХМ та 2г-пропанол, модифікованим 0,5 95 ТЕА, отримуючи бажану сполуку (9 мг, 9,5 965).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 12,64 - 13,05 (ш с, 1 Н), 8,36 - 8,44 (м, 1 Н), 8,11 - 8,19 (м, 1Н),8,01-8,10 (м, 2 Н), 7,86 - 7,99 (м, 1 Н), 7,74 - 7,83 (м, 1 Н), 7,47 - 7,63 (м, 1 Н), 7,12 - 7,22 (м, 1 Н), 6,98 - 7,11 (м, 2 Н), 5,11 - 5,34 (м, 1 Н), 3,35 - 3,79 (м, 6 Н), 2,33 - 2,42 (м, 4 Н), 1,41 - 1,57 (м,
З Н). УЕРХ-МС: 3,43 хв., 489,1 М'-НІ к, спосіб 3.
Приклад 29
3-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он о. йде, ж !
Стадія 1. трет-бутил (1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)уметил(9-тритил-9УН-пурин-6- іл)укарбамат сор о - М ї У
Ї Фо
М трет-бутил 9-тритил-9ЗН-пурин-б6-ілкарбамат (63,6 мг, 0,133 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) додавали до суспензії 50 9о дисперсії МанН в мінеральній олії (5,33 мг, 0,133 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) при 0 об. додавали 3-(бромметил)-4-феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С1, 35 мг, 0,111 ммоль) в ДМФ (0,2 мл), та отриманій в результаті суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш потім виливали у воду та екстрагували ЕІОАс. Зібрані органічні фази сушили та концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті сирий продукт (80 мг) використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки та характеризації.
Стадія 2 трет-бутил (1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)уметил(9-тритил-9Н-пурин-б-іл)карбамат (80 мг, 0,112 ммоль) розчиняли в ДХМ (0,7 мл) та ТФО (1 мл) при кімнатній температурі протягом 45 хв.
Розчинник потім видаляли, та сирий продукт напряму чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ (спосіб 1) до названої сполуки (17 мг, 40,9 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,51-13,14 (ш с, 1 Н), 8,15-8,25 (м, 1 Н), 8,04-8,13 (м, 2 Н), 7,92-8,04 (ш с, 1 Н), 7,68-7,77 (м, 1 Н), 7,54-7,61 (м, 1 Н), 7,38-7,54 (м, 5 Н), 6,91-7,00 (м, 1 Н), 4,54 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 2,17 хв., 370,3 МАНІ, спосіб 2.
Приклад 30 3-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-4-(2-рлуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он (1,
СХ і) тр
М
М ее
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 29, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (60 мг, 0,180 ммоль), 3-(бромметил)-4-(2-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука Сг, 99 мг, 0,207 ммоль), отримуючи 35 мг, 50 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,78-12,99 (ш с, 1 Н), 7,93-8,23 (м, 4 Н), 7,68-7,84 (м, 1 Н), 7,27-1,63 (м, 5 Н), 6,88-7,00 (м, 1 Н), 4,44 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 2,08 хв., 388,3 (М-НІ к, спосіб 2.
Приклад 31 зо 3-(9Н-Пурин-6-іламіно)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он сс о) тр
М
ДЗ б у
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 29, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6-
ілкарбамату (102 мг, 0,214 ммоль), 3-(бромметил)-4-м-толіл-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С3, 64 мг, 0,194 ммоль), отримуючи 33 мг, 39 95.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 12,91 (ш с, 1 Н) 7,91 - 8,27 (м, 4 Н) 7,74 (т, 1 Н) 7,57 (т, 1
Н) 7,33 - 7,42 (м, 1 Н) 7,13 - 7,30 (м, З Н) 6,97 (д, 1 Н) 4,39 (с, 2 Н) 2,36 (с, З Н). УЕРХ-МС: 2,51 хв., 384,3 |МАНІк, спосіб 2.
Приклад 32 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он
Й сс о М
М х ї Фе,
Н
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 29, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (132 мг, 0,276 ммоль), 3-(1-брометил)-4-(3-флуорфеніл)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука Сб, 87 мг, 0,251 ммоль), отримуючи 23 мг, 28 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 12,82 - 13,02 (шс, 1 Н), 8,02 - 8,27 (м, З Н), 7,86 - 8,01 (м, 1 Н), 7,73 - 7,83 (м, 1 Н), 7,52 - 7,66 (м, 2 Н), 7,15 - 7,45 (м, З Н), 6,88 - 7,00 (м, 1 Н), 4,89 - 5,18 (м, 1 Н), 1,56 (м, З Н). УЕРХ-МС: 2,59 хв., 402,4 МАНІ кю, спосіб 2.
Приклад 33 3-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он соя о тр
М х бу
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 29, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (138 мг, 0,28 ммоль), 3-(1-брометил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С5, 90 мг, 0,26 ммоль), отримуючи 36 мг, 35 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 12,79 - 13,01 (м, 1 Н), 8,05 - 8,31 (м, З Н), 7,81 - 7,98 (м, 1
Н), 7,68 - 7,80 (м, 1 Н), 7,50 - 7,66 (м, 1 Н), 7,25 - 7,48 (м, З Н), 7,11 - 7,21 (м, 1 Н), 6,88 - 7,00 (м, 1
Н), 4,95 - 5,21 (м, 1 Н), 2,35 (м, З Н), 1,44 - 1,58 (м, З Н). УЕРХ-МС: 3,49 хв., 398,1 МАНІ к, спосіб 2.
Приклад 34 3-(1--9Н-Пурин-6-іламіно)етил)-4-(3-(диметиламіно)феніл)-1Н-ізохромен-1-он
Мем Фі схо о тр
М х ее
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 28, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (127 мг, 0,26 ммоль), 3-(1-брометил)-4-(3-(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С8, 90 мг, 0,242 ммоль), отримуючи 6 мг, 6 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 12,61 - 13,18 (ш с, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,13 (м, З Н), 7,75 (м, 1 Н), 7,60 (м, 1 Н), 7,28 - 7,39 (м, 1 Н), 6,97 - 7,10 (м,1 Н), 6,72-6,88 (м, 2 Н), 6,57 -6,71 (м, 1 Н), 4,91 - 5,28 (м, 1 Н), 2,78 (с, З Н), 2,97 (с, З Н), 1,43 - 1,58 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,75 хв., 427 Мені, спосіб 1.
Приклад 35 3-(4-Аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
М
ХУ М М
ОО Меу/ МН (о)
Е но 3-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука 01, 50 мг, 0,101 ммоль), З-флуор-5-гідроксифенілборонову кислоту (32 мг, 0,201 ммоль), С52СОз (69 мг, 0,202 ммоль), РЯА(РРз)4 (9,3 мг, 8,0 мкмоль), піддавали взаємодії в
ДМФ (0,5 мл) при 110 "С під дією мікрохвильового випромінення. Отриманий в результаті сирий продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи
Віоїаде С18 З0Ог 5МАР з градієнтом води та ацетонітрилу, отримуючи бажану сполуку (6 мг, 12
Зо).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,5 (ш с, 1 Н), 8,54 (с, 1Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,22-8,20 (м, 1
Н), 7,83-7,79 (м, 1 Н), 7,66-7,62 (м, 1 Н), 7,55-7,47 (м, 6 Н), 7,04-7,02 (м, 1 Н), 6,89 (ш с, 1 Н), 6,84- 6,82 (м, 1 Н), 6,66-6,64 (м, 1 Н), 5,26 (с, 2 Н). УЕРХ-МС: 5,56 хв., 479,9 |М.-НІ к, спосіб 1.
Приклади 36-42, 46, 48-49, 63, 111, 118-120 та 125, наведені в таблиці нижче, можуть отримувати виходячи з прийнятних реагентів, зазначених нижче, слідуючи аналогічним процедурам, як для сполуки 35.
УЕРХ-МС та "Н-ЯМР
Фі ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- 3-(4-Аміно-3-(1Н- Му дв) б м.ч. 13,04 - 13,32 (м, 1 індазол-5-іл)-1 Н- аа ЧИ Й Н), 8,15 - 8,27 (м, З Н), 7,99 збо піразоло|3,4- Фі уд ІНдазоли в ІЛборонова -8,04 (м, 1 Н), 7,77 - 7,84 д|Іпіримідин-1- 4 кислота (м, 1 Н), 7,37 - 7,74 (м, 9 Н), іл)уметил)-4-феніл- 6,98 - 7,07 (м, 1 Н), 5,35 (с, 1Н-ізохромен-1-он м-й 2 Н). УЕРХ-МС: 3,46 хв.,
Н 500,1 МН, спосіб 2. 1 - 3-(4-Аміно-3-(3- Фі Н ЯМР (400 МГц, ДМСО - мах дв) б м.ч. 12,80 (шс, 1 Н), метил-1Н-індазол- М : ся й 8,28 (с, 1Н), 8,21 9д, 1 Н),
Б-іл)-Тї Н- М Отр. 01 та З-метил- 37 піразоло|3,4- о м-ео МН |У Ноіндазол-б- 7,94 (с, 1 НО), 7.827778 (м, 1 аІпіримідин-1- (в) ілборонова кислота А), 7,70-7,50 (м, 8 М), 703 іл)уметил)-4-феніл- Ї (д, 1 Н), 5,30 (с, 2 М), 2,55 1Н-ізохромен-1-он м-М (с, З Н). УЕРХ-МС: 3,46 хв.,
Н 500,1 (МАНІ ю, спосіб 2
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 13,33 (с, 1 Н), фі 8,24 - 8,28 (м, 1 Н), 8,19 - 3-(4-Аміно-3-(1Н- Мах 8,23(м,1Н), 8,10 - 8,18 (м, індазол-б-іл)-1 Н- аа /й 1 Н), 7,89 - 7,94 (м, 1 Н), з8 піразоло!|3,4- Фі о М- МН» 1Н-індазол-6- 7,78 - 7,84 (м, 1 Н), 7,72- д|Іпіримідин-1- 4 ілборонова кислота |/|7,77 (м, 1 Н), 7,59 - 7,68 (м, іл)уметил)-4-феніл- МН 2 Н), 7,45 - 7,58 (м, 5 Н), 1Н-ізохромен-1-он 2-2 7,38 - 7,44 (м, 1 Н), 6,93 - 7,15(м, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н).
УЕРХ-МС: 4,82 хв., 486,1
ІМ-А-НІк, спосіб 3.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Пи Аклиоов в. дв) б м.ч. 10,07 (с, 1 Н), "для дк во - 825 (м, 2 Н), 7,72 пд енілу- хоч Отр. 01 та1-(3-. 17,84 (м, 1 Н), 7,57 - 7,68 (м, 39 | 1Н-піразолої|3,4- І о М/о М флуор-4- 1 Н), 7,39 - 7,54 (м, 5 Н), аІпіримі ин-1- й гідроксифеніл)бо- 7,28 - 7,37 (м, 1 Н), 7,18 - іл ин ніл- Е ронова кислота 7,28 (м, 1 Н), 6,93 - 7,14 (м, 1Н-ізохромен-1-он Он З НУ, 5,13 (с, 2 Н). УЕРХ-
МС: 4,90 хв., 480,0 МАНІ к, спосіб 3.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 10,37 (с, 1 Н), з й Ан ва. 8,12 - 8,32 (м, 1 Н), 8,09 (с,
Мч злих ІН тто-т во (мн) слу кА І 17,59 - 7,67 (м, 1 Н), 7,48- гідроксифеніл) Х Отр. 01 та 3-флуор й І б й мн |в ХР 17,56 (м, 1 Н), 7,32 - 7,АВ (м, | 1Н-піразолої|3,4 Б-гідроксифенілбо З Н), 7,08 - 719 (м, 1 Н) а|піримідин-1- (є) онова кислота о, 4 ' лети) 4 феніл- в Р 6,90 (с, 2 Н), 6,79 - 6,86 (м, 1Н-ізохромен-1-он но 1 Н), 6,61 6,70 (м, 1 Н), 5,66 - 5,77 (м, 1 Н), 1,83 (д,
З Н). УЕРХ-МС: 3,85 хв., 493,8 (М.--НІк, спосіб 2.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 10,15 (с, 1 Н), я для га, 8,18 - 8,25 (м, 1 Н), 8,06 -
З юр (З і к 813 (м, 1 Н), 7,71 - 7,80 (м, гідроксифеніл)- зи 00 Отр. О3 та 3-флуор- 1), 758 7,67 (м, 2 Н), 41 | 1Н-піразолоїЇ3,4- Фі А мно | о-гідроксифенілборо- тЛе- ТА (м, 5 Н), 6,85- аІпіримідин-1- ше і нова кислота 6,94 (м, 2 Н), 6,76 - 6,84 (м, іл)етил)-4-м-толіл- о Е 1 Н), 6,60 76,69 (м, 1 Н), 1Н-ізохромен-1-он 95,б2 - 5,86 (М, 1 Н), 2,35 (с, но З Н), 1,76 - 1,88 (м, З Н).
УЕРХ-МС: 6,28 хв., 508,0
МАНІ, спосіб 1.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 8,22 (ддд, ! Н), . 8,09 - 8,11 (м, 1 Н), 8,08 - 3-(1-(4-Аміно-3- фі т. ри 815 (ше, 2 Н), 7,71 - 7,81
У Нопіразопогз 4. «ДМ Дю отр. озтан- (м, 1 НУ, 7,54 - 7,67 (м, 1 Н), 42 слав ин. фі му мн, |піразол-4-ілбороно- | 7,30 - 7,46 (м, 1 Н), 6,84- ніц А итОпіп- ом 2 | ва кислота 7,28(м,6 Н), 6,71 (с, 1 Н), 1Н-ізохромен-1-он о хо 2,60 - 5,79 (м, 1 Н), 2,13 та р ММ 2,36 (с, З Н), 1,70 - 1,89 (м,
З Н). УЕРХ-МС: 2,55 хв., 464,5 |М.АНІ я, спосіб 2. . І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- бр | дв) б м.ч. 10,18 - 11,44 (м, 2 гідроксифеніл)- йно Н), 8,34 - 8,56 (м, 1 Н), 8,11 1Н-піразоло|34- у - 8,23 (м, 1 Н), 7,80 - 8,01 : : Й Ме, Й в. КМ, 2 Н), 7,46 - 7,70 (м, 1 Н), д9|Іпіримідин-1 М Отр. 04 та 3-флуор-5 : ШИ ач І ! 277,02 - 8,78 (м, 2 Н), 6,83 - 46 іл)етил)-4-(1 ї гідроксифенілборо метил-1,2,3,6- о ме0о00МН2 нова кислота 1,01 (м, 2 Н), 6,67 - 6,79 (м, пото 1 Н), 5,46 -6,42 (м, 1 Н), ерадронридин о он 2,90 - 3,01 (м, З Н), 2,53 - ізохромен-1-ону Е 4,30 (м, 6 Н), 1,83 - 2,02 (м, гідоохлори З Н). УЕРХ-МС: 5,88 хв., дрохлорид 513,1 |МаН|к, спосіб 7
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 10,41 - 10,62 (м, 1 . Н), 10,14 - 10,35 (м, 1 Н), нари Я У 84 (д, 4-7,94 га 1 ну дрекоифеніг)- 8,12 (с, 1 Н), 7,44 - 7,83 (м,
ІН-піразолої34-| (У Отр. 05 та 3-флуор- Неон), ввід, 48 д|Іпіримідин-1- мк Б-гідрокси- еВ 82 г Е Н ді '
І І з Ц, ), 6,68 (д, іл)етил)-4-(4- зим й фенілборонова у-11,03 ГЦ, 1 Н), 5,74 ( (морфолінметил)- Фі О Меч Мн» |кислота у-706 гц тн 439 (ш са вохромен-ї-ону й он НУ, 4.01 (д, У-11,47 Гц, 2 гідрохлорид Н), 3,75 (т 2 Н), 3,05 - 3,31 й (м, 2 Н), 1,83 (д, 9-7,06 Гц,
З Н). УЕРХ-МС: 5,52 хв., 631,1 ІМ--НІк, спосіб 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 10,50 - 10,68 (м, 1
Н), 10,13 - 10,29 (м, 1 Н), 3-(1-(4-аміно-3-(3- 8,22 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), флуор-5-гідрокси- К 7,78 - 7,89 (м, 1 Н), 7,67 (с, феніл)-1 Н- о он 1 Н), 7,31-7,45(М, 1 Н), піразоло!|3,4- Отр. 06 та 3-флуор- 7,17 (д, У-8,38 Гц, З Н), 49 а|піримідин-1- о 00М- мне | Б-гідрокси- 6,91 (с, 1 Н), 6,78 - 6,86 (м, іл)етил)-4-(5- аа це фенілборонова 1 Н), 6,62 -6,71 (м, 1 Н), (морфолін-метил)- дв Ми кислота 5,85 -6,00 (м, 1 Н), 4,52 - тіофен-2-іл)-1Н- щі 4,71 (м, 2 Н), 3,88 - 4,12 (м, ізохромен-1-ону м. 2 Н), 3,64 - 3,83 (м, 2 Н), гідрохлорид 3,00 - 3,21 (м, 4 Н), 1,86 (д, 9-7,06 Гу, З Н). УЕРХ-МС: 6,31 хв., 599,2 (Ма НІ», спосіб 7. . І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
З ри 46) 5 м.ч. 10,17-10,97 (м, о флуор'о- - 1Н), 8,31-8,40 (м, 1Н), 8,10- гідроксифеніл)у. |нс| 8.24 (м, 1Н), 7.79-7,94 (м, 1Н-піразоло|3,4- Ме 1Н), 6,62-7,72 (м, 1Н), 6,82- д|Іпіримідин-1- са ЧИ Отр. 07 та 3-флуор-5- 7,00 (м, 1Н), 6,65-6,75 (м 63 іл)етил)-4-(1- ОМ МН» гідроксифеніл- 1н), 614-630 (м, 1), 317- метил-1 2.5,6- Ї боронова кислота 414 (м, 6Н), 2,69-3,06 (м, етрапідропіридин" он АН), 1,74-1,98 (м, ЗН). оВлЛутН. Е УЕРХ-МС: 2,30 хв., 513,1 ізохромен-1-ону (Мені, спосіб 6 гідрохлорид ' І
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 13,50 (Ше, 1 Н), 10,32 (ШС, 1 Н), 8,91 (ше, 1), 8,27 (с, 1 Н), 8,22 (д, 3-(1-(4-аміно-3- Фі 9у-7,50 Гц, 1 Н), 8,00 (с, 1 (1Н-піразол-З-іл)- Н), 7,75 - 7,84 (м, 1 Н), 7,61 1Н-піразоло|3,4- ч м. |Отр. 02 та 1Н- - 7,67 (м, 1 Н), 7,55 (д, 111 д|Іпіримідин-1- фі о цу Х ДІ піразол-З-ілборонова | 2-8,82 Гц, 1 Н), 7,36 - 7,50 іл)етил)-4-феніл- х 4 кислота гідрат (м, З Н), 7,22 (д, 9-7,50 Гц, 1Н-ізохромен-1-он о (мн 1 Н), 6,91 (д, 9У-7,94 Гц, 1 ум Н), 6,84 (с, 1 Н), 5,72 (д,
МН У-7,06 Гц, 1 Н), 1,88 (д, 9У7,50 Гу, З Н). УЕРХ-МОС: 6,48 хв., 450 |МаНІк, спосіб 7
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. 9,97 - 10,24 (м, 1 3-(1-(4-аміно-3-(3- Фі Н), 8,12 - 8,30 (м, 1 Н), 7,89 флуор-5- - 8,06 (м, 1 Н), 7,49 - 7,78 гідроксифеніл)- с М й Отр. Ода та 3-флуор- (м, 2 Н), 7,19 - 7,40 (м, З Н), 118 | 2Н-піразолої3,4- фі 5 М 2-еМ ам | 5-гідроксифеніл- 6,68 - 6,87 (м, 4 Н), 6,50 - д|Іпіримідин-2- Мн» боронова кислота 6,63 (м, 2 Н), 4,41 - 4,67 (м, іл)етил)-4-феніл- оно 1 Н), 2,76 - 2,93 (м, З Н). 1Н-ізохромен-1-он Е УЕРХ-МС: 4,94 хв., 571
ІМАНІк, спосіб 7. . ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- пане л Ов) б м.ч. "Н ЯМР (400 МГЦ, ідроксифеніл)- Ф МЕТАНОЛ-а») 5 м.ч. 8,30 1Н-піразоло|3 4- Мо Отр. 016 та 3-флуор- (ла; все ва це 1), 119) аІпіримідин-1- Ф зу тину в 5-гідроксифеніл- 6,61 - 8,09 (м, ), 5,87: іл)етил)-4-(3- о Ме МНа | бороновакислота 6,20 (м, 1 Н), 2,93 (с, З М), (диметиламіно) (е) 2,69 (с, 6 НУ, 1,91 (д, З Н) феніл)-1Н- он УЕРХ-МС: 6,1 1хв., 537 ізохромен-1-он Е ІМ--НІ к, спосіб 7.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- . дв) б м.ч. 10,32 (с, 1 Н), бр му 9,40 (с, 1 Н), 8,18 - 8,29 (м, гідроксифеніл)- Мет 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,75 - 1Н-піразоло|3,4- зим Отр. р17 та З-флуор- 7,94 (м, 2 Н), 7,59 - 7,70 (м, 120 аІпіримідин-1- О о М- мне | о-гідроксифеніл- 1Н),7,16-7,51(м,2 Н), іл)етил)-4-(тіазол- о боронова кислота 6,79 - 7,12 (м, З Н), 6,56 -
Б-іл)-ТН- он 6,73 (м, 1 Н), 5,78 - 5,96 (м, ізохромен-1-он Е 1 Н), 1,72 - 1,94 (м, З Н).
УЕРХ-МС: 4,93 хв., 501
М.А-НІ-ю, спосіб 7.
ІН ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-а») 6 м.ч. 8,34 . (с, 1 Н), 8,30 (д, 9-7,06 Гц,
З опор (З С неї 1 Н), 757-776 (м, 5 Н), гідроксифеніл)- Неї 1.52 (д, 9-7,50 ГЦ, 1 Н),
ІН-піразолої34- | (З 1,39 (д, 92,94 Гц, 1 Н), аІпіримідин-1- Отр. р19 та З-флуор- 7,01 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 125 іл)етил)-4-(4- ч панк Б-гідроксифеніл- 6,88 - 6,96 (м, 2 Н), 6,66 - (піперазин-1- фі СОУ у боронова кислота 6,77 (м, 1 Н), 5,86 (д, ілметил)феніл)- її м 2 уУ-7,06 Гц, 1 Н), 4,05 - 4,33 1Н-ізохромен-1-он Е (ш с, 2 Н), 3,50 (ше, 4 Н), дигідрохлорид но 3,00 - 3,26 (м, 4 Н), 2,00 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 5,51 хв., 592 |М-А-НІк, спосіб 7.
Приклад 43 3-(1-(1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он . мит ве; 6) М (9) 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (Проміжна сполука Е1, 141мг, 0,136 ммоль), 4-хлор-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин (42,0 мг, 0,272 ммоль) та ДІЕА (95 мкл, 0,543 ммоль) перемішували при 80 "С протягом З год. в трет-бутанолі (800 мкл). Реакційну суміш гасили шляхом додавання їмл 1М водного НОСІЇ, та отриманий в результаті сирий продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 З0г
ЗМАР з градієнтом води та ацетонітрилу, отримуючи бажану сполуку (29 мг, 56 905). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 13,10 - 13,60 (ш с, 1 Н), 8,46 - 8,70 (м, 1 Н), 8,15 - 8,30 (м, 2 Н), 8,05 - 8,13 (м, 1 Н), 7,68 - 7,85 (м, 1 Н), 7,47 - 7,65 (м, 5 Н), 7,32 - 7,43 (м, 1 Н), 6,85 - 7,06 (м, 1 Н), 4,92 - 5,13 (м, 1 Н), 1,42 - 1,63 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,69 хв., 3841 |Ма-Н|Ік, спосіб 3.
Приклад 44 4-аміно-6-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил о ММ война;
ШИ і);
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 43, з (Проміжної сполуки ЕТ, 52 мг, 0,172 ммоль) та 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (53,3 мг, 0,345 ммоль), отримуючи бажану сполуку (30 мг, 19,8 9). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,17 - 8,25 (м, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,72 - 7,79 (м, 1 Н), 7,57 - 7,63 (м, 1 Н), 7,40 - 7,56 (м, 5 Н), 7,31 - 7,38 (м, 1 Н), 7,15- 7,27 (м, 2 Н), 6,86 - 6,94 (м, 1 Н), 4,79 - 5,00 (м, 1 Н), 1,43 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,88 хв., 384 1 (МАНІ, спосіб 3.
Приклад 45 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид і неї - мит щ хх «нн о Ме (о) 3-(1-брометил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідробромід (С21, 100 мг, 0,233 ммоль), трет-бутил 9-тритил-9ЗН-пурин-б6-ілкарбамат (120 мг, 0,251 ммоль) та
Ман (33,6 мг, 0,699 ммоль) піддавали взаємодії в атмосфері азоту при 65 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли 15 мл ЕІАс, промивали три рази 10 мл 0,1М водного НОЇ, один раз насиченим водним розчином Масі, та розчинник випаровували, отримуючи олію. Сирий продукт розчиняли в ТФО/ДХМ (3 мляЗ3 мл) та перемішували протягом З год. при кімнатній температурі та гасили шляхом додавання 1М водного НСІ (1мл). Отриману в результаті суміш напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде
С18 ЗОг 5МАР з градієнтом води та ацетонітрилу. В об'єднані фракції з флеш хроматографії додавали 1М водний НОСІ (5 мл) та сушили при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (13,6 мг, 13,3 905 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,77 (ш с, 1 Н), 8,31 - 8,55 (м, 2 Н), 8,08 - 8,26 (м, 1 Н), 7,12-8,02(м,2 Н), 7,42 - 7,72 (м, 2 Н), 5,86 - 6,06 (м, 1 Н), 5,53 (ш с, 1 Н), 4,00 -4. 40 (м, 4), 2,48 - 2,98 (м, 5 Н), 1,61 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,89 хв., 403,1 |МАНІк, спосіб 7.
Приклад 4ба (енантіомер 1) та Приклад 465 (енантіомер 2): 3-1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)- 1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид окремий енантіомер
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (приклад 46, 0,250 г, 0,456 ммоль) розчиняли в суміші етанол/метанол 1/1 (18 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію: два способи були ідентифіковані, щоб отримати кожен енантіомер, відповідно, та застосовували обидва способи.
Умови першого способу: Колонка: СпігаІрак ІА (25 х 2,0 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2- пропанол/метанол 1/1) 60/40 95 об./06.; Швидкість потоку: 18 мл/хв.; ПАЮ детектування: 220 нм;
Петльовий інжектор: 750 мкл; Впорскування: 10 мг/впорскування. Умови другого способу:
Колонка: МУпеїк 0-1 (25 х 2,0 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2-пропанол/метанол 1/1) 65/35 95 об./06.; Швидкість потоку: 18 мл/хв.; ОАЮ детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 750 мкл; Впорскування: 10 мг/впорскування.
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, отримували за першим способом (другий елюйований за другим способом ), випаровували, додавали 1,25М НС в Меон, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи сполуку 4ба (49 мг, 0,089 ммоль).
Хіральна ВЕРХ (Спосіб АЗ): ВІ - 6,1 хв., е.н. - 93 95;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,10 - 11,00 (м, 2 Н), 8,23 - 8,45 (м, 1 Н), 8,10 - 8,23 (м, 1
Н), 7,79 -8,01 (м, 2 Н), 7,45- 7,72 (м, 1 Н), 7,02-8,78 (м, 2 Н), 6,82 - 7,01 (м, 2 Н), 6,65 - 6,76 (м, 1
Н), 5,43 - 6,35 (м, 2 Н), 2,91 - 3,04 (м, З Н), 2,54 - 4,22 (м, 6 Н), 1,82 - 2,04 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,58 хв., 513,3 МАНІ к, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, отримані за першим способом (перший елюйований за другим способом), випаровували, додавали 1,25М НСІ в Меон, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи сполуку 460 (45 мг, 0,082 ммоль).
Хіральна ВЕРХ (Спосіб АЗ): ВІ - 7,7 хв., е.н. » 99 96; "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,08 - 11,44 (м, 2 Н), 8,32 - 8,56 (м, 1 Н), 8,13 - 8,23 (м, 1
Н), 7,80 - 8,03 (м, 2 Н), 7,48 - 7,74 (м, 1 Н), 7,02 - 8,78 (м, 2 Н), 6,84 - 7,01 (м, 2 Н), 6,69 - 6,79 (м, 1
Н), 5,47 - 6,42 (м, 2 Н), 2,90 - 3,03 (м, З Н), 2,55 - 4,29 (м, 6 Н), 1,85 - 2,04 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,58 хв., 513,3 |МАНІк, спосіб 13.
Приклад 47 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(4--"морфолінметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид ів)
Неї С »шн хх Мн о 0 ме (о;
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з 3-(1-брометил)-4-(4- (морфолінметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідроброміду (С22, 100 мг, 0,196 ммоль), отримуючи бажану сполуку (5,8 мг, 5,7 905).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,43 - 11,09 (м, 1 Н), 8,22 (д, У-7,94 Гц, З Н), 7,27 - 7,93 (м, 7 Н), 6,95 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 4,80 - 5,18 (м, 1 Н), 4,44 (шс, 2 Н), 3,67 -4,15 (м, 6 Н), 3,18 (м, 2
НУ, 1,56 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 5,69 хв., 483,1 |М.а-НІ Кк, спосіб 7.
Приклад 49а (енантіомер 1) та Приклад 4965 (енантіомер 2) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлорид, окремий енантіомер
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (5-«морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (приклад 49, 0,137 г, 0,21 ммоль) розчиняли в етанолі (7 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: М/пеїкК О-1 (ВЕ) (25 х 2,0 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан/етанол/метанол 1/1) 40/60 95 об./06б.; Швидкість потоку: 18 мл/хв; РАЮ детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 750 мкл; Впорскування: 15 мг (кожне впорскування).
Перший елюйований енантіомер далі чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ - Спосіб 4; залишок обробляли 1,25М НОСІЇ в МеонН, та леткі речовини видаляли в вакуумі, отримуючи сполуку 49а (перший елюйований енантіомер, 27,8 мг, 0,044 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб
Аг): НК - 8,2 хв., е.н. - 96,890;
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 11,10 (ш с, 1 Н), 10,29 (шс, 1 Н), 8,17 -8,27 (м, 2 Н), 7,79 - 7,90 (м, 1 Н), 7,65 - 7,71 (м, 1 Н), 7,41 - 7,49 (м, 1 Н), 6,96 - 7,22 (м, 2 Н), 6,90 - 6,94 (м, 1 Н), 6,83 -6,88(м,1Н), 6,74 -8,17 (м, 2 Н), 6,71 (дт, 1 Н), 5,91 - 5,98 (м, 1 Н), 4,62 (ше, 2 Н), 3,60 - 4,14 (м, 4 Н), 3,25 - 3,43 (м, 2 Н), 3,02 - 3,20 (м, 2 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,63 хв., 599,2 |М.АНІ.ю, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували, додавали 1,25М НСІ в
Меон, та леткі речовини видаляли в вакуумі, отримуючи сполуку 49606 (другий елюйований енантіомер, 33 мг, 0,052 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб Аг): КІ - 9,5 хв., е.н. - 98,2 Об;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 11,28 (ш с, 1 Н), 10,30 (ш с, 1 Н), 8,20 - 8,26 (м, 2 Н), 7,79 - 7,90 (м, 1 Н), 7,65 - 7,71 (м, 1 Н), 7,42 - 7,50 (м, 1 Н), 6,96 - 7,22 (м, 2 Н), 6,90 - 6,94 (м, 1 Н), 6,83 -6,88(м,1Н),6,74-8,17 (м,2 Н), 6,71 (дт, 1 Н), 5,90 - 5,98 (м, 1 Н), 4,61 (ше, 2 Н), 3,41 - 4,10 (м, 4 Н), 3,24 - 3,42 (м, 2 Н), 3,01 - 3,20 (м, 2 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,65 хв., 599,1 (М'-НІк, спосіб 12.
Приклад 50 3-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-циклогексеніл-1 Н-ізохромен-1-он 6)
Фе Ге) Н Ан они й М. ам
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з 3-(1-брометил)-4-циклогексеніл- 1Н-іїзохромен-1-ону (Проміжна сполука С24, 88 мг, 0,264 ммоль), отримуючи бажану сполуку (4,7 мг, 4,6 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 12,71 - 13,16 (шс, 1 Н), 8,02 - 8,29 (м, З Н), 7,75 - 7,94 (м, 2 Н), 7,31 - 7,66 (м, 2 Н), 5,37 - 5,93 (м, 2 Н), 1,88 - 2,29 (м, 4 Н), 1,64 - 1,87 (м, 4 Н), 1,43 - 1,61 (м,
З Н). УЕРХ-МС: 6,34 хв., 388,2 |МААНІ к, спосіб 7.
Приклад 51 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінопіримідин-5-іл)-1 Н-піразолоїЗ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Ф Мак
М
Се М
М
ОО 00 М-- МН» 9) х 7 М
М
Мне 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої!3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука Ог2а, бОомг, 0,118 ммоль), КгСОз (32,6 мг, 0,236 ммоль), 2-амінопіримідин-5- ілборонову кислоту (32,7 мг, 0,236 ммоль) та Ра(аррОСіІ» (4,31 мг, 5,89 мкмої) піддавали взаємодії в 2 мл діоксану, продували аргоном та нагрівали протягом ночі при 120 "С. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М водного НСЇІ (2мл), та отриману в результаті суміш напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 З0г
ЗМАР з градієнтом води та ацетонітрил (перед сушінням 2 мл 1М водного НСІ додавали), отримуючи бажану сполуку (16,2 мг, 28,9 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,47 (с, 2 Н), 8,22 (с, 2 Н), 7,86 - 8,05 (м, 1 Н), 7,77 (м, 1
Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,53 (м, 1 Н), 7,42 (м, З Н), 7,20 - 7,33 (м, 1 Н), 7,06 - 7,18 (м, 1 Н), 6,89 (д, 97,94 Гу, 1 Н), 5,74 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,85 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,56 хв., 4771 |МаАНІЦк, зо спосіб 7.
Приклад 52 3-(1-(4-аміно-3-(піразин-2-іл)-1 Н-піразоло|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он в Мак
М
Се МАХ
М
О 0 М-- МН» (в) й Х
Хе
3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (Проміжна сполука Ога, бОомг, 0,118 ммоль), 2-(трибутилстаніл)піразин (0,072 мл, 0,236 ммоль),
РДА(РРПз)4, (13,61 мг, 0,012 ммоль) та ГІСІ (4,99 мг, 0,118 ммоль) піддавали взаємодії в діоксані (1,2 мл), продували аргоном та нагрівали при 120 "С протягом ночі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М водного НСІ (2 мл), та тверді речовини збирали шляхом фільтрації.
Твердий сирий продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 З0г 5МАР градієнтом води та ацетонітрилу (перед сушінням додавали 5 мл 2М водного НС). Отриману в результаті білу тверду речовину розтирали в ЕБО, отримуючи (13,5 мг, 24,8 95) бажану сполуку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 9,27 - 9,50 (м, 1 Н), 9,00 - 9,13 (м, 1 Н), 8,75 - 8,83 (м, 1 Н), 8,66 -8,75(м,1 Н), 8,40-8,61(м,1Н), 8,18-8,30 (м, 1 Н), 7,97 -8,15(м, 2 НН), 7,73-7,85(м, 1 Н), 7,35 - 7,69 (м, 5 Н), 7,17 - 7,31 (м, 1 Н), 6,78 -6,97 (м, 1 Н), 5,66 - 5,84 (м, 1 Н), 1,73 - 2,00 (м, З Н).
УЕРХ-МС: 6,04 хв., 462.1 М-АНІ ю, спосіб 7.
Приклад 53 3-(1-(4-аміно-3-(піридазин-4-іл)-1 Н-піразоло!|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен- 1-он ик
М вх МА
ОО Меу/ МН (в) / м
М
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука Ога, бомг, 0,118 ммоль) та 4-(трибутилстаніл)піридазин (87 мг, 0,236 ммоль), отримуючи бажану сполуку (34,5 мг, 63,5 У). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,46 (дд, 9У-2,21, 1,32 Гц, 1 Н), 9,38 (дд, У-5,51, 1,10 Гу, 1
Н), 8,15 - 8,29 (м, 2 Н), 7,91 (дд, 9У-5,29,2,65 Гц, 1 Н), 7,77 (м, 2 Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,48 - 7,57 (м, 1
Н), 7,35 - 7,47 (м, З Н), 7,17 (д, У-7,50 Гц, 1 Н), 6,89 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 5,80 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,88 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,80 хв., 462,1 |М'-НІ, спосіб 7.
Приклад 54 3-(1-(4-аміно-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен- 1-он
М
/Х (в) ш-
Боги
М
8 Мас
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 51, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука О2а, 60 мг, 0,118 ммоль), піридин-4-ілборонової кислоти (29,0 мг, 0,236 ммоль), отримуючи бажану сполуку (10 мг, 18,4 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,89 (д, 9У-6,17 Гц, 2 Н), 8,21 (с, 2 Н), 7,98 (д, У-5,29 Гц, 2
Н), 7,70 - 7,82 (м, 1 Н), 7,58 - 7,66 (м, 1 Н), 7,48 - 7,58 (м, 1 Н), 7,34 - 7,47 (м, 4 Н), 7,16 (д, У-7,06
Гу, 1 Н), 6,89 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 5,70 - 5,91 (м, 1 Н), 1,87 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 5,34 хв., 461,1 (М-ААНІ ю, спосіб 7.
Приклад 55 3-(1-(4-аміно-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он ол
М а ла
ОО Меу/ МН, і) жк н-
ОМе
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 51, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука О2а, 60 мг, 0,118 ммоль), 2-метоксипіримідин-5-ілборонової кислоти (36,3 мг, 0,236 ммоль), отримуючи бажану сполуку (36 мг, 62,2 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 8,74 (с, 2 Н), 8,17 - 8,27 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,71 - 7,83 (м, 1 Н), 7,58 - 7,66 (м, 1 Н), 7,49 - 7,57 (м, 1 Н), 7,32 - 7,48 (м, З Н), 7,11 - 7,28 (м, 2 Н), 6,74 - 6,96 (м, 1 Н), 5,63 - 5,82 (м, 1 Н), 4,00 (с, З Н), 1,85 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 6,20 хв., 492,2
ІМ--НІ ї, спосіб 7.
Приклад 56 3-(1-(4-аміно-3-(2-гідроксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Я
М
Же Ж (Фі О М-ч/ МН, в) / У в он 3-(1-(4-аміно-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он (Приклад 55, 23,3 мг, 0,047 ммоль) розчиняли в НВг 33 95 в СНЗСООН (1 мл, 0,047 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою (3 мл), та отриману в результаті суміш чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 З0г 5МАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи бажану сполуку (20 мг, 88 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 8,29 - 8,54 (м, 2 Н), 8,17 - 8,26 (м, 1 Н), 7,98 - 8,11 (м, 1 Н), 7,72 - 7,81 (м, 1 Н), 7,58 - 7,66 (м, 1 Н), 7,49 - 7,57 (м, 1 Н), 7,33 - 7,47 (м, З Н), 7,11-7,23(м, З Н), 6,79 - 6,94 (м, 1 Н), 5,27 - 5,79 (м, 1 Н), 1,71 - 1,687 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,67 тіп (40 95) та 4,71 тіп (60 ов), 478,2 МАНІ ю, спосіб 7.
Приклад 57 3-(1-(4-аміно-3-(5-метоксипіридин-3-іл)-1Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Мк
М зи см х
ОО Міч/ 0 МН,
Ф) жк
Мео
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука О2а, бомг, 0,118 ммоль) та З-метокси-5-(трибутилстаніл)піридину (94 мг, 0,236 ммоль), отримуючи бажану сполуку (31,3 мг, 54,2 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 8,32 - 8,47 (м, 2 Н), 8,18 - 8,25 (м, 1 Н), 8,05 - 8,16 (м, 1 Н), 7,72 - 7,82 (м, 1 Н), 7,32 - 7,67 (м, 6 Н), 7,15 - 7,23 (м, 1 Н), 6,96 - 7,11 (м, 1 Н), 6,81 -6,93 (м, 1 Н), 5,59 - 5,83 (м, 1 Н), 3,95 (с, З Н), 1,76 - 1,92 (м, З Н). УЕРХ-МС: 6,29 хв., 491,3 |Ма-Н| Кк, спосіб 7.
Приклад 58 3-(1-(4-аміно-3-(піридин-З-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он
М
ЛИХ і) ш-
СО Оу
А
М
Ф МІ
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 51, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука О2а, 60 мг, 0,118 ммоль), піридин-3-ілборонової кислоти (29,0 мг, 0,236 ммоль), отримуючи бажану сполуку (42,7 мг, 79 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 56 м.ч. 8,94 (с, 1 Н), 8,83 (д, 9У-3,97 Гц, 1 Н), 8,17 - 8,36 (м, З Н), 7,78 (м, З Н), 7,63 (т, 1 Н), 7,50 - 7,57 (м, 1 Н), 7,35 - 7,48 (м, З Н), 7,29 (с, 2 Н), 7,04 (м, 1 Н), 6,90 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 5,80 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,78 - 1,95 (м, З Н). УЕРХ-МС: 6,06 хв., 461,3 |МАНІк, спосіб 7.
Приклад 59 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінотіазол-5-іл)-1Н-піразолої|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлорид
Ще неї
МА
М
Же МАХ о М МН»
Ге! 5 ве
М Мне
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука О2а, 47,7 мг, 0,094 ммоль) та 4-(трибутилстаніл)тіазол-2-ілкарбамату (92 мг, 0,187 ммоль), отримуючи бажану сполуку (24 мг, 49,5 б). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св6) б м.ч. 8,78 -9,18(м,1 Н),8,13-8,27 (м, 2 Н), 7,71 -8,04(м,2 Н), 7,59 - 7,69 (м, 1 Н), 7,50 - 7,58 (м, 2 Н), 7,36 - 7,49 (м, З Н), 7,15 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 6,90 (д, 9У-7,94
Гц, 1 Н), 5,70 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,82 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 5,84 хв., 4821 (М.-НІк, спосіб 7.
Приклад 60 3-(1-(4-аміно-3-(6-метоксипіридин-3-іл)-1Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Мат
М зи сх
М
О Мі Мне 9) Їх 4 М
ОМе
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н-
піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука О2а, бомг, 0,118 ммоль) та 2-метокси-5-(трибутилстаніл)піридину (94 мг, 0,236 ммоль), отримуючи бажану сполуку (35,1 мг, 60,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 8,30 - 8,44 (м, 1 Н), 8,07 - 8,24 (м, 2 Н), 7,85 - 7,99 (м, 1 Н), 7,71-7,82(м,1 Н), 7,51 - 7,66 (м, З Н), 7,28 - 7,48 (м, 4 Н), 7,09 - 7,23 (м, 1 Н), 6,80 -7,05(м,2 Н), 5,47 - 5,80 (м, 1 Н), 3,93 (с, З Н), 1,85 (д, 9-7,50 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 6,44 хв., 491,2 |М-НІк, спосіб 7.
Приклад 61 3-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Ф Мак
М
Сх МАХ
М
О Мі Мне о Х 4 М (Фін! 3-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он (Приклад 60, 28 мг, 0,057 ммоль) розчиняли в НВг 33 95 в СНЗСООН (2 мл, 36,8 ммоль) та перемішували при 60 "С протягом 4 год. Реакційну суміш потім розбавляли З мл води, та отриману в результаті суміш чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 ЗОг 5МАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи бажану сполуку (6,9 мг, 25,4 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,11 - 8,30 (м, 2 Н), 7,77 (т, У-7,06 Гц, 2 Н), 7,32 - 7,68 (м, 8 Н), 7,14 (д, 2У-7,50 Гу, 1 Н), 6,89 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 6,48 (д, У-9,70 Гц, 1 Н), 5,72 (д, 9-7,06 Гц, 1
Н), 1,84 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 5,18 хв., 4772 МАНІ, спосіб 7.
Приклад 62
М-(5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-З-іл)етил)-1Н-піразолоїЗ3,4-4|піримідин-3- іл)тіазол-2-іл)уацетамід
Ф Мк
М
Се М
М
О 0 М-- МН»
Ге! / 5 (Ф) оч
Н
3-(1-(4-аміно-3-(2-амінотіазол-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлорид (Приклад 59, 23 мг, 0,044 ммоль) розчиняли в ТЕА (124 мкл, 0,888 ммоль)/АсгО (419 мкл, 4,44 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М НС! (1 мл) та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 З0г 5МАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи бажану сполуку (2,3 мг, 9,9 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 8,16 - 8,20 (д, 1 Н, У - 8,0 Гц), 8,04 (с, 1 Н), 7,73 (д, 2Н, у) - 8,0 Гц), 7,73 (д, 1Н, У - 8,0 Гц), 7,54-7,58 (м, 2Н), 7,33-7,44 (м, 5Н), 6,83-6,89 (м, 1Н), 5,65 (кв, 1Н,
У - 8,0 Гц), 2,14 (с, ЗН), 1,79 (д, ЗН, У - 8,0 Гц). УЕРХ-МС: 3,81 хв., 5241 М-АНІ я, спосіб 6.
Приклад 64 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
Моне
М но й Мет 10|1 им о а ЗМ ша щі
Що ек чи г: м де й М не о р х ДОЩ йон
Стадія 1. 4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен- 4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат
Е он (в) о М - Мне
ДАМИ
М
Мі с
М
Вос
Трет-бутил 4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н- ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат (Проміжна сполука 014, 120 мг, 0,195 ммоль), 3-флуор-5-гідроксифенілборонову кислоту (67,0 мг, 0,430 ммоль), Ра(арросі» (21,44 мг, 0,029 ммоль) та К»СОз (59,4 мг, 0,430 ммоль) піддавали взаємодії в 3,2 мл діоксану під аргоном при 120 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли АСОЕЇ (100 мл) та промивали 0,5М водним НСІ (100 мл), промивали насиченим водним розчином Масі, сушили над Ма»5О4 та випаровували насухо. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, використовуючи Віоїаде 2505 З5МАР з градієнтом гептану та АСОЕЇ, отримуючи 4-(3-(1- (4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (83 мг, 71 95) у вигляді твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,19 хв., 599,0 (М.--НІ я, спосіб 9.
Стадія 2.
Розчин 4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4- іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (150 мг, 0,244 ммоль) в діоксані (2,4 мл) та 4М НОСІ в діоксані (2,4 мл) піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом З год., потім додавали
ЕгО, та збирали жовтуватий осад шляхом фільтрації, отримуючи бажану сполуку (135 мг, 99
Зо).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,13 - 10,36 (ш с, 1 Н), 8,96 - 9,35 (ше, 2 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 8,08 - 8,21 (м, 1 Н), 7,83 - 7,96 (м, 1 Н), 7,66 (м, 2 Н), 6,95 (м, 2 Н), 6,62 - 6,75 (м, 1
Н), 6,18 (м, 1 Н), 6,01 - 6,09 (м, 1 Н), 3,66 - 3,83 (м, 2 Н), 2,96 - 3,38 (м, 2 Н), 2,56 -2,74(М,2 Н), 1,79 - 2,00 (д, З Н). УЕРХ-МС: 2,17 хв., 499,0 МАНІ к, спосіб 6.
Приклад 65 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (піридин-4-ілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
М ко
НС М
-дй
МА
М вх х
О 00 М-- МН» (е) он
Е
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (приклад 64, 37 мг, 0,064 ммоль), ізонікотинальдегід (8,89 мг, 0,083 ммоль) та ДІЕА (11,15 мкл, 0,064 ммоль) розчиняли в ДХМ (123 мл) з наступним додаванням на кінчику шпателю юезводного Ма»5О»4, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. перед додаванням АСОН (10,97 мкл, 0,192 ммоль) та Мавн(оОдс)з (27,1 мг, 0,128 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, потім гасили 2М водним НСЇ (1 мл), фільтрували, щоб видалити нерозчинні речовини, та фільтрат чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 бог ЗМАР з градієнтом води та ацетонітрилу отримуючи (перед сушінням додавали невелику кількість 1М водного НСІ) бажану сполуку (10,6 мг, 26,5 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 11,56-11,67 (м, г 1Н), 10,20-10,34 (м, бг 1Н), 8,78-8,82 (м, 2Н), 8,10-8,30 (м, 2Н), 7,74-8,00 (м, ЗН), 7,48-7,68 (м, 2Н), 6,82-6,97 (м, 2Н), 6,67-7,73 (м, 1Н), 6б,15-7,73 (м, 1Н), 6,15-6,35 (м, 1Н), 5,97-6,10 (м, 1Н), 4,50-4,68 (м, 2Н), 3,90-3,97 (м, ЗН), 3,35- 3,50 (м, 2Н), 3,04-3,27 (м, 1Н), 2,52-2,68 (м, 1Н), 1,81-1,99 (м, ЗН). УЕРХ-МС: 2,34 хв., 590,0
ІМ--НІ ї, спосіб 6.
Приклад 66 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (циклопропілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид но м й
І Т | к шк я М Зв з- 7 й у. ще Що. Ма ММ» 5 й тн
КЕ
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 65, з 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлориду (приклад 64, 50 мг, 0,086 ммоль) та циклопропанекарбальдегіду (7,26 мг, 0,104 ммоль), отримуючи бажану сполуку (28 мг, 55,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 10,09-10,51 (м, 2Н ш), 8,27-8,43 (м, 1Н), 8,12-8,26 (м, 1Н)7,80-7,95 (м, 1Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 6,82-6,98 (м, 2Н), 6,64-6,73 (м, 1Н), 6,04-6,30 (м, 2Н), 3,85- 4,17 (м, ЗН), 3,71-3,82 (м, 1Н), 3,23-3,33 (м, 1Н), 3,08-3,22 (м, 2Н), 2,71-2,96 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 1Н), 1,682-2,04 (м, ЗН), 1,17-1,27 (м, 1Н), 0,67-0,76 (м, 2Н), 0,44-0,53 (м, 2Н). УЕРХ-МС: 2,56 хв., 533,0 МАНІ к, спосіб 6.
Приклад 67 3-(1-(4-Аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- ((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид з -- ва
ЩІ
А ОМ фор зи см д
У як, ке М й мне о ту хи Он 3-(3-(1-(4-Аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|З,4-49|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)бензальдегід (Проміжна сполука Е2, 598 мг, 1,147 ммоль), АСОН (131 мкл, 2,293 ммоль) та 2М розчин диметиламіну (1,15 мл) в ТГФ розчиняли в ДХМ (23 мл) з наступним додаванням ложки безводного Маг25О4, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. перед додаванням Мав(ОАс)зН (1215 мг, 5,73 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення перетворення, потім гасили 1М водним НОСІ (5 мл), фільтрували, щоб видалити нерозчинні речовини, та фільтрат чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 бог ЗМАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи (перед сушінням додавали невелику кількість 1М водного НОСІЇ) бажану сполуку (460 мг, 68,3 бо вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-а6) а м.ч. 10,74 (ш с, 1 Н), 10,59 (ш с, 1 Н), 10,31 (ш с, 2 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,19 - 8,29 (м, З Н), 7,48 - 7,85 (м, 11 Н), 7,41 (т, У-7,50 Гц, 1 Н), 7,04 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 6,78 -6,97 (м, 6 Н), 6,66 - 6,77 (м, 2 Н), 5,85 (кв, У-7,06 Гц, 1 Н), 5,60 - 5,75 (м, 1 Н), 4,07 - 4,44 (м, 4Н),2,78(т,9У-4,41 Гц, 6 Н), 2,72 (д, У-4,85 Гц, З Н), 2,65 (д, 9У-4,85 Гц, З Н), 1,77 - 1,94 (м, 6 Н).
УЕРХ-МС: 2,52 хв., 551,1 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 6б7а (енантіомер 1) та Приклад 676 (енантіомер 2) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (3-(диметиламіно)метил)феніл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (приклад 67, 0,558 г, 0,95 ммоль) розчиняли в 10 мл етанолу та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпігаІрак А0-Н (25 х З см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (етанол ж- 0,1 95 ізопропіламін) 75/25 95 об./06.; Швидкість потоку: 32 мл/хв.; ОАО детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 540 мкл; Впорскування: 30 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи сполуку 67а (0,214 г, 0,39 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А12): ВІ - 7,1 хв., е.н. » 99 95.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 10,19 (с, 1 Н), 8,18 - 8,29 (м, 1 Н), 8,03 - 8,12 (м, 1 Н), 7,72 - 7,83 (м, 1 Н), 7,57 - 7,68 (м, 1 Н), 7,22 - 7,52 (м, 4 Н), 6,75 -7,01 (м, 5 Н), 6,66 (д, 1 Н), 5,64 - 5,80 (м, 1 Н), 3,06 - 3,57 (м, 2 Н), 1,93 - 2,28 (м, 6 Н), 1,81 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,63-065 хв., 551,4
ІМ-АНІ к, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи сполуку 676 (другий елюйований енантіомер, 0,200 г, 0,537 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А12):
ВІ - 11,0 хв., е.н. - 98,4 95.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 10,19 (с, 1 Н), 8,18 - 8,29 (м, 1 Н), 8,03 - 8,12 (м, 1 Н), 7,72 - 7,83 (м, 1 Н), 7,57 - 7,68 (м, 1 Н), 7,22 - 7,52 (м, 4 Н), 6,75 -7,01 (м, 5 Н), 6,66 (д, 1 Н), 5,64 - 5,80 (м, 1 Н), 3,06 - 3,57 (м, 2 Н), 1,93 - 2,28 (м, 6 Н), 1,81 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,62-0,65 хв., 551,4
ІМ-АНІ к, спосіб 13.
Приклад 68 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид неї
ЩО,
Чи
М
М
Же М сік Мне ) он
Е
3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(піперидин-1-ілметил)тіофен-
2-іл)-ІН-ізохромен-1-ону гідрохлорид (Проміжна сполука 09, 100 мг, 0,154 ммоль), З-флуор-5- гідроксифенілборонову кислоту (48,1 мг, 0,308 ммоль), 5-Рпов-Ра-с2 (11,10 мг, 0,015 ммоль) та
КзРох (151 мг, 0,462 ммоль) піддавали взаємодії в ТГФ (1,2 мл) та воді (0,3 мл) під аргоном при 80 "С під дією мікрохвильового випромінення протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М водного НС! (2 мл), та суміш чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 бог 5МАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи (перед сушінням додавали невелику кількість ТМ водного НС) бажану сполуку (70 мг, 71,7 90 вихід) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав) 6 м.ч. 10,11 - 10,46 (шс, 2 Н), 8,15 - 8,91 (м, 2 Н), 7,77 - 8,03 (м, 1 Н), 7,67 (т, У-7,50 Гц, 1 Н), 7,43 (ше, 1 Н), 7,18 (д, 2-7,94 Гц, 2 Н), 6,92 (с, 1 Н), 6,85 (д, 9-8,82
Гц, 1 Н), 6,70 (д, 9У-11,03 Гу, 1 Н), 5,94 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 4,53 (д, 9У-3,53 Гц, 2 Н), 3,38 (м, Н), 2,87 (д, 9У-11,47 Гц, 2 Н), 1,61 - 1,99 (м, 8 Н), 1,37 (д, 9-11,91 Гц, 1 Н). УЕРХ-МС: 2,82 хв., 597,0
ІМ-А-ННІ ї, спосіб 6.
Приклад бва (енантіомер 1) та Приклад 686 (енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлорид окремий енантіомери
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (5-(піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (приклад 68, 0,053 г, 0,0837 ммоль) розчиняли в 3,5 мл етанолу та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: УУпеїкК О-1 (К,К) (25 х 2 см), 10 мкм;
Рухома фаза: н-гексан / (етанол -- 0,1 95 ізопропіламін) 55/45 95 об./06.; Швидкість потоку: 14 мл/хв.; АЮ детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 500 мкл; Впорскування: 7,5 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, додавали 1М
НОЇ, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 картреджі (НгО : СНіСМ - від95: 5 до 50:50, з 0,1
У НСООН); перед висушуванням додавали 2 мл 1М НОЇ, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи сполуку бва у вигляді білої твердої речовини (перший елюйований енантіомер, 0,0149 г, 0,0235 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А14): КІ - 8,4 хв., е.н. - 99 95. зо ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,21 - 10,48 (м, 2 Н), 8,20 - 8,29 (м, 2 Н), 7,82 - 7,90 (м, 1
Н), 7,65 - 7,72 (м, 1 Н), 7,41 - 7,48 (м, 1 Н), 7,00 - 7,33 (м, 2 Н), 6,90 - 6,95 (м, 1 Н), 6,83 - 6,89 (м, 1
Н), 6,71 (дт, 1 Н), 6,65 - 8,50 (м, 2 Н), 5,91 - 5,99 (м, 1 Н), 4,49 - 4,61 (м, 2 Н), 3,26 - 3,88 (м, 2 Н), 2,80 - 2,96 (м, 2 Н), 1,66 - 1,93 (м, 8 Н), 1,30 - 1,47 (м, 1 Н). УЕРХ-МС: 0,68 хв., 597,5 (М.АНІ.ю, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, додавали 1М НОСІЇ, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 картреджі (НгО : СНІСМ - від95 :5до50:50, 301
У НСООН); перед висушуванням додавали 2 мл 1М НОЇ, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи сполуку 686 у вигляді білої твердої речовини (другий елюйований енантіомер, 0,013 г, 0,02 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А14): БІ - 10,1 хв., е.н. - 97,8 95.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,21 - 10,62 (м, 2 Н), 8,20 - 8,30 (м, 2 Н), 7,82 - 7,90 (м, 1
Н), 7,65 - 7,72 (м, 1 Н), 7,40 - 7,50 (м, 1 Н), 7,00 - 7,33 (м, 2 Н), 6,90 - 6,95 (м, 1 Н), 6,83 - 6,89 (м, 1
Н)У, 6,71 (дт, 1 Н), 6,65 - 8,50 (м, 2 Н), 5,91 - 5,99(м,1 Н), 4,48 -4,61 (м, 2 Н), 3,24 -4,00(м,2 Н), 2,80 - 2,96 (м, 2 Н), 1,66 - 1,94 (м, 8 Н), 1,30 - 1,47 (м, 1 Н). УЕРХ-МС: 0,67 хв., 597,5 (М.АНІ.ю, спосіб 13.
Приклади 69-71, 85-86, 93-102, 113-114, 121, 128-129, 131-132, 146-149, 152-153, 159-160, наведені в таблиці нижче, можуть отримувати виходячи з прийнятних реагентів, зазначених нижче, слідуючи аналогічним процедурам, як для сполуки 68.
Процедури прикладів 99, 101, 159 та 160 вимагали додаткової стадії зняття захисту, яка складається з реакції в сухому дихлорметан (5 мл) з молярним надлишком 1 М бору триброміду в ДХМ при кімнатній температурі, з наступним гасінням ЕН при 0 "С та на завершення стадією прийнятної хроматографічної очистки.
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- ГО не 010, та 3- І"Н ЯМР (400 МГЦ, 5-гідроксифеніл)-1 Н- дим флуор-5- | ДМСО-дб) б м.ч. 10,60 піразоло|З3,4-4|піримідин- С гідроксифені | - 10,87 (м5, 1 Н), 9,95 - 1-іл)уетил)-4-(4-(4- мех лборонова 10,31 (ш ес, 1 Н), 8,21 метилпіперазин-1- са й кислота (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), карбоніл)феніл)-1 Н- (А О Меч М 8,14 (с, 1 Н), 7,69 - ізохромен-1-ону о 7,19 (м, 1 Н), 7,50 - гідрохлорид он 7,67 (м, З Н), 7,42 (д,
Р 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,14 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 6,86 -6,95 (м, 2 Н), 6,81 (д, У-8,82 Гц, 1
НІ, 6,67 (д, У-10,58 Гц, 1 Н), 5,75 (д, У-7,06
Гц, 1 Н), 3,43 (м, 5 Н), 2,91 - 3,17 (м, З Н), 2,79 (с, З Н), 1,81 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-
МС: 2,54 хв., 620,0
М--НІ-, спосіб 6. 70 3-(3-(1-(4-аміно-3-(3- о | неї 011, та 3- ІН ЯМР (400 МГц, флуор-5-гідроксифеніл)- С пане флуор-5- ДМСО-дв) б м.ч. 10,12 1Н-піразоло!|3,4- Мах гідроксифені | - 10,54 (шс, 2 Н), 9,97 а9|Іпіримідин-1-іл)етил)-1- зм Га лборонова (ше, 2 Н), 8,89 (с, 1 Н), оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-М- (А ОО Ме/ МН кислота 8,66 (с, 1 Н), 8,25 (дд, (2-(диметиламіно) о у-7,72,3,75ГцЦ,2 Н), етил)бензаміду он 8,21 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 гідрохлорид й Н), 7,99 (д, 9У-7,50 Гц, 2 Н), 7,93 (с, 1 Н), 7,73 - 7,82 (м, 2 Н), 7,59 - 7,11(м, 4 Н), 7,50 (т, 1
Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,29 (м, 1 Н), 6,79 - 6,94 (м, 6 Н), 6,70 (дд, 9-11,03, 1,76 Гц, 2 Н), 5,72 (д, 97,06 Гц, 2 Н), 3,66 (м, 4 Н), 3,18 - 3,32 (м, 4 Н), 2,84 (т, У-4,19
Гу, 12 Н), 1,85 (дд, у15,44, 7,06 Гц, 6 Н).
УЕРХ-МС: 2,54 хв., 608,1 ІМ-АНІ-., спосіб 6. 71 4-(1-ацетил-1,2,3,6- МУ он 012 та 5- ІН ЯМР (400 МГц, тетрагідропіридин-4-іл)-3- о - (4,4,5,5- дмМео-ав6) а м.ч. 11,24 (1-(4-аміно-3-(5- о М- мн, тетраметил- (ше, 1 Н), 8,27 - 8,53 гідроксипіридин-З-іл)-1 Н- ЯЗ Иф М 1,5,2- (м, З Н), 8,09 - 8,25 (м, піразоло|З3,4-4|піримідин- сх м діоксаборола 1 Н), 7,84 - 7,93 (м,2 1-іл)/етил)-ТН-ізохромен-1- М н-2- Н), 7,79 (м, 2 Н), 7,56 - он о іл)упіридин-3- 7,70 (м, 1 Н), 7,39 - ол 7,50 (м, 1 Н), 6,29 (дд, 3-6,84,2,87 ГЦ, 1 Н), 5,32 (шс,1 Н), 4,07 - 4,34 (м, 6 Н), 2,08 (с, З
Н), 1,77 - 1,96 (м, З Н).
УЕРХ-МС: 2,15 хв., 523,9 ІМ-АНІ-», спосіб 6.
85 3-(1-(4-аміно-3-(5- их ргата ІН ЯМР (400 МГц, (гідроксиметил) о дт/ он (5-(4,4,5,5- дмМоо-а6) а м.ч. 8,86 піридин-3-іл)-1 Н- фі р А МН тетраметил- (с,1Н), 8,79 (с, 1 Н), піразоло|З3,4-4|піримідин- сш 1,5,2- 8,17 - 8,39 (м, З Н), 1-іл)етил)-4-феніл-ї1 Н- (З діоксаборола 7,82-8,03 (ше, 1 Н), ізохромен-1-он н-2- 7,71-7,82(м,1 Н), іл)упіридин-3- 7,60 - 7,67 (м, 1 Н), іл)уметанол 7,50 - 7,60 (м, 1 Н), 7,34 - 7,50 (м, З Н), 7,16 (д, 9У-7,50 Гц, 1
Н), 6,90 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 5,81 (д, У-7,06
Гц, 1 Н), 4,74 (с, 2 Н), 1,88 (д, 9У-7,06 Гц, З
Н). УЕРХ-МС: 3,14 хв., 491,0 (М--НІ я», спосіб 6. 3-(1-(4-аміно-3-(6- но рга та ІН ЯМР (400 МГц, (гідроксиметил) к- (5-(4,4,5,5- дмМео-а6) а м.ч. 8,78 піридин-З-іл)-1 Н- о чи тетраметил- (д, У-1,76 ГЦ, 1 Н), піразоло|З3,4-4|піримідин- о Ме МН 1,5,2- 8,18 - 8,39 (м, З Н), 1-іл)уетил)-4-феніл-1 Н- фі АЖ и " | діоксаборола 7,71-8,03(м, З Н), ізохромен-1-он Май н-2- 7,60 - 7,67 (м, 1 Н), (С іл)піридин-2- 007,50 - 7,57 (м, 1 МН), іл)уметанол 7,33 - 7,50 (м, З Н), 7,16 (д, 9У-7,50 Гц, 1
Н), 6,89 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 5,78 (кв, У-7,06
Гц,1 Н), 4,78 (с, 2 Н), 1,87 (д, 9У-7,06 Гц, З
Н). УЕРХ-МС: 3,26 хв., 491,0 (М--НІ я», спосіб 6. 93 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- ф рга та 3- ІН ЯМР (400 МГц, 4-ізопропоксифеніл)-1 Н- й Мах флуор-4- дмМсо-а6) б м.ч. 8,16 - піразоло|З3,4-4|піримідин- са ізопропокси- | 8,28 (м, 1 Н), 8,10 (с, 1 1-іл)етил)-4-феніл-ї1 Н- Фі О Мах мн. | феніл)бороно | Н), 7,70 - 7,84 (м, 1 Н), ізохромен-1-он о ва кислота 7,58 - 7,66 (м, 1 Н), 7,49 - 7,57 (м, 1 Н), "5 7,28 - 7,48 (м, 6 Н), ра 7,10 - 7,19 (м, 1 Н), 6,84 - 6,95 (м, 1 Н), 5,58 - 5,81 (м, 1 Н), 4,46 - 4,84 (м, 1 Н), 1,75 - 1,96 (м, З Н), 1,33 (д, 9У-5,73 Гц, 6
Н). УЕРХ-МС: 5,48 хв., 536,0 (М-Нік, спосіб 6 94 3-(1-(4-аміно-3-(5- фі рга та (5- ІН ЯМР (400 МГц, флуорпіридин-3-іл)-1 Н- су мех флуорпіриди дмМео-а6) а м.ч. 8,67 піразоло|З3,4-4|піримідин- са ЧИ н-З3- (с,2 НН), 8,17 - 8,27 (м, 1-іл)уетил)-4-феніл-1 Н- Фі о Ма/ мн, іл/боронова | 1 Н),8,12 (с, 1 Н), 7,85 ізохромен-1-он о 4 кислота - 7,93 (м, 1 Н), 7,72 - пд) 7,81 (м, 1 Н), 7,59 -
Й 7,69 (м, 1 Н), 7,48 - 7,58 (м, 1 Н), 7,31 - 7,45 (м, З Н), 7,01 - 7,25 (м, З Н), 6,83 - 6,95 (м, 1 Н), 5,65 - 5,85 (м, 1 Н), 1,78 -
1,94 (д, З Н). УЕРХ-
МС: 4,14 хв., 479,0
ІМ-А-НІк, спосіб 6 95 | 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5- Фі рга та (3- ІН ЯМР (400 МГц, флуорфеніл)-1 Н- мех хлор-5- дмеоо-ав6) а м.ч. 8,28 піразоло|З3,4-4|піримідин- са ЧИ флуорфеніл)- | (с, 1 Н), 8,18 - 8,26 (м, 1-іл)уетил)-4-феніл-1 Н- (я О Мах МН» боронова 1 Н), 7,73 - 7,82 (м, 1 ізохромен-1-он у кислота Н), 7,36 - 7,66 (м, 8 Н), 7,16 (д, 9У-7,50 Гц, 1
Е що Н), 6,89 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 5,65 - 5,89 (м,2
Н), 1,87 (д, У-7,06 Гц,
З Н). УЕРХ-МС: 5,50 хв., 511,9 (МАНІ к, спосіб 6. 3-(1-(4-аміно-3-(5- фі рга та (5- ІН ЯМР (400 МГц, (метилсульфоніл)піридин- мех (метилсульф | ДМСО-а6) 6 м.ч. 9,15
З-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4- зи ИЙ оніл)піридин- (д,У-2,21 ГЦ, 1 Н), а|піримідин-1-іл)етил)-4- ФІ о ома/ мн, | З-іл/боронова 9,09 (д, 9-1,76 Гц, 1 феніл-1Н-ізохромен-1-он Ге) -й кислота Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,18 - ка роде 8,26 (м, 1 Н), 8,15 (с, 1 й Н),7,72-7,81(м, 1 Н), 7,59 - 7,68 (м, 1 Н), 7,48 - 7,56 (м, 1 Н), 7,35- 7,47 (м, З Н), 7,09-7,29(м,2 Н), 6,79 - 6,94 (м, 1 Н), 5,63 - 5,89 (м, 1 Н), 3,39 (с, З Н), 1,87 (д, 3-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-
МС: 3,79 хв., 539,0
ІМ-А-НІк, спосіб 6 97 3-(1-(4-аміно-3-(6- Фі р2 та (6- ІН ЯМР (400 МГц, (метилсульфоніл)піридин- мех (метилсульф | ДМСО-аО6) 5 м.ч. 8,88 -
З-іл)-1Н-піразолої|3,4- са ЧИ оніл)піридин- 9,07 (м, 1 Н), 8,29 - а|піримідин-1-іл)етил)-4- Фі о оМ-/ Смн, | З-іл)боронова 8,38 (м, 1 Н), 8,20 - феніл-1Н-ізохромен-1-он о Я кислота 8,26 (м, 1 Н), 8,15 (с,2 пі Н), 7,72 - 7,80 (м, 1 Н), боже 7,59 - 7,66 (м, 1 Н), 7,49 - 7,56 (м, 1 Н), 7,33 - 7,46 (м, З Н), 7,12-722(м,2 Н), 6,85 - 6,92 (м, 1 Н), 5,64 - 5,88 (м, 1 Н), 1,87 (д, 9У-7,06 Гц, З
Н). УЕРХ-МС: 3,95 хв., 538,9 |МаНІ кю, спосіб 6 3-(1-(4-аміно-3-(5-флуор- фі рга та (5- ІН ЯМР (400 МГц, б-гідроксипіридин-3З-іл)- су мех флуор-6- дмМсо-аб6) б м.ч. 11,70 1Н-піразоло!|3,4- са МИ гідроксипірид | - 12,55 (ше, 1 Н), 8,18 а9|Іпіримідин-1-іл)етил)-4- фі О Ма Мн» ин-3- -8,26 (м, 1 Н), 8,07 (с, феніл-1Н-ізохромен-1-он д 4 іл/боронова 1 Н), 7,70 - 7,82 (м, 1 пе кислота Н), 7,59 - 7,68 (м, 1 Н), но 7,53 (м, 2 Н), 7,39 (м, 4
Н), 7,01 - 7,21 (м, З Н), 6,83 - 6,93 (м, 1 Н), 5,63-5,72(м, 1 Н), 1,82 (д, 9У-7,06 Гц, З
Н). УЕРХ-МС: 3,37 хв.,
3-(1-(4-аміно-3-(5- фі рга та (5- ІН ЯМР (400 МГц, гідрокси-б6-метилпіридин- мех метокси-6- дмМсо-аб6) б м.ч. 10,66
З-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4- са ЧИХ метилпіридин - 11,14 (м, 1 Н), 8,28 а|піримідин-1-іл)етил)-4- фі ОМ Мн» -3- (с, 1 Н), 8,22 (д, 9-7,50 феніл-1Н-ізохромен-1-он у р іл)боронова Гц, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), у) кислота 7,11-7,82(м,1 Н), он 7,63 (т, 9-7,50 Гц, 2
Н), 7,49 - 7,57 (м, 1 Н), 7,36 - 7,48 (м, З Н), 7,15 (д, 9-7,50 Гц, 2
Н), 6,90 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 5,75 (кв, У-7,06
Гц, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 1,85 (д, 9-7,06 Гц, З
Н). УЕРХ-МС: 3,17 хв., 491 |МАНІк, спосіб 6 100 3-(1-(4-аміно-3-(5- Фі рга та (5- ІН ЯМР (400 МГц, (трифлуорметил)піридин- су мех (трифлуорме | ДМСО-а6) б м.ч. 9,06
З-іл)-1Н-піразолої|3,4- са -тил)піридин- | (с, 2 Н), 8,26 - 8,32 (м, а9|Іпіримідин-1-іл)етил)-4- фі ОМ мн. | З-іл)боронова 1 НН), 8,18 - 8,24 (м, 1 феніл-1Н-ізохромен-1-он й У кислота Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,70 - пі 7,83 (м, 1 Н), 7,58 - сгз 7,66 (м, 1 Н), 7,48 - 7,56 (м, 1 Н), 7,33 - 7,47 (м, З Н), 7,08 - 7,26 (м, З Н), 6,83 - 6,93 (м, 1 Н), 5,62 - 5,85 (м, 1 Н), 1,87 (д, 3-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-
МС: 4,83 хв., 529,0
МАНІ, спосіб 6 101 3-(1-(4-аміно-3-(5- на рга та 3- ІН ЯМР (400 МГц, гідрокси-3-сульфур фі веє | Метоксифені | ДМСО-аб) б м.ч. 10,57 пентафлуорид)-1Н- Мн л-сульфур (с, 1 Н), 8,22 (д, 9У-7,06 піразоло|3,4-а|піримідин- фі СО пн, пентафлуори | Гц, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 1-іл)уетил)-4-феніл-1 Н- ї най д-о-боронова 7,68 - 7,83 (м, 1 Н), ізохромен-1-он кислота (Отр. 7,58 - 7,65 (м, 1 Н), а17) 7,49 - 7,57 (м, 1 Н), 7,35-7,48(м,4 Н), 7,29 (д, 9-1,76 Гц, 2
НУ, 7,17 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 6,95 - 7,13 (м, 1
Н), 6,89 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 5,60 - 5,87 (м, 1
Н), 1,85 (д, У-7,06 Гц,
З Н). УЕРХ-МС: 5,27 хв., 601,9 МАНІ к, спосіб 6 пн нн я ПНЯ ПО 102 | 5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4- фі Отр. Ога та І"Н ЯМР (400 МГЦ, феніл-1Н-ізохромен-3- мах (5- дмМсо-аб) б м.ч. 1,86 іл)етил)-1Н-піразолої3,4- са ЧИ ціанопіридин- (д,9-7,28 Гц, З Н), 9|Іпіримідин-3- фі ОМ Мне З-іл)боронова 5,72-581(м,1 Н), іл)нікотинонітрил у уж кислота 6,89 (д, 9-7,78 Гу, 1 шу Н), 7,03 - 7,48 (м, 6 Н),
Мо 7,49 - 7,56 (м, 1 Н), 7,59 - 7,67 (м, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1
Н), 8,22 (дд, У-7,78, 1,00 Гу, 1 Н), 8,45 (т, у-2,01 Гц, 1 Н), 9,03 (д,9-2,01 Гц, 1 Н), 9,10 (д, 9-2,01 Гу, 1
Н). УЕРХ-МС: 4,10 хв., 486,0 ІМ--НІ-», спосіб 6 113 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-аміно- фі Отр. Ога та І"Н ЯМР (400 МГЦ, 1Н-індазол-5-іл)-1 Н- 5-(4,4,5,5- ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,57 піразоло|3,4-4|піримідин- с Ма тетраметил- - 11,91 (ш с, 1 Н), 8,99 1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- фі о М у р 1,5,2- -9,39 (ше, 2 Н), 8,19 - ізохромен-1-он й Ін діоксаборола 8,24 (м, 1 Н), 8,09 -
Мн н-2-іл)-Т!Н- 8,13 (м, 1 Н), 7,97 -
Ці індазол-3- 8,05 (м, 1 Н), 7,73 -
ІН амін 7,81 (м, 1 Н), 7,28 - 7,67 (м, 7 Н), 7,11- 7,18 (м, 1 Н), 6,86 - 6,94 (м, 1 Н), 5,61 - 5,83 (м, 1 Н), 1,85 (д, у-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-
МС: 3,38 хв., 515
ІМ-ААНІ ю, спосіб 6 114 3-(1-(4-аміно-3-(3- Фі Отр. 02 та (3- І"Н ЯМР (400 МГЦ, гідрокси-5- гідрокси-5- ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,35 (трифлуорметокси)феніл)- зо и (трифлуорме | (с, 1 Н), 8,22 (д, 9У-7,50 1Н-піразолої3,4- Фі о М М - Гц, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), а9|Іпіримідин-1-іл)етил)-4- о Мн» токси)феніл)- 7, ти (с, 1 Н), 7,33 - феніл-1Н-ізохромен-1-он о боронова 7,66 (м, 5 Н), 7,16 (с, т но У кислота Н), 7,08 (с, 1 Н), 6,97
Е (с, 1 Н), 6,89 (д, 9-7,94
Гц, 1 Н), 6,80 (м, 1 Н), 5,73 (д, 9-7,06 Гц, 1
Н), 1,84 (д, 9-7,06 Гц,
З Н). УЕРХ-МС: 5,11 хв., 560 М-А-НІк, спосіб б. 121 | 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор- | на Шк Отр. 018 та І"Н ЯМР (400 МГц,
Б-гідроксифеніл)-1 Н- 52 З-флуор-5- ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,35 піразоло|З3,4-4|піримідин- М ок гідроксифені | - 1013 (шс, 2 Н), 9,18 1-іл)етил)-4-(2- о ММ пл-боронова - 8,98 (ш с, 1 Н), 8,36 амінотіазол-5-іл)-1 Н- 2 Мне кислота - 6,63 (м, 11 Н), 6,16 - ізохромен-1-ону но й 5,90 (м, 1 Н), 1,04 (д, гідрохлорид 9-6,17 Гц, З НУУЕРХ-
МС: 1,81 - 2,26 хв., 516
МАНІ, спосіб 6
128 | 3-(4-аміно-1-((4-феніл-1 Н- фі Отр. 020 та ІН ЯМР (400 МГц, ізохромен-3-іл)метил)-1 Н- (З-флуор-5- ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,32 піразоло|З3,4-4|піримідин- ке Ме гідроксифені (с,1Н), 8,32 (с, 1 Н),
З-іл)-5-флуорфенол фі о ца А р: л)боронова 7,33 - 7,58 (м, 5 Н),
Х кислота 7,13-727(мМ, З Н),
МН 6,90 - 6,95 (м, 1 Н),
Е 6,82 -6,88 (м, 1 Н), но 6,61 -6,70 (м, 1 Н), 6,54 -6,61 (м, 1 Н), 5,02 (м, 4 Н). УЕРХ-
МС: 4,72 хв., 466
МАНІ, спосіб 6 129 | 5-(4-аміно-1-((4-феніл-1 Н- Фі Отр. 020 та ІН ЯМР (400 МГц, ізохромен-3-іл)метил)-1 Н- 5-(1,5- ДМСО-св) 6 м.ч. 10,07 піразоло|З3,4-4|піримідин- ч М диметил-2,4- - 10,31 (м, 1 Н), 8,29 -
З-іл)піридин-3-ол Ф й М. у ді діокса-3- 8,36 (м, 1 Н), 8,23 - -И борабіциклої 8,26 (м, 1 Н), 8,17 - ре, мн. | 3.1.0)гексан- 8,22 (м, 1 Н), 7,34 -
Ма | З-іл)піридин- 7,52 (м, 6 Н), 7,07 -
Ге З-ол 7,28 (м, З Н), 6,49 - 6,63 (м, 1 Н), 5,02 (с, 4
Н). УЕРХ-МС: 0,87 хв., 449 ІМ.-А-НІк, спосіб 9. 131 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- Отр. 021 та ІН ЯМР (400 МГц,
Б-гідроксифеніл)-1 Н- дю З-флуор-5- дмМсо-а6) 6 м.ч. піразоло|3,4-а|піримідин- ном гідроксифені 10,77-10,98 (м, 1Н), 1-іл)етил)-4-(1-бензил- т л-боронова 10,13-10,30 (м, 1Н), 1,2,3,6-тетрагідропіридин- ик і; кислота 8,05-8,28 (м, 2Н), 7,78- 4-іл)-ІН-ізохромен-1-ону у ре й 7,95 (м, 2Н), 7,59-7,72 гідрохлорид Її (м, 2Н), 7,46-7,57 (м, он 2Н), 6,76-6,98 (м, 2Н),
Е 6,62-6,74 (м, 1Н), 6,10- 6,28 (м, 1Н), 5,98-6,09 (м, 1Н), 5,85-5,92 (м, 1Н), 5,30-5,47 (м, 1Н), 4,44-4,57 (м, 2Н), 3,81- 4,00 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 2,53-2,93 (м, 2Н), 1,80-1,99 (м, ЗН).
УЕРХ-МС: 2,98 хв., 589,0 МАНІ ю, спосіб 6 132 3-(1-(4-аміно-3-(5- Отр. 021 та І"Н ЯМР (400 МГЦ, гідроксипіридин-З-іл)-1 Н- д 5-(4,4,5,5- ДМСО-дв) б м.ч. 10,72- піразоло|3,4-4|піримідин- НО м тетраметил- 11,24 (м, 2Н Бі), 8,33- 1-іл)етил)-4-(1-бензил- р 1,5,2- 8,47 (м, 2Н), 8,21-8,30 1,2,3,6-тетрагідропіридин- (жк діоксаборола (м, ТН), 8,06-8,20 (м, 4-іл)-ІН-ізохромен-1-ону ді І, МН н-2- 1Н), 7,79-7,95 (м, 2Н), гідрохлорид й іл)упіридин-3- | 7,59-7,75 (м, ЗН), 7,37- о У ол 7,58 (м, ЗН), 6,17-6,36 но (м, 1Н), 6,00-6,12 (м, 1Н), 5,38-5,41 (м, 1Н), 4,40-4,60 (м, 2Н), 3,91- 3,97 (м, 1Н), 3,50-3,55 (м, 1Н), 3,27-3,46 (м, 2Н), 2,76-3,03 (м, 2Н), 2,53-2,68 (м, 1Н), 1,82- 1,99 (м, ЗН). УЕРХ-
МС: 2,05 хв., 572,0
М--НІ-, спосіб 6.
146 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- ти нсоон | Отр. 025 та І"Н ЯМР (600 МГЦ,
Б-гідроксифеніл)-1 Н- М З-флуор-5- дмМсо-аб6) б м.ч. 1,67 - піразоло|З3,4-4|піримідин- - мех гідроксифені 1,78 (м, 2 Н), 1,79 - 1-іл)уетил)-4-(1-(4- о л-боронова 1,92 (м, З Н), 2,03 - (диметиламіно) О Му МН кислота 2,А7 (м, 12 Н), 3,54 - бутаноїл)-1,2,3,6- 5 4,33 (м, 4 Н), 5,80 - тетрагідропіридин-4-іл)- ізо 6,32 (м, 2 Н), 6,56 - 1Н-ізохромен-1-ону но 6,98 (м, 4 Н), 7,30 - форміат 7,49 (м, 1 Н), 7,52 - 7,71(м, 1 Н), 7,76 - 7,92 (м, 1 Н), 8,01 - 8,35 (м, З Н). УЕРХ-
МС: 2,57 хв., 6121
ІМАНІк, спосіб 6. 147 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- ва неоон Отр. 026 та І"Н ЯМР (600 МГЦ,
Б-гідроксифеніл)-1 Н- М З-флуор-5- дмМсо-аб6) б м.ч. 1,72 - піразоло|З3,4-4|піримідин- ру гідроксифені 1,96 (м, З Н), 2,09 - 1-ілуетил)-4-(1-(2- Ся л-боронова 2,46 (м, 8 Н), 3,07 - (лиметиламно) ді Ме мно кислота 3.39 ( 2 НУ зв - ацетил)-1,2,3,6- 296 (м, 4,03 - тетрагідропіридин-4-іл)- о Е 4,47 (м, 2 Н), 5,97 - 1Н-ізохромен-1-ону но 6,28 (м, 2 Н), 6,45 - форміат 7,10 (м, 4 Н), 7,35 - 7,51 (м, 1 Н), 7,56 - 7,71(м,1 Н), 7,79 - 7,95 (м, 1 Н), 8,05 - 8,33 (м, З Н). УЕРХ-
МС: 2,45 хв., 5841
ІМАНІк, спосіб 6 148 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- 9, нсоон | Отр. 027 та ІН ЯМР (600 МГц,
Б-гідроксифеніл)-1 Н- о З-флуор-5- дмМсо-а6) б м.ч. 8,08 - піразоло|З3,4-4|піримідин- М гідроксифені 8,28 (м, З Н), 7,80 - 1-ілуетил)-4-(1-(1- р л-боронова 7,91 (м, 1 Н), 7,56 - пепвопілеридин СА, Фі кислота 71 (м. ' н) 7.33 й карбоніл)-1,2,3,6- х 751 (м, 6,79 - тетрагідропіридин-4-іл)- ме 6,96 (м, 2 Н), 6,59 - 1Н-ізохромен-1-ону о Е 6,71 (м, 1 Н), 6,15 - форміат но 6,32 (м, 1 Н), 5,94 - 6,12 (м, 1 Н), 5,18 - 5,41 (м,1 Н), 4,15- 4,37 (м, 1 Н), 3,52 - 4,12 (м, 4 Н), 2,76 - 2,92 (м, 2 Н), 2,54 - 2,71 (м, 1 Н), 2,28 - 2,45 (м, 1 Н), 2,20 (с, З
Н), 1,94-2,15(м,2 Н), 1,87 (д, 9У-7,23 Гц, 2
НУ, 1,81 (т, У-7,23 Гц, 1 Н), 1,54 - 1,74 (м, З
Н)
УЕРХ-МС: 2,53 хв., 6241 М.-НІк, спосіб 6.
149 | 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор- т ще Отр. 024 та І"Н ЯМР (600 МГЦ,
Б-гідроксифеніл)-1 Н- З-флуор-5- дмМсо-аб6) 6 м.ч. 1,30 піразоло|З3,4-4|піримідин- С Пдроксифені (м, 6 Н), 1,72 - 2,10 (м, 1-ілуетил)-4-(1-(1- М неї л-боронова З Н), 2,31 - 2,68 (м, 4 ізопропілпіперидин-4-іл)- я кислота Н), 2,91-3,20(м, З Н), 1,2,3,6-тетрагідропіридин- М 3,20-411(м, 9 Н), 4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он з у; : кН 6,00 -6,63 (м, 2 Н), дигідрохлорид о" ? 6,67 - 7,05 (м, 4 Н), о Е 7,53-8,23(м,4 Н), но 8,31 - 8,57 (м, 1 Н), 10,17 -10,98(м,2 Н), 11,6 - 12,3 (м, 1 Н).
УЕРХ-МС: 3,97 хв., 624,2 МАНІ, спосіб 11 152 | 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5- но неоон Отр. 014 та І"Н ЯМР (600 МГЦ, гідроксифеніл)-1 Н- (З-хлор-5- дмМсо-аб6) б м.ч. 6,81 - піразоло|З3,4-4|піримідин- й М гідроксифені 8,40 (м, 11 Н), 6,04 - 1-іл)уетил)-4-(1,2,3,6- туту, л)боронова | 6,20 (м, 1 Н), 5,96 (шс, тетрагідропіридин-4-іл)- о ме 00 МН кислота 1 Н), 2,24 - 3,26 (м, 9 1Н-ізохромен-1-ону о а Н), 1,79 - 1,95 (д, З Н). форміат УЕРХ-МС: тіп 2,59 но хв., 515,0 МАНІ, спосіб 6 153 3-(1-(4-аміно-3-(3- Мо нооон Отр. 014 та І"Н ЯМР (600 МГЦ, гідрокси-5- р (З-гідрокси-5- | ДМСОСО-аб) 6 м.ч. 7,12 - (трифлуорметил)феніл)- Сх (трифлуорме 8,28 (м, 11 Н), 6,58 - 1Н-піразоло!|3,4- ром - 7,09 (м, 1 Н), 5,97 (ше, а|піримідин-1-іл)етил)-4- о меду Мне) тилуфеніл)бо- 1 Н), 2,30 - 3,31 (м, 9 (1,2,3,6- о СЕЗ ронова Н), 1,79 - 1,98 (д, З Н). тетрагідропіридин-4-іл)- но кислота УЕРХ-МС: тіп 2,88 1Н-ізохромен-1-ону хв., 549,0 МАНІ, форміат спосіб 6 159 3-(1-(4-аміно-3-(5- Фі Отр. Ога та І"Н ЯМР (400 МГЦ, гідрокси-4-метилпіридин- мм (Б-метокси-4- | ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,85 оппіримідин ілетилуя С зи Ї мно метилпіридин вс ЗНО. піримідин-1-іл)етил)-4- о - -3- (с, 510 - феніл-1Н-ізохромен-1-он о | м іл)боронова 5,84 (м, 1 Н), 6,92 (д, щ кислота У-7,78 Гц, 1 Н), 7,21 но (Проміжна (д, 9-7,28 ГЦ, 1 Н), сполука 123) 7,40 - 7,53 (м, З Н), 7,55-7,68(м,2 Н), 7,75- 7,82 (м, 1 Н), 8,16-8,27(м,2 Н), 8,40 (с, 2 Н), 11,83 (ш с, 1 Н). УЕРХ-МС: 3,30 хв., 491,0 (МАНІ кю, спосіб 6 160 3-(1-(4-аміно-3-(5- фі Отр. Ога та І"Н ЯМР (400 МГЦ, гідрокси-2-метилпіридин- мен (5-метокси-2- ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,82 я й в - . й оппіримідинї ілетилоя- о: ля метил илин бо сан. феніл-1Н-ізохромен-1-он о Ме іл/боронова 5,79 (м, 1 Н), 6,91 (д, кислота у-8,03 Гу, 1 Н), 7,10 - (Проміжна 7,67 (м, 7 Н), 7,72 - сполука 24) | 7,83(м, 1 Н), 8,10 (с, 1
Н), 8,14 (д, У-2,76 Гц,
2 Н), 8,21 (дд, У-8,03, 1,00 Гц, 1 Н), 9,98 (ш с, 1 Н). УЕРХ-МС: 3,15 хв., 491,1 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 72 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он но
Е о о М- МН»
А
М
Ма тх
М ої.
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 51 з 4-(1-ацетил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен- 1-ону (Проміжна сполука 012, 1,08 г, 1,941 ммоль), (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти (0,605 г, 3,88 ммоль), отримуючи бажану сполуку (456 мг, 43,5 95) у вигляді світло-сірої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,02-10,36 (с, 1 Н), 8,12-8,33 (м, 2 Н), 7,81-7,99 (м, 1 Н), 7,57-17,70 (м, 1 Н), 7,37-7,50 (м, 1 Н), 6,80-6,96 (м, 2 Н), 6,54-6,71 (м, 1 Н), 6,18-6,31 (м, 1 Н), 5,97- 6,12 (м, 1 Н), 5,16-5,33 (м, 1 Н), 4,17-4,30 (м, 1 Н), 4,04-4,15 (м, 1 Н), 3,86-4,04 (м, 1 Н), 3,48-3,82 (м, 2 Н), 3,20 (с, З Н), 2,01-2,05 (д, З Н), 1,75-1,95 (м, 2 Н). УЕРХ-МС: 3,13 хв., 540,9 |МАНІк, спосіб 6.
Приклад 73 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піролідин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
НО и В ту | М я п й "ТУ Я : і маше й сво 0 МОМ; г ра М ко дкшки ій й
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 67 з 5-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2- карбальдегіду (Проміжна сполука 4, 57 мг, 0,108 ммоль) та піролідину (18,04 мкл, 0,216 ммоль), отримуючи (перед сушінням додавали невелику кількість 1М Водного НС) бажану сполуку (37,8 мг, 56,5 95) у вигляді майже білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,49 (ш с, 1 Н), 10,25 (ш с, 1 Н), 8,10-8,43 (м, 2 Н), 7,79- 7,90 (м, 1 Н), 7,61-7,75 (м, 1 Н), 7,41 (д, 9У-3,09 Гц, 1 Н), 7,15 (д, 9У-7,94 Гц, 2 Н), 6,91 (с, 1 Н), 6,80-6,88 (м, 1 Н), 6,69 (дт, 9У-11,03, 2,21 Гц, 1 Н), 5,92 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 4,61 (ше, 2 Н), 3,44 (м, 2 Н), 3,10 (ш с, 2 Н), 2,04 (м, 2 Н), 1,70-1,95 (м, 7 Н). УЕРХ-МС: 2,62 хв., 582,9 |МаНІ Кк, спосіб 6.
Приклад 74
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(біс(2- гідроксіетил)аміно)метил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат
НСООНо нм Я
Рок нт, щ Н о К о
Й і Ще руде ій А щі М т й бу т в к ре О Мах МН, ве х -4 у, о й ж.
Ко -он й
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 67 з 5-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2- карбальдегіду (Проміжна сполука Е4, 60 мг, 0,114 ммоль) та 2,2'-азанедіілдіетанолу (23,92 мг, 0,227 ммоль), отримуючи бажану сполуку (З мг, 3,98 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,22 (с, 1 Н), 9,68-10,01 (м, 1 Н), 8,22 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,77-7,92 (м, 1 Н), 7,66 (т, 9У-7,50 Гц, 1Н), 7,46 (ш с, 1 Н), 7,16 (д, У-7,94 Гц, 2 Н), 6,91 (с, 1 Н), 6,83 (д, У-8,82 Гц, 1 Н), 6,67 (д, 9-11,03 Гц, 1 Н), 5,93 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 5,38 (ше, 2Н), 4,70 (шс, 2 Н), 3,82 (ше, 4 Н), 3,32 (с, 2 Н), 1,85 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 2,40 хв., 616,9 (МАНІ, спосіб 6.
Приклад 75 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он но
І мно - ш- ДИ пе
Йов
Бажану сполуку виділяли під час експерименту щодо отримання прикладу 74, зокрема, виділяли під час кінцевої стадії флеш очистки у вигляді другої елюйованої сполуки (8,5 мг, 14,1 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 10,19 (с, 1 Н), 8,14 (м, 2 Н), 7,76-7,94 (м, 1 Н), 7,47-7,71 (м, 1 Н), 7,12-7,26 (м, 1 Н), 7,00 (м, 2 Н), 6,89-6,93 (м, 1 Н), 6,79-6,87 (м, 1 Н), 6,56-6,76 (м, 1 Н), 5,76-6,09 (м, 1 Н), 5,34-5,65 (м, 1 Н), 4,52-4,78 (м, 2 Н), 1,88 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,43 хв., 529,9 МАНІ к, спосіб 6.
Приклад 76 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
"м но М М р Мн тео СН з не : ; М бот» М як, се її г бе о м - -ї
Мен ще: Му МН ї рак
Що рй ке 0 иИТОН
Е
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 67, з 5-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2- карбальдегіду (Проміжна сполука Е4, 60 мг, 0,114 ммоль) та 2-(піперазин-1-іл)етанолу (29,6 мг, 0,227 ммоль), отримуючи бажаний продукт (48,6 мг, 63,0 95) у вигляді майже білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,85-10,43 (м, 1 Н), 8,09-8,32 (м, 2 Н), 7,78-7,91 (м, 1 Н), 7,66 (т, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,20 (д, У-7,94 Гц, 2 Н), 6,96-7,11 (м, 1 Н), 6,81-6,96 (м, 2 Н), 6,61-6,76 (м, 1 Н), 5,85-6,04 (м, 1 Н), 3,45-3,83 (м, 10 Н), 3,21 (ш с, 4 Н), 1,87 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 2,66 хв., 642,0 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 7ба (енантіомер 1) та Приклад 765 (енантіомер 2) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2-гідроксіетил)піперазин-1- ілуметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
НС М М их У ХМ он
З
Мк
М
Же М
О Меч Мн (в) он
Е
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметилутіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (приклад 76, 0,040 г) розчиняли в суміші етанол/метанол 1/1 (4 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпігаІрак А0-Н (25 х 2,0 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/етаноля 0,1 95 ізопропіламін) 80/20 95 об./06б.; Швидкість потоку: 17 мл/хв.; ОАО детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 300 мкл; Впорскування: З мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо та чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 картреджі (НгО--0,1 95 НСООН:
СНзСМ--0,1 96 НСООН - від 95: 5 до 50: 50); залишок обробляли 1,25М НСІ в Меон та випаровували насухо, отримуючи приклад 7ба (перший елюйований енантіомер, 12 мг, 0,0168 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А16): ВІ-12,1 хв., е.н. » 99 9б. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,27 (ш с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,21 (д, 1 Н), 7,81-7,86 (м, 1
Н), 7,66 (т, 1 Н), 6,94-7,52 (м, 5 Н), 6,91 (с, 1 Н), 6,85 (д, 1 Н), 6,67-6,74 (м, 1 Н), 5,96 (кв, 1 Н), 4,75-5,50 (м, 1 Н), 3,56-4,22 (м, 10 Н), 3,06-3,37 (м, 4 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,65 хв., 642,2
ІМ'-НІЦк, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо та чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 картреджі (НгО--0,1 956 НСООН:
СНзСМ-0,195 НСООН - від 95: 5 до 50: 50); залишок обробляли 1,25М НСІ в МеонН та випаровували насухо, отримуючи приклад 76р0 (другий елюйований енантіомер, 0,014 г, 0,0196 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А16): ВІ-14,6 хв., е.н. » 99 9. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,26 (ш с, 1 Н), 8,19-8,26 (м, 2 Н), 7,81-7,86 (м, 1 Н), 7,63-
7,69 (м, 1 Н), 6,94-7,52 (м, 5 Н), 6,89-6,93 (м, 1 Н), 6,82-6,88 (м, 1 Н), 6,67-6,73 (м, 1 Н), 5,96 (кв, 1
Н), 4,75-5. 55 (м, 1 Н), 3,48-4,30 (м, 10 Н), 3,07-3,36 (м, 4 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,65 хв., 642,2 |МНІ к, спосіб 13.
Приклад 77 4-((5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1 -іл)етил)-1- оксо-1Н-ізохромен-4-іл)утіофен-2-іл)уметил)піперазин-2-ону гідрохлорид (в)
НС М МН
-- М /
З
М
М вх М й
О Меч МН, в) он
Е
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 67, з 5-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2- карбальдегіду (Проміжна сполука Е4, 60 мг, 0,114 ммоль) та піперазин-2-ону (22,77 мг, 0,227 ммоль), отримуючи бажаний продукт (29,8 мг, 40,4 95) у вигляді майже білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,27 (ш с, 1 Н), 8,15-8,59 (м, З Н), 7,57-7,98 (м, 2 Н), 7,41 (ш с, 1 Н), 6,79-7,30 (м, 4 Н), 6,54-6,75 (м, 1 Н), 5,96 (кв, У-7,06 Гц, 1 Н), 4,59 (шс, 2 Н), 3,46 (ше, 6 Н), 1,87 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,11 хв., 612,0 |МаНІк, спосіб 6.
Приклад 78 5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)утіофен-2-карбонова кислота но
Е в) о М- МН»
М
Мат 78 (Фін! в) 5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-карбальдегід (Проміжна сполука Е4, 19 мг, 0,036 ммоль) розчиняли в 2-метил-2-бутені (300 мкл, 2,83 ммоль) та трет-бутанолі (0,5 мл), потім додавали розчин
МасіО» (32,6 мг, 0,360 ммоль) та КаНгРОа4 (49,0 мг, 0,360 ммоль) в 0,5 мл води, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 2М водного НСЇІ (1 мл), та сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 З0г 5МАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи бажану сполуку (8 мг, 40,9 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 12,87-13,46 (ш с, 1 Н), 9,96-10,54 (ш с, 1 Н), 8,17-8,27 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,77-7,87 (м, 1 Н), 7,59-7,72 (м, 2 Н), 7,13 (м, 4 Н), 6,91 (с, 1 Н), 6,79-6,86 (м, 1
Н), 6,59-6,71 (м, 1 Н), 5,75-6,06 (м, 1 Н), 1,87 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,52 хв., 543,9
ІМАНІ., спосіб 6.
Приклад 79 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-бензил- 1Н-ізохромен-1-он но
Е о)
СО Ду соль ак
М ф Машу
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 51 з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-бензил-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука 015, 45 мг, 0,086 ммоль), (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти (26,8 мг, 0,172 ммоль), отримуючи бажану сполуку (13 мг, 19,8 95) у вигляді коричневої світлої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 10,06 (с, 1 Н), 8,14-8,27 (м, 2 Н), 7,70-7,81 (м, 1 Н), 7,38- 7,63 (м, 2 Н), 7,02-7,12 (м, З Н), 6,89-6,98 (м, 2 Н), 6,84-6,89 (м, 1 Н), 6,75-6,82 (м, 1 Н), 6,59-6,69 (м, 1 Н), 6,21-6,45 (м, 1 Н), 4,12-4,43 (м, 2 Н), 1,68-1,96 (д, З Н). УЕРХ-МС: 4,22 хв., 507,9 |МАНІ к, спосіб 6.
Приклад 80 4А-(1Н-піразол-4-іл)-3-(1-(тієно|З,2-д|піримідин-4-іламіно)етил)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
М-МН Неї / - ра
М я р о,
Н о З о, 3-(1-аміноетил)-4-(1 Н-піразол-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид (Проміжна сполука Е4, 62 мг, 0,189 ммоль), 4-хлортієноїЇЗ3,2-4|Іпіримідин (45,1 мг, 0,264 ммоль), ТЕА (0,092 мл, 0,661 ммоль) піддавали взаємодії в І-ВИОН (1,1 мл) при 85 "С протягом 2 год. та при 90 "С протягом 4 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М водного НС (2 мл) та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи Віоїаде С18 бог 5МАР з градієнтом води та ацетонітрил, отримуючи бажану сполуку (24 мг, 29,8 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,08 (ш с, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 8,46 (д, 9-5,29 Гц, 1 Н), 8,19 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,82 (м, З Н), 7,62 (т, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,48 (м, 1 Н), 7,22 (д, у-7,934 Гц, 1 Н), 5,32 (т, У-6,84 Гц, 1 Н), 1,60 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,63 хв., 390,0 (М--НІ я, спосіб 9.
Приклад 81 4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-3-(1-(тієноЇ3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1- ону гідрохлорид
НОСІ М о - ХМ / хз мс ре, о М 5 і);
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 80, з 3-(1-аміноетил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону дигідрохлориду (Проміжна сполука ЕЗ, 80 мг, 0,180 ммоль) та 4-хлортієно|3,2-4|піримідину (43,1 мг, 0,253 ммоль), отримуючи бажану сполуку (52 мг, 53,3 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 11,12-11,64 (ш с, 1 Н), 9,50-9,92 (ш с, 1 Н), 8,79 (ше, 1 Н),
8,38 (д, У-4,85 Гц, 1 Н), 8,20 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,84 (м, 1 Н), 7,57-7,72 (м, 1 Н), 7,39-7,56 (м, 2
Н)У, 7,33 (т 1 Н), 7,22 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 5,27 (т, 1 Н), 4,65 (ш с, 2 Н), 3,68-4,13 (м, 4 Н), 3,15 (м, 4
Н), 1,62 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 6,38 хв., 504,9 |Ма-НІ Кк, спосіб 8.
Приклад 82 4-аміно-6-(1-(4-(5-(«морфолінметил)тіофен-2-іл)-1-оксо-1 Н-ізохромен-3- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу гідрохлорид
НОЇ М о -- ХХ / «ФІ мит
Ж
Б ре ше. ()
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 80, з 3-(1-аміноетил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлориду (Проміжна сполука ЕЗ, 60 мг, 0,135 ммоль) та 4-аміно-б-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (29,3 мг, 0,189 ммоль), отримуючи бажану сполуку (4 мг, 5,6 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 11,24 (ш с, 1 Н), 8,22 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 8,14 (шс, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 7,83 (т, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,64 (т, 9У-7,50 Гц, З Н), 7,49 (д, 9У-3,09 Гц, 1 Н), 7,24 (д, 9-3,53 Гц, 1 Н), 7,17 (д, 9-8,38 Гу, 1 Н), 5,11 (т, У-6,84 Гц, 1 Н), 463 (ше, 2 Н), 4,00 (д, 9У-11,91
Гц, 2 Н), 3,78 (д, 9У-7,50 Гц, 2 Н), 3,32 (д, У-11,91 Гц, 2 Н), 3,12 (ше, 2 Н), 1,49 (д, У-7,06 Гу, З Н).
УЕРХ-МС: 1,87 хв., 488,9 |МаНІ к, спосіб 6.
Приклад 83 4А-феніл-3-(1-(піроло(2,1-Ч11,2,Агриазин-4-іламіно)етил)-1Н-ізохромен-1-он а, в) н / о)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 80, з 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлориду (Проміжна сполука Е2, 50 мг, 0,166 ммоль) та 4-хлорпіроло|2,1-
ЧІ1,2,4)гриазину (35,6 мг, 0,232 ммоль), отримуючи бажану сполуку (50,3 мг, 79 965) у вигляді майже білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 8,53 (д, уУ-6,62 Гц, 1 Н), 8,20 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,72-7,87 (м, 2 Н), 7,45-7,66 (м, 6 Н), 7,39 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 7,04 (д, 9-3,97 Гу, 1 Н), 6,93 (д, 9У-8,38 Гц, 1
Н), 6,47-6,69 (м, 1 Н), 5,01 (т, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,52 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 5,15 хв., 383,0
ІМ-А-ННІ ї, спосіб 6.
Приклад 84 4-феніл-3-(1-(піридо|З3,2-д|піримідин-4-іламіно)етил)-1Н-ізохромен-1-он о мм сх М вх
Н во: о 9)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 80, з 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлориду (Проміжна сполука Е2, 50 мг, 0,166 ммоль) та 4-хлорпіридоїЇЗ,2-
ФЧпіримідину (38,4 мг, 0,232 ммоль), отримуючи бажаний продукт (2,2 мг, 3,4 б). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 8,81-9,08 (м, 2 Н), 8,54 (с, 1 Н), 8,10-8,24 (м, 2 Н), 7,91 (дд, 0-8,38, 3,97 Гц, 1 Н), 7,71-7,80 (м, 1 Н), 7,45-7,64 (м, 5 Н), 7,41 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 6,93 (д, 9-7,94
Гу, 1 Н), 5,11 (т, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,60 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,13 хв., 395,0 (МАНІ, спосіб 6.
Приклад 87
М-(5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-З-іл)етил)-1Н-піразолоїЗ3,4-4|піримідин-3- іл)піридин-3-іл)-4А-рлуорбензолсульфонамід
М--х
М
СЮ
О М-/ мн, о 24
М. о
Нм-5 Е о)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52 з 4-флуор-М-(5- (триметилстаніл)піридин-3-іл)/убензолсульфонаміду (Проміжна сполука 9, 98 мг, 0,236 ммоль) та 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука О2а, 60 мг, 0,118 ммоль), отримуючи бажану сполуку (13 мг, 0,021 ммоль, 17,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,94 (ш с, 1 Н), 8,50 (д, 9-1,76 Гц, 1 Н), 8,43 (д, 9-2,21
Гу, 1 Н), 8,17-8,27 (м, 2 Н), 7,81-7,96 (м, З Н), 7,73-7,80 (м, З Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,48-7,58 (м, 1 Н), 7,33-7,47 (м, 5 Н), 7,12 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 6,89 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 5,77 (кв, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,85 (д, 9-7,06 Гц, 4 Н). УЕРХ-МС: 1,13 хв., 634 ІМ.-НІ к, спосіб 9.
Приклад 88 3-(1-(4-аміно-3-(5-амінопіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-«|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлорид
Мак,
М воша о Ме МНо (6) де НС
М.
МН»
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука Ог2а, 80 мг, 0,157 ммоль) та трет-бутил 5-(триметилстаніл)піридин-3-ілкарбамату (Проміжна сполука С10, 112 мг, 0,314 ммоль, отримуючи бажану сполуку (14 мг, 0,029 ммоль, 18,74 95 вихід) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,01-8,28 (м, 4 Н), 7,76 (д, 9У-14,11 Гц, 2 Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,53 (м, 1 Н), 7,32-7,47 (м, З Н), 7,14 (м, 1 Н), 6,90 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 6,47-6,80 (м, 1 Н), 5,78 (д, 97,06 Гу, 1 Н), 1,85 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 0,80 хв., 476 (МАНІ Кк, спосіб 9.
Приклад 89 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінопіримідин-4-іл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлориду
Мат
М воша
О 00 Ме Мне х Неї мк
До розчину трифенілфосфіну (16,48 мг, 0,063 ммоль) в сухому діоксані (6 мл) додавали 3-(1-
(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Ог2а, 80 мг, 0,157 ммоль), купруму(І) йодид (5,98 мг, 0,031 ммоль), 4-триметилстаніл-2- аміно-біс(трет-бутилкарбамат)піримідин (Проміжна сполука (11, 144 мг, 0,314 ммоль), біс(дибензиліденацетон)паладію(0) (18,06 мг, 0,031 ммоль) та літію хлорид (19,98 мг, 0,471 ммоль). Азот барботували через розчин протягом 10 хв., розчин нагрівали до 80"С та перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, та продукт чистили на
Віоїаде 5і 10 г, елююючи градієнтом ДХМ та етанолу, отримуючи жовту тверду речовину. Дану сполуку розчиняли в 4М НСЇ в 1,4 діоксані та перемішували протягом 8 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли, та продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 10г (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); (Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (6,6 мг, 7,5 90) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,51-8,71 (ш с, 1 Н), 8,39-8,49 (м, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,22 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,72-7,87 (м, 1 Н), 7,59-7,70 (м, 2 Н), 7,51-7,58 (м, 1 Н), 7,31-7,50 (м, 4 Н), 7,19 (д, 9-7,06 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 5,68-5,85 (м, 1 Н), 4,27-4,39 (м, 1 Н), 1,89 (д, 9У-7,06
Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,91 хв., 477 |М'-НІк, спосіб 6.
Приклад 90 3-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіразин-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Мах
М вод
ОМ: МН» () с М
Ме он
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 89 з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука О2а, 120 мг, 0,236 ммоль) та 2-метокси-6-(трибутилстаніл)піразину (188 мг, 0,471 ммоль), отримуючи бажану сполуку (25 мг, 36,8 95) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,85 (с, 1 Н), 8,11-8,23 (м, З Н), 7,86-7,96 (м, 1 Н), 7,68- 7,80 (м, 1 Н), 7,56-7,63 (м, 1 Н), 7,48-7,55 (м, 1 Н), 7,33-7,46 (м, З Н), 7,12-7,24 (м, 1 Н), 6,80-6,91 (м, 1 Н), 5,65-5,80 (м, 1 Н), 1,78-1,97 (м, З Н). УЕРХ-МС: 4,08 хв., 478 |МаеНІ Кк, спосіб 6.
Приклад 91 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
Б Ме вОше, в) М. о Мне і
Ме хон
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 89 з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука О2а, 804 мг, 1,579 ммоль) та З-метокси-5-(трибутилстаніл)упіридину (1257 мг, 3,16 ммоль) при 120" протягом ночі. Розчинник видаляли, та продукт чистили на Віоїаде 5і 25 г з градієнтом ДХМ та
ЕН, отримуючи у вигляді жовтої світлої твердої речовини (500 мгГг).
Дану речовину розчиняли в сухому ДХМ (10 мл), додавали 1М ВВіз в ДХМ (24 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Потім, розчин охолоджували до 0"С та додавали суховий етанол (10 мл). Розчинник випаровували, та продукт напряму чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 9595, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); (фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота
0,1 95), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини. Потім, продукт розчиняли в суміші з ДХМ (100 мл) та ЕЮН (5 мл), та розчин промивали насиченим водним розчином
МансСоОз. водну фазу екстрагували ДХМ (5 х 50 мл). Органічні фази збирали, сушили, та розчинник випаровували насухо, отримуючи бажаний продукт, отримуючи бажану сполуку (331 мг, 0,695 ммоль, 68,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,21 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,75 (т, 9-7,50 Гц, 2
НУ, 7,61 (т, 9-7,50 Гц, 2 Н), 7,51 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,42 (м, З Н), 7,12 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 6,88 (д, у7,94 Гу, 1 Н), 6,67-6,83 (ш с, 1 Н), 5,69 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 1,83 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,40 хв., 477 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 92 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(8-метил- 8-азабіцикло|3,2,1|окт-2-ен-3-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
Я мих - МН 7 М фі є) М он (в)
Е
Стадія а. Бензил 3-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1- іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-8-азабіцикло!/3,2,1|окт-2-ен-8-карбоксилат о-/ о Мк - МН й: М
Фі в) М ОМе (в)
Е
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 01, з 3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (Проміжна сполука 1, 52,4 мг, 0,202 ммоль) та бензил 3-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-8- азабіцикло|3,2.1|окт-2-ен-8-карбоксилату (Проміжна сполука С40, 100 мг, 0,202 ммоль), отримуючи бензил 3-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)-8-азабіцикло|3,2,1|окт-2-ен-8-карбоксилат (125 мг, 0,186 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,28 хв., 673 МАНІ Кк, спосіб 9.
Стадія Б.
До розчину 3-(1-(4-аміно-3-(3-рлуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(8-азабіциклої3,2.1|окт-2-ен-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону (80 мг, 0,149 ммоль) в ІРОН (10 мл) та М водному НС (1 мл), додавали вологий Ра/С 5 95 (10 мг, 0,149 ммоль). Отриману в результаті суспензію відганяли при зниженому тиску та колбу заповнювали воднем (1 атм.) протягом 10 хв.
Потім, каталізатор відфільтровували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Сиру сполуку розчиняли в сухому ДХМ (5 мл) додавали М-ізопропіл-М-метилпропан-2-амін (0,023 мл, 0,149 ммоль), триоксан (0,031 мл, 0,297 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хв., додавали натрію триацетоксиборгідрид (94 мг, 0,446 ммоль) та оцтову кислоту (0,026 мл, 0,446 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год. Потім, розчинник видаляли, та сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 9595, АСМ 595, мурашина кислота 0,1 95); (Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи 40 мг білого порошку.
Дану речовину розчиняли в ДХМ (З мл), та додавали 1 М ВВіз в ДХМ (1,448 мл), та розчин перемішували протягом 4 год. Потім, реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та додавали ЕН (1 мл). Розчинник видаляли та продукт чистили, застосовуючи С18 флеш хроматографію (НгО/АСМ)) 95:5--0,1 926 НСООНАСМ/Н2гО) 95:5-НСООН 0,1 95) від 100:0 до 0:100, отримуючи бажану сполуку (13 мг, 0,037 ммоль, 31,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,06-10,65 (ш с, 2 Н), 6,61-8,42 (м, 11 Н), 6,23-6,45 (м, 1
Н), 5,85-6,12 (м, 1 Н), 4,03-4,53 (м, 2 Н), 1,79-3,31 (м, 9 Н). УЕРХ-МС: 2,46 хв., 539,1 (МАНІ Кк, спосіб 6.
Приклад 103 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- аміноциклогекс-1-ен-1-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
МНо
ІЩ мак о); М- о Е
НС но
До розчину 3-(3З-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло|З3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (Проміжна сполука 1, 81 мг, 0,311 ммоль) в сухому ДМФ (4 мл) додавали калію карбонат (86 мг, 0,622 ммоль), та суспензію перемішували протягом 10 хв. при кімнатній температурі. Потім додавали бензил (4-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)уциклогекс-3-ен-1-ілукарбамат (проміжна сполука С32, 150 мг, 0,311 ммоль), та розчин перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Потім видаляли ДМФ, та продукт чистили на Віоїаде 5і 10 г з градієнтом ДХМ та ЕН. Виділена речовина (37 мг) взаємодіяла з 1 М трибромідом бору в ДХМ (0,280 мл) в сухому ДХМ (4 мл) протягом 18 год. Розчинник видаляли, та продукт напряму, чистили застосовуючи Ххроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); (Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (10 мг, 34,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 10,21 (м, 1 Н), 6,55-8,44 (м, 13 Н), 6,00-6,42 (м, 1 Н), 5,94 (ш с, 1 Н), 1,66-2,84 (м, 10 Н). УЕРХ-МС: 2,29 хв., 513,0 (МАНІ, спосіб 6.
Приклад 104 3-(1-(4-аміно-3--трифлуорметил)-1 Н-піразолої|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он
М. СЕЗ зи
Ще о ве (6) пз
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(трифлуорметил)- 1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-амін (Проміжна сполука 16, 45 мг, 0,222 ммоль), 3-(1-брометил)- 4-феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 72,9 мг, 0,222 ммоль), отримуючи бажану сполуку (15 мг, 0,033 ммоль, 15,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,03-8,29 (м, 2 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,48-7,55 (м, 1 Н), 7,36-7,48 (м, З Н), 7,14-7,21 (м, 1 Н), 6,89 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 5,59-5,88 (м, 1 Н), 1,82 (д, 9У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,79 хв., 452,03 |Ма-Н| Кк, спосіб 6.
Приклад 105 3-(1-(4-аміно-3-метил-1Н-піразолої|З,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
М--- і: М МН 2 і о З
М. 2 М о -Щй
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 100 мг, 0,304 ммоль) та З-метил-1Н- піразоло|4,3-Я|Іпіримідин-7-амін (45,3 мг, 0,304 ммоль), отримуючи бажану сполуку (20 мг, 16,6 95 вихід) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,22 (м, З Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,72-7,82 (м, 1 Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,52-7,58 (м, 1 Н), 7,32-7,50 (м, З Н), 7,06-7,13 (м, 1 Н), 6,89 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 5,48-5,71 (м, 1 Н), 2,56 (с, З Н), 1,78 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,42 хв., 398 |МАНІ кю, спосіб 6
Приклад 106 3-(1-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
М
М рад воша: (о)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1, використовуючи 3-(1-брометил)-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука С7, 50 мг, 0,15 ммоль), 7Н-піроло|(2,3-д|піримідин-4- амін (30,6 мг, 0,23 ммоль), отримуючи бажану сполуку (16 мг, 28 Об).
ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 8,30 (дд, У-7,94, 0,88 Гц, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 7,93 (с, 1
Н), 7,66-7,73 (м, 1 Н), 7,57 (д, 9У-7,94 Гц, 2 Н), 7,45 (д, 9У-3,53 Гц, 2 Н), 7,37 (м, 2 Н), 7,01 (дд, 9-14,11, 7,94 Гц, 2 Н), 6,64 (д, У-3,97 Гц, 1 Н), 5,80 (кв, У-7,06 Гц, 1 Н), 1,78 (д, 9-7,06 Гу, З Н).
УЕРХ-МС: 1,66 хв., 383 (МАНІ ї, спосіб 4.
Приклад 107 3-(1-(2,6-діаміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
Ще і -
М сх хх Й
М
(в) ї- (о)
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 1 з 3-(1-брометил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-ону (проміжна сполука С7, 50 мг, 0,15 ммоль) та 9Н-пурин-2,б-діаміну (34 мг, 0,23 ммоль), отримуючи бажану сполуку (19 мг, 31 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,21 (д, У-7,50 Гц, 1 Н), 7,94 (с, 1 Н), 7,73-7,85 (м, 1 Н), 7,49-7,70 (м, 5 Н), 7,42 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 6,94 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 6,65 (шс, 2 Н), 5,57 (с, 2 Н), 5,20 (кв, У-7,35 Гц, 1 Н), 1,74 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,61 хв., 399 |М.-НІ я, спосіб 3.
Приклад 108 4-феніл-3-(1-(тієно(2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он
С в.
Фі ен о НН (в) 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (проміжна сполука Е2 50 мг, 0,166 ммоль), 4-хлортієно(2,3-4|Іпіримідин (36,8 мг, 0,215 ммоль), триетиламін (0,046 мл, 0,331 ммоль) піддавали взаємодії в 2-метилпропан-2-олі (1 мл) при 80 "С протягом б годин та при 50"7С протягом 60 годин. Додавали 4-хлортієно(2,3-4|Іпіримідин (5,7 мг, 0,033 ммоль), триетиламін (0,09 мл, 0,066 ммоль), та суміш піддавали взаємодії при 90 "С протягом 4 год. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 ЗОг 5БМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (31 мг, 47 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,17-8,31 (м, З Н), 7,73-7,82 (м, 2 Н), 7,47-7,63 (м, 6 Н), 7,39 (д, 9-6,62 Гц, 1 Н), 6,94 (д, 9-7,94 Гу, 1 Н), 5,02 (т, У-7,06 Гу, 1 Н), 1,54 (д, У-7,06 Гц, З Н).
УЕРХ-МС: 5,10 хв., 400 (МАНІ, спосіб 6.
Приклад 109 4-феніл-3-(1-(тієно|3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он зн
ФІ о НН о 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (проміжна сполука Е2, 50 мг, 0,166 ммоль), 4-хлортієноїЇ3,2-а|піримідин (36,8 мг, 0,215 ммоль), триетиламін (0,04бмл, 0,331 ммоль) піддавали взаємодії в 2-метилпропан-2-олі (її мл) при 50 С протягом 24 год. та при 807 протягом 27 год. Додавали 4-хлортієно|2,3-4|піримідин (5,7 мг, 0,033 ммоль), триетиламін (0,09 мл, 0,066 ммоль) та суміш піддавали взаємодії при 90 "С протягом 4 год. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 ЗОг 5МАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (33 мг, 50 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,27-8,37 (м, 2 Н), 8,17-8,24 (м, 1 Н), 8,06-8,15 (м, 1 Н), 7,68-7,83 (м, 1 Н), 7,49-7,65 (м, 5 Н), 7,28-7,45 (м, 2 Н), 6,85-7,01 (м, 1 Н), 4,84-5,09 (м, 1 Н), 1,40- 1,58 (м, З Н). УЕРХ-МС: 3,84 хв., 400 |Ма-Н|Ік, спосіб 6.
Приклад 110 2-аміно-М-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)/етил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід о) МН»о т х воЯве; і; М
М
(в) їй 3-(1-аміноетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (проміжна сполука Е2, 50 мг, 0,166 ммоль), 2-амінопіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоновою кислотою (32,5 мг, 0,182 ммоль), НОВІ (30,4 мг, 0,199 ммоль), НВТИ (17,25 мг, 0,033 ммоль) та ДІПЕА (61,0 мкл, 0,349 ммоль) піддавали взаємодії в ДХМ (1 мл) при кімнатній температурі протягом 18 год. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 З0Ог 5БМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (20 мг, 28 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,86-8,97 (м, 1 Н), 8,48-8,62 (м, 1 Н), 8,19-8,31 (м, 1 Н), 7,97- 8,12 (м, 1 Н), 7,72-7,83 (м, 1 Н), 7,46-7,66 (м, 5 Н), 7,34-7,45 (м, 1 Н), 6,98-7,09 (м, 1 Н), 6,85-6,96 (м, 1 Н), 6,36 (с, 2 Н), 4,70-5,02 (м, 1 Н), 1,32-1,57 (д, З Н). УЕРХ-МС: 4,29 хв., 426 МАНІ Кк, спосіб 6.
Приклад 112
3-(1-(4-аміно-3-(1Н-індазол-4-іл)-1Н-піразоло|З3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он о М | ХМ о МН»
Х
Ж
М
Н
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 52 з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука ЮО2а, 50 мг, 0,098 ммоль), та 4-(триметилстаніл)-1Н-індазолу (Проміжна сполука С19, 41,4 мг, 0,147 ммоль), отримуючи бажану сполуку (19 мг, 39 Об).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 13,30 (с, 1 Н), 8,13-8,27 (м, 2 Н), 8,04-8,12 (м, 1 Н), 7,70- 7,79 (м, 1 Н), 7,35-7,68 (м, 7 Н), 7,25-7,34 (м, 1 Н), 7,12-7,24 (м, 1 Н), 6,82-6,96 (м, 1 Н), 5,67-5,82 (м, 1 Н), 1,68-1,97 (м, З Н). УЕРХ-МС: 3,92 хв., 500 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 115 3-(1-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(5-"морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он (в)
В, 82 5
М. им ще й М
НьМ 3-(1-Брометил)-4-(5-«морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідробромід (проміжна сполука С16, 52 мг, 0,113 ммоль), Мб,Мб-біс(трет-бутоесикарбоніл)аденін (74,1 мг, 0,221 ммоль),
КСО» (30,5 мг, 0,221 ммоль) піддавали взаємодії в ДМФ (0,5 мл) при 80 "С. Сирий продукт чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 ЗОг 5БМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,195), та виділену речовину потім, перед випаровуванням, обробляли НСІ 37 95, отримуючи сирий продукт, який додатково чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 12г ЗМАР (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,1 95); Фаза В АСМ 95 95, вода 5 95, мурашина кислота 0,1 95), отримуючи бажану сполуку (25 мг, 69 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,07-11,37 (ш с, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,21 (д, деЕТ,50 Гц, 1 Н), 7,95 (м, 1 Н), 7,80-7,87 (м, 1 Н), 7,62-7,72 (м, 1 Н), 7,52 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 7,29 (д, 9-3,09 Гц, 1 Н), 7,22 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 5,68 (д, 9-7,06 Гц, 1 Н), 465 (с, 2Н), 4,01 (м, 4 Н), 3,81 (м, 4 Н), 3,28-3,40 (м, 4 Н), 3,15 (м, 4 Н), 1,92 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,49 хв., 489
ІМАНІк, спосіб 3.
Приклад 116 зо 3-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(6-метоксипіридин-3-іл)-1Н-ізохромен-1-он о
М і й: МН вік / ) Ки м
Н
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21, з трет-бутил 9-тритил-9УН-пурин-6- ілкарбамату (82 мг, 0,172 ммоль) та 3-(1-брометил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука С17, 100 мг, 0,194 ммоль), отримуючи бажану сполуку (45 мг, 45,9 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,00-9,40 (ш с, 1 Н), 8,46 (ш с, 2 Н), 8,14-8,35 (м, 2 Н), 7,712-1,96 (м, 2 Н), 7,63 (м, 1 Н), 7,00 (м, 2 Н), 5,08 (м, 1 Н), 3,95 (с, З Н), 1,42-1,73 (м, З Н). УЕРХ-
МС: 3,757 хв., 415 |МаеНІк, спосіб З
Приклад 117 3-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-он м- хз в)
З
(в) С м
Н
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21 з трет-бутил 9-тритил-ЗН-пурин-6- ілкарбамату (169 мг, 0,353 ммоль) та 3-(1-брометил)-4-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1- ону (проміжна сполука С12, 108 мг, 0,321 ммоль), отримуючи бажану сполуку (12 мг, 17,7 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 9,55 (ш с, 1 Н), 9,40 (с, 1 Н), 8,45-8,64 (м, 2 Н), 8,21 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,84 (т, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,65 (т, У-7,50 Гу, 1 Н), 7,09 (д, 9-7,94 Гц, 1
Н), 5,16 (м, 1 Н), 1,62 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,14 хв., 391 МАНІ», спосіб 7.
Приклад 122 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
М- МН
Що со о 4 М фа о со М
Н
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 43, з 3-(1-аміноетил)-4-(1 Н-піразол-4- іл)-1Н-ізохромен-1-ону дигідрохлориду (проміжна сполука Е4, 50 мг, 0,152 ммоль) та 6б-хлор-9Н- пурину (35,3 мг, 0,229 ммоль), отримуючи бажану сполуку (19 мг, 30,4 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,13-9,44 (ш с, 1 Н), 8,52 (д, У-12,79 Гц, 2 Н), 8,16 (д, 20. 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,73-7,88 (м, З Н), 7,58 (м, 1 Н), 7,19 (д, 9-7,94 Гу, 1 Н), 5,07-5,40 (м, 1 Н), 1,54 (д, У-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 3,60 хв., 374 МАНІ, спосіб 7.
Приклад 123 4-Аміно-6-((1-(1-оксо-4-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-ізохромен-З-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу гідрохлорид
М-МН неї
Ї ; те МН о в МН»
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 43 з 3-(1-аміноетил)-4-(1Н-піразол-4-іл)- 1Н-їзохромен-1-ону дигідрохлориду (проміжна сполука Е4, 50 мг, 0,152 ммоль) та 4-аміно-6- бромпіримідин-о-карбонітрилу (39,4 мг, 0,198 ммоль), отримуючи бажану сполуку (19 мг, 30,4 Об). зо "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 м.ч. 8,19 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 7,77 (м, 4 Н), 7,60 (т,
У-7,72 ГЦ, 1 Н), 7,41 (ше, 2 Н), 7,20 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 5,12 (т, У-6,84 Гц, 1 Н), 1,44 (д, 9-7,06 Гц,
З Н). УЕРХ-МС: 3,84 хв., 374 |М.-НІ я, спосіб 7.
Приклад 124 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(2-амінопіримідин-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он
МН» мем -д и МН
Фе
М
ДГ х о м в,
Н
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21 з трет-бутил 9-тритил-ЗН-пурин-6- ілкарбамату (25,8 мг, 0,054 ммоль) та 4-(2-амінопіримідин-5-іл)-3-(1-брометил)-1Н-ізохромен- 1- ону (проміжна сполука С34, 17 мг, 0,094 ммоль), отримуючи бажану сполуку (7 мг, 35,6 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,18-9,44 (ш с, 1 Н), 8,29-8,55 (м, 4 Н), 8,19 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 7,81 (м, 1 Н), 7,62 (м, 1 Н), 6,81-7,43 (м, З Н), 4,95-5,24 (м, 1 Н), 1,60 (д, У-7,06 Гц, З Н).
УЕРХ-МС: 3,28 хв., 401 |МеНІ Кк, спосіб 7.
Приклад 126 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)-1Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид
МН о
Неї фі неї фі зу Мн о М
М о що
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 21 з трет-бутил 9-тритил-ЗН-пурин-6- ілкарбамату (130 мг, 0,273 ммоль), трет-бутил 4-(4-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4- іл)бензил)піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука С35, 17 мг, 0,094 ммоль), отримуючи бажану сполуку (22,8 мг, 17,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 8,98-9,32 (м, 1 Н), 8,33 (ш с, 1 Н), 8,22 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,51-7,85 (м, 5 Н), 7,45 (д, 9У-6,17 Гц, 1 Н), 6,95 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 4,86-5,25 (м, 1 Н), 2,84-3,24 (м, 10 Н), 1,56 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,48 хв., 482 |М'НІ к, спосіб 7.
Приклад 127 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлорид (МН не м.
Не
Мах
М вошез
О Мш/ Мн (в) трет-бутил 4-(4-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)/бензил)піперазин-1-карбоксилату (проміжна сполука С35, 60 мг, 0,114 ммоль), 1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4-аміну (30,7 мг, 0,228 ммоль) та КгСОз (31,4 мг, 0,228 ммоль) перемішували в ДМФ (0,7 мл) при 80 "С протягом З год.
Реакційну суміш розбавляли 1М водним НСІ (1 мл) та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на колонці Віоїаде С18 5МАР бог (Фаза А, вода 95 95, АСМ 5 95, мурашина кислота 0,195); Фаза В АСМ 9595, вода 595, мурашина кислота 0,1 95). В зібрані фракції додавали 37 95 водного НОСІ (1 мл) та концентрували отримуючи бажану сполуку (26 мг, 44 9б). зо І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,49 (ш с, 0,5 Н), 8,23-8,20 (м, 1Н), 8,12 (шс, 0,5 Н), 8,09 (ш с, 1Н), 8,01 (ш с, 1Н), 7,80-7,62 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 1,5Н), 7,25-7,23 (м, 0,5 Н) 6,90-6,88 (д, 1Н), 5,65-5,55 (м, 1Н), 2,54 (м, ЗН), 1,81 (т, ЗН). УЕРХ-МС: 3,78 хв., 482 МАНІ, спосіб 3.
Приклад 130 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он 97
См
Мк
М
С МА о омещ/ мно в)
Е но
Стадія!. /3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он 97
См
Мк
М й МАХ
ОО Меч/ МН, (в)
Е
(е)
Х
3-(3-Флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|Іпіримідин-4-амін (проміжна сполука С1, 0,135 г, 0,521 ммоль) та карбонат калію (0,206 г, 1,98 ммоль) змішували в ДМФ (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім додавали розчин 3-(1- брометил)-4-(морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-ону гідроброміду (проміжна сполука С48, 0,215 г, 0,496 ммоль) в ДМФ (5 мл) та суміш нагрівали при 70 "С протягом З годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1М НСЇ (2 мл), та розчинник видаляли в вакуумі. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на картреджі С18 Віоїаде (НгО: СНіСМ - від 80: 20 до 10095 СНзСМ, з 0,1 945 НСООН), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3- флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-"морфолінметил)-1 Н- ізохромен-1-он (0,033 г).
УЕРХ-МС: 0,74 хв., 531,4 |М--НІк, спосіб 14.
Стадія?г.
До розчину 3-(1-(4-аміно-3-(3-рлуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-ону (0,033 г) в сухому ДХМ (2 мл) додавали 1М ВВіз в ДХМ (0,93 мл, 0,93 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год.
Розчин охолоджували до 0 "С, та додавали етанол (8 мл). Розчин випаровували насухо, та сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагель-МН картреджі (від
ДХМ до ДХМ: МеОН-90: 10), отримуючи бажану сполуку у вигляді світлої оранжевої твердої речовини (5 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»4) 5 м.ч. 8,28 (с, 1 Н), 8,23-8,27 (м, 1 Н), 8,03 (д, 1 Н), 7,80-7,85 (м, 1 Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 6,90-6,93 (м, 1 Н), 6,86-6,90 (м, 1 Н), 6,63 (дт, 1 Н), 6,54 (кв, 1 Н), 3,66- 4,01 (м, 2 Н), 3,49-3,56 (м, 4 Н), 2,41-2,48 (м, 4 Н), 1,98 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,66 хв., 517,4 (МаНІк, зо спосіб 14.
Приклад 133 бензил 4-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-1-іл)етил)- 1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат но
Е
() о М - МН»
ДАМИ
М
Машу ох
М
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 51, з бензил 4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату (Проміжна сполука 022, 334 мг, 0,515 ммоль) та (З-флуор-5- гідроксифеніл)/боронової кислоти (161 мг, 1,030 ммоль), отримуючи бажану сполуку (190 мг, 58,3 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,23 (ш с, 1 Н), 8,02-8,50 (м, З Н), 7,56-7,92 (м, З Н), 7,38 (ш с, 1 Н), 6,75-7,26 (м, 4 Н), 6,57-6,73 (м, 1 Н), 5,93 (кв, уУ-7,06 Гц, 1 Н), 4,56 (ше, 2 Н), 3,43 (ше, 7 Н), 1,84 (д, 9-7,06 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 4,87 хв., 633,0 |МАНІк, спосіб 6.
Приклад 134 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперазин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид
М в) п ОАА-МН»о
М. Е (в) й - М.М в (Фін! -Щшж НС ді НеСЇ со
Стадія а. бензил 4-((5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-іл)уметил)піперазин-1-карбоксилат о у Мне
М Е
Го) пл.
ДАМ с о- (С 0д-- о - бензил 4-((5-(3-(1-гідроксіетил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-іл)метил)піперазин-1- карбоксилат (Проміжна сполука В38, 903 мг, 1,790 ммоль) розчиняли в 20 мл сухого ДХМ, потім повільно додавали трибромфофін 1М в ДХМ (2684 мкл, 2,68 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі Реакційну суміш гасили шляхом додавання 60 мл нас. розчину МанСоОз та екстрагували ДХМ (100 мл). Фази розділяли отримуючи молокоподібну органічну фазу.
Додавали 30 мл САМ, та розчин ставав прозорим. Суміш концентрували насухо, отримуючи майже білу тверду речовину. В окремій 30 мл ємності в 10 мл ДМФ суспендували 3-(3-флуор-5- метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-д|піримідин-4-амін (Проміжна сполука С1, 510 мг, 1,969 ммоль)
та калію карбонат (742 мг, 5,37 ммоль), та суміш нагрівали при 60 "С протягом 15 хв. перед додаванням броміду, розчиненого в 5 мл сухого ДМФ. Реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при кімнатній температурі, потім реакційну суміш гасили водн. МансСоОз (40 мл) та екстрагували ДХМ (80 мл), потім концентрували, отримуючи коричневу тверду речовину, яку чистили, застосовуючи хроматографію, елююючи сумішшю ДХМ:Меон, отримуючи бензил 4-((5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-іл)уметил)піперазин-1-карбоксилат (460 мг, 0,617 ммоль, 34,5 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,99 хв., 746,09 (М.-НІ ю, спосіб 10.
Стадія р.
В 250 мл круглодонній колбі, оснащеній магнітною мішалкою, в 20 мл сухого дихлорметану суспендували бензил 4-((5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4- д9Іпіримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-іл)уметил)піперазин-1-карбоксилат (460 мг, 0,617 ммоль), потім додавали 1М трибромборан в ДХМ (5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі МеОнН (15 мл), та додавали 1М НОЇ (5 мл), та суміш перемішували протягом 30 хв., потім органічні розчинники випаровували, та сирий продукт чистили застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, елююючи сумішшю
НгбіМмесмМмнсСоОон 95:5:0,1 95 та МеСМянгОХноСООН 95:5:0,1 95, отримуючи бажану сполуку (254 мг, 0,379 ммоль, 61,4 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСОСО-аб) 5 м.ч. 8,16-8,29 (м, 2 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,75-7,91 (м, 1 Н), 7,52- 7,69 (м, 1 Н), 7,15 (д, 9У-7,89 Гц, 1 Н), 6,76-7,05 (м, 4 Н), 6,66 (д, У-10,85 Гц, 1 Н), 5,97 (кв, 9У-7,13
ГЦ, 1 Н), 3,67 (шс, 2 Н), 2,80 (ш с, 4 Н), 2,41 (ш с, 4 Н), 1,84 (д, 9У-7,23 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 1,32 хв., 597,99 МАНІ к, спосіб 10.
Приклад 135 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид о 0/7 мн,
М. Е в) й в он - Фі (" НС що /
Стадія а, 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (5-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он о 0/7 мна
М. Е (е) св о- г що, зо /
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 134, стадія а, з 3-(1-гідроксіетил)-4-(5- ((4-метилпіперазин-1-іл)метил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука В39, 411 мг, 1,069 ммоль) та 3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (проміжна сполука 1, 305 мг, 1,176 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)тіофен-2-іл)-1 Н- ізохромен-1-он (420 мг, 0,671 ммоль, 62,8 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,52 хв., 626,17 |М.АНІ ю, спосіб 10.
Стадія Б.
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 134, стадія Б, з 3-(1-(4-аміно-3-(3- флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(4-метилпіперазин-1- іл)уметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону (410 мг, 0,655 ммоль), отримуючи бажану сполуку (100 мг, 0,146 ммоль, 22,29 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСоО-ав) 5 м.ч. 10,17 (ш с, 1 Н), 8,21 (дд, 9У-7,89, 0,66 Гц, 1 Н), 8,13 (с, 1
Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,78-7,87 (м, 1 Н), 7,58-7,70 (м, 1 Н), 7,15 (д, 9-7,89 Гц, 1 Н), 6,85-7,02 (м, З Н), 6,83 (дд, У-8,88, 1,64 Гц, 1 Н), 6,66 (дт, 9У-10,85, 2,30 Гц, 1 Н), 5,96 (д, 9У-6,91 Гц, 1 Н), 3,71 (ше, 2
Н), 3,29 (с, З Н), 2,54-2,77 (м, 4 Н), 2,39 (ш с, 4 Н), 1,84 (д, У-6,91 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 1,29 хв., 611,71 (МАНІ, спосіб 10.
Приклад 136 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(3- (диметиламіно)пропіл)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат
М о 0/7 х-мн,
М. Е в) в он / неон
М,
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1- іл)етил)-4-(5-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1-ілутіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он. о мно
М. Е (е) й св о
М х
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 134, стадія а, з 4-(5-(3- (диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)утіофен-2-іл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука 840, 220 мг, 0,19 ммоль) та 3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4- а|піримідин-4-аміну (Проміжна сполука 18, 125 мг, 0,37 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3- (бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(3-(диметиламіно)проп- 1-ен-1-ілутіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-і-он (180 мг, 0,268 ммоль, 43,295 вихід) у вигляді коричневої олії.
УЕРХ-МС: 1,86 хв., 673,3 |М--НІ я, спосіб 10.
Стадія Б. 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(3- (диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он (180 мг, 0,268 ммоль) розчиняли в 15 мл ЕЮН, потім додавали паладій на вугіллі 5 95 (28,5 мг, 0,268 ммоль), потім в атмосфері Аг додавали триєтилсилан (2 мл, 12,52 ммоль). Суміш фільтрували, потім сирий продукт концентрували та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою С18 ЗОогн12г, елююючи сумішшю НгОХМесмМмінсСоонН 95:5:0,1 95 та МесмінгОохноООНн 95:5:0,1 95, отримуючи бажану сполуку (20 мг, 0,032 ммоль, 11,85 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,17-8,29 (м, З Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,71-7,87 (м, 2 Н), 7,56- 7,69 (м, 1 Н), 7,37-7,56 (м, 1 Н), 7,15 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 6,76-6,94 (м, 4 Н), 6,66 (д, 9У-10,58 Гц, 1
Н), 5,96 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 2,78 (т, 9-7,28 Гц, 2 Н), 2,28 (т, У-6,84 Гц, 2 Н), 2,16 (с, 6 Н), 1,84 (д,
У-7,06 Гц, З Н), 1,70 (т, 2 Н). УЕРХ-МС: 0,81 хв., 585,25 |М'-НІ к, спосіб 9.
Приклад 137 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат о 0/7 мн,
М Е
(ХА й он (Фі М. неооНн
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (5-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он. о / мн,
М Е о: ів)
СА ях
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 134, стадія а, з 4-(3-(3- (диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)феніл)-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука
В42, 280 мг, 0,801 ммоль) та 3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4- аміну (Проміжна сполука 18, 0,417 ммоль, 140 мг), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5- метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-метилпіперазин-1- іл)уметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он (120 мг, 0,18 ммоль, 43 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 1,91 хв., 667,27 |М.--НІ ю, спосіб 10
Стадія р
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 136, стадія Б, з 3-(1-(4-аміно-3-(3- (бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3--диметиламіно)проп- 1-ен-1-ілуфеніл)-1 Н-ізохромен-1-ону, отримуючи бажану сполуку (120 мг, 0,18 ммоль, 43,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 56 м.ч. 1,46-1,63 (м, 1 Н), 1,70-1,88 (м, 4 Н), 2,08 (ш с, З Н), 2,14- 2,25 (м, 4 Н), 2,30-2,37 (м, 1 Н), 2,40-2,48 (м, 1 Н), 2,60-2,72 (м, 1 Н), 5,74 (сикс, уУ-6,98 Гц, 1 Н), 6,55-6,99 (м, 6 Н), 7,13-7,86 (м, 6 Н), 8,02-8,30 (м, З Н). УЕРХ-МС: 1,37 хв., 579,3 |М'НІк, спосіб 10.
Приклади 137а (енантіомер 1) та 1375 (енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3-(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он, окремі енантіомери.
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (3-(З-(диметиламіно)пропіл)феніл)-1Н-ізохромен-1-ону форміату (приклад 137, 0,020 г, 0,860 ммоль) розчиняли в 2 мл етанолу та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпПігаїІрак ІС (25 х 2 см), 5 мкм; Рухома фаза: н- гексан/(2-пропанол/метанол 1/1-40,1 95 ізопропіламін) 65/35 об./06.; Швидкість потоку: 16 мл/хв.;
СА детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 500 мкл; Впорскування: 5 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи сполуку 137а (перший елюйований енантіомер, 6,8 мг, 0,0117 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб
А15): К-7,4 хв., е.н. » 99 95.
ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») б м.ч. 8,29-8,33 (м, 1 Н), 8,05-8,08 (м, 1 Н), 7,64-7,71 (м, 1
Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 7,10-7,43 (м, З Н), 6,87-6,97 (м, 2 Н), 6,81-6,87 (м, 1 Н), 6,60-6,70 (м, 2 Н), 5,85-5,97 (м, 1 Н), 2,24-2,73 (м, 10 Н), 1,86-1,96 (м, 4 Н), 1,61-1,71 (м, 1 Н). УЕРХ-МС: 0,69 хв., 579,4 МАНІ», спосіб 14.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи сполуку 13765 (другий елюйований енантіомер, 6,3 мг, 0,0109 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб
А15): Ч-8,4 хв., е.н. - 96,4 Ор.
І"Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-дз) б м.ч. 8,28-8,33 (м, 1 Н), 8,04-8,08 (м, 1 Н), 7,63-7,71 (м, 1
Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 7,10-7,42 (м, З Н), 6,86-6,96 (м, 2 Н), 6,79-6,86 (м, 1 Н), 6,59-6,70 (м, 2 Н), 5,85-5,97 (м, 1 Н), 2,24-2,72 (м, 7 Н), 2,17 (с, З Н), 1,82-1,94 (м, 4 Н), 1,57-1,67 (м, 1 Н). УЕРХ-МС: 0,69 хв., 579,4 |МаеНІ Кк, спосіб 14.
Приклад 138 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат о 0/7 мн,
МА й Е
ХА й - М. в Й несооНн
М
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1- іл)етил)-4-(4-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1-ілуфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он о Мн»
М Е воша й б67- Мк їй ра; о й
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 134, стадія а, з 4-(4-(3- (диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)феніл)-3-(1-гідроксіетил)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука
В45, 220 мг, 0,630 ммоль) та 3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4- аміну (Проміжна сполука 18, 0,63 ммоль, 211 мг), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5- флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1- іл)уфеніл)-1Н-ізохромен-1-он (120 мг, 0,18 ммоль, 43,1 95 вихід) у вигляді жовтої олії.
УЕРХ-МС: 2,01 хв., 667,21 |М.-АНІ ю, спосіб 10.
Стадія р.
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 136, стадія Б, з 3-(1-(4-аміно-3-(3- (бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3--(диметиламіно)проп- 1-ен-1-іл)уфеніл)-1Н-ізохромен-1-ону (162 мг, 0,243 ммоль), отримуючи бажану сполуку (17 мг, 0,027 ммоль, 11,20 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 10,03-10,35 (ш с, 1 Н), 8,22 (дд, 9У-7,89, 0,92 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,76 (т, 1 Н), 7,62 (т, 1 Н), 7,32 (дд, У-19,81, 1,83 Гц, 2 Н), 7,12-7,20 (м, 1 Н), 6,97 (м, 1 Н), 6,86-6,92 (м, 2 Н), 6,78-6,85 (м, 1 Н), 6,61-6,68 (м, 1 Н), 5,75 (д, 9У-6,97 Гц, 1 Н), 2,61 (д, 9-7,70 Гц, 2 Н), 2,32 (м, 2 Н), 2,20 (с, 6 Н, З Н кожен), 1,82 (д, 9У-6,97 Гц, З Н), 1,68-1,78 (м, 2
Н). УЕРХ-МС: 1,35 хв., 579,2 МАНІ, спосіб 10.
Приклади 138а (енантіомер 1) та 13856 (енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3--(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он, окремі енантіомери
М
Ох
І з М 4 Мне 6) М-
Ге! Е но
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (4-(3-(диметиламіно)пропіл)феніл)-1Н-ізохромен-1-ону форміату (приклад 138, 0,010 г, 0,016 ммоль) розчиняли в суміші етанол/метанол 1/1 (З мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпігаІрак ІС (25 х 2,0 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/«2-пропанол/метанол 1/1--0,1 95 ізопропіламін) 60/40 95 об./об.;
Швидкість потоку: 16 мл/хв.; ЮАЮ детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 1000 мкл;
Впорскування: 3,3 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи сполуку 13ва (перший елюйований енантіомер, 3,1 мг, 0,005 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб
А15): ВІ-7,3 хв., е.н. » 99 95. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»з) б м.ч. 8,27-8,32 (м, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,63-7,69 (м, 1 Н), 7,53-7,60 (м, 1 Н), 7,28-7,33 (м, 1 Н), 7,20-7,26 (м, 1 Н), 7,04-7,09 (м, 1 Н), 6,93 (д, 1 Н), 6,88-6,90 (м, 1 Н), 6,81-6,86 (м, 1 Н), 6,74-6,78 (м, 1 Н), 6,63 (дт, 1 Н), 5,93 (кв, 1 Н), 2,57-2,68 (м, 4 Н), 2,44 (с, 6 Н), 1,81-1,94 (м, 5 Н). УЕРХ-МС: 0,69 хв., 579,5 |МАНІк, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи сполуку 1386 (другий елюйований енантіомер, 3,0 мг, 0,005 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб
А15): НІ-8,0 хв., е.н. - 93,2 95. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д») б м.ч. 8,26-8,32 (м, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,63-7,69 (м, 1 Н), 7,53-7,60 (м, 1 Н), 7,27-7,34 (м, 1 Н), 7,20-7,26 (м, 1 Н), 7,03-7,09 (м, 1 Н), 6,93 (д, 1 Н), 6,88-6,90 (м, 1 Н), 6,81-6,86 (м, 1 Н), 6,73-6,78 (м, 1 Н), 6,63 (дт, 1 Н), 5,92 (кв, 1 Н), 2,52-2,69 (м, 4 Н), 2,41 (с, 6 Н), 1,79-1,94 (м, 5 Н). УЕРХ-МС: 0,69 хв., 579,5 МАНІ», спосіб 13.
Приклад 139 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЗ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид о 7 МН»
М Е воша
Й
- Мк он ую
НОЇ
М
С
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он. о У мн
М Е вошя ди Ам с й м7у
Сл
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 134, стадія а, з 3-(1- гідроксіетил)-4-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука
В46, 750 мг, 1,982 ммоль) та 3-(3З-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-аміну (Проміжна сполука 1, 565 мг, 2,18 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-((4-метилпіперазин-1- іл)уметил)феніл)-1Н-ізохромен-1-он (98 мг, 0,158 ммоль, 7,98 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,53 хв., 620,20 |М.-НІ ю, спосіб 10.
Стадія р
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 134, стадія Б, з 3-(1-(4-аміно-3-(3- флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-((4-метилпіперазин-1- іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (98 мг, 0,158 ммоль), отримуючи бажану сполуку (48 мг, 0,071 ммоль, 44,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,09-10,24 (ш с, 1 Н), 8,22 (дд, У-8,06, 0,82 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,72-7,80 (м, 1 Н), 7,59-7,66 (м, 1 Н), 7,30-7,44 (м, 2 Н), 7,22 (дд, 9У-7,89, 1,32 Гц, 1 Н), 6,89 (д, 9У-1,97 Гц, 4 Н), 6,62-6,70 (м, 1 Н), 5,76 (д, 9У-7,23 Гц, 1 Н), 3,29 (м, 4 Н), 2,38-2,45 (м, 4
НУ, 1,81 (д, 9-7,23 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 1,27 хв., спосіб 10.
Приклад 140 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- (піролідин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
М о Й х-мн,
М я Е во. он
Ф неї
Іо;
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (4-(піролідин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он 90 мно
М. Е
Фі с й
ІВ,
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 134, стадія а, з 3-(1- гідроксіетил)-4-(4-(піролідин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука В47, 380 мг, 1,088 ммоль) та 3-(3З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-аміну (Проміжна сполука 1, 310 мг, 1,197 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піролідин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (170 мг, 0,288 ммоль, 26,5 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,80 хв., 591,25 |М.АНІ я, спосіб 9.
Стадія Б.
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 134, стадія Б, з 3-(1-(4- аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піролідин-1- ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (170 мг, 0,288 ммоль), отримуючи бажану сполуку (126 мг, 0,206 ммоль, 71,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 10,21 (ш с, 2 Н), 8,24 (дд, 9-7,89, 0,99 Гц, 1 Н), 8,03-8,17 (м, 2 Н), 7,44-7,85 (м, 5 Н), 7,22 (дд, 927,73, 1,81 Гу, 1 Н), 6,80-6,96 (м, З Н), 6,68 (дт, 9У-10,85, 2,30 Гц, 1 Н), 5,73 (кв, У-7,13 Гц, 1 Н), 4,40 (д, У-5,59 Гц, 2 Н), 3. 30 (м, 2 Н), 3,10 (дд, 9У-10,69, 1,07 Гц, 2 Н), 2,07 (ш с, 2 Н), 1,88-2,00 (м, 2 Н), 1,83 (д, 9У-6,91 Гц, З Н). УЕРХ-МС: 1,23 хв., 577,27 МАНІ», спосіб 10.
Приклад 141
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- (піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (в) ІТ МН»
М Е ошя й д-д- М. ді с Й
НОЇ о
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (4-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он о У мн,
М Е воя
ДАМИ с й о
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 134, стадія а, з 3-(1- гідроксіетил)-4-(4-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука В48, 720 мг, 1,981 ммоль) та 3-(3З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-аміну (Проміжна сполука (31, 565 мг, 2,17 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1Н-ізохромен-1-он (850 мг, 1,40 ммоль, 71,0 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,53 хв., 605,23 |М.АНІ , спосіб 10
Стадія Б.
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 134, стадія Б, з 3-(1-(4- аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піперидин-1- ілметил)феніл)-1Н-ізохромен-1-ону (850 мг, 1,406 ммоль), отримуючи бажану сполуку (420 мг, 0,67 ммоль, 47,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,10-10,23 (м, 1 Н), 8,24 (дд, 9У-7,89, 0,99 Гц, 1 Н), 8,05 (с,1 Н), 7,77 (т, 1 Н), 7,64 (т, 1 Н), 7,31-7,60 (м, З Н), 7,02-7,16 (м, 1 Н), 6,86-6,94 (м, 2 Н), 6,77- 6,84 (м, 1 Н), 6,66 (д, 9У-10,85 Гц, 1 Н), 5,75 (д, 9У-6,91 Гц, 1 Н), 3,72-4,21 (м, 2 Н), 2,62-3,16 (м, 4
Н), 1,82 (м, 9 Н). УЕРХ-МС: 1,34 хв., 591,17 |МаеНІ Кк, спосіб 10.
Приклад 142 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
М
(в ЛООА,-МН»
М Е вшя й -й Мк г Фін! м.
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (3-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
М о, х-мн,
М Е ввфя й -й М. м.
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом як в прикладі 134, стадія а, з 3-(1- гідроксіетил)-4-(3-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (Проміжна сполука
В49, 350 мг, 0,925 ммоль) та 3-(3З-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-аміну (Проміжна сполука (1, 264 мг, 1,017 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5- метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-((4-метилпіперазин-1- іл)уметил)феніл)-1Н-ізохромен-1-он (196 мг, 0,316 ммоль, 34,2 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 0,82 хв., 620,33 |М.АНІ я, спосіб 9.
Стадія р.
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом як в прикладі 134, стадія Б, з 3-(1-(4- аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (196 мг, 0,316 ммоль), отримуючи бажану сполуку (137 мг, 0,202 ммоль, 63,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,20 (д, 9У-10,85 Гц, 1 Н), 8,23 (ддд, 9У-7,89, 3,29, 0,99 Гц, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,73-7,82 (м, 1 Н), 7,60-7,69 (м, 1 Н), 7,23-7,57 (м, 4 Н), 7,03 (д, 3-6,91 Гу, 1 Н), 6,86-6,94 (м, 2 Н), 6,78-6,86 (м, 1 Н), 6,68 (ддт, У-10,89, 6,54, 2,30, 2,30 Гц, 1 Н), 5,61-5,87 (м, 1 Н), 3,34 (ш с, 4 Н), 2,52-3,20 (м, 9 Н), 1,76-1,90 (м, З Н). УЕРХ-МС: 2,78 хв., 606,1
ІМ--НІ ї, спосіб 9.
Приклад 143 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат о /7 МН»
М Е води
Й б0д- М.М 8 Й неоон о
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1- іл)етил)-4-(3-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он
Е о) ї -0У обо
А
М
Мал о
Бажану сполуку отримували аналогічно сполуці з проміжної сполуки В37, з 3-(3-(1-(4-аміно- 3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4- іл)бензальдегіду (Проміжна сполука Еб, 150 мг, 0,245 ммоль) та піперидину (0,486 мл, 4,90 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-(бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин- 1-іл)уетил)-4-(3-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он (103 мг, 0,151 ммоль, 61,7 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 2,08 хв., 667,32 |М.-НІ ю, спосіб 10.
Стадія Б.
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 136, стадія Б, з 3-(1-(4-аміно-3-(3- (бензилокси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(піперидин-1- ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-ону (103 мг, 0,151 ммоль), отримуючи бажану сполуку (13 мг, 13,5 Фо) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 8,15-8,35 (м, З Н), 8,06 (д, 9У-4,41 Гц, 1 Н), 7,76 (д, 9-7,50
Гц, 1 НН), 7,57-7,66 (м, 1 Н), 7,39-7,51 (м, 1 Н), 7,19-7,37 (м, З Н), 6,74-7,06 (м, 5 Н), 6,66 (д, 911,03 Гц, 1 Н), 5,56-5,83 (м, 1 Н), 2,37 (м, 2 Н), 2,18 (д, З Н), 1,71-1,88 (м, 2 Н), 1,18-1,65 (м, 8
Н). УЕРХ-МС: 1,38 хв., 591,30|М НІ, спосіб 10.
Приклад 144 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6- тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид но неї
М
-
Ма,
М
Ху М
О о Меу/ МН, о
Е но
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
Н НОЇ
М
-
Мк
М
ХХ М
О о Меч/ МН» (в;
Е
Мео
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, яка наведена для сполуки 01, з 3-(1- брометил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідроброміду (Проміжна сполука С39, 267 мг, 0,567 ммоль) та проміжної сполуки С1 (147 мг, 0,567 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1-іл)уетил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (230 мг, 0,380 ммоль, 67,1 95 вихід) у вигляді світло-жовтого порошку.
УЕРХ-МС: 0,93 хв., 568,7 |М--НІ|к, спосіб 9
Стадія Б. 1М Бору трибромід в ДХМ (2,1 мл, 2,100 ммоль) додавали до розчину 3-(1-(4-аміно-3-(3- флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (226 мг, 0,373 ммоль) в ДХМ (12 мл), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год.
Суспензію повільно додавали при 0 "С до ЕЮН. Отриману в результаті суміш концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням ОФ-флеш хроматографії (Віоїаде 30 г С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 60:40 А/В в 15 СУ; А: вода/МесСмМ 95/5--0,01 95
НСООН, В: вода/мМесм 5/95-0,01 95 НСООН) давала бажану сполуку (168 мг, 0,284 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді світло-жовтого порошку.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,07-10,45 (ш с, 1 Н), 9,11-9,49 (м, 1 Н), 8,43 (д, 9у-2,30
Гц, 1 Н), 8,07-8,25 (м, 1 Н), 7,55-8,01 (м, З Н), 6,95 (дт, уУ-19,07, 1,64 Гц, 1 Н), 6,66-6,90 (м, 2 Н), 5,94-6,18 (м, 1 Н), 2,94 (д, 9У-18,09 Гц, 1 Н), 2,89 (м, 1 Н), 1,87-2,06 (д, З Н), 1,48-1,72 (м, 12 Н).
УЕРХ-МС: 2,69 хв., 555,1 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 145 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6-
тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид н Неї
М
-д
М-
М
Ж М
ОО Ме/ МН 19) Х я МО Неї но
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(5-метоксипіридин-3-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид н Неї
М
-
М--к
М в Ва
М
О Мі Мне (Ф)
У
Мео
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом що й проміжну сполуку О1, з 3-(1- брометил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідроброміду (Проміжна сполука С39, 0,100 г, 0,212 ммоль) та 3-(5-метоксипіридин-З-іл)-1 Н- піразолої!3,4-Я|Іпіримідин-4-аміну (0,051 г, 0,212 ммоль), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(5- метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (56,0 мг, 0,095 ммоль, 44,9 95 вихід) у вигляді білого порошку.
УЕРХ-МС: 0,87 хв., 551,8 М--НІк, спосіб 9.
Стадія Б.
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, наведеною для сполуки з прикладу 144, з 3-(1-(4-аміно-3-(5-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6- тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (53,7 мг, 0,091 ммоль), отримуючи бажану сполуку (17,6 мг, 0,029 ммоль, 31,6 95 вихід) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,98-10,30 (ш с, 1 Н), 6,89-8,32 (м, 10 Н), 5,88-6,13 (м, 2
Н), 3,45 (м, 1 Н), 2,96 (м, 1 Н), 1,98 (д, 9У-7,23 Гц, З Н), 0,98-1,60 (м, 12 Н). УЕРХ-МС: 1,65 хв., 538,1 |МеНІ Кк, спосіб 6.
Приклад 150 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-З-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміат
Мн нсООоНн с
М
-
М--к
М й М
М
О 0 М:- МН» в)
Е но
Стадія а. трет-бутил /3-(4-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоніл)азетидин- 1-карбоксилат
МВос с
М
-
Мк
М ав а се МН» і)
Е но
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, наведеною для прикладу 68, з трет- бутил 3-(4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|Іпіримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоніл)азетидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 028, 0,251 г, 0,360 ммоль) та 3-флуор-5-гідроксифенілборонової кислоти (0,112 г, 0,720 ммоль), отримуючи трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4-аміно-3-(3З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен-4-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоніл)азетидин-1-карбоксилат (0,155 г, 0,227 ммоль, 63,2 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,03 хв., 682,4 МАНІ, спосіб 9
Стадія р. 4 М НОЇ в 1,4-діоксані (2 мл, 8,00 ммоль) додавали до перемішуваного розчину трет-бутил 3- (4-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н- ізохромен-4-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоніл)азетидин-1-карбоксилату (0,153 г, 0,224 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл). Після 1 год. перемішування при кімнатній температурі леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Очистка з використанням ОФ-флеш хроматографії (Віоїаде Ізоїєта, 30 д С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 80:20 А/В в 15 СУ; А: вода/МесмМ 95/5--0,01 95 НСООН, В: вода/МмМесмМ 5/95-0,01 925 НСООН) давала бажану сполуку (92,2 мг, 0,147 ммоль, 65,5 95 вихід) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 6,65-8,34 (м, 11 Н), 6,23 (м, 2 Н), 3,30-4,29 (м, 11 Н), 1,82 (д, З Н). УЕРХ-МС: 2,36 хв., 582,0 |Ма-НІк, спосіб 6.
Приклад 151 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилазетидин-3-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат м7 нсоон с
М д
Мк
М
Же М й се МНь ів)
Е но
Суміш 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-З-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-і-ону форміату (Приклад 150, 71,0 мг, 0,113 ммоль), ДІПЕА (0,020 мл, 0,113 ммоль), параформальдегіду (69,3 мг, 2,30 ммоль) та шпателю Маг25О5 в ДХМ (2 мл) перемішували протягом 10 хв. при кімнатній температурі потім додавали оцтову кислоту (0,033 мл, 0,589 ммоль) з наступним додаванням натрію триацетоксигідроборату (82,2 мг, 0,387 ммоль). Після 6 год. перемішування при кімнатній температурі леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші
ДХМ/ЕЮН 95:5 (10 мл) та промивали насиченим розчином натрію бікарбонату, потім фільтрували на фазі сепаратора та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ДХМ/МеОН 10:1 (1 мл), потім додавали формальдегід (0,016 мл, 0,170 ммоль) та АСОН (0,014 мл, 0,250 ммоль). Після 5 хв. перемішування додавали Мавн(ОАс)з (25 мг, 0,118 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі, потім її концентрували при зниженому тиску. Очистка з використанням ОФ-флеш хроматографії (Віоїаде ІзоЇега, 12 г С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 60:40 А/В в 15 СУ; А:
вода/МесмМ 95/5--0,01 95 НСООН, В: вода/МмМесмМ 5/95-0,01 925 НСООН) давала бажану сполуку (59,8 мг, 0,093 ммоль, 82 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1,90 (м, З Н), 2,52 (т, 95,59 Гц, 2 Н), 2,75-4,56 (м, 12 Н), 5,94-6,35 (м, 1 Н), 6,62-6,74 (м, 1 Н), 6,76-6,89 (м, 1 Н), 6,89-7,01 (м, 1 Н), 7,36-7,54 (м, 1 Н), 7,57- 7,69 (м, 1 Н), 7,78-7,91 (м, 1 Н), 8,04-8,84 (м, 2 Н), 10,04-10,49 (м, 1 Н). УЕРХ-МС: 2,41 хв., 596,1
ІМАНІк, спосіб 6.
Приклад 154 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат нсоон
М
-б
Ме
М ав аа су Мах МН» (в)
СІ но
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, наведеною для прикладу 151, з 3-(1- (4-аміно-3-(З-хлор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміату (Приклад 152, 200 мг, 0,357 ммоль), отримуючи бажану сполуку (92,5 мг, 0,161 ммоль, 45,1 95 вихід) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 6,81-8,40 (м, 11 Н), 6,04-6,20 (м, 1 Н), 5,96 (ш с, 1 Н), 2,24- 3,26 (м, 9 Н), 1,79-1,95 (д, З Н)
УЕРХ-МС: 2,60 хв., 529,0 |М.--НІк, спосіб 6.
Приклад 155 3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-49|піримідин-1-іл)етил)- 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат нНСОон
М
-
Ме
М
Же М х сс Меч МН» (о)
СЕз но
Бажану сполуку синтезували за наступною процедурою, описаною для отримання прикладу 151, З 3-(1-(4-аміно-3-(З-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміату (Приклад 153, 215 мг, 0,362 ммоль), отримуючи бажану сполуку (115 мг, 0,189 ммоль, 52,3 95 вихід) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,12-8,28 (м, 11 Н), 6,58-7,09 (м, 1 Н), 5,97 (ш с, 1 Н), 2,30- 3,31 (м, 9 Н), 1,79-1,98 (д, З Н). УЕРХ-МС: 2,85 хв., 563,1 (МАНІ к, спосіб 6.
Приклад 156 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид
Нн Не
Фо
М. Неї дй
М
М зи ти 4
О Меч МН 6)
Е но
Стадія а. 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат н нсОооНн
М
-
Ме
М зи ММ й
М о М МН» (о;
Е но
М» барботували протягом 5 хв. через суспензію трет-бутил 4-(3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату (Проміжна сполука 014, 735 мг, 1,197 ммоль), З-флуор-5-гідроксифенілборонової кислоти (0,28 г, 1,795 ммоль), 5-Рпо5-Ра-са2 (0,130 г, 0,179 ммоль) та калію фосфату (572 мг, 2,695 ммоль) в суміші ТГФ/вода 3:11 (8 мл). Суміш нагрівали при 85"С протягом 1 год. застосовуючи мікрохвильове випромінення. Другий перебіг здійснювали в тих самих умовах з сумішшю реагентів в точно таких самих кількостях. Дві реакціні суміші об'єднували, та повільно додавали конц. НСІ (20 мл) при перемішуванні. Перемішування продовжувалось при кімнатній температурі протягом З год., потім при зниженому тиску видаляли леткі речовини. Очистка з використанням ОФ-флеш хроматографії (Віоїаде Ізоїєга, 60 г С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 70:30 А/В в 15 СУ; А: вода/месмМ 95/5-0,01 95 НСООН, В: вода/месм 5/95-0,01 95 несоОнН) давала 3-(1-(4-аміно-3-(3З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин- 1- іл)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміат (0,990 г, 1,818 ммоль, 76 95 вихід) у вигляді світло-жовтого порошку.
УЕРХ-МС: 0,67 хв., 499,2 |М.--НІк, спосіб 2 хв.
Стадія б. трет-бутил /3-(4-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)азетидин-1- карбоксилату форміат
Вос
Ф мо носооНн -
Мк
М зи МАХ й
О Меч 0 Мне 6)
Е но
Сполуку отримували за наступною процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки раг4, З 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміату (300 мг, 0,551 ммоль) та трет- бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилату (236 мг, 1,379 ммоль), отримуючи трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4-
аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен- 4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іллуазетидин-1-карбоксилату форміат (74,4 мг, 0,106 ммоль, 19,30 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,85 хв., 654,3 |М.--НІк, спосіб 9.
Стадія с. 4,0 М НОЇ в 1,4-діоксані (0,5 мл, 2,000 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 3-(4-(3-(1-(4- аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-ізохромен- 4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іллуазетидин-1-карбоксилату форміату (70 мг, 0,100 ммоль) в суміші 1,4-діоксан-метанол 3:11 (4 мл). Суміш перемішували протягом б годин при кімнатній температурі, потім при зниженому тиску видаляли леткі речовини. Очистка з використанням
ОФ-флеш хроматографії (Віоїаде 30 г С18 колонка, градієнт елюювання від 100:0 до 60:40 А/В в
СУ; А: вода/МесмМ 95/5--0,01 95 НСООН, В: вода/месм 5/95-00,01 925 НСООН) давала бажану сполуку (57 мг, 0,091 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 12,70-13,40 (ш с, 1 Н), 10,32 (шс, 1 Н), 9,73 (шс, 1 Н), 15 9,22 (ш с, 1 Н), 6,71-8,58 (м, 10 Н), 5,95-6,37 (м, 2 Н), 2,51-4,79 (м, 11 Н), 1,76-2,04 (д, З Н).
УЕРХ-МС: 2,32 хв., 5541 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 157 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- (циклопропілметил)азетидин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид
М Неї -д
М
М зи МАХ се Мне )
Е но
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 024, з 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(1-(азетидин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлориду (Приклад 156, 35 мг, 0,059 ммоль) та циклопропанекарбальдегіду (10,19 мкл, 0,136 ммоль), отримуючи сполуку (33,8 мг, 0,050 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді білого порошку.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 0,42 (шс, 2 Н), 0,60 (ш д, 9-4,93 Гц, 2 Н), 0,94-1,09 (м, 1
Н), 1,95 (м, З Н), 2,35-4,59 (м, 11 Н), 4,62-4,96 (м, 2 Н), 6,01-8,79 (м, 12 Н), 10,08-10,63 (ш, 1 Н), 11,18-11,66 (ш, 1 Н), 12,98-13,61 (ш, 1 Н). УЕРХ-МС: 2,68 хв., 608,2 МАНІ кю, спосіб 6.
Приклад 158 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
ЗМ
ДІ МК; с с І МН» в) М он в)
Е
Стадія а. Бензил (3-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин- 1-іл)уетил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)проп-2-ін-1-іл)ухуметил)карбамат
"МСьх
М с М Сх Мне (в М-
ОМе (Фе)
Е
Бажану сполуку отримували за наступною процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 01, з 3-(3-флуор-5-метоксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-аміну (Проміжна сполука С1, 165 мг, 0,638 ммоль) та бензил (3-(3-(1-брометил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)упроп-2- ін-1-ілууметил)карбамату (Проміжна сполука С41, 290 мг, 0,638 ммоль), отримуючи бензил (3-(3- (1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н- ізохромен-4-іл)проп-2-ін-1-іл)ух(іметилукарбамат (138 мг, 0,218 ммоль, 34,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,27 хв., 633 МАНІ Кк, спосіб 9.
Стадія р.
До розчину бензил (3-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-метоксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4- д|Іпіримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1Н-ізохромен-4-іл)проп-2-ін-1-ілууметил)укарбамату (100 мг, 0,158 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали 1М ВВІіз в ДХМ (3 мл, 10,50 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Потім, розчин охолоджували до 0 "С та перемішували протягом 1 год. Потім додавали ЕН (1 мл), та розчинник видаляли при зниженому тиску.
Отримана в результаті речовину взаємодіяла в ДХМ (4 мл) з триоксаном (0,049 мл, 0,472 ммоль), М-ізопропіл-М-метилпропан-2-аміном (18,14 мг, 0,157 ммоль) протягом 30 хв. Потім додавали натрію триацетоксиборгідрид (100 мг, 0,472 ммоль) та оцтову кислоту (28,4 мг, 0,472 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Розчинник видаляли, та сирий продукт чистили, застосовуючи С18 флеш хроматографію ((НгО/АСМ)) 95:5-0,1 95
НСООН)ТАСМ/Н2гО) 95:5-НСООН 0,1 95) від 100:0 до 0:100, отримуючи бажану сполуку (5 мг, 10,03 мкмоль, 6,37 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 10,34-10,50 (ш с, 1 Н), 10,13-10,27 (ш с, 1 Н), 8,26-8,31 (м, 1 Н), 8,16-8,21 (м, 1 Н), 7,89-8,03 (м, 2 Н), 7,67-7,78 (м, 1 Н), 6,90-6,95 (м, 1 Н), 6,83-6,89 (м, 1 Н), 6,66-6,76 (м, 1 Н), 6,40-6,52 (м, 1 Н), 4,35-4,55 (м, 2 Н), 2,89-3,02 (м, 6 Н), 1,92-1,98 (м, З Н).
УЕРХ-МС: 2,36 хв., 499,2 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 161 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он
Ма
М воша о ме мн, о їЇ ї
СЕз
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 68, використовуючи 3- (1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука Ога, 100 мг, 0,196 ммоль) та (5-(бензилокси)-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл)/боронову кислоту (Проміжна сполука 25, 87 мг, 0,295 ммоль). Отримана в результаті сира речовина взаємодіяла в 2-пропанолі (10 мл) з 1 М водним НОСІЇ (1 мл), волгим паладієм на вугіллі 5 95 (0,071 ммоль) та гідрогеном (1 атм.). Потім, каталізатор відфільтровували через шар целіту, та розчинник видаляли. Цільовий продукт чистили застосовуючи С18 флеш хроматографію (Зпар 30 г хроматографію (НгО/АСМ)) 95:5--0,1 925 НСООНІ:ЛДАСМ/Н2гО) 95:54-НСООН 0,1 95) від 100:0 до 0:100, отримуючи бажану сполуку (20 мг, 0,037 ммоль, 51,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 11,47 (ш с, 1 Н), 6,52-8,35 (м, 14 Н), 5,82 (д, У-7,06 Гц, 1
Н), 1,83-1,99 (д, З Н). УЕРХ-МС: 3,30 хв., 545,1 МАНІ, спосіб 6.
Приклад 162 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-метил-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он
Зх,
І д- ро Мне (в) М- о Е щі) 3-(1-(4-Аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-метил-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он (проміжна сполука 029, 0,100 г, 0,19 ммоль), (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронову кислоту (0,036 г, 0,229 ммоль) та РРІзз (0,030 г, 0,114 ммоль) розчиняли в суміші з ДМФ (10 мл), ЕН (4 мл) та води (4 мл); додавали Маг2СбОз (0,101 г, 0,95 ммоль), та суміш дегазували азотом.
Додавали Ра(ОАс)» (0,009 г, 0,038 ммоль), та реакційній суміші нагрівали при 80 "С протягом 15 хв. додавали 1М НС (рН «з 2), та суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Органічну фазу екстрагували Ес, та поєднані органічні шари промивали декілька разів насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли, та сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картриджі Віоїаде (від ДХМ до ДХМ: мМеон-97: 3), отримуючи бажану сполуку (0,023 г, 0,045 ммоль, 24 9).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 10,19 (с, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,03 (ш. с, 1 Н), 7,47-7,69 (м, 2
Н), 7,30-7,47 (м, З Н), 7,09-7,14 (м, 1 Н), 6,89-6,92 (м, 1 Н), 6,77-6,86 (м, 2 Н), 6,66 (дт, 1 Н), 6,00- 8,00 (м, 2 Н), 5,68-5,76 (м, 1 Н), 2,42 (с, З Н), 1,82 (д, З Н). УЕРХ-МС: 1,10 хв., 508,2 |(Ма-НІк, спосіб 13.
Приклад 163 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-хлор-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он
І; д- воша; о -
СІ М
Го Е но
Бажану сполуку отримували аналогічно до прикладу 162, з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-хлор-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука 030, 0,100 г, 0,184 ммоль) та (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти (0,034 г, 0,22 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,05 г, 0,094 ммоль, 51 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,21 (с, 1 Н), 8,18 (д, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,83 (дд, 1 Н), 7,51-7,57 (м, 1 Н), 7,37-7,49 (м, З Н), 7,13-7,17 (м, 1 Н), 6,86-6,95 (м, 2 Н), 6,81-6,87 (м, 1 Н), 6,67 (дт, 1 Н), 6,00-8,50 (м, 2 Н), 5,70-5,77 (м, 1 Н), 1,83 (д, З Н). УЕРХ-МС: 1,15 хв., 527,9 МАНІ Кк, спосіб 12.
Приклад 164 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-б-хлор-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он
Я ля
І
СІ -
Щ ром МН»
І) М- о Е но
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 162, з 3-(1-(4-Аміно-3- йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-6-хлор-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука 031, 0,100 г, 0,184 ммоль) та (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти (0,034 г, 0,221 ммоль), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,023 г, 0,0463
ММОЛЬ, 24 9). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,25 (ш с, 1 Н), 8,22 (д, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,68 (дд, 1 Н), 7,51-7,58 (м, 1 Н), 7,36-7,49 (м, З Н), 7,13-7,18 (м, 1 Н), 6,88-6,92 (м, 1 Н), 6,80-6,85 (м, 1 Н), 6,76 (д, 1 Н), 6,63-6,69 (м, 1 Н), 6,00-8,00 (м, 2 Н), 5,68-5,76 (м, 1 Н), 1,82 (д, З Н). УЕРХ-МС: 1,17 хв., 528,3 |МАНІк, спосіб 14.
Приклад 165 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-ілуетил)-6-флуор-4- феніл-1Н-ізохромен-1-он
М
Е с | - вода; 6) М-
Го Е но
В герметизованій ємності дегазували суміш з 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-6б-флуор-4-феніл-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука 032, 0,240 г, 0,455 ммоль), (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти (0,156 г, 1їммоль) та К»2СОз (0,138 г, 1 ммоль) в діоксані/НгоО 4:1 (10 мл); додавали Ра(аррі)Сі» (0,04 г, 0,054 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 4 год. додавали 1М НС (рн «з 1), та суміш розподіляли між
ЕЮАс та водою. Водну фазу екстрагували ЕЮАс, та поєднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли, та сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картриджі Віоїаде (циклогексан: ЕАс - від 95: 5 до - 20: 80), та потім розтирали з САМ, отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,08 г, 0,16 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 56 м.ч. 10,19 (с, 1 Н), 8,27-8,33 (м, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,36-7,57 (м, 5 Н), 7,13-7,18 (м, 1 Н), 6,86-6,94 (м, 1 Н), 6,80-6,86 (м, 1 Н), 6,66 (дт, 1 Н), 6,49 (дд, 1Н), 6,00- 7,80 (м, 2 Н), 5,66-5,78 (м, 1 Н), 1,83 (д, З Н). УЕРХ-МС: 1,08 хв., 512,2 |МаНІ Кк, спосіб 13.
Приклади 1бба (Енантіомер 1) та 1660 (Енантіомер 2): 4-(1-ацетил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомери що
М
- мк -- ро МН» (о); М- о Е но
Стадія 1. 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-о-флуорфеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1- он (проміжна сполука Т, 1) (в)
Ж
- М
І маса
Ге) М- о Е в) ві в їх 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1Н-ізохромен-1-он (Приклад 72, 726 мг, 1,343 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (7,5 мл), з наступним додаванням ТВОМЗСЇІ (405 мг, 2,69 ммоль) та імідазолу (366 мг, 5,37 ммоль). Суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі, потім додавали додаткові 0,3 екв. ТВОМ5СІ та імідазолу, щоб досягти повне завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (100 мл) та промивали двічі О0,5М водним
НОЇ (50 мл), фільтрували через фазу сепартора та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, використовуючи Віоїаде 100г 5МАР з градієнтом ДХМ та ЕЮН, отримуючи бажану сполуку (635 мг, 72,2 95) у вигляді рожевої піни.
УЕРХ-МС: 1,40 хв., 655,0 (М.--НІк, спосіб 9.
Стадія 2. 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-о-флуорфеніл)-1Н-піразоло|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1- он, окремі енантіомери (Тт, 2 та ТЗ) 0) у - МК ва в) М-
Ге) Е (94 8 зо Ж
Рацемат 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-о-флуорфеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1- ону (проміжна сполука Т, 1, 0,759 г, 1,16 ммоль) розчиняли в 14 мл суміші етанол/метанол 1/14-6 мл н-гексану та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпігаІрак А5-Н (25 х 2,0 ст), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/2- пропанол/метанол 1/1--0,1 95 ізопропіламін) 85/15 95 об./06.; Швидкість потоку: 17 мл/хв.; ОАО детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 700 мкл; Впорскування: 26,6 мг/впорскування.
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку Т.2 (перший елюйований енантіомер, 0,350 г, 0,535 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А10): ЕЧ-13,6 хв., е.н. » 99 95. УЕРХ-МС: 1,32 хв., 655,5 |Ма-Н| Кк, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку Т.3 (другий елюйований енантіомер, 0,365 г, 0,557 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб АТО): ВІ-20,6 хв., е.н. - » 99 95. УЕРХ-МС: 1,33 хв., 655,5 |МАНІк, спосіб 13.
Стадія 3. Приклади 16ба (Енантіомер 1): 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4- аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-о-флуорфеніл)-1Н-піразоло|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1- он, окремий енантіомер (проміжна сполука Т, 2, перший елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,350 г, 0,535 ммоль) розчиняли в 1М розчині НСІ в ЕЮН (1,7 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеоН-95: 5), отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,270 г, 0,500 ммоль, 93 95). Дана сполука, як передбачалось, є другим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу А11: ВІ-15,8 хв., е.н. - 99,4 Об. "Н 'ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 10,28 (ш с, 1 Н), 8,27-8,54 (м, 1 Н), 8,06-8,25 (м, 1 Н), 7,80- 7,96 (м, 1 Н), 7,56-7,72 (м, 1 Н), 7,37-7,52 (м, 1 Н), 6,79-6,98 (м, 2 Н), 6,65-6,75 (м, 1 Н), 6,49-8,83 (м, 2 Н), 6,07-6,35 (м, 1 Н), 5,27-6,07 (м, 1 Н), 3,53-4,33 (м, 4 Н), 1,96-2,44 (м, 5 Н), 1,62-1,94 (м, З
Н). УЕРХ-МС: 0,83 хв., 541,3 МАНІ кю, спосіб 13.
Стадія 4. Приклади 1666 (Енантіомер 2) 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4- аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-о-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1- он, окремий енантіомер, (проміжна сполука Т.3, другий елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,365 г, 0,557 ммоль) розчиняли в 1М розчині НСІ в ЕН (1,78 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеоН-95: 5), отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,260 г, 0,481 ммоль, 86 95). Дана сполука, як передбачалось, є першим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу А11: ВІ-13,6 хв., е.н. - 99,6 Об.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,28 (ш с, 1 Н), 8,30-8,55 (м, 1 Н), 8,12-8,24 (м, 1 Н), 7,82- 7,94 (м, 1 Н), 7,57-7,71 (м, 1 Н), 7,40-7,51 (м, 1 Н), 6,80-6,97 (м, 2 Н), 6,63-6,76 (м, 1 Н), 6,49-8,83 (м, 2 Н), 6,07-6,32 (м, 1 Н), 5,26-6,06 (м, 1 Н), 3,59-4,30 (м, 4 Н), 1,94-2,48 (м, 5 Н), 1,77-1,94 (м, З
Н). УЕРХ-МС: 0,83 хв., 541,3 МАНІ, спосіб 13.
Приклади 167а (Енантіомер 1) та 1675 (Енантіомер 2) 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5- іл)-!Н-ізохромен-1-он, окремі енантіомери
М- из м
Маса (в) М-
Ге! Е но
Стадія 1. 3-(1-(4-аміно-3-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука К.1)
м- хз ме вас
Ге) М-
Ге) Е
О, / ще
До розчину 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-ону (260 мг, 0,519 ммоль) в сухому ДМФ (10 мл), додавали імідазол (0,137 мл, 2,078 ммоль) та ТВОМ5СЇІ (0,270 мл, 1,558 ммоль), та розчин перемішували протягом ночі. ДМФ видаляли, та залишок розчиняли в ДХМ (50 мл), промивали 0,5 М водним розчином НСЇ. Органічну фазу сушили та розчинник видаляли. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі (ЗМАР 25 г ДХМ':ЕЮН від 100:0 до 955), отримуючи / 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-он (210 мг, 0,342 ммоль, 65,8 9о вихід) у вигляді жовтої світлої твердої речовини.
УЕРХ-МС: 1,44 хв., 615 МАНІ к, спосіб 9.
Стадія 2. 3-(1-(4-аміно-3-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомери (Проміжна сполука
В.2 та В.3) м-
З ме мак
Ге; М-
Ге! Е о, и зі
Е -
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука К.1, 0,210 г, 0,34 ммоль) розчиняли в ЕЮН (8 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: УУпеїкК О-1 (К, К) (25 х 2 см), 10 мкм; Рухома фаза: н-гексан / (2-пропанол я 0,1 95 ізопропіламін) 40/60 95 об./06б.; Швидкість потоку: 18 мл/хв.;
СА детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 1000 мкл; Впорскування: 26 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку К, 2 (перший елюйований енантіомер, 0,084 г, 0,13 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб Аб): К-14,2 хв., е.н. » 99 95.
УЕРХ-МС: 1,40 хв., 615,4 М-АНІ я», спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжна сполуку 8.3 (другий елюйований енантіомер, 0,089 г, 0,14 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб Аб): Ві-18,8 хв., е.н. - 98,6 9.
УЕРХ-МС: 1,41 хв., 615,4 М--НІк, спосіб 13.
Стадія 3. Приклад 167а: 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер (проміжна сполука
В2, перший елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,084 г, 0,13 ммоль) розчиняли в 1М розчині НСІ в ЕЮН (0,416 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеОН-95: 5), отримуючи бажану сполуку у вигляді світлої блакитної твердої речовини (0,043 г, 0,086 ммоль, 66 95). Дана сполука, як передбачалось, є першим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу А?7:
ВІе16,0 хв., е.н. » 99 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,20 (с, 1 Н), 9,29 (с, 1 Н), 8,19-8,25 (м, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 1,92 (ш с, 1 Н), 7,80-7,86 (м, 1 Н), 7,63-7,70 (м, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 6,89-6,92 (м, 1 Н), 6,81-6,86 (м, 1 Н), 6,64-6,70 (м, 1 Н), 5,86 (кв, 1 Н), 5,75-8,50 (м, 2 Н), 1,86 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,87 хв., 501,3
ІМАНІк, спосіб 13.
Стадія 4. Приклад 167р: 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4- 9|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4- 9|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер (проміжна сполука
ВА.3, другий елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,089 г, 0,14 ммоль) розчиняли в 1М розчині НСІ в ЕЮН (0,5 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеОоН-95: 5), отримуючи бажану сполуку у вигляді світлої блакитної твердої речовини (0,048 г, 0,096 ммоль, 74 95). Дана сполука, як передбачалось, є другим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу А?7:
ВІЕ20,1 хв., е.н. - 98,4 965. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,21 (с, 1 Н), 9,29 (с, 1 Н), 8,20-8,24 (м, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 1,92 (ше, 1 Н), 7,79-7,86 (м, 1 Н), 7,63-7,69 (м, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 6,89-6,92 (м, 1 Н), 6,80-6,86 (м, 1 Н), 6,63-6,70 (м, 1 Н), 5,87 (кв, 1 Н), 5,75-8,50 (м, 2 Н), 1,86 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,90 хв., 501,2
ІМАНІк, спосіб 14.
Приклади 168а (Енантіомер 1) та 17865 (Енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3- іл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид, окремі енантіомери
Мем
І веде, в) М- о / "м но
Стадія 1. 3-(1-(4-аміно-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука с.1) ши (Фі ва ат 19) М- (в / "м о ще
До перемішуваної суміші 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4- д|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (приклад 91, 0,260 г, 0,546 ммоль) та імідазолу (0,093 г, 1,36 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) додавали ТВОМ5ЗСЇІ (0,206 г, 1,36 ммоль) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш розподіляли між водою та ДХМ, водному фазу екстрагували ДХМ, та поєднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (ДХМ: Меон - від 95: 5 до 90: 10), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(5-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)піридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он у вигляді білої твердої речовини (Проміжна сполука 51, 0,178 г, 0,301 ммоль, б).
УЕРХ-МС: 1,41 хв., 591,4 М--НІк, спосіб 13
Стадія 2. 3-(1-(4-аміно-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремі енантіомери (Проміжна сполука с.2 та с.3) о е
Соя (о) М- о / "м о и
Зі. ! -
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4- д9|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука с, 1, 0,178 г, 0,301 ммоль) розчиняли в суміші етанол/дхМ 1/1 (7 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: УУпеїкК О1 (ЕК, К) (25 х 2,11 см), 10 мкм;
Рухома фаза: н-гексан/«етаноляб0,1 95 ізопропіламін-10 95 ДХМ) 70/30 95 об./06.; Швидкість потоку: 17 мл/хв.; ОАО детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 500 мкл; Впорскування: 13,5 мг/впорскування.
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку с.2 (перший елюйований енантіомер, 0,070 г, 0,118 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А8): К-18,9 хв., е.н. » 99 95. УЕРХ-МС: 1,43 хв., 591,3 |М-НІ кю, спосіб 16.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку с.3 (другий елюйований енантіомер, 0,077 г, 0,130 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб АВ): ВІ-21,9 хв., е.н. - » 99 95. УЕРХ-МС: 1,43 хв., 591,3 (М-АН|к, спосіб 16.
Стадія 3. Приклад 16б8а (Енантіомер 1): 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-З-іл)-1 Н- піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид, окремий енантіомер 3-(1-(4-аміно-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин- 1-іл)уетил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер, (проміжна сполука с.2, перший елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,070 г, 0,118 ммоль) розчиняли в 1М розчині
НОСІЇ в ЕЮН (0,38 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеОнН-95: 5), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,059 г, 0,115 ммоль, 97 95). Дана сполука, як передбачалось, є другим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу А9:
Ві-15,4 хв., е.н. » 99 Ор. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,36 (ш с, 1 Н), 8,39-8,48 (м, 2 Н), 8,20-8,29 (м, 2 Н), 7,95 (ше, 2 Н), 7,74-7,86 (м, 2 Н), 7,60-7,66 (м, 1 Н), 7,50-7,57 (м, 1 Н), 7,37-7,49 (м, З Н), 7,11-7,18 (м, 1 Н), 6,90 (д, 1 Н), 5,79 (кв, 1 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,82 хв., 477,3 |Ма-НІ Кк, спосіб 13.
Стадія 4. Приклад 1686 (Енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-З-іл)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид, окремий енантіомер 3-(1-(4-аміно-3-(5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піридин-3З-іл)-1 Н-піразолої/3,4-4|піримідин- 1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер, (проміжна сполука с, З, другий елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,0779, 0,130 ммоль) розчиняли в 1М розчині
НОСІЇ в ЕЮН (0,417 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: Меон-95: 5), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,034 г, 0,066 ммоль, 51 95 вихід). Дана сполука, як передбачалось, є першим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу А9:
Ві-13,2 хв., е.н. - 95,6 Об.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,47 (ш с, 1 Н), 8,43-8,48 (м, 2 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,20-8,25 (м, 1
Н), 8,04 (шс, 2 Н), 7,81-7,86 (м, 1 Н), 7,74-7,81 (м, 1 Н), 7,60-7,66 (м, 1 Н), 7,50-7,57 (м, 1 Н), 7,37- 7,48 (м, З Н), 7,11-7,18 (м, 1 Н), 6,89 (д, 1 Н), 5,80 (кв, 1 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,82 хв., 477,3 |Ма-НІ к, спосіб 13.
Приклад 169 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
С ря мк т М д МН» (в) М- о Е
НОЇ
Іще)
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом як в прикладі 162, з 3-(1-(4-аміно-3- йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н- ізохромен-1-ону гідрохлориду (проміжна сполука 033, 1,828 г, 2,86 ммоль), та (3-флуор-5- гідроксифеніл)боронової кислоти (0,890 г, 5,71 ммоль), одержуючи бажану сполуку (1,3 г, 2,1 ммоль, 71 9).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 10,11-11,75 (м, 2 Н), 8,09-8,41 (м, 2 Н), 7,57-8,06 (м, 5 Н), 7,37-7,56 (м, З Н), 7,03-8,55 (м, 2 Н), 6,81-7,03 (м, 2 Н), 6,63-6,76 (м, 1 Н), 5,46-6,34 (м, 2 Н), 4,32- 4,68 (м, 2 Н), 2,07-4,20 (м, 6 Н), 1,78-1,98 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,69 хв., 589,5 МАНІ кю, спосіб 13.
Приклад 169а (енантіомер 1) та Приклад 16960 (енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3- іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид, окремі енантіомери
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (1-бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлориду (приклад 169, 0,25 г, 0,4 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: М/пеїк 0-1 (Н, Е) (25 х 2 см), 10 мкм;
Рухома фаза: н-гексан / (етанол/метанол 1/1--0,1 95 ізопропіламін) 75/25 95 об./06.; Швидкість потоку: 18 мл/хв; АЮ детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 500 мкл; Впорскування: 25 мг (кожне впорскування).
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, додавали 1,25М
НОЇ в Меон, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 картреджі (НгО: СНЗіСМ : від 95: 5 до 50: 50, з 0,1 95 НСООН); перед висушуванням додавали 1М НОСІЇ (2 мл), та леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи сполуку 16б9а у вигляді білої твердої речовини (перший елюйований енантіомер, 0,077 г, 0,0123 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А13): Ві-16,1 хв., е.н. » 99 б. зо "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,12-12,00 (м, 2 Н), 8,06-8,46 (м, 2 Н), 7,58-8,03 (м, 5 Н), 7,37-1,52 (м, З Н), 7,00-8,55 (м, 2 Н), 6,81-7,00 (м, 2 Н), 6,66-6,76 (м, 1 Н), 5,49-6,42 (м, 2 Н), 4,32- 4,68 (м, 2 Н), 2,07-4,20 (м, 6 Н), 1,80-1,98 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,70 хв., 589,5 М-АНІ к, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, додавали 1,25М
НОЇ в Меон, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на С18 картреджі (НгО: СНІСМ - від 95: 5 до 50: 50, з 0,1 95 НСООН); перед висушуванням додавали 1М НОСІЇ (2 мл), та леткі речовини видаляли при зниженому тиску, отримуючи сполуку 1695 у вигляді білої твердої речовини (другий елюйований енантіомер, 0,072 г, 0,115 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А13): ВІ-19,0 хв., е.н. - 98,2 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,13-12,15 (м, 2 Н), 8,06-8,48 (м, 2 Н), 7,58-8,06 (м, 5 Н), 7,37-17,51 (м, З Н), 7,00-8,55 (м, 2 Н), 6,81-7,00 (м, 2 Н), 6,66-6,77 (м, 1 Н), 5,50-6,45 (м, 2 Н), 4,32- 4,68 (м, 2 Н), 2,09-4,23 (м, 6 Н), 1,80-1,98 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,66 хв., 589,3 М--НІк, спосіб 14.
Приклад 170 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(піридин- 2-іл)-ІН-ізохромен-1-ону гідрохлорид ох
М м ху ря
М Мне о) М- о Е
НС но
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом, як в прикладі 162, з 3-(1-(4-аміно-3- йод-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(піридин-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука Ю34) та (3-флуор-5-гідроксифеніл)боронової кислоти, отримуючи бажану сполуку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 10,29 (ш с, 1 Н), 8,70 (ш с, 1 Н), 8,19-8,29 (м, 2 Н), 7,97 (ш с, 1 Н), 7,74-7,84 (м, 1 Н), 7,62-7,70 (м, 1 Н), 7,43-7,60 (м, 2 Н), 6,94 (д, 1 Н), 6,89 (с, 1 Н), 6,83 (д, 1 Н), 6,71 (дт, 1 Н), 6,50-8,60 (м, 2 Н), 5,81-5,91 (м, 1 Н), 1,87 (д, З Н). УЕРХ-МС: 0,80 хв., 495,0
ІМАНІк, спосіб 12.
Приклад 171 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,5,6- тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону форміат
НМ
-
І; дщ- ро МН» (о) М- о Е неооНн но 3-(1-(4-Аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- бензил-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид (приклад 169, 0,5 г, 0,799 ммоль) розчиняли в ДХМ (3 мл) при 0 "С; додавали ДІПЕА (0,395 мл, 2,262 ммоль) та 1- хлоретилкарбонохлоридат (0,651 мл, 6,03 ммоль) при 0 "С при інтенсивному перемішуванні, та реакційну суміш перемішували протягом 5 хв. при 0 "С та протягом 2 годин при 60 9бС.
Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. та гасили 5 мл Меон; суміш перемішували протягом додаткових 2,5 год. при 60 "С та випаровували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на 0-18 картреджі (НгО: СНіСМ - від 95: 5 до 50: 50, з 0,1 96 НСООН), отримуючи бажану сполуку (0,068 г, 0,125 ммоль, 16 9).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,18-10,30 (м, 1 Н), 9,04-9,65 (м, 2 Н), 8,25-8,31 (м, 1 Н), 8,11-68,22 (м, 2 Н), 7,83-7,94 (м, 1 Н), 7,70-7,82 (м, 1 Н), 7,60-7,70 (м, 1 Н), 6,81-6,99 (м, 2 Н), 6,62- 6,75 (м, 1 Н), 6,13-8,50 (м, 2 Н), 5,55-6,29 (м, 2 Н), 2,35-4,18 (м, 6 Н), 1,80-1,95 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,60 хв., 499,4 |МаеНІ Кк, спосіб 13.
Приклад 172 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилпіперидин-4-іл)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид "й
М ря мк -х
МО; Мн» в) М- о Е
НС
НСЇ но
До розчину 3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 4-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміату (приклад 171, 0,03 г, 0,055 ммоль), 1-метилпіперидин-4-ону (0,08 мл, 0,066 ммоль) та ДІПЕА (0,009 мл, 0,055 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали сухий Маг2505, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. АСОН (0,009 мл, 0,165 ммоль) та натрій триацетоксиборгідрид (0,023 г, 0,11 ммоль) додавали в даному порядку, та реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі Реакційну суміш гасили шляхом додавання 2М НС (2 мл), суміш фільтрували, та фільтрат чистили, застосовуючи флеш хроматографію з оберненою фазою на силікагелевому картреджі Віоїаде С18 (від вода/Местм 90/10-0,1 95 НСООН до вода/мМесм 5/95--0,01 926НСООН).
Перед висушуванням додавали 2М НСІ (2 мл), та суміш сушили при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (0,025 г, 0,037 ммоль, 68 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,58-10,68 (м, 2 Н), 8,08-8,40 (м, 2 Н), 7,81-7,99 (м, 1 Н), 7,59-7,174 (м, 1 Н), 7,43-7,55 (м, 1 Н), 6,78-6,97 (м, 2 Н), 6,56-6,73 (м, 1 Н), 6,45-7,75 (м, 2 Н), 6,09- 6,29 (м, 1 Н), 5,26-6,08 (м, 1 Н), 2,54-3,29 (м, 13 Н), 1,40-2,45 (м, 8 Н). УЕРХ-МС: 0,89 хв., 596,5
ІМ'-НІЦк, спосіб 15.
Приклад 173 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (азетидин-3-іл)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону дигідрохлорид мч
М неї 4 мк
НСЇ 2-4 т М МН» (в) М- о Е но
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом як в прикладі 172 з 3-(1-(4-аміно-3-(3- флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-3- іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміату (приклад 171, 0,03 г, 0,055 ммоль) та трет-бутил 3- оксоазетидин-1-карбоксилат (0,019 г, 0,110 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,019 г, 0,030
ММОЛЬ, 55 9).
ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-дз) б м.ч. 8,43-8,56 (м, 1 Н), 8,16-8,30 (м, 1 Н), 7,82-7,95 (м, 1
Н), 7,75-8,01 (м, 2 Н), 7,52-7,72 (м, 1 Н), 6,87-7,06 (м, 2 Н), 6,64-6,80 (м, 1 Н), 5,90-6,58 (м, 2 Н), 3,30-4,90 (м, 9 Н), 2,41-3,04 (м, 2 Н), 1,92-2,22 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,78 хв., 554,4 МАНІ к, спосіб 15.
Приклад 174 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- ізопропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
А неї ї- м суд тром Мн»
Ге; М- о Е но
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом як в прикладі 172 з 3-(1-(4-аміно-3-(3- флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-3- іл)-1Н-ізохромен-1-ону форміату (приклад 171, 0,061 г, 0,122 ммоль) та ацетону (0,010 мл, 0,134 ммоль), отримуючи бажану сполуку (2 мг, 0,003 ммоль, З Об).
ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-дз) б м.ч. 8,13-8,53 (м, 2 Н), 7,47-8,01 (м, З Н), 6,85-7,04 (м, 2
Н), 6,62-6,78 (м, 1 Н), 5,72-6,48 (м, 2 Н), 3,38-4,47 (м, 5 Н), 2,36-3,09 (м, 2 Н), 1,91-2,26 (м, З Н), 1,38-1,69 (м, 6 Н). УЕРХ-МС: 0,63 хв., 541,5 |МНІк, спосіб 13
Приклад 175
3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид
М ра мк р ва; Мн» (Фе) М- о / тм
Неї що но
Бажану сполуку отримували за аналогічним способом як в прикладі 162, з солі 3-(1-(4-аміно-
З-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н- ізохромен-1-ону та мурашиної кислоти (проміжна сполука 04, 0,050 г), та 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-олу (0,023 г, 0,104 ммоль), отримуючи бажану сполуку (0,014 г, 0,026 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 11,03-11,70 (м, 2 Н), 8,30-8,59 (м, З Н), 8,10-8,24 (м, 1 Н), 7,76-8,04 (м, З Н), 7,72-8,29 (м, 2 Н), 7,48-7,70 (м, 1 Н), 5,44-6,47 (м, 2 Н), 2,87-2,99 (м, З Н), 2,44- 4,08 (м, 6 Н), 1,81-2,05 (м, З Н). УЕРХ-МС: 0,42 хв., 496,4 |МеНІ Кк, спосіб 13.
Приклади 17ба (Енантіомер 1) та 1760 (Енантіомер 2): 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5- гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремі енантіомери вино
І ду ром МН» г) М- о Е но
Стадія 1. 3-(1-(4-аміно-3-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука 0.1) - ой о) М-
Ге! Е о, и
Ж
До перемішуваної суміші /3-(1-(4-аміно-3-(3З-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4- а|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (приклад 40, 0,20 ммоль) та імідазолу (40,8 мг, 0,60 ммоль) в ДМФ (1 мл) при кімнатній температурі додавали ТВОМ5СЇІ (45,2 мг, 0,30 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 годин. Додавали додатковий імідазол (16 мг) та
ТВОМ5СЇ (36 мг), та суміш перемішували при тій самій температурі протягом додаткових 2 годин. Додавали додатковий імідазол (27 мг) та ТВОМ5СІ (121 мг), та перемішування продовжується при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали 0,5М НОСІ. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили шляхом фільтрації на силікагелевому картреджі (від ДХМ до дхм: меон-95: 5), отримуючи 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5- флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он (проміжна сполука 0.1, 112 мг, 0,184 ммоль, 92 9б).
УЕРХ-МС: 1,57 хв., 608,4 |М--НІк, спосіб 13.
Стадія 2. 3-(1-(4-аміно-3-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4- дІпіримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремі енантіомери (Проміжна сполука 0.2 та
О.3)
З
Со в) М- о Е
О, и ще
Рацемат 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4- д|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-ону (проміжна сполука 0.1, 0,124 г, 0,204 ммоль) розчиняли в суміші ДХМ (5 мл) та етанол/метанол 1/1 (б мл) та піддавали хіральному розділенню, застосовуючи хіральну препаративну хроматографію. Умови: Колонка: СпігаІрак ІС (25 х 2,0 см), 5 мкм; Рухома фаза: н-гексан/(2-пропанол/метанол 1/1--0,1 95 ізопропіламін) 90/10 95 об./06.; Швидкість потоку: 17 мл/хв.; АЮ детектування: 220 нм; Петльовий інжектор: 500 мкл; Впорскування: 5 мг/впорскування.
Фракції, які містили перший елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку 0.2 (перший елюйований енантіомер, 40 мг, 0,066 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А4): КЧ-15,7 хв., е.н. » 99 95. УЕРХ-МС: 1,57 хв., 608,4 |М'-НІк, спосіб 13.
Фракції, які містили другий елюйований енантіомер, випаровували насухо, отримуючи проміжна сполука 2.3 (другий елюйований енантіомер, 38 мг, 0,063 ммоль). Хіральна ВЕРХ (Спосіб А4): ЕЧ-17,8 хв., е.н. - 99 95. УЕРХ-МС: 1,57 хв., 608,4 |М'-НІк, спосіб 13.
Стадія 3. Приклад 17ба, 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4- д9|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4- д|Іпіримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер, (проміжна сполука 0.2, перший елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 40 мг, 0,065 ммоль) розчинялив 1М розчині НСІ в ЕН (0,2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеОН-97: 3), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (28 мг, 0,056 ммоль, 87 95). Дана сполука, як передбачалось, є другим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу АБ:
Віе12,0 хв., е.н. - 98,6 965. "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 10,28 (ш с, 1 Н), 8,19-8,26 (м, 2 Н), 7,75-7,80 (м, 1 Н), 7,61- 7,66 (м, 1 Н), 7,51-7,57 (м, 1 Н), 7,37-7,48 (м, З Н), 7,11-7,16 (м, 1 Н), 6,87-6,92 (м, 2 Н), 6,82-6,87 (м, 1 Н), 6,70 (дт, 1 Н), 6,0-8,5 (м, 2 Н), 5,76 (кв, 1 Н), 1,85 (д, З Н). УЕРХ-МС: 1,04 хв., 494,3
ІМ-АНІ КЕ, спосіб 13.
Стадія 4. Приклад 1766, 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4- 9|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 3-(1-(4-аміно-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-флуорфеніл)-1 Н-піразолої|3,4- 9|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он окремий енантіомер (проміжна сполука 0.3, другий елюйований енантіомер в умовах, описаних вище, 0,038 г, 0,063 ммоль) розчиняли в М розчині НСІ в ЕН (0,2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелевому картреджі (від ДХМ до ДХМ: МеОоН-97: 3), отримуючи бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,025 г, 0,05 ммоль, 8095). Дана сполука, як передбачалось, є першим елюйованим енантіомером в умовах хіральної ВЕРХ способу АБ:
Віе7,3 хв., е.н. » 99 бр.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 м.ч. 10,24 (ш с, 1 Н), 8,20-8,25 (м, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,74-7,81 (м, 1 Н), 7,60-7,66 (м, 1 Н), 7,50-7,57 (м, 1 Н), 7,35-7,48 (м, З Н), 7,12-7,18 (м, 1 Н), 6,87-6,93 (м, 2
Н), 6,81-6,86 (м, 1 Н), 6,68 (дт, 1 Н), 6,00-8,50 (м, 2 Н), 5,70-5,78 (м, 1 Н), 1,84 (д, З Н). УЕРХ-МС: 1,04 хв., 494,3 |М.-НІк, спосіб 13.
ФАРМАКОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ВИНАХОДОМ.
Іп міго визначення інгібіторної активності РІЗК ферменту в аналізі без клітин
Людські рекомбінантні протеїни РІЗКа, РІЗКВ, РІЗКУ та РІЗКО були придбані у МіПіроге (а
(ВіПегіса, МА). Сполуки розчиняли в 0,5 мМ ДМСО та досліджували в різних концентраціях щодо їх активності проти РІЗК, використовуючи АОР-СІО"М кіназний аналіз (Рготеда, Мадізоп УМІ) відповідно до інструкцій виробника.
Коротко кажучі, реакції кіназ здійснювали в 384-лункових білих планшетах (агеїпег Віо-Опе сСітрН, ЕпсКепнаизеп). В кожну лунку завантажували 0,1 мкл досліджуваних сполук та 2,5мкл 2х реакційного буферу (40 мМ Ттіз рН7,5, 0,5 мМ ЕСТА, 0,5 мМ МазмОх», 5 мм ВДВ-гліцерофосфат, 0,1 мг/мл ВБА, 1 мМ ОТ), які містили 50 мкм Рі та Ре субстратів (натрєву сіль І1-а- фосфатидилінозитолу та І-а-фосфатидил-І!-серин, бідта-Аїагсн, 51. Іоціє МО) та РІЗК рекомбінантні протеїни (РІЗКУ 0,25 нг/мкл, РІЗКб 1 нг/мкл, РІЗКа 0,125 нг/мкл, РІЗКВ 1 нг/мкл).
Реакції розпочинали шляхом додавання 2,5 мкл 2х АТФ розчину в кожну лунку (кінцеві концентрації: РІЗКУ АТФ 30 мкм; РІЗКО АТФ 80 мкм; РІЗКа АТФ 50 мкм; РІЗКВ АТФ 100 мкм) та інкубували протягом 60 хв. при кімнатній температурі. Потім, кожну кіназну реакцію інкубували протягом 40 хв. з 5 мкл реагента АЮР-СІіо"М, що дозволяє зменшити невикористаний АТФ.
Потім, в кожну лунку додавали реагент для детектування кінази (10 мкл), щоб перетворити АДФ в АТФ та дозволити виміряти знову синтезований АТФ, використовуючи люцифераза/ліциферин реакційну суміш. Після 60 хв. Інкубування вимірювали люмінесцентний сигнал, використовуючи
Маїїас ЕпмізіопФ багатозначний рідер (РеїкКкіпЕІтег, УУайнат МА).
Апроксимацію кривої та розрахунок ІС50О здійснювали, використовуючи логістичну модель з чотирма параметрами в ХІТ (1085, Ссішійога, ОК) для Містозоїї Ехсеї! (Містозоїї, Ведтопі, МА).
Результати наведені нижче в таблиці 1.
Таблиця 1
Результати визначення інгібіторної активності РІЗК ферменту в аналізі без клітин іп мйго
Сполука з інкубування інкубування інкубування РІЗК | інкубування РІЗК прикладу Мо РІЗК альфа РІЗК бета дельта гама
ДЕ ПО ПОЛЕ ПОЛЕ НИХ
НОТИ ПИ НОЯ КОН ПОН шт а ПО ПОВЕ НЕ Н ни а о Ос НО НН в Грн нти а ПО ПОВЕ НЕ п МО о ПО НИХ НН рон
ОД ПОН ПО ПОНЕс НИКНЕННЯ
ВИДИ ПОН ПОЛ КОХ НИКНЕННЯ
ПУ ПОЛЯ ПОЛЯ ОЛЕНЯ НО УННЯ нн
Продовження таблиці 1 11 1111 нн шистхии а о осо НЕ
ВИ: ДИ ПОНІ ПО ПО ПОЕТ пли а я ПО ПО нн них а о Пес НО ан ни а о Пес ПО ни на п пос ПО нн ян ни: ли ПО ПОЛ ОХ НИХ
В ТИВИ ПОЛИН и ПО ПОЕТ в нс а п пос ПО
ВОМ ПО ПО ПО ПО в 11181
Продовження таблиці 1 нити а о ПЕ ПО в 11181 ств аа о п ПО в и о По НЕ ПОН нти а с с ПО 111 нити а о ос НО то п ППО ПО ян в 11111111 в 101 1111 в 11 пе 75117751 15 пе |75117785117 618
Продовження таблиці 1 6 111111 шити с ос осо НО в 11111 з | 11117118 11 ни ст п ПО НО НО 8 11111113 11
Мости ПО ПО ПО МОНЕ ее |111171113 11 в 11181 нити о по ПО ПО в 11181 нти а о Пс ПО нти с о ПЕ ПО шити а пос Не я ПОН нти а о ПО ПО сю 111 шити а по ес НО а нн в нити п я Пи ПО я Ін вн
Продовження таблиці 1 нти с с сс ПО юн
ВЕТО НОЯ ПОН ПО ПО
Ін м 11 в нн вн
ВЕСТ ПО ПО ПО ПО т їн 1 а 111111 вн 17711 5 171 6101 з 1
Продовження таблиці 1 ян вх о ПО ПО ПО я 17111111 1 18151010 в» 17771771 я 17177811 я 12211111
Продовження таблиці 1 в а 11 де сполуки класифікуються в одиницях ефективності по відношенню до їх інгібіторної активності щодо РІЗК -альфа, -бета, -гама та -дельта відповідно до наступного: я: ІС50 «10 нм т я: ІС50 в діапазоні 10-1000 нм -:ІС50 » 1000 нм.
Іп міго визначення інгібіторної активності РІЗК ферменту в РВМС аналізі
Моноядерні клітини периферійної крові людини (РВМСОС) придбали у І опа (Вазеї, СН), промивали та знову суспендували в середовищі ВРМІ 1640 (без фенолу червоного), доповненому 10 95 ЕВ5, 2 мМ глутаміну, 100 од./мл пеніциліну та 100 мкг/мл стрептоміцину (І їїє
Тесппоіодієз, Сапзрай СА). РВМС висівали зі щільністю 105 клітин/лунку в 96-лункові планшети, покриті 6 мкг/мл антилюдського СОЗ антитіла (Віоієдепа, зап Оієдо СА).
Клітини обробляли в АРМІ (без фенолу червоного), доповненому 1095 ЕВ5 з різними концентраціями РІЗК інгібіторами (1072М-109М, кінцева концентрація ДМСО 0,2 95), спів- стимульованими З мкг/мл антилюдського СО28 антитіла (ВО Віозсієпсе5, Зап дозе СА) та інкубували протягом 72 годин в атмосфері з 95 95 повітря та 5 95 СО» при 37 "С. Людський 1Ї -6 та І/-17 вимірювали в супернатантах, використовуючи набори ІФА для кількісного визначення парного антитіла (від Ії Тесипоіодіеєх, Сагпізрай СА та Нар Бувієт5, Міппєароїї5 ММ, відповідно) відповідно до інструкцій виробника.
Значення ІС5О вимірювали по кривим концентрація-відповідь застосовуючи нелінійний регресійний аналіз, використовуючи Старі Рай Р'гізт м, 6 (йтарпРайд 5оймаге, Іа удоїїа СА).
Сполуки за винаходом показали ІС50 менший, ніж 1 мкм по відношенню до субодиниці РІЗК- дельта.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): Ві В Ко зе | о в ЖЖ (Ля су в; В3 Ва п й що) в якій: кожен К, коли присутній, незалежно вибраний з групи, що складається з: - ОВ5; - ЗВ в; - 5(О)а-Рв; - МАпоВич; - галогену;
15. - (С1-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (Сз-С7)циклоалкілу; - (С5-С7)циклоалкенілу; - (Со-Св)алкенілу; - (Со-Св)алкінілу; - заміщеного або незаміщеного арилу; та - заміщеного або незаміщеного гетероарилу; В: та 2 поєднуються з утворенням оксогрупи (-0О); Вз та Ка, однакові або різні, в кожному випадку незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; - (С1-Св)алкілу; та - (С1-Св)галогеналкілу; В5 вибрано з групи, що складається з: - (Сз-С7)циклоалкілу; З0 //- арил(С1-Сз)алкілу; - (С5-С7)циклоалкенілу; - заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу; - заміщеного або незаміщеного арилу; та - заміщеного або незаміщеного гетероарилу; Ве вибрано з групи, що складається з: - Н; - (Сі-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (С1-Св)гідроксіалкілу; -(С1-Св)аміноалкілу; - арил(С1-Св)алкілу; - (Сі-Св)алканоїлу; - арилкарбонілу; та - арил(С2-С4)алканоїлу; Ав вибрано з групи, що складається з - (Сі-Св)алкілу; - (С1-Св)галогеналкілу; - (С1-Св)гідроксіалкілу;
- (С1-Св)аміноалкілу; - заміщеного або незаміщеного арилу; - заміщеного або незаміщеного гетероарилу; та - МА:2Віиз; Віто, Ви, Віго та Кіз, однакові або різні, в кожному випадку незалежно вибрані з групи, що складається з Н, (С:1-Св)аміноалкілу, (С1-Св)гідроксіалкілу та (Сі-Св)алкілу, або взяті разом з атомом нітрогену вони, зв'язані з або Ко та Кч:, або Кі» та Кз, здатні утворювати 5-6--ленний гетероциклічний радикал, причому додатково щонайменше один кільцевий атом вуглецю у зазначеному гетероциклічному радикалі може бути замінений на М, МН, 5 або О, або може містити оксозаміщену групу, і зазначений гетероциклічний радикал може бути додатково заміщений; 7, коли присутній, є атомом або групою, що кожен раз незалежно вибрані з МН та МНС(О); тєєе 1; п 'є 1 або 2; р є 0 або ціле число від 1 до 3; д є 1 або 2; Су являє собою гетероарил, вибраний з групи, що включає 7Н-пурин-7-іл; 9УН-пурин-9-іл; 9Н- пурин-6-іл; 1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл;. 1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл;. 2Н-піразолої3,4- а|Іпіримідин-2-іл; 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл; та 2-піразиніл, піроло(|2,3-4д|Іпіримідин-7-іл, піразоло|1,5-а|піримідин-З-їіл, піридо|3,2-4|піримідин-4-іл, піридо|2,3-4|піримідин-8-іл-5-он, тієно|3,2-4|Іпіримідин-4-іл, тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше групами, вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, СМ, МА:оВі:, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу, вибраних з фенілу, 1Н-індазол-4-ілу, 1Н-індазол-5-ілу, 1Н-індазол-б-ілу, 2-, 3-, 4-, 5-, б6-піридинілу, піразол- З-ілу, піразол-4-ілу, піразол-5-ілу, піразин-2-ілу, піримідин-5-ілу, піридазин-4-ілу та 2-, 4-, 5- тіазолілу; або, коли тео; п 'є 1 або 2; р є 0 або ціле число від 1 до 3; д є 1 або 2; тоді Су являє собою гетероарил, вибраний з групи, що включає 7Н-пурин-7-іл; 9УН-пурин-9-іл; 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл; 2Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл; піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл та піридо(2,3-4Іпіримідин-8-іл-б-он, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше групами, вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, СМ, МА:оВи:, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу, вибраних з фенілу, 1Н-індазол-4- ілу, 1Н-індазол-5-ілу, 1Н-індазол-б-ілу, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-піридинілу, піразол-З-ілу, піразол-4-ілу, піразол-5-ілу, піразин-2-ілу, піримідин-5-ілу, піридазин-4-ілу та 2-, 4-, 5-тіазолілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука формули (ІА) за п. 1 Во) ж | с) жо - . Кая су В з ; (ІА) в якій п-1, Кз має таке ж значення, як зазначено вище, крім Н, а Ка є Н, та абсолютна конфігурація хірального карбону () є (К).
3. Сполука формули (ІА) за п. 1
Кк В що 2 2 | (о) Ж р , Ге су Ко В В, ; (ІА) в якій п-1, Кз має таке ж значення, як зазначено вище, крім Н, а Ка є Н, та абсолютна конфігурація хірального карбону () є (5).
4. Сполука за п. 1, присутня як суміш діастереоізомерів.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій: ВА: та К2 поєднуються з утворенням оксогрупи (20); Вз вибирають з Н та (С:-Св)алкілу; Ва є Н; В, Б», т, п, р, 2 та Су такі, як визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій: ре або 1; В - відсутній або вибраний з групи, що складається з галогену та (С:і-Св)алкілу; В: та Кг або поєднуються з утворенням оксогрупи (0); Аз вибирають з Н, метилу, етилу та пропілу; Ва є Н; В5 вибирають з фенілу; фенілметилу; 2-, 3- або 4-піридинілу; 5-тіазолілу; 2-, 3-, 4- або 5-тієнілу, 1Н-піразол-4-ілу, 2-, 4-, 5- або 6- піримідинілу, циклогексенілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З3-ілу, 8-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-2-ен-3-ілу, та 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілу, необов'язково заміщеного однією або більше групами вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу, ОБ», -5(О)а-В», -С(О)МАчоВіиї, СООНВ:4, (С1-Св)гідроксіалкілу, заміщеного або незаміщеного (Сі1- Св)аміноалкілу, (С1-Св)алканоїлу, заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу, арил(С:-Св)алкілу, гетероарил(С:-Св)алкілу, (Сз-С7)циклоалкіл(С:-Св)алкілу та МА чоВч1; В; та К:і« однакові або різні, в кожному випадку незалежно вибирають з тієї же групи замісників, що і для радикала Ке; Взевибирають з тієї же групи замісників, що і для радикала Кз; Во, Ви, т, п, д, 4 та Су такі, як визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій: рео; К відсутній; ВАВ: та Кг поєднані разом з утворенням оксогрупи (50); Аз вибирають з Н, метилу, етилу та пропілу; Ва є Н; В5 вибирають з фенілу; фенілметилу; 2-, 3- або 4-піридинілу; 5-тіазолілу, 2-, 3-, 4- або 5-тієнілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу та 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілу, необов'язково заміщеного однією або більше групами, вибраними з флуору, брому, метилу, метокси, аміно, диметиламіно, 4- морфолінсульфонілу, 4-(2-морфолінетокси), 4-морфолінметилу та 4-піперазинметилу; піперидин-1-ілметилу, 4-метилпіперазин-1-карбонілу, (2-(диметиламіно)етил)карбонілу, ацетилу, фенілметилу, фенілметоксикарбонілу, 4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-ілу, піролідин-1-ілметилу, біс(2-гідроксіетиллуамінометилу, гідроксиметилу, диметиламінометилу, (диметиламіно)пропілу, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметилу, піперазин-2-он-1-ілметилу, циклопропілметилу, гідроксикарбонілу, піридин-4-ілметилу; т, п, 2 та Су такі, як визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій: ВА: та К2 поєднуються з утворенням оксогрупи (20); Вз вибрано з Н, метилу, етилу та пропілу; Ва є Н;
Во вибрано з арил(С1і-Сз)алкілу; заміщеного або незаміщеного (Сз-Св)гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероарилу; В, Во, Віз, 2, Су, т, п, р такі, як визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. 1, в якій: ВА: та К2 поєднуються з утворенням оксогрупи (20); Вз вибраний з Н, метилу або етилу; Ва є Н; АВ5 вибраний з арилу, який є фенілом; арил(С1-Сз)алкілу, який є фенілметилом; гетероарилу, вибраного з 2-, 3- або 4-піридинілу; 5-тіазолілу, 2-, 3-, 4- або 5-тієнілу; (Сз-Св)гетероциклоалкілу, вибраного з 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу, 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілу та 4-циклогексенілу, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше групами, вибраними з флуору, брому, метилу, метокси, диметиламіно, морфолінсульфонілу, морфолінетокси, морфолінметилу та піперазинметилу; 4-метилпіперазин-1-карбонілу, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілметилу, піперазин-2-он-1-ілметилу, піридин-4-ілметилу; 7, коли присутній, є атомом або групою, що кожен раз незалежно вибрано з МН та МН-С(О); твеві 1; Су є гетероарилом, вибраним з групи, що включає 7Н-пурин-7-іл; 9УН-пурин-9-іл; 9Н-пурин-б6-іл; 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл;. 1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл;. 2Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин- 2-іл; та 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл; 2-піразиніл, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше групами, вибраними з СІ, Вг, ЕР, І. метилу, трифлуорметилу, СМ; МНг; МН-СНз; М(СНз)г; З-метил-1Н-індазол-б-іл, 1Н-індазол-4-іл; З-флуор-5-гідроксифеніл; 1-(3-флуор-4- гідроксифеніл); 6-, 5-, 4-гідроксипіридин-З-іл, 6-, 5-метоксипіридин-З3-іл, 5-амінопіридин-З-іл, 5- флуорпіридин-3-іл, 5-флуор-б-гідроксипіридин-3-іл, 6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл, 5-гідрокси- б-метилпіридин-З-іл, 6-, 5-(гідроксиметил)піридин-3-іл, 2-амінотіазол-5-іл; 2-(ацетаміно)-(тіазол- Б-іл), 2-амінопіримідин-5-іл, 2-метоксипіримідин-5-іл, 2-гідроксипіримідин-5-іл, піразин-2-іл, 6- гідроксипіразин-2-іл та З-флуор-4-ізопропоксифеніл; або, коли тео; Су є гетероарилом, вибраним з групи, що включає 7Н-пурин-7-іл; 9Н-пурин-9-іл; 1Н- піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-і-іл та 2Н-піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл, всі з яких є необов'язково заміщеними однією або більше групами, вибраними з СІ, Вг, ЕР, І. метилу, трифлуорметилу, СМ; Мне; МН-СНз; М(СНЗз)2г; З-метил-1 Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол-4-іл; З-флуор-5-гідроксифеніл; 1-(3- флуор-4-гідроксифеніл); 6-, 5-, 4-гідроксипіридин-З-іл, 6-, 5х-метоксипіридин-3-іл, 5-амінопіридин- З-іл, 5-флуорпіридин-3-іл, 5-флуор-6-гідроксипіридин-3-іл, 6-(метилсульфоніл)піридин-З-іл, 5- гідрокси-б6-метилпіридин-З-іл, 6-, Б-(гідроксиметил)піридин-З-іл, 2-амінотіазол-5-іл; 2- (ацетаміно)-(тіазол-5-іл), 2-амінопіримідин-5-іл, 2-метоксипіримідин-5-іл, 2-гідроксипіримідин-5- іл, піразин-2-іл, б6-гідроксипіразин-2-іл та З-флуор-4-ізопропоксифеніл; А, п, р такі, як визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, вибрана з групи: 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-(3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-4-(2-рлуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)уметил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)етил)-4-(З3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(3-(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(З3--(«морфолінсульфоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-4-(2-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-б6-ілтіо)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-б6-ілтіо)етил)-4-(З3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-(б-метилпіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-"сморфолінсульфоніл)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; (610) 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)уетил)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-бензил-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-(З-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(4--2-морфолінетокси)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-аміно-8-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)піридо|2,3-4|піримідин-5(8Н)-он;
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(5-"морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-(2-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3-флуорфеніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(3--(диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(4-аміно-3-(1 Н-індазол-5-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-
он; 3-(4-аміно-3-(З-метил-1 Н-індазол-5-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(4-аміно-3-(1 Н-індазол-б-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он;
3-(4-аміно-3-(3-флуор-4-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(1 Н-піразол-4-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен- 1-он; 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-м-толіл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 4-аміно-6-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил-
1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(4--"морфолінметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- (морфолінметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-
(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (морфолінметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2;
3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-циклогексеніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінопіримідин-5-іл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(піразин-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(піридазин-4-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-
10) он;
3-(1-(4-аміно-3-(піридин-4-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-гідроксипіримідин-5-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(піридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінотіазол-5-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-
1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он;
М-(5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-д|піримідин-3- ілутіазол-2-іл)лацетамід; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4д|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6-
тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(піридин-4- ілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- (циклопропілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- ((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- ((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он, енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-
((диметиламіно)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он, енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперидин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(4- метилпіперазин-1-карбоніл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-
ізохромен-4-іл)-М-(2-(диметиламіно)етил)бензамід; 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(піролідин- 1-ілметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(біс(2- гідроксіетил)аміно)метил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-
(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметилутіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)уметил)тіофен-2-іл)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 4-((5-(3-(1-(4-аміно-3-(З-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1 -іл)етил)-1-оксо- 1Н-ізохромен-4-іл)тіофен-2-іл)уметил)піперазин-2-он; 5-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1-оксо-1 Н-
(610) ізохромен-4-іл)тіофен-2-карбонова кислота;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-бензил-1 Н- ізохромен-1-он; 4-(1Н-піразол-4-іл)-3-(1-(тієно|3,2-4|Іпіримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-3-(1-(тієноЇ3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он;
4-аміно-6-(1-(4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1-оксо-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)аміно)піримідин- Б-карбонітрил; 4-феніл-3-(1-(піроло/2,1-ЧИ1,2,4)гриазин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-феніл-3-(1-(піридоЇ3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-
1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл- 1Н-ізохромен-1-он;
М-(5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3- іл)упіридин-3-іл)-4-рлуорбензолсульфонамід;
3-(1-(4-аміно-3-(5-амінопіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(2-амінопіримідин-4-іл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіразин-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(8-метил-8- азабіцикло|3,2.1окт-2-ен-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-ону гідрохлорид;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-4-ізопропоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-флуорпіридин-3-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-флуорфеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл- 1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл- 1Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(5-флуор-6-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл- 1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-б6-метилпіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл- 1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-«трифлуорметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-
1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-3-сульфурпентафлуорид)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 5-(4-аміно-1-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-3- іл)нікотинонітрил;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- аміноциклогекс-1-ен-1-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-"'трифлуорметил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он; 3-(1-(4-аміно-3-метил-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(2,6-діаміно-ЗН-пурин-9-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 4-феніл-3-(1-(тієно(2,3-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 4-феніл-3-(1-(тієно|3,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-ізохромен-1-он; 2-аміно-М-(1-(1-оксо-4-феніл-1 Н-ізохромен-3-іл)/етил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід;
3-(1-(4-аміно-3-(1 Н-піразол-3-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он; 3-(1-(4-аміно-3-(1 Н-індазол-4-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1- он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-аміно-1 Н-індазол-5-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
10) ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметокси)феніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4а|піримідин-1-іл)етил)-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-4-(5-(морфолінметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(6-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(тіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-2Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (диметиламіно)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)- 1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2- амінотіазол-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
4-аміно-6-(1-(1-оксо-4-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-ізохромен-3-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил; 3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-(2-амінопіримідин-5-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- (піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-4-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл)-1 Н- ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (морфолінметил)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил-
1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; бензил-4-(3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1- оксо-1Н-ізохромен-4-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5- (піперазин-1-ілметил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(5-(3-
(диметиламіно)пропіл)тіофен-2-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3-
(диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(3- (диметиламіно)пропіл)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4-(піролідин- 1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(4- (піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3-((4-
метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(3- (піперидин-1-ілметил)феніл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6- тетраметил-1 2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-З-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(2,2,6,6- тетраметил-1 2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(4- (диметиламіно)бутаноїл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(2- (диметиламіно)ацетил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилпіперидин-4-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1-
ізопропілпіперидин-4-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(азетидин- З-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилазетидин-3-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4- (1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(З-хлор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил-
1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1- метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(азетидин- З-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- (циклопропілметил)азетидин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-4-метилпіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл- 1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-2-метилпіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-
1Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідрокси-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)етил)-4-феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-метил-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-хлор-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-б-хлор-4- феніл-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-д|піримідин-1-ілуетил)-6-флуор-4-
феніл-1Н-ізохромен-1-он; 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н- піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)- 1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(тіазол-5-іл)- 1Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н-
ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил- 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил- 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-бензил- 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н-ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(піридин-2-
(610) іл)-1Н-ізохромен-1-он;
3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1,2,5,6- тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(1- метилпіперидин-4-іл)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-(азетидин- З-іл)-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-ізопропіл- 1,2,5,6-тетрагідропіридин-З-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(5-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-(1-метил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1 Н-ізохромен-1-он; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он, окремий енантіомер 1; 3-(1-(4-аміно-3-(3-флуор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-4-феніл-1 Н- ізохромен-1-он, окремий енантіомер 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль, або самостійно, або в комбінації з одним або більше активними інгредієнтами, в суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для застосування як лікарського засобу.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні розладу, пов'язаного з механізмами ферментів РІЗК, де вказаний розлад вибраний з групи, яка складається з респіраторних захворювань, ідіопатичного хронічного кашлю, кашлю варіанта астми, кашлю, пов'язаного з пухлиною органів грудної клітки або раком легенів, вірусного або післявірусного кашлю, синдрому кашлю верхніх дихальних шляхів ПАС або кашлю після назальних крапель, або кашлю, пов'язаного з гастроезофагеальним кислотним та некислотним рефлюксним захворюванням, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), інтерстиціального захворювання легенів, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ), застійної серцевої хвороби, саркоїдозу або інфекції, коклюшу, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та ідіопатичного легеневого фіброзу; вірусних інфекцій, вірусних інфекції дихальних шляхів та вірусних загострень захворювань органів дихання, астми; невірусних респіраторних інфекцій, аспергильозів та лейшманіозів; алергічних захворювань, алергічних ринітів та атопічних дерматитів; аутоїмунних захворювань, ревматоїдних артритів та розсіяних склерозів; запальних захворювань, запальних захворювань кишечнику; серцево-судинних захворювань, тромбозів та атеросклерозів; гематологічних злоякісних новоутворень; нейродегенеративних захворювань; панкреатиту; поліорганної недостатності; захворювань нирок; агрегації тромбоцитів; раку; рухливості сперматозоїдів; відторгнення трансплантації органів; відторгнення трансплантата; травми легенів та болю, болю, пов'язаного з ревматоїдним артритом або остеоартритом, болю в спині, загального запального болю, постгерпетичної невраліїії, діабетичної нейропатії, запального невропатичного болю, травми, невралгії трійчастого нерва та центрального болю.
14. Сполука для застосування за п. 13, де розлад, пов'язаний з механізмами ферментів РІЗК, є астмою, хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), ідіопатичним легеневим фіброзом (ІЛФ).
UAA201606598A 2013-12-18 2014-12-17 Похідні ізохромену як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ UA120751C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13197986 2013-12-18
PCT/EP2014/078288 WO2015091685A1 (en) 2013-12-18 2014-12-17 Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120751C2 true UA120751C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=49841547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201606598A UA120751C2 (uk) 2013-12-18 2014-12-17 Похідні ізохромену як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9321776B2 (uk)
EP (1) EP3083617B1 (uk)
JP (1) JP6617973B2 (uk)
KR (1) KR102371570B1 (uk)
CN (1) CN105829308B (uk)
AR (1) AR098776A1 (uk)
AU (1) AU2014368725B2 (uk)
CA (1) CA2934135C (uk)
CL (1) CL2016001543A1 (uk)
CY (1) CY1122098T1 (uk)
DK (1) DK3083617T3 (uk)
EA (1) EA035173B1 (uk)
ES (1) ES2755355T3 (uk)
GE (1) GEP20196954B (uk)
HR (1) HRP20192151T1 (uk)
HU (1) HUE046470T2 (uk)
IL (1) IL246263B (uk)
LT (1) LT3083617T (uk)
MA (1) MA47356B1 (uk)
MX (1) MX370900B (uk)
MY (1) MY181602A (uk)
PE (1) PE20160689A1 (uk)
PH (1) PH12016501160A1 (uk)
PL (1) PL3083617T3 (uk)
PT (1) PT3083617T (uk)
RS (1) RS59720B1 (uk)
SA (1) SA516371350B1 (uk)
SG (1) SG11201604908UA (uk)
SI (1) SI3083617T1 (uk)
TN (1) TN2016000245A1 (uk)
TW (1) TWI672297B (uk)
UA (1) UA120751C2 (uk)
WO (1) WO2015091685A1 (uk)
ZA (1) ZA201604084B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
AU2016322552B2 (en) 2015-09-14 2021-03-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US10189844B2 (en) 2016-02-04 2019-01-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108623573A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 河北农业大学 一种异香豆素衍生物及其合成方法
GB201706102D0 (en) * 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
ES2969709T3 (es) 2018-10-30 2024-05-22 Chiesi Farm Spa Aparato para administrar fármacos a pacientes ventilados mecánicamente
EP3947384B1 (en) 2019-04-04 2023-11-01 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
BR112022004970A2 (pt) 2019-09-24 2022-08-23 Chiesi Farm Spa Formulação de pó seco, processo para preparar uma formulação de pó seco e inalador de pó seco
CN114195818B (zh) * 2021-12-24 2023-11-24 盐城工学院 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597841A (ja) * 1991-10-04 1993-04-20 Mercian Corp イソクマリン誘導体
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
JP3724818B2 (ja) * 1992-09-04 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物、その製造法および剤
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2002161091A (ja) * 2000-11-28 2002-06-04 Mercian Corp 気管支拡張剤
DK1557414T3 (da) * 2002-10-01 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp IsoquinoIin-forbindelser og medicinsk anvendelse deraf
NZ613219A (en) * 2008-01-04 2014-11-28 Intellikine Llc Heterocyclic containing entities, compositions and methods
CN105801550B (zh) * 2009-11-05 2019-06-14 理森制药股份公司 新型苯并吡喃激酶调节剂
EA024842B9 (ru) * 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
US9056877B2 (en) * 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) * 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016166329A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Flow cytometry-based assay to measure adhesion of upec to bladder epithelial cells

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017501146A (ja) 2017-01-12
EP3083617A1 (en) 2016-10-26
TWI672297B (zh) 2019-09-21
PL3083617T3 (pl) 2020-02-28
KR20160098420A (ko) 2016-08-18
CN105829308B (zh) 2019-03-08
JP6617973B2 (ja) 2019-12-11
LT3083617T (lt) 2019-11-25
KR102371570B1 (ko) 2022-03-07
ES2755355T3 (es) 2020-04-22
IL246263A0 (en) 2016-08-02
EA035173B1 (ru) 2020-05-12
MA47356B1 (fr) 2021-03-31
US20150166549A1 (en) 2015-06-18
DK3083617T3 (da) 2019-10-28
WO2015091685A1 (en) 2015-06-25
ZA201604084B (en) 2018-07-25
CN105829308A (zh) 2016-08-03
SA516371350B1 (ar) 2019-08-07
TN2016000245A1 (en) 2017-10-06
SG11201604908UA (en) 2016-07-28
RS59720B1 (sr) 2020-01-31
HUE046470T2 (hu) 2020-03-30
TW201609714A (zh) 2016-03-16
MX2016007410A (es) 2016-09-08
HRP20192151T1 (hr) 2020-02-21
SI3083617T1 (sl) 2019-11-29
GEP20196954B (en) 2019-03-11
AR098776A1 (es) 2016-06-15
PH12016501160A1 (en) 2016-08-15
MX370900B (es) 2020-01-09
US9321776B2 (en) 2016-04-26
MA47356A1 (fr) 2020-10-28
AU2014368725B2 (en) 2019-03-07
CA2934135A1 (en) 2015-06-25
MY181602A (en) 2020-12-29
CY1122098T1 (el) 2020-11-25
AU2014368725A1 (en) 2016-07-07
PT3083617T (pt) 2019-11-20
EP3083617B1 (en) 2019-09-11
IL246263B (en) 2018-05-31
EA201691032A1 (ru) 2016-11-30
NZ721242A (en) 2021-04-30
PE20160689A1 (es) 2016-07-28
CL2016001543A1 (es) 2017-01-13
CA2934135C (en) 2023-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120751C2 (uk) Похідні ізохромену як інгібітори фосфоінозитид-3-кіназ
ES2935392T3 (es) Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK
ES2718218T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína cinasa 1 D/E
CA3088577A1 (en) Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
AU2019416589A1 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
EP3386992B1 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
KR20180006334A (ko) 신규한 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐아자바이사이클로 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP3283481B1 (en) Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
UA125516C2 (uk) Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування
EP4050005A1 (en) Bicyclic bet bromodomain inhibitors and uses thereof
KR20200043407A (ko) 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물
AU2021256157B2 (en) Tricyclic compounds as EGFR inhibitors
EP3328859B1 (en) 3-((4-isoquinolin-3-yl)methyl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2(3h)-one derivatives and related compounds as inhibitors of replication of the respiratory syncytial virus (rsv)
US20230117295A1 (en) Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors
CA3044933A1 (en) Oxoisoquinoline derivatives
JP7406674B2 (ja) スピロ環化合物
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
BR112016013154B1 (pt) Compostos derivados de isocromeno como inibidores da fosfoinositídeo 3-quinases, composição farmacêutica e uso compreendendo os mesmos
NZ721242B2 (en) Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
OA21175A (en) Inhibitors of APOL1 and methods of using same.
TW202416963A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑及其用途