TW201609714A - 作為磷脂肌醇－３－激酶抑制劑之異唏衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於抑制磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)之化合物、包含該等化合物之醫藥組成物及其用於治療PI3K酶相關病症之治療用途。

Description

作為磷脂肌醇-3-激酶抑制劑之異 唏衍生物
本發明係有關於抑制磷脂肌醇-3-激酶(後文稱作PI3K)之化合物；更明確言之，本發明係有關於作為異唏衍生物之化合物、製備此等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。
更明確言之，本發明之化合物為PI3K之類別I之活性或功能之抑制劑，及更明確言之，該等化合物為類別I PI3K之PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及/或PI3Kγ異構型之活性或功能之抑制劑。
因此，本發明之化合物係有用於治療與PI3K酶機制相關的許多病症，諸如呼吸疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及咳嗽；過敏疾病包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；自體免疫病包括類風濕性關節炎及多發性硬化；發炎病症包括發炎性腸病；心血管病包括血栓及動脈粥腫硬化；血液學惡性病；囊性纖維變性；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精子活動力；器官移植及特別移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、普通發炎性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、發炎性神經病變疼痛外傷、三叉神經痛、及中樞疼痛。
於生物化學中，激酶乃自高能供體分子(諸如ATP)移轉 磷酸基給特定酶基質之一型酵素，該過程稱作為磷酸化。更明確言之，PI3K酶為脂肪酶激酶，其可在肌醇環的3’-羥基磷酸化磷脂肌醇(PI)(Panayotou et al,Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。眾所周知位在漿膜內的磷脂肌醇藉由對接含有普列克基質蛋白(pleckstrin)-同系物(PH)、FYVE、PX及其它磷脂結合領域的蛋白質而能夠作為發訊串級中的第二傳訊者(Vanhaesebroeck B et al,Annu.Rev.Biochem 70,535-602,2001；Katso R et al,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-675,2001)。
因此，磷脂肌醇(PI)可用於許多細胞程序作為第二傳訊者，包括信號轉導、膜交通及轉運之調節、細胞骨架組織、細胞存活及死亡、及許多其它功能。
磷脂肌醇(PI)透過兩個脂肪酸可鍵結至細胞膜之脂質雙層，而該等脂肪酸係透過甘油磷酸酯鏈接基而附接至該細胞溶質肌醇環。PI肌醇環可藉PI3K酶而予磷酸化，結果導致細胞生長、存活及增殖之調節。因此理由故，PI藉PI3K酶之磷酸化作用乃與哺乳動物細胞表面受體活化相聯結的最大相關信號轉導事件中之一者(Cantley LC,Science 296,1655-7,2002；Vanhaesebroeck B et al,Annu.Rev.Biochem 70,535-602,2001)。
PI3K酶已經根據序列同源性、結構、結合伙伴、作用模式、及酶基質偏好而被劃分成三類：類別I PI3K酶、類別II PI3K酶及類別III PI3K酶(Vanhaesebroeck B et al,Exp.Cell Res.253(1),239-54,1999；及Leslie NR et al,Chem,Rev.101(8),2365-80,2001)。
類別I PI3K酶將磷脂肌醇-(4,5)-二磷酸酯(PI(4,5)P2)轉換成磷脂肌醇-(3,4,5)-三磷酸酯(PI(3,4,5)P3)其發揮第二傳訊者的功 能。由PI(3,4,5)P3之細胞濃度增高所活化之發訊串級係透過5’-特異性磷酸酶及3’-特異性磷酸酶之作用而被負面調節(Vanhaesebroeck B et al,Trends Biochem.Sci.22(7),267-72,1997；Katso R et al,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-75,2001；及Toker A,Cell.Mol.Life Sci.59(5),761-79,2002)。
類別II PI3K酶乃最晚近識別出的PI3K類別，而其確切功能仍然未明。
類別III PI3K酶係由單一家族成員組成，該家族成員為與類別I PI3K酶結構上相關，及顯示對胞飲作用及囊性交通作用上之重要性。但有若干證據顯示類別III PI3K酶可與免疫細胞程序相關，諸如吞噬作用及類鐸受體(TLR)發訊有關。
類別I PI3K酶可基於其活化機轉而再劃分成類別IA及類別IB。
詳言之，類別IA PI3K酶包含三種緊密相關的異構型：PI3Kα、PI3K β、及PI3Kδ，而類別IB只包含PI3Kγ異構型。此等酶為由稱作為p110之催化亞單元共有四型：α、β、δ及γ異構型與調節亞單元之組成性聯結所組成的非同質二元體。首二p110異構型(α及β)係泛在地表現及涉及細胞分化及增殖。結果，PI3Kα及PI3Kβ酶已經徹底研究作為發展新穎化學治療劑的標靶。
此外，p110δ及p110γ異構型主要係於白血球表現，且對免疫反應之活化上扮演要角，諸如白血球遷移、B細胞及T細胞活化、肥大細胞去除肉芽。因此，PI3Kδ及PI3Kγ異構型與發炎性呼吸疾病極其相關。
目前，技藝界已知PI3K酶之抑制劑衍生物通常可抑制 該等異構型(α、β、δ及γ異構型)且可作用在各種疾病中由該特定異構型所扮演的個別角色上。
因此類別IA抑制劑針對一個特定PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、及PI3Kγ異構型優於針對另一異構型之比活性檢定分析已經全面性徹底發展，意圖區別針對與PI3K酶機轉相聯結的病症之治療上之合宜方案。此等病症例如包括呼吸系疾病選自特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸部腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)或鼻液倒流型咳嗽、或胃食道逆流病相聯結的咳嗽包括酸逆流及非酸逆流兩者、氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病、特發性肺纖維變性(IPF)、充血性心臟病、類肉瘤病、感染(諸如哮鳴咳嗽)；病毒性感染包括病毒性呼吸道感染及呼吸系疾病之病毒性加劇；非病毒性呼吸道感染包括麴菌病及利什曼原蟲病；過敏病包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；自體免疫病包括類風濕性關節炎及多發性硬化；發炎病症包括發炎性腸病；心血管病包括血栓及動脈粥腫硬化；血液學惡性病；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精子活動力；移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、普通發炎性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、發炎性神經病變疼痛(外傷)、三叉神經痛及中樞疼痛。
有鑑於由PI3K酶所媒介的病理反應之數目，仍然持續需要有用於許多病症之治療上為有用的PI3K酶之抑制劑。如此，本發明係有關於新穎化合物其為類別I PI3K酶之PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、及PI3Kγ異構型之抑制劑其由於前述理由故，經常具有治療上期 望的特性。
更明確言之，本發明之化合物可具有針對PI3K酶之δ異構型或γ及δ兩個異構型比較針對該酶之其它異構型遠更高的選擇性。
本發明係有關於式(I)化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、Cy、Z、m、n及p係如後文實施方式部分報告，作為磷脂肌醇-3-激酶之抑制劑；本發明係有關於該等化合物之製備方法，單獨包含該等化合物或組合一或多個活性成分，混合一或多個醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。
本發明進一步提供一種用於遞送本發明化合物之醫藥組成物的合宜裝置。
於一個態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造藥物之用途。
於一個進一步態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於預防及/或治療以磷脂肌醇-3-激酶 (PI3K)酶活性過高為特徵之及/或其中期望抑制PI3K酶之任何疾病，及特別係透過δ酶異構型或δ及γ兩個酶異構型優於α異構型及β異構型之選擇性抑制作用。
又復，本發明提供一種其中期望抑制PI3K酶之任何疾病之預防及/或治療之方法，該方法包含將治療上有效量之本發明之化合物投予有需要此種治療之病人。
更明確言之，本發明之化合物單獨或組合其它活性成分可投予用於預防及/或治療以發炎性氣道阻塞為特徵的呼吸道疾病諸如，咳嗽、氣喘、COPD及IPF。
熟諳技藝人士顯然易知依據本發明之化合物也可以如下通式(I”)表示 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、Cy、Z、m、n及p係如後文實施方式部分報告，鍵結為雙鍵及M殘基為伸芳-二基，特別為1,2-伸苯-二基。
M殘基之替代值可為3,4-噻吩二基、2,3-噻吩二基、或4,5-噻吩二基、4,5-噻唑二基；其飽和或部分不飽和類似物等。
具有此等M殘基替代值之化合物為例如5-(1-(4-胺基 -3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-7H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7-酮；6-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-苯基-4H-噻吩并[3,2-c]哌喃-4-酮；6-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-苯基-4H-哌喃并[3,4-c]噻唑-4-酮。
後文於製備依據本發明之化合物之合成途徑的詳細說明部分(反應式1至9)中，該等M殘基將於上式(I”)中表示，其中M表示為1,2-伸苯-二基基團。
本發明係有關於作為磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)之抑制劑之一類別化合物。
該類別化合物抑制PI3K之類別I之活性及功能及更明確言之，該等化合物為類別I PI3K之PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及/或PI3Kδ異構型之活性或功能之抑制劑。
本發明係有關於式(I)化合物：
其中：各個R當存在時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-OR6；-SR6；-S(O)q-R8；-NR10R11；-鹵原子；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C3-C7)環烷基；-(C5-C7)環烯基；-(C2-C6)烯基；-(C2-C6)炔基；-經取代之或未經取代之芳基；及-經取代之或未經取代之雜芳基；R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3及R4為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C6)烷基；及-(C1-C6)鹵烷基；R5係選自於由下列所組成之組群：-H
-OR7； -SR7；-S(O)q-R9；-鹵原子；-NR12R13；-CN；-C(O)NR12R13；-COOR14；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C1-C6)羥基烷基；-(C1-C6)胺基烷基；-(C3-C7)環烷基；-芳基(C1-C3)烷基；-(C5-C7)環烯基；-(C2-C6)烯基；-(C2-C6)炔基；-(C2-C6)胺基炔基；-經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；-經取代之或未經取代之芳基；及-經取代之或未經取代之雜芳基；R6、R7及R14為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C6)烷基； -(C1-C6)鹵烷基；-(C1-C6)羥基烷基；-(C1-C6)胺基烷基；-芳基(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷醯基；-芳基羰基；及-芳基(C2-C4)烷醯基；R8及R9為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C1-C6)羥基烷基；-(C1-C6)胺基烷基；-經取代之或未經取代之芳基；-經取代之或未經取代之雜芳基；及-NR12R13；R10、R11、R12及R13為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由H、(C1-C6)胺基烷基、(C1-C6)羥基烷基及(C1-C6)烷基所組成之組群，或R10與R11或R12與R13與其鏈接之該氮原子一起可形成5員至6員雜環基；Z為當存在時每次獨立地選自於O、NH、C(O)、NHC(O)、C(O)NH、S、S(O)及S(O)2中之一原子或一基團；m為零或1；n為1或2； p為零或1至3之範圍之整數；q為1或2；Cy係選自於由下列所組成之組群：-經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；-經取代之或未經取代之芳基；及-經取代之或未經取代之雜芳基；或其醫藥上可接受之鹽。
此處使用之「醫藥上可接受之鹽」一詞係指式(I)化合物之衍生物，其中該親代化合物係經由使用習知意圖為醫藥上可接受之任何鹼或酸而將該自由態酸基或鹼基(若存在時)中之任一者轉換成相對應加成鹽而經合宜地改性。
因此該等鹽類之合宜實例可包括鹼性殘基諸如胺基之無機酸加成鹽或有機酸加成鹽，以及酸性殘基諸如羧酸基之無機鹼加成鹽或有機鹼加成鹽。
可合宜地用以製備本發明之鹽類的無機鹼之陽離子包含鹼金屬離子或鹼土金屬離子，諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
經由作為鹼之主化合物與無機酸或有機酸反應以形成鹽所獲得者，例如包含氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、及檸檬酸之鹽。
(定義)
此處使用之「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴及碘，較佳地氯或氟。
「(C1-Cx)烷基」一詞於x為大於1之整數，係指直鏈烷 基或分支鏈烷基，其中組成碳原子數係於1至x之範圍。特佳烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、及第三丁基。
表示法「(C1-Cx)鹵烷基」係指如前文定義之「(C1-Cx)烷基」其中一或多個氫原子由一或多個鹵原子置換，該等鹵原子可相同或互異。
該等(C1-Cx)鹵烷基之實例可如此包括鹵化烷基、多鹵化烷基及全鹵化烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
同理，「(C1-Cx)羥基烷基」或「(C1-Cx)胺基烷基」等詞係指如前文定義之「(C1-Cx)烷基」其中一或多個氫原子分別由一或多個羥基(OH)或胺基置換。
於本詳細說明部分中，除非另行載明否則胺基烷基之定義涵蓋由一或多個(NR10R11)取代之烷基。
至於如前文定義之取代基R10、R11、R12及R13，於此處進一步解釋當R10與R11或R12與R13與其鏈接之該氮原子一起可形成5員至6員雜環基時，於該雜環基中之至少又一個環碳原子可由至少一個雜原子或雜基(N、NH、S或O)置換或可載有一個-側氧基(=O)取代基。該雜環基可進一步選擇性地取代於該環中之可用點上，亦即取代於碳原子上，或取代於可用於取代的雜原子或雜基上。如此，該雜環基之實例為1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌基、4-啉基、哌-4-基-2-酮、4-甲基哌-1-基。
「(C3-Cy)環烷基」一詞於y為大於3之整數，係指含有3個至y個環碳原子之飽和環系烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「芳基(C1-Cx)烷基」一詞係指鏈接至直鏈烷基或分支 鏈烷基之芳基環其中組成碳原子數係於1至x之範圍，例如苯基甲基、苯基乙基或苯基丙基。
衍生表示法「(C3-Cz)雜環烷基」係指飽和的或部分不飽和的單環系(C3-Cz)環烷基，其中z為大於3之整數，其中至少一個環碳原子係由至少一個雜原子或雜基(例如N、NH、S或O)置換。(C3-Cz)雜環烷基之非限制性實例表示為：吡咯啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基、二氫-吡啶基或四氫-吡啶基、四氫哌喃基、哌喃基、2H-哌喃基或4H-哌喃基、二氫-呋喃基或四氫-呋喃基、1,3-二-2-基等。如前文定義之(C3-Cz)雜環烷基可進一步選擇性地取代於該環中之可用點上，亦即取代於碳原子上，或取代於可用於取代的雜原子或雜基上。舉例言之，四氫-吡啶基當進一步經取代時可取代於-NH基上，諸如下列實例：1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基。
「(C2-Cx)烯基」一詞係指呈順式或反式組態的具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈共軛的或非共軛的碳鏈，其中該碳原子數係於2至x之範圍。
同理，「(C5-Cy)環烯基」一詞於y為大於5之整數，係指含有5至y個環碳原子及一或二個雙鍵之環系烴基，其中該環烯基可進一步選擇性地經以一或多個基團例如藉胺基取代。
「(C2-Cx)炔基」一詞係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈的碳鏈，其中該碳原子數係於2至x之範圍。
同理，「(C2-Cx)胺基炔基」一詞係指如前文定義之「(C2-Cx)炔基」其中一或多個氫原子係由一或多個胺基置換及其中 該胺基可進一步選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基取代。
表示法「芳基」係指單環系、雙環系或三環系其含有5至20個環原子，較佳地5至15個環原子，其中至少一個環為芳香環。
表示法「雜芳基」係指單環系、雙環系或三環系其含有5至20個環原子，較佳地5至15個環原子，其中至少一個環為芳香環及其中至少一個環原子為雜原子或雜芳香族基(例如N、NH、S或O)。
合宜芳基單環系或雜芳基單環系之實例包括例如，苯基、噻吩基(此處又稱噻吩-基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、呋喃基等。
合宜芳基或雜芳基二環系之實例包括伸萘基、伸聯苯基、嘌呤基、喋啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并二基、二氫苯并二基、茚基、二氫茚基、二氫苯并二呯基、苯并基等。
合宜芳基或雜芳基三環系之實例包括芴基以及前述雜芳基二環系之苯并縮合衍生物。
「(C1-Cx)烷醯基」一詞係指烷基羰基(例如(C1-Cx)烷基(CO)於x為大於1之整數)其中「烷基」具有前文定義之意義。非限制性實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基。
「芳基羰基」表示法係指芳基-(CO)-基團其中基團「芳基」具有前文定義之意義。非限制性實例係以苯羰基表示。
「芳基(C2-Cx)烷醯基」一詞係指芳基(C2-Cx)烷基羰基於x為大於2之整數其中芳基及烷基具有前文定義之意義。非限制性 實例係以苯基乙醯基、苯基丙醯基、或苯基丁醯基表示。
同理，表示法「雜芳基(C1-Cx)烷基」及「(C3-Cy)環烷基(C1-Cx)烷基」係指「(C1-Cx)烷基」分別經以如前文定義之一或多個雜芳基或(C3-Cy)環烷基取代。
例如芳基(C1-C6)烷基之實例包括苯基甲基，此處又稱苄基。例如雜芳基(C1-C6)烷基之實例包括吡啶-4-基甲基。例如(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基之實例包括環丙基甲基。
此處使用之「環系」表示法係指單環系或雙環系，該環系可為飽和、部分飽和或不飽和，諸如芳基、(C3-C7)環烷基、(C3-C6)雜環烷基或雜芳基。
熟諳技藝人士顯然易知當R3與R4為相異時式(I)化合物可含有至少一個立體產生中心，亦即於式(IA)中以具有星號的碳原子(*)表示，及因此可呈光學立體異構物存在。
當依據本發明之化合物具有如此至少一個立體產生中心時，其可呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有兩個或更多個立體產生中心時，其可額外地呈非對映異構物存在。須瞭解全部此等單一對映異構物、非對映異構物及其呈任何比例的混合物 皆係涵蓋於本發明之範圍內。碳(*)當成為立體產生中心時其絕對組態(R)或(S)係根據基團立優先順位基於Cahn-Ingold-Prelog命名規則指定。
滯轉異構物(atropisomer)為妨礙以單鍵為中心旋轉所得的立體異構物，於該處對旋轉之立體應變障礙夠高而許可構象異構體(conformer)之分離(Bringmann G et al,Angew.Chemie Int.Ed.44(34),5384-5427,2005.doi：10.1002/anie.200462661)。
Oki定義滯轉異構物為於指定溫度以大於1000秒之半生期交互轉換之構象異構體(Oki M,Topics in Stereochemistry 14,1-82,1983)。
滯轉異構物與其它對掌性化合物之差異在於許多情況下可為熱平衡，而於對掌性異構之其它形式通常只可能化學平衡。
滯轉異構物之分離可能藉對掌性離析方法達成，諸如選擇性結晶化。於滯轉-對映選擇性合成或滯轉選擇性合成中，一種滯轉異構物之形成犧牲了另一種滯轉異構物。滯轉選擇性合成可藉使用對掌性輔助例如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化劑(此乃衍生自脯胺酸之非對稱性催化劑)進行；或當異構化反應比較一種滯轉異構物有利於另一種滯轉異構物時，藉以熱力學平衡為基礎之辦法進行。
式(I)化合物之外消旋形式以及個別滯轉異構物(實質上不含其相對應對映異構物)及富含立體異構物之滯轉異構物混合物係含括於本發明之範圍。
於一較佳具體例中，本發明係有關於如前文定義之式(IA)化合物，其中n=1，R3具有如前述之相同意義但H除外，R4為H及該對掌性碳(*)之絕對組態為(S)。
於另一個具體例中，碳(*)之較佳組態為(S)。
於一較佳具體例中，本發明中描述之式(I)化合物係呈非對映異構物之混合物存在。
第一組較佳化合物為式(I)化合物其中：R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H及(C1-C6)烷基；R4為H；R5係選自H；鹵原子；OR7；芳基(C1-C3)烷基；(C5-C7)環烯基；(C2-C6)炔基；(C2-C6)胺基炔基；經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代之或未經取代之芳基；及經取代之或未經取代之雜芳基；R、R7、m、n、p、Z及Cy係如前文定義。
更佳之一組化合物為式(I)化合物其中：p為0或1；R為不存在或係選自於由鹵原子及(C1-C6)烷基所組成之組群；R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基、乙基及丙基；R4為H；R5係選自H；氟；溴；苯基；苯基甲基；2-、3-或4-吡啶基；5-噻唑基；2-、3-、4-或5-噻吩基、1H-吡唑-4-基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、環己烯基、丙-1-炔基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基、及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子、(C1-C6)烷基、OR7、-S(O)q-R9、-C(O)NR10R11、COOR14、(C1-C6)羥基烷基、 經取代之或未經取代之(C1-C6)胺基烷基、(C1-C6)烷醯基、經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基及NR10R11；R7、R9、R10、R11、R14、m、n、q、Z及Cy係如前文定義。
又更佳之一組化合物為式(I)化合物其中：p為0；R為不存在；R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基、乙基及丙基；R4為H；R5係選自苯基；苯基甲基；2-、3-或4-吡啶基；5-噻唑基、2-、3-、4-或5-噻吩基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：氟、溴、甲基、甲氧基、胺基、二甲基胺基、4-啉基磺醯基、4-(2-啉基乙氧基)、4-啉基甲基、及4-哌基甲基；哌啶-1-基甲基、4-甲基哌-1-基羰基、(2-(二甲基胺基)乙基)-羰基、乙醯基、苯基甲基、苯基甲氧基-羰基、4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基、吡咯啶-1-基甲基、貳(2-羥基乙基)胺基甲基、羥基甲基、二甲基胺基甲基、(二甲基胺基)丙基、4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基、哌-2-酮-1-基甲基、環丙基甲基、羥基羰基、吡啶-4-基甲基；m、n、Z及Cy係如前文定義。
第二組較佳化合物為式(I)化合物其中：R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基、乙基及丙基； R4為H；R5係選自H；鹵原子；OR7；芳基(C1-C3)烷基；經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代之或未經取代之芳基及經取代之或未經取代之雜芳基；Z當存在時為選自於O、NH、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、S、S(O)及S(O)2中之一原子或一基團；Cy為選自於由下列所組成之組群之雜芳基：7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；及2-吡基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基-5-酮、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基，其全部皆係選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、CN、NR10R11、選擇性地經取代之芳基及選擇性地經取代之雜芳基選自於苯基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、2-、3-、4-、5-、6-吡啶基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡-2-基、嘧啶-5-基、嗒-4-基及2-、4-、5-噻唑基；R、R7、R10、R11、m、n、p係如前文定義。
第二組更佳化合物為式(I)化合物其中：R1及R2係組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基或乙基；R4為H；R5係選自H；選自氟及溴之鹵原子；芳基其為苯基；芳基(C1-C3)烷基其為苯基甲基；雜芳基選自2-、3-或4-吡啶基；5-噻唑基、2-、 3-、4-或5-噻吩基；(C3-C6)雜環烷基選自1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基及4-環己烯基，其全部皆係選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：氟、溴、甲基、甲氧基、二甲基胺基、啉基磺醯基、啉基乙氧基、啉基甲基、及哌基甲基；4-甲基哌-1-羰基、4-(2-羥基乙基)哌-1-基-甲基、哌-2-酮-1-基-甲基、吡啶-4-基-甲基；Z為當存在時每次獨立地選自於O、NH、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、S、S(O)及S(O)2中之一原子或一基團；Cy為選自於由下列所組成之組群之雜芳基：7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；及2-、4-、5-或6-嘧啶基；2-吡基其全部皆係選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：Cl、Br、F、I、甲基、三氟甲基、CN；NH2；NH-CH3；N(CH3)2；3-甲基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基；3-氟-5-羥基苯基；1-(3-氟-4-羥基苯基)；6-、5-、4-羥基吡啶-3-基、6-、5-甲氧基吡啶-3-基、5-胺基吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟-6-羥基吡啶-3-基、6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基、5-羥基-6-甲基吡啶-3-基、6-、5-羥基甲基)吡啶-3-基、2-胺基噻唑-5-基；2-(乙醯胺基)-(噻唑-5-基)、2-胺基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-羥基嘧啶-5-基、吡-2-基、6-羥基吡-2-基、及3-氟-4-異丙氧基苯基；R、m、n、p係如前文定義。
第三組更佳化合物為式(I)化合物其中：R1及R2係組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基或乙基； R4為H；R5係選自經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代之或未經取代之芳基；及經取代之或未經取代之雜芳基；Cy為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，選擇性地經以獨立地選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子；-NR12R13；(C1-C6)烷基；經取代之或未經取代之芳基；及經取代之或未經取代之雜芳基；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
又更佳之一組化合物為式(I)化合物其中：R1及R2係組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基或乙基；R4為H；R5係選自於由下列所組成之組群：苯基；5-噻唑基；2-、3-、4-或5-噻吩基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及1,2,5,6-四氫吡啶-3-基；選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：(C1-C6)烷基、-C(O)NR10R11、COOR14、經取代之或未經取代之(C1-C6)胺基烷基、(C1-C6)烷醯基、雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基及NR10R11；Cy為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，選擇性地經以獨立地選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子；-NR12R13、(C1-C6)烷基、苯基及雜芳基；該等苯基及雜芳基又轉而進一步選擇性地及獨立地經以選自於下列中之一或多個基團取代：OR7、鹵原子、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR7C(O)R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)羥基烷基；R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、q係如前文定義； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
第四組更佳化合物為式(I)化合物其中：R1及R2係組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基或乙基；R4為H；R5係選自(C5-C7)環烯基、(C2-C6)胺基炔基、經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代之或未經取代之芳基；及經取代之或未經取代之雜芳基；Cy為9H-嘌呤-6-基，選擇性地經以獨立地選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子；-NR12R13；(C1-C6)烷基；經取代之或未經取代之芳基；及經取代之或未經取代之雜芳基；R12、R13、m、n、q係如前文定義；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
第五組更佳化合物為式(I)化合物其中：R1及R2係組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基或乙基；R4為H；R5係選自(C5-C7)環烯基、(C2-C6)胺基炔基、經取代之或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代之或未經取代之芳基；及經取代之或未經取代之雜芳基；Cy為嘧啶-4-基，選擇性地經以獨立地選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子、-NR12R13、-CN、(C1-C6)烷基；R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、q係如前文定義；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
依據特定具體例，本發明提供該等化合物列舉如下：3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(啉磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(啉磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5- 基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮；4-胺基-8-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異 唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-間-甲苯 基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；4-胺基-6-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(啉基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(啉基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-環己烯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-羥基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；N-(5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)乙醯胺；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((貳(2-羥基乙基)胺基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(羥基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；4-((5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-2-酮；5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-羧酸；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮；4-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-胺基-6-((1-(4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；4-苯基-3-(1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-苯基-3-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；N-(5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺； 3-(1-(4-胺基-3-(5-胺基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-羥基吡-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-氟-6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-3-五氟化硫)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)菸鹼腈；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(2,6-二胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；4-苯基-3-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-苯基-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；2-胺基-N-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺；3-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-胺基噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮；4-胺基-6-((1-(1-側氧基-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-3-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-異唏 -1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(4-胺基-1-((4-苯基-1H-異唏-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚；5-(4-胺基-1-((4-苯基-1H-異唏-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-(5-(3-(二甲基胺基)丙基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(4-(二甲基胺基)丁醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-(環丙基甲基)吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)-丙-1-炔-1-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-7-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-異唏-1-酮；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-異丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；及其醫藥上可接受之鹽。
包括前文列舉之全部化合物的式(I)化合物通常可使用概略已知方法根據下示反應式中摘述之程序製備。殘基M為選擇性地經以一或多個R(p)取代之1,2-伸苯-二基基團。
式(I’)之α-芳基-苯甲酸酯或α-雜芳基-苯甲酸酯其中R1及R2係經組合而形成側氧基(C=O)係於鈀催化劑存在下，於合宜Sonogashira交叉偶合條件下，與式(II)之炔反應，如「用於有機合成之過渡金屬」(“Transition Metals for Organic Synthesis”,2nd Ed,1,211-229,2004)所述。
炔(II)諸如丙-2-炔-1-醇及丁-3-炔-2-醇為市面上可得，或其衍生物諸如丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯可根據眾所周知之方法製備。
中間產物(III)可根據Li,JH et al,Synthesis 3,400-406,2007，於合宜鹼存在下經由與CuBr2反應，或使用碘而環化成式(IV)之相對應鹵化物。化合物(IV)可與二羥硼酸或合宜酯R5B(OR)2(VIII)藉Suzuki偶合反應而進一步轉化成(V)。二羥硼酸或式(VIII)之酯為市 面上可得。
式(VII)化合物，相對應於式(I)化合物其中Z=NH及m=1，可選擇性地經由反應式1例示之合成途徑自式(V)化合物製備。
當基團Y表示羥基部分時，化合物(V)經由與合宜鹵化劑諸如PBr3反應而轉化成(VI)，於該處基團X表示合宜離去基諸如鹵化物原子。
當基團Y表示氫時，化合物(V)經由與N-溴丁二醯亞胺反應而轉化成(VI)，於該處基團X表示合宜離去基諸如鹵化物原子。
化合物(VI)最終與以氮或硫為主的親核物質(IX)諸如9H-嘌呤-6-胺、9H-嘌呤-6-硫醇水合物、9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺反應而獲得化合物(I)。
當基團Y表示以合宜保護基諸如BOC保護之胺基時，化合物(V)於酸性條件下脫去保護及與適當鹵化物衍生物Cy-Cl(X)反應而獲得式(VII)化合物。
本反應式提供用於實施例1-35、43-45、47、50、80-84、104-110、115-117、122-124、126及127之化合物之製備的合成途徑。
使用類似反應式1描述之方法，化合物(XII)，相對應於化合物(I)其中m=0(Z為不存在)及Cy為選擇性地經取代之1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基，可如反應式2摘述自化合物(VI)及市面上可得的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺合成而獲得化合物(XI)，其可進一步利用Suzuki偶合轉化成化合物(XII)。二羥硼酸或式(VIII)之酯為市面上可得。
本反應式提供用於實施例35-42、46、48-49、51、54、58、63、72-73、79、111、118-120、125、133、161-165及175之化 合物之製備的合成途徑。
於本發明之另一個具體例中，化合物(XII)可根據反應式2a製備，使用合宜有機錫或有機硼反應試劑(VIII)及鈀催化劑，利用Stille、Suzuki交叉偶合反應(反應式2a，步驟3a)自化合物(XI)製備；或使用以氮為主之親核物質(IXa)，諸如選擇性地經取代之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(反應式2a，步驟4a)，藉親核取代而自化合物(VI)製備。化合物(VI)於該處X為合宜離去基(Lg)諸如鹵化物原子可藉Suzuki、Stille或Sonogashira交叉偶合反應(反應式2a，步驟1a)而自化合物(IV)製備，接著以合宜鹵化劑諸如PBr3進行羥基部分之取代(反應式2a，步驟1b)。若干化合物(XII)可含有經保護之羥基或胺基，其然後於眾所周知之程序下去除(反應式2a，步驟3b及4b)。
本反應式提供用於實施例52-53、56-57、59-62、68-71、85-103、112-114、131-132、144-149、152-153、158-160之化合物之製備的合成途徑。
反應式2a
根據反應式3，式(XIa)化合物，其中R1及R2係組合而形成側氧基(C=O)可以化合物(XI)，於該處R5為含有合宜第二胺-NH之(C3-C6)雜環烷基之方式的類似方式製備。化合物(XIa)可利用一序列兩個反應而轉化成式(XIIa)化合物，其中Rx為前述合宜取代基，該反應序列包含胺衍生反應(步驟1)，於還原胺化條件下使用適當羰基化合物；或另外，利用與合宜羧酸進行醯胺偶合，接著使用合宜二羥硼酸進行Suzuki交叉偶合(步驟2)。至於若干化合物(XIIa)之製備，可顛倒處理程序。
本反應式提供用於實施例65-66、150-151、154-157、171-174之化合物之製備的合成途徑。
於本發明之一個具體例中，化合物(Va)其中R1及R2係 組合而形成側氧基(C=O)及Y表示羥基，及R5為經以醛部分取代之芳基或雜芳基A，可類似反應式1自化合物(IV)，與合宜二羥硼酸或酯CHO-A-B(ORz)2利用Suzuki偶合製備；或另外，於酸性條件下自化合物(Vb)之脫保護製備(反應式4，步驟1)。式(Vb)化合物可與含有經保護之醛的合宜二羥硼酸或酯(RWO)2CH-A-B(ORz)2利用Suzuki偶合而自化合物(IV)製備。化合物(Va)可轉化成(XIIb)，其轉化方式係藉使用合宜第一胺或第二胺進行還原胺化(反應式4，步驟2a)；接著導入合宜離去基(Lg)諸如溴原子(反應式4，步驟2b)；及最終與合宜親核物質(IX)反應(反應式4，步驟2c)。化合物(XIIb)可含有經保護之羥基，其然後於眾所周知之程序去除(反應式4，步驟2d)。
本反應式提供用於實施例134-135、139-142之化合物之製備的合成途徑。
另外，根據反應式5，化合物(Vb)，其中R1及R2係組合而形成側氧基(C=O)及Y表示羥基，可變換成化合物(XIIc)，利用Y轉化成合宜離去基(Lg)諸如溴原子(步驟a)，接著使用合宜之以氮為主 的親核物質(IX)進行親核取代(步驟b)，於酸性條件下進行羰基部分之脫保護(步驟c)，及最後於還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之存在下，進行使用合宜胺之還原胺化。
本反應式提供用於實施例67、73-77、143之化合物之製備的合成途徑。
於本發明之另一個具體例中，化合物(Va)其中R1及R2係組合而形成側氧基(C=O)及Y表示羥基，利用與合宜溴化三苯基鏻之Wittig反應可變換成化合物(Vc)(反應式6，步驟1)。然後化合物(Vc)轉化成化合物(XIId)，該轉化係藉Y轉化成合宜離去基諸如溴原子(反應式6，步驟2a)，接著為使用合宜之以氮為主的親核物質(IX)進行親核取代(反應式6，步驟2b)，及最後使用合宜還原劑諸如三乙基矽烷於Pd/C存在下進行雙鍵之還原。
本反應式提供用於製備實施例137及138之化合物之合成途徑。
反應式6
依據反應式7，化合物(Vd)，其中R1及R2組合而形成側氧基(C=O)，其中R5為A為雜芳基間隔基A，可利用Pinnick氧化而轉化成化合物(XIIe)(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,Laszlo Kurti,Barbara Czako,Elsevier,Academic Press,2005)。化合物(Vd)可根據反應式5步驟a、b及c而自化合物(Vb)製備。本反應式提供用於製備實施例78之化合物之合成途徑。
於本發明之一個具體例中，根據反應式8，化合物(XIIf)其中R1及R2組合形成側氧基(C=O)可從化合物(Ve)製備。化合物Ve可藉臭氧分解轉化成醛(步驟a)，及然後於還原劑諸如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，使用合宜第二胺諸如啉藉還原胺化轉化成胺 (步驟b)。Y基表示羥基，然後轉換成合宜離去基(Lg)及然後藉以氮為主的親核物(IX)置換(步驟d)，接著將羥基部分脫保護(步驟e)。化合物Ve可根據反應式2，步驟1a，使用乙烯基第三丁基錫及鈀催化劑從IV，利用Stille偶合製備。
本反應式提供用於製備實施例130之化合物之合成途徑。
於本發明之一個具體例中，根據反應式9，化合物(Vf)其中R1=R2=R3=R4=H可從化合物(XIII)諸如市售異唍-4-酮製備。經由與鹵化劑諸如POCl3反應，化合物(XIII)可轉換成氯化物(XIV)(反應式9，步驟1)。然後化合物(XIV)可與合宜二羥硼酸利用Suzuki偶合轉換成(XV)(反應式9，步驟2)，及最終經由使用氫化試劑諸如硼氫化鈉藉還原而轉化成化合物(Vf)。
反應式9
式(Vf)化合物可轉換成化合物(XIIg)其中R1=R2=R3=R4=H，可藉類似於反應式2a，步驟2及3中報告之合成程序，利用Y轉換成Lg(反應式9，步驟4a)，接著使用合宜親核物諸如3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺進行親核取代，及最後進行Suzuki偶合(反應式9，步驟4b、4c)。
本反應式提供用於製備實施例128及129之化合物之合成途徑。
對映異構純質化合物46a/b、49a/b、67a/b、68a/b、76a/b、137a/b、138a/b、166a/b、167a/b、168a/b、169a/b、176a/b可利用親代外消旋化合物或最終經保護之類似物之對掌性分離，接著為合宜保護步驟而從相對應外消旋物製備。
本發明之化合物為激酶活性之抑制劑，特別為PI3K-激酶活性之抑制劑。一般而言，屬於PI3K抑制劑之化合物可用於治療與PI3K酶機制相聯結的許多病症。
於一個具體例中，可利用本發明之化合物治療的該等病症包括選自於下列之呼吸系疾病：特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型 氣喘、胸部腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)、鼻液倒流型咳嗽、胃食道逆流病相聯結的咳嗽(酸逆流及非酸逆流兩者)、氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病(例如特發性肺纖維變性(IPF))、充血性心臟病、類肉瘤病、感染(諸如哮鳴咳嗽)、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維變性(IPF)；病毒性感染包括病毒性呼吸道感染及呼吸系疾病之病毒性加劇；非病毒性呼吸道感染包括麴菌病及利什曼原蟲病；過敏病包括過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；自體免疫病包括類風濕性關節炎及多發性硬化；發炎病症包括發炎性腸病；心血管病包括血栓及動脈粥腫硬化；血液學惡性病；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精子活動力；移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛包括類風濕性關節炎或骨關節炎相聯結的疼痛、背痛、普通發炎性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、發炎性神經病變疼痛(外傷)、三叉神經痛及中樞疼痛。
於另一個具體例中，可利用本發明之化合物治療的病症係選自於由下列所組成之組群：特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸部腫瘤或肺癌相聯結的咳嗽、病毒性或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)、鼻液倒流型咳嗽、胃食道逆流病相聯結的咳嗽(酸逆流及非酸逆流兩者)、氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如特發性肺纖維變性(IPF))。
於又一個具體例中，該病症係選自於由下列所組成之組群：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維變性(IPF)、咳嗽及慢性咳嗽。
本發明之治療之方法包含將安全有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予有需要之病人。此處使用之「安全有效量」一詞述及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其它醫藥上活性劑時係表示足夠治療病人的病況但又夠低而避免嚴重副作用之化合物之用量，雖言如此，該量可由熟諳技藝人士藉例行手段測定。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可一次投予或根據用法用量投予，其中其中多劑可以不等時間間隔歷經一給定時間週期投予。典型每日劑量可根據所選的特定投予途徑而予改變。
本發明也提供式(I)化合物混合一或多個醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物，例如描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.。
本發明之化合物及其醫藥組成物之投予可依據病人之需要完成，例如，經口、經鼻、腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸內及藉輸注投予)、藉吸入、經直腸、經陰道、局部接觸(topically)、局部(locally)、經皮、及經眼投予。
可用以投予本發明之化合物的各種固體口服劑型包括諸如錠劑、軟膠囊劑、膠囊劑、橢圓藥片、顆粒劑、菱形錠及粉末散劑等固體劑型。本發明之化合物可單獨投予或組合技藝界已知之各類醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知之賦形劑投予，包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、定時釋放錠劑及定時釋放膠漿劑用在本發明之化合物的投藥上也屬優異。
多種液體口服劑型也可用以投予本發明之化合物包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。此等劑型也可含有技藝界已知之合宜惰性稀釋劑，諸如水及技藝界已知之合宜賦形劑諸如保藏劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑、以及用於乳化及/或懸浮本發明之化合物的作用劑。本發明之化合物例如可呈等張無菌溶液劑型注射使用。其它製劑亦屬可能。
用於本發明之化合物之經直腸投藥的栓劑可經由該化合物與合宜賦形劑諸如可可脂、水楊酸鹽類及聚乙二醇類混合而予製備。
用於經陰道投藥的配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、泡沫劑、或噴霧劑配方劑型，除了活性成分外，含有技藝界已知之此等合宜載劑。
用於局部投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑及滴劑劑型。局部投藥也可涉及透過諸如經皮貼片的手段經皮投予。
用於呼吸道疾病的治療，依據本發明之化合物較佳地係藉吸入投予。
吸入性製劑包括吸入性粉末、含推進劑的定量噴霧劑或不含推進劑的吸入配方。
針對呈乾粉投藥，可運用先前技術已知的單劑吸入器或多劑吸入器。於該種情況下，粉末可填充於明膠、塑膠或其它膠囊劑、卡匣或罩板泡胞包裝內或填充於貯器內。
通常為無毒性且對本發明之化合物為化學惰性的稀 釋劑或載劑，例如乳糖或任何其它適用以改良可呼吸分量的添加劑皆可添加至本發明之粉狀化合物。
含有推進劑氣體諸如氫氟烷類的吸入性噴霧劑可含有呈溶液劑型或呈分散劑型的本發明之化合物。推進劑驅動配方也可含有其它成分，諸如助溶劑、安定劑及選擇性地其它賦形劑。
包含本發明之化合物的不含推進劑的吸入配方可呈於水性、醇性或水醇性介質內的溶液劑劑型或懸浮液劑劑型，及該等配方可藉先前技術已知之噴射或超音波霧化器或藉軟霧霧化器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為唯一活性劑投予或可組合包括目前用於呼吸系病症之治療用的其它醫藥活性成分投予，該等活性成分例如包含β2-致效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇類、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β抑制劑(IKK2)、人嗜中性彈力蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)及黏液調節劑。
本發明化合物之劑量取決於多項因素，包括欲治療之特定疾病、症狀之嚴重程度、投藥途徑、給藥間隔之頻度、所使用的特定化合物、該化合物之功效、毒理學概況、及藥力學資料。
優異地，式(I)化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
當式(I)化合物係藉吸入途徑投予時，該等化合物優異地包含0.001至500毫克/日，較佳0.1至200毫克/日之劑量投予。
下列實施例係例示說明本發明但非限制其範圍。
(中間產物之製備及實施例)
化合物之化學名稱係使用Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge軟體產生。
縮寫
Et2O=乙醚；Et3N=三乙基胺；DCE=1,2-二氯乙烷；TEA=三乙基胺；DCC=N,N’-二環己基甲二醯亞胺；HOBt=羥基苯并三唑；HATU=六氟磷酸(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亞銨；HBTU=六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓，六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；DMAP=4-二甲基胺基吡啶；DMF=二甲基甲醯胺；EtOAc=乙酸乙酯；RT=室溫；THF=四氫呋喃；DCM=二氯甲烷；MeOH=甲醇；EtOH=乙醇；LHMDS=貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰；m-CPBA=間-氯過苯甲酸；TFA=三氟乙酸；LC-MS=液相層析術/質譜術；HPLC=高壓液相層析術；MPLC=中壓液相層析術；SFC=超臨界流體層析術；dppf=1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂；X-Phos-Pd-G2=氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)；S-Phos-Pd-G2=氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)；DIEA或DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺；MeCN=乙腈；MTBE=第三丁基甲基醚；Ac2O=乙酐；AcCl=乙醯氯；HBTU=六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓，六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；TBDMSCl=第三丁基(氯)二甲基矽烷；DMSO=二甲亞碸；BoC2O=二碳酸二第三丁酯；UPLC=超效液相 層析術。
概略實驗細節 NMR特徵化：
1H-NMR係於Varian MR-400光譜儀上於400MHz(質子頻率)操作，裝配有：自我屏蔽z-梯度線圈5毫米1H/nX寬頻探針頭用於反相偵測，氘數位鎖定頻道單元，四相數位偵測單元附有發射器偏位頻率移位，或於Agilent VNMRS-500光譜儀上操作，或於Bruker Avance 400光譜儀上操作。化學移位係相對於三甲基矽烷(TMS)作為內部標準呈δ值報告，單位為ppm。偶合常數(J值)係以赫茲(Hz)給定，及多樣性係使用下列縮寫報告(s=單峰，d=雙峰，t=三峰，q=四峰，m=多峰，br=寬，nd=未測定)。
LC/UV/MS分析方法
LC/MS滯留時間之估計受±0.5分鐘之實驗誤差影響。
LC/UV/MS-方法1
LC儀器：HPLC Alliance Waters(或其相當物)
管柱：Kinetex 2.6微米C18 100A 100x4.6毫米(Phenomenex)
管柱溫度(℃)：50.0
動相：甲酸銨0.025M pH3(A)；乙腈(B)
流速(毫升/分鐘)：2.0(於MS 1：10分裂)
停止時間(分鐘)：17.0
梯度：
UV偵測：頻道1 245奈米；頻道2 254奈米
注入體積(微升)：5.00
樣本溶劑：乙腈
MS儀器：Waters Quattro Micro API(或相當物)
偏極性ES+
毛細管(kV)3.20
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.3
偏極性ES-
毛細管(kV)3.20
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.3
來源溫度(℃)110
脫溶劑合溫度(℃)210
錐氣體流(升/小時)150
脫溶劑合氣體流(升/小時)650
掃描時間(秒)：1.00
掃描間延遲(秒)：0.10
質量範圍：125至1000
LC/UV/MS-方法2
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)
管柱：Kinetex 1.7微米XB-C18 100A 100x2.1毫米(Phenomenex)
管柱溫度(℃)：50.0
動相：甲酸銨0.025M pH3(A)；乙腈+0.1%甲酸(B)
流速(毫升/分鐘)：0.65(於MS 1：3分裂)
停止時間(分鐘)：10.0
梯度：
UV偵測：DAD
UV取得範圍(奈米)：210-400
注入體積(微升)：2.00
樣本溶劑：乙腈
MS儀器：Waters ZQ(或相當物)
偏極性ES+
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)1.0
偏極性ES-
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)1.0
來源溫度(℃)110
脫溶劑合溫度(℃)210
錐氣體流(升/小時)150
脫溶劑合氣體流(升/小時)650
質量範圍：100至950
掃描時間(秒)：0.32
LC/UV/MS-方法3
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)
管柱：Kinetex 1.7微米PFP 100A 100x2.1毫米(Phenomenex)
管柱溫度(℃)：55.0
動相：甲酸銨0.025M pH3(A)；乙腈+0.1%甲酸(B)
流速(毫升/分鐘)：0.45(於MS 1：3分裂)
停止時間(分鐘)：10.0
梯度：
UV偵測：DAD
UV取得範圍(奈米)：210-400
注入體積(微升)：2.00
樣本溶劑：乙腈
MS儀器：Waters ZQ(或相當物)
偏極性ES+
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)1.0
偏極性ES-
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)1.0
來源溫度(℃)110
脫溶劑合溫度(℃)210
錐氣體流(升/小時)150
脫溶劑合氣體流(升/小時)650
質量範圍：100至950
掃描時間(秒)：0.32
LC/UV/MS-方法4
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA偵測器介面
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米50x2.1毫米
管柱溫度(℃)：30.0
動相：95：5水：乙腈+(0.1%甲酸)(A)；5：95水：乙腈+(0.1%甲 酸)(B)
流速(毫升/分鐘)：0.6(於MS 1：6分裂)
停止時間(分鐘)：3.5
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)
注入體積(微升)：1.00
樣本溶劑：DMSO：甲醇：乙腈比1：3：3
MS儀器：Waters ZQ(或相當物)
偏極性ES
毛細管(kV)3.20
錐(V)25.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.1
偏極性ES-
毛細管(kV)3.40
錐(V)24.00
萃取器(V)2.00
RF透鏡(V)0.2
來源溫度(℃)130
脫溶劑合溫度(℃)400
錐氣體流(升/小時)80
脫溶劑合氣體流(升/小時)800
質量範圍：60至1200
掃描時間(秒)：0.4
LC/UV/MS-方法5
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA偵測器介面
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米50x2.1毫米
管柱溫度(℃)：30.0
動相：95：5水：乙腈+(0.1%甲酸)(A)；5：95水：乙腈+(0.1%甲酸)(B)
流速(毫升/分鐘)：0.6(於MS 1：6分裂)
停止時間(分鐘)：3.5
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)
注入體積(微升)：1.00
樣本溶劑：DMSO：甲醇：乙腈比1：3：3
MS儀器：Waters ZQ(或相當物)
偏極性ES
毛細管(kV)3.20
錐(V)25.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.1
偏極性ES-
毛細管(kV)3.40
錐(V)24.00
萃取器(V)2.00
RF透鏡(V)0.2
來源溫度(℃)130
脫溶劑合溫度(℃)400
錐氣體流(升/小時)80
脫溶劑合氣體流(升/小時)800
質量範圍：60至1200
掃描時間(秒)：0.4
LC/UV/MS-方法6
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA介面。管柱：Acquity UPLC CSH C18 1.7微米130A 50x2.1毫米。管柱溫度(℃)：50.0。動相：甲酸銨0.025M pH3(A)；乙腈+0.1%甲酸(B)。流速(毫升/分鐘)：0.35(於MS 1：3分裂)。停止時間(分鐘)：10
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)。注入體積(微升)：2.00。樣本溶劑：水/乙腈80/20
LC/UV/MS-方法7
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA介面。管柱：Kinetex 1.7微米PFP 100A 100x2.1毫米(Phenomenex)。管柱溫度(℃)：55.0。動相：甲酸銨0.025M pH3(A)；乙腈/甲醇50/50(B)。流速(毫升/分鐘)：0.45(於MS 1：3分裂)。停止時間(分鐘)：10
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)。注入體積(微升)：2.00。樣本溶劑：乙腈
LC/UV/MS-方法8
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA介面。管柱：Kinetex 1.7微米PFP 100A 100x2.1毫米(Phenomenex)。管柱溫度(℃)：55℃。動相：甲酸銨0.025M pH3(A)；乙腈/甲醇85/15(B)。流速(毫升/分鐘)：0.45(於MS 1：3分裂)。停止時間(分鐘)：10
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)。注入體積(微升)：2.00。樣本溶劑：乙腈
LC/UV/MS-方法9
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA介面。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米50x2.1毫米。管柱溫度(℃)：40.0。動相：95：5水：乙腈+(0.1%甲酸)(A)；5：95水：乙腈+(0.1%甲酸)(B)。流速(毫升/分鐘)：1毫升/分鐘。停止時間(分鐘)：2
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)。注入體積(微升)：1.00。
LC/UV/MS-方法10
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA介面。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米50x2.1毫米。管柱溫度(℃)：40.0。動相：95：5水：乙腈+(0.1%甲酸)(A)；5：95水：乙腈+(0.1%甲酸)(B)。流速(毫升/分鐘)：1毫升/分鐘。停止時間(分鐘)：4
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)。注入體積(微升)：1.00。
LC/UV/MS-方法11
LC儀器：Acquity Waters UPLC(或其相當物)與2996 PDA介面。管柱：Phenomenex Kinetex 1.7微米C8 100x2.1毫米。管柱溫度(℃)：55.0。動相：甲酸銨25mM pH3(A)；乙腈+0.1%(B)。流速(毫升/分鐘)：0.5毫升/分鐘。停止時間(分鐘)：10
梯度：
UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，結束UV偵測：BPI偵測(開始波長奈米210，波長奈米400，取樣率頻譜/秒=20)。注入體積(微升)：1.00。
LC/UV/MS-方法12
LC儀器：UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系統耦接ZQ質譜儀。管柱：Acquity UPLC CSH C18管柱(50毫米x2.1毫米內徑1.7微米粒徑)。管柱溫度(℃)：40.0。動相：甲酸於水之0.1% v/v溶液(A)；甲 酸於乙腈之0.1% v/v溶液(B)。流速(毫升/分鐘)：1。停止時間(分鐘)：2.0
梯度：
UV偵測範圍：210奈米至350奈米。取得速率Hz=20。注入模式：部分迴路使用針過填充。DAD-MS Rt偏移：0.01分鐘
LC/UV/MS-方法13
LC儀器：UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系統耦接Waters SQD質譜儀。管柱：Acquity UPLC CSH C18管柱(50毫米x2.1毫米內徑1.7微米粒徑)。管柱溫度(℃)：40.0。動相：甲酸於水之0.1% v/v溶液(A)；甲酸於乙腈之0.1% v/v溶液(B)。流速(毫升/分鐘)：1。停止時間(分鐘)：2.0
梯度：
UV偵測範圍：210奈米至350奈米。取得速率Hz=40。注入模式：部分迴路使用針過填充。DAD-MSRt偏移：0.01分鐘
LC/UV/MS-方法14
LC儀器：UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系統耦接Waters SQD2質譜儀。管柱：Acquity UPLC CSH C18管柱(50毫米x2.1毫米內徑 1.7微米粒徑)。管柱溫度(℃)：40.0。動相：甲酸於水之0.1% v/v溶液(A)；甲酸於乙腈之0.1% v/v溶液(B)。流速(毫升/分鐘)：1。停止時間(分鐘)：2.0
梯度：
UV偵測範圍：210奈米至350奈米。取得速率Hz=40。
注入模式：部分迴路使用針過填充。DAD-MS Rt偏移：0.01分鐘
LC/UV/MS-方法15
LC儀器：UPLC/MS(ES+/ES-)AcquityTM系統耦接Waters SQD2質譜儀。管柱：Acquity UPLC BEH C18管柱(50毫米x2.1毫米內徑1.7微米粒徑)。管柱溫度(℃)：40.0。動相：水+0.1%氨水溶液(A)；乙腈(B)。流速(毫升/分鐘)：1。停止時間(分鐘)：2.0
梯度：
UV偵測範圍：210奈米至350奈米。取得速率Hz=40。注入模式：部分迴路使用針過填充。掃描時間：0.10秒
LC/UV/MS-方法16
LC儀器：UPLC/PDA/MS AcquityTM系統耦接Waters SQD質譜 儀。管柱：Acquity UPLC BEH C18管柱(50毫米x2.1毫米內徑1.7微米粒徑)。管柱溫度(℃)：40.0。動相：10mM碳酸氫銨水溶液以氨調整至pH 10(A)；乙腈(B)。流速(毫升/分鐘)：1。停止時間(分鐘)：2.0
梯度：
UV偵測範圍：210奈米至350奈米。取得速率Hz=40。注入模式：部分迴路使用針過填充。掃描時間：0.10秒
對掌性化合物之對掌性分析
對掌性化合物之對映異構物過量係於裝配有6-位置切換閥門、DAD及CD檢測器之HPLC Agilent 1100上藉對掌性HPLC分析測定。使用下列方法：
方法A1：管柱Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A2：管柱Whelk O-1(R,R)(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)40/60% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A3：管柱Chiralpak IA(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇甲醇1/1)60/40% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A4：管柱Chiralpak IC(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)90/10% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A5：管柱Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)80/20% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米；CD：240奈米。
方法A6：管柱Whelk O-1(R,R)(25x0.46厘米)，10微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)40/60% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A7：管柱Whelk O-1(R,R)(25x0.46厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇/二氯甲烷9/1+0.1%異丙基胺)40/60% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：280奈米。
方法A8：管柱Whelk O-1(R,R)(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇/二氯甲烷9/1+0.1%異丙基胺)70/30% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：280奈米。
方法A9：管柱Chiralpak IC(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)70/30% v/v；流速：0.8毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A10：管柱Chiralpak AS-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇+0.1%異丙基胺)85/15% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A11：管柱Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇+0.1%異丙基胺)80/20% v/v；流速：0.8毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A12：管柱Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；流速：0.8毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A13：管柱Whelk O-1(R,R)(25x0.46厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A14：管柱Whelk O-1(R,R)(25x0.46厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)50/50% v/v；流速：0.8毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A15：管柱Chiralpak IC(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)60/40% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
方法A16：管柱Chiralpak AD-H(25x0.46厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)80/20% v/v；流速：1.0毫升/分鐘；DAD：220奈米。
製備性反相HPLC條件
製備性HPLC-方法1
Waters Micromass ZQ/樣本管理器(Sample manager)2767
光二極體陣列偵測器：2996
管柱：XTerra Prep MS C18管柱(5微米，19x150毫米，Waters)
流速：20毫升/分鐘以MS偵測
UV波長：254奈米
動相：溶劑A(水：乙腈：甲酸95：5：0.05)；溶劑B(水：乙腈：甲酸5：95：0.05)
梯度：
製備性HPLC-方法2
管柱：Waters Symmetry Prep C18 17微米19x300
流速：20毫升/分鐘
動相：90%水，10%乙腈，0.05% TFA(A)；10%水，90%乙腈，0.05% TFA(B)
梯度：
製備性HPLC-方法3
Waters Micromass ZQ/樣本管理器(Sample manager)2767
光二極體陣列偵測器：2996
管柱：XTerra Prep MS C18 10微米，19x300
流速：20毫升/分鐘
動相：水，0.1% TFA(A)；乙腈，0.1% TFA(B)
梯度：
製備性HPLC-方法4
Waters Fractionlynx帶有ZQ MA偵測器。管柱：XSelect CSH Prep.C18 5微米OBD 30x100毫米。流速：43毫升/分鐘。UV波長：210奈米至350奈米。離子化模式：正性電噴霧(ES+)。動相：溶劑A(水+0.1%甲酸)；溶劑B(乙腈)
梯度：
對掌性化合物之對掌性製備性HPLC
對掌性離析係使用半製備性Waters 600系統或半製備性Agilent 1100系統進行。條件係報告於實施例中。
當未描述起始物料之製備時，該等物料係市面上可購得、係為參考文獻中已知、或方便由熟諳技藝人士使用標準程序獲得。
急速層析術係使用預先填裝的二氧化矽凝膠或反相卡匣(Biotage供應)運用Isolera MPLC系統(Biotage製造)進行。
後文實施例中描述的許多化合物已從立體化學純質起始物料例如95% ee製備。
實施例中之化合物的立體化學當適用時係基於起始 物料之經離析的立體產生中心之絕對組態係維持歷經隨後反應條件之該項假設而予指定。
於後述程序中，於各種起始物料後方偶爾指稱提供的化合物號碼。此點只為了輔助熟諳技藝之化學師。該起始物料並非必要係從所指稱的該批次製備。
當述及使用「相似的」或「類似的」程序時，如熟諳技藝人士瞭解，此種程序可能涉及微小變化，例如反應溫度、反應試劑/溶劑用量、反應時間、後續處理條件、或層析純化條件。
中間產物之製備：
中間產物A1
4-溴-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 2-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物1.1)
2-碘苯甲酸甲酯(25克，95毫莫耳)，丙-2-炔-1-醇(8.02克，143毫莫耳)，及TEA(26.6毫升，191毫莫耳)添加至Pd(PPh3)4(0.220克，0.191毫莫耳)，碘化銅(I)(0.073克，0.382毫莫耳)於DMF(60毫升)之除氣混合物。所得混合物於90℃攪拌5小時及然後於40℃攪拌隔夜。該反應混合物傾倒入乙酸乙酯(600毫升)內及以鹽水(600毫升)洗滌。然後有機相經濃縮，及深色油以乙醚(600毫升)清 洗。混合物經過濾，及然後濃縮獲得標題化合物呈深褐色油(13.0克)。此一化合物未經任何進一步純化及特徵化即用於次一步驟。
UPLC-MS：1.53min,[M+H-18]+.(方法4)。
步驟2. 4-溴-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮
2-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物1.1，6克，31.5毫莫耳)，溴化銅(II)(14.06克，63.1毫莫耳)及吡啶(5.10毫升，63.1毫莫耳)於回流乙腈(100毫升)內反應1小時。然後於減壓下去除溶劑，及粗產物以DCM(200毫升)清洗及過濾。所得粗產物使用DCM及乙醚梯度以100克SNAP二氧化矽管柱純化成標題化合物(2.5克，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ ppm 8.21(dd,1 H),7.94-8.05(m,1 H),7.77-7.90(m,1 H),7.64-7.76(m,1 H),5.71(t,J=6.39Hz,1 H),4.54(d,J=6.17Hz,2 H).UPLC-MS：3.16min,[M+H]+.(方法5)。
中間產物A2
4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 2-(3-羥基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物2.1)
Pd(PPh3)4(1.9克，0.006當量)及CuI(2.6克，0.05當量) 懸浮於DMF(350毫升)內。於氮氣環境下添加2-碘苯甲酸甲酯(70.8克，1當量)，丁-3-炔-2-醇(32毫升，1.5當量)，TEA(75毫升，2當量)，及該混合物於60℃攪拌6小時及於室溫攪拌隔夜。過濾出沈澱固體，母液以飽和氯化鈉水性溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取(兩次)。收集有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈褐色稠厚油(47.7克)。
步驟2. 4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
2-(3-羥基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物2.1，20.6克，100.98毫莫耳)溶解於DCE(200毫升)內，於室溫添加CuBr2(45克，201.96毫莫耳)及二環己基胺鹽酸鹽(2.2克，10.1毫莫耳)。混合物於氮氣環境下加熱至65℃歷2小時。如此該混合物通過矽藻土(Celite®)過濾及以DCM洗滌。母液於減壓下濃縮及殘餘物以二氧化矽凝膠(己烷/乙酸乙酯8：2)藉管柱層析術純化。固體殘餘物以己烷/乙醚(1：1)濕磨獲得標題化合物呈淡黃色粉末(8.7克，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.20(d,J=7.50Hz,1 H),7.99(m,1 H),7.85(d,J=8.38Hz,1 H),7.71(m,1 H),5.66(d,J=5.29Hz,1 H),5.12(m,1 H),1.38(d,J=6.62Hz,3 H).UPLC-MS：1.83min,267[M+H]+(方法1)。
中間產物A3
1-(4-溴-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
步驟1. 甲烷磺酸丁-3-炔-2-基酯(中間產物3.1)
丁-3-炔-2-醇(25毫升，317毫莫耳)於氮氣環境下溶解 於DCM(6倍體積)內。添加TEA(66毫升，475.5毫莫耳)及該混合物冷卻至5℃。逐滴添加甲烷磺醯氯(29毫升，380.4毫莫耳)。然後許可該反應溫熱至室溫及持續攪拌隔夜。然後反應混合物傾倒入水中及以DCM萃取(兩次)。收集之有機相以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈稠厚油(34克)。
步驟2. 丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯(中間產物3.2)
甲烷磺酸丁-3-炔-2-基酯(中間產物3.1，34克)於室溫於28-30%水性氫氧化銨(31毫升)內激烈攪拌隔夜。加入DCM(200毫升)及分離各相。有機相以硫酸鈉脫水及過濾。殘餘有機相加熱至40℃直到蒸氣不再獲得陽性鹼性測試為止。溶液內加入TEA(47.7毫升)及二碳酸二-第三丁酯(50克，1當量)及任其攪拌20小時。反應以水淬熄及產物以DCM萃取。收集有機相以硫酸鈉脫水、過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(26.3克，68%)。
步驟3. 2-(3-(第三丁氧基羰基胺基)丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物3.3)
Pd(Ph3P)4(683毫克，0.591毫莫耳)，CuI(938毫克，49.2毫莫耳)，2-碘苯甲酸甲酯(25.8克，98.49毫莫耳)，丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯(中間產物3.2，25克，147.75毫莫耳)於DMF(30毫升)及三乙基胺(27毫升)於DMF(125毫升)內混合及該混合物於氮 氣環境下加熱至60℃歷12小時。混合物以水淬熄及產物以乙酸乙酯萃取。收集有機相以硫酸鈉脫水、過濾及於減壓下濃縮。殘餘物以二氧化矽凝膠(己烷/乙酸乙酯9：1)藉管柱層析術純化獲得標題化合物(15.3克，51%)。
步驟4. 1-(4-溴-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
2-(3-(第三丁氧基羰基胺基)丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物3.3，5.6克，18.48毫莫耳)於氮氣環境下溶解於DCE(110毫升)；添加二環己基胺鹽酸鹽(401毫克，1.85毫莫耳)及CuBr2(8.3克，37毫莫耳)。混合物於70℃攪拌3小時及於室溫攪拌隔夜。然後混合物於矽藻土墊上過濾，以DCM洗滌及母液於減壓下濃縮。粗產物殘餘物以二氧化矽凝膠(DCM/乙酸乙酯8：2)藉管柱層析術純化及所得固體殘餘物使用己烷(4倍體積)及乙醚(數滴)濕磨獲得標題化合物呈(2.3克，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.19(d,J=7.72Hz,1 H),7.92-8.06(m,1 H),7.83(d,J=7.94Hz,1 H),7.65-7.75(m,1 H),7.58(d,J=5.73Hz,1 H),4.76-5.13(m,1 H),1.12-1.49(m,12 H).UPLC-MS(方法1)。
中間產物A4
4-溴-3-(1-羥基乙基)-7-甲基-1H-異唏-1-酮
遵照用於中間產物A2之合成之程序，自2-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(2.0克，7.2毫莫耳)及丁-3-炔-2-醇(0.850毫升，10.87毫莫耳)，獲得標題化合物(1.04克，3.67毫莫耳，53%)。
UPLC-MS：0.96min,283.1-285.1[M+H]+，方法13。
中間產物A5
4-溴-7-氯-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A5.1)
5-氯-2-碘苯甲酸(3.0克，10.62毫莫耳)，SOCl2(12毫升)及DMF(0.6毫升)之溶液以熱氣槍溫和地溫熱直到混合物變均質(15分鐘)。溶液維持於23℃又經30分鐘及然後溶液經濃縮。甲醇(24毫升)添加至粗產物殘餘物及溶液於23℃維持30分鐘。溶液經濃縮及殘餘物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=85：15)藉急速層析術純化獲得5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(3.02克，10.20毫莫耳，96%)。
UPLC-MS：1.17min,296.6[M+H]+，方法12。
步驟2
遵照用於中間產物A2之合成之程序，自5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A5.1，3.02克，10.18毫莫耳)及丁-3-炔-2-醇(1.2毫升，15.28毫莫耳)，獲得標題化合物呈黃色固體(1.4克，4.61毫莫 耳)。
UPLC-MS：0.97min,302.7-304.7[M+H]+，方法12。
中間產物A6
4-溴-6-氯-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A6.1)
遵照用於中間產物A5.1之合成之程序，自4-氯-2-碘苯甲酸(2.00克，7.08毫莫耳)獲得標題化合物呈白色固體(2.07克，6.98毫莫耳，99%)。
UPLC-MS：1.20min,297.0[M+H]+，方法13。
步驟2
遵照用於中間產物A2之合成之程序，自4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A6.1，2.07克，6.98毫莫耳)及丁-3-炔-2-醇(0.821毫升，10.47毫莫耳)，獲得標題化合物呈米色固體(1.388克，4.58毫莫耳)。
UPLC-MS：1.00min,303.0-305.0[M+H]+，方法13。
中間產物A7
4-溴-6-氟-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 4-氟-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A7.1)
遵照用於中間產物A5.1之合成之程序，自4-氟-2-碘苯甲酸獲得4-氟-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A7.1，1.153克，4.11毫莫耳，99%)。
UPLC-MS：1.09min,281.0[M+H]+，方法13。
步驟2
遵照用於中間產物A2之合成之程序，自4-氟-2-碘苯甲酸甲酯(中間產物A7.1，1.153克，4.11毫莫耳)及丁-3-炔-2-醇(0.484毫升，6.176毫莫耳)，獲得標題化合物(1克，3.48毫莫耳)。
UPLC-MS：0.89min,287.0-289.0[M+H]+，方法13。
中間產物A8
4-溴-3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-異唏-1-酮
4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，5克，18.658毫莫耳)溶解於DCM(50毫升)；添加咪唑(2.54克，37.3毫莫耳)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(5.624克，37.3毫莫耳)及該混合 物於室溫攪拌1小時。混合物以鹽水洗滌，有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得粗產物，其以二氧化矽凝膠Biotage管柱(環己烷：乙酸乙酯=95：5至60：40)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈白色固體(6.5克，16.97毫莫耳，91%)。
UPLC-MS：1.58min,383.3-385.3[M+H]+，方法13。
中間產物B1
3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.77克，2.88毫莫耳)，苯基二羥基硼酸(0.63克，5.18毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.199克，0.173毫莫耳)及碳酸銫(1.49克，4.6毫莫耳)溶解於DMF(10.7毫升)及於120℃於微波照射下加熱20分鐘。然後反應混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋及過濾。有機相以0.5M鹽酸水溶液洗兩次，以水、飽和碳酸氫鈉洗兩次及以飽和氯化鈉水溶液洗一次。所得有機相以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物最終於Biotage Si 50g Ultra上使用己烷及乙酸乙酯純化。標題化合物回收呈深桃紅色固體(0.53克，1.99毫莫耳，69.3%)呈深桃紅色固體。
UPLC-MS：1.83min,267[M+H]+，方法1。
中間產物B2
3-(羥基甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，始於4-溴-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A1，0.8克，3.14毫莫耳)，苯基二羥基硼酸(0.467克，3.83毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.181克，0.379毫莫耳)及碳酸銫(3.29克，10.11毫莫耳)獲得標題化合物(210毫克，36%)。
UPLC-MS：1.80min,271[M+H]+，方法4。
中間產物B3
4-(3-氟苯基)-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B2之方式製備，使用4-溴-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A1，0.5克，1.960毫莫耳)，3-氟苯基二羥基硼酸(0.4克，2.86毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.136克，0.118毫莫耳)及碳酸銫(0.96克，2.94毫莫耳)獲得標題化合物(0.21克，40%)。
UPLC-MS：1.80min,271[M+H]+，方法4。
中間產物B4
4-(2-氟苯基)-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B2之方式製備，使用4-溴-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A1，0.6克，2.352毫莫耳)，2-氟苯基二羥基硼酸(0.494克，3.53毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.136克，0.118毫莫耳)及碳酸銫(0.77克，2.35毫莫耳)獲得標題化合物(0.21克，33%)。
UPLC-MS：1.80min,271[M+H]+，方法4。
中間產物B5
3-(羥基甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B2之方式製備，使用4-溴-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A1，0.5克，1.96毫莫耳)，間-甲苯基二羥基硼酸(0.400克，2.94毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.113克，0.098毫莫耳)及碳酸銫(0.64克，1.96毫莫耳)獲得標題化合物(0.21克，40%)。
UPLC-MS：1.89min,267[M+H]+，方法4。
中間產物B6
3-(1-羥基乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.52克，1.93毫莫耳)，間-甲苯基二羥基硼酸(0.45克，3.28毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.11克，0.096毫莫耳)及碳酸銫(0.81克，2.5毫莫耳)獲得標題化合物(0.3克，55%)。
UPLC-MS：5.18min,281[M+H]+，方法5。
中間產物B7
4-(3-氟苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.8克，2.97毫莫耳)，3-氟苯基二羥基硼酸(0.62克，4.46毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.17克，0.149毫莫耳)及碳酸銫(0.97克，2.9毫莫耳)獲得標題化合物(0.39克，46%)。
UPLC-MS：1.85min,285[M+H]+，方法5。
中間產物B8
4-(3-(二甲基胺基)苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.5克，1.86毫莫耳)，3-(二甲基胺基)苯基二羥基硼酸(0.46克，2.79毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.11克，0.093毫莫耳)及碳酸銫(0.78克，2.41毫莫耳)獲得標題化合物(0.2克，35%)。
UPLC-MS：1.87min,350[M+H]+，方法4。
中間產物B9
3-(1-羥基乙基)-4-(3-(啉基磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.3克，1.11毫莫耳)，3-(4-啉基磺醯基)苯基二羥基硼酸(0.45克，1.67毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.064克，0.056毫莫耳)及碳酸銫(0.47克，1.45毫莫耳)獲得標題化合物(0.163克，35%)。
UPLC-MS：1.70min,416[M+H]+，方法4。
中間產物B10
3-(1-羥基乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.55克，2.04毫莫耳)，6-甲基吡啶-3-基二羥基硼酸(0.550克，2.0毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.118克，0.102毫莫耳)及碳酸銫(1.06克，3.27毫莫耳)獲得標題化合物(0.163克，28%)。
UPLC-MS：1.25min,282[M+H]+，方法4。
中間產物B11
3-(1-羥基乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮
4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.1克，0.372毫莫耳)，6-甲基-2-(噻唑-5-基)-1,3,6,2-二吖硼啿-4,8-二酮(0.134克，0.56毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.021克，0.019毫莫耳)及碳酸銫(0.182克，0.56毫莫耳)於DMF(1毫升)於120℃於微波照射下加熱1小時又15分鐘。然後再添加6-甲基-2-(噻唑-5-基)-1,3,6,2-二吖硼啿-4,8-二酮(0.134克，0.56毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.021克，0.019毫莫耳)及碳酸銫(0.182克，0.56毫莫耳)，及然後所得混合物於100℃反應5小時。粗產物使用Biotage C18 30g SNAP管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%)；(相B ACN 99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(102毫克)。
UPLC-MS：1.48min,274[M+H]+，方法4。
中間產物B12
4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.55克，2.04毫莫耳)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.79克，2.55毫莫耳)，Pd(PPh3)4(118毫克，0.102毫莫耳)及碳酸銫(1.0克，3.27毫莫耳)獲得標題化合物(0.135克，18%)呈帶黃色油。
UPLC-MS：1.91min,371[M+H]+，方法4。
中間產物B13
3-(1-羥基乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.5克，1.86毫莫耳)，2-甲基吡啶-4-基二羥基硼酸(0.38克，2.79毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.107克，0.093毫莫耳)及碳酸銫(0.78克，2.41毫莫耳)。粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%)； (相B ACN 99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(0.25克，48%)。
UPLC-MS：1.20min,282[M+H]+，方法4。
中間產物B14
4-苄基-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.6克，2.23毫莫耳)，2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼(0.730克，3.3毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.129克，0.111毫莫耳)及碳酸銫(1.07克，3.12毫莫耳)獲得標題化合物(0.62克)其未經任何進一步純化即供使用。
UPLC-MS：1.82min,281[M+H]+，方法4。
中間產物B15
3-(1-羥基乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.36克，1.35毫莫耳)，4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯氧基)乙基) 啉(0.45克，1.35毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.078克，0.068毫莫耳)及碳酸銫(0.53克，1.6毫莫耳)。粗產物經過濾，以1M鹽酸水溶液(3毫升)稀釋及使用Biotage C18 SNAP 120g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%)；(相B ACN 99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(0.179克，33%)。
UPLC-MS：1.36min,396[M+H]+，方法4。
中間產物B16
3-(1-羥基乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.4克，1.49毫莫耳)，4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)噻吩-2-基)甲基)啉(0.598克，1.93毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.086克，0.074毫莫耳)及碳酸銫(0.678克，2.1毫莫耳)。粗產物使用Biotage C18 SNAP 60g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%)；(相B ACN 99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(0.26克，48%)。
UPLC-MS：1.21min,372[M+H]+，方法4。
中間產物B17
3-(1-羥基乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.6克，2.23毫莫耳)，6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼酸(0.443克，2.90毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.206克，0.178毫莫耳)及碳酸銫(1.02克，3.1毫莫耳)。粗產物使用Biotage 30g C18 SNAP管柱(相A，水95%，乙腈4.9%，甲酸0.1%；相B乙腈99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(0.25克，38%)。
UPLC-MS：1.69min,298[M+H]+，方法4。
中間產物B18
4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B1之方式製備，使用4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，0.50克，1.86毫莫耳)，2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼(0.51克，2.42毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.11克，0.093毫莫耳)及碳酸銫(0.30毫克，0.93毫莫耳)獲得標題化合物(0.13克，26%)呈橙色油。
UPLC-MS：1.52min,273[M+H]+，方法4。
下表中所見之中間產物B19-23、32-33可遵照用於化合物B1之類似程序，始於中間產物A2及後文報告之合宜反應試劑製備。
中間產物B24
3-(1-羥基乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮
4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，4.05克，15.05毫莫耳)，4,4,5,5-四甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1,3,2-二硼(中間產物G2，5克，15.05毫莫耳)，X-Phos-Pd-G2(1.184克，1.505毫莫耳)，及K3PO4．H2O(9.81克，30.1毫莫耳)分散於THF(42毫升)及於氬氣下脫氧，然後加水(42毫升)及混合物於室溫攪拌隔夜。反應以乙酸乙酯(250毫升)稀釋及以0.2M鹽酸水溶液(250毫升)洗滌，以飽和氯化鈉水溶液洗一次，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。粗產物使用Biotage 100G+50G SNAP以己烷及乙酸乙酯之梯度透過急速層析術純化獲得標題化合物(5.4克，91%)呈深色油。
UPLC-MS：1.19min,377.2[(M-H2O)+H]+，方法9。
下表中所見之中間產物B25-30、35、36、43、50、51及57可遵照用於化合物B24之類似程序，始於中間產物A2及後文報告之合宜反應試劑製備。
中間產物B31
(5-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)塞唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
於4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A2，500毫克，1.858毫莫耳)，貳(二苯基膦)氯化鈀(130毫克，0.186毫莫耳)，氟化銫(847毫克，5.57毫莫耳)於1,4-二(5毫升)之溶液內，加入市售(5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-基))胺基甲酸第三丁酯(1.182克，2.42毫莫耳)及該混合物於室溫攪拌4小時及於80攪拌1小時。該反應分溶於氯化銨(100毫升)及乙酸乙酯(30毫升)，有機相以鹽水洗滌，脫水及於減壓下蒸發。粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(255毫克，35.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.24-8.35(m,1 H),7.82-7.93(m,1 H),7.53-7.76(m,8 H),7.38-7.47(m,1 H),7.10-7.23(m,1 H),6.82-6.99(m,1 H),5.46-5.70(m,1 H),4.12-4.33(m,1 H),1.48(s,4 H),1.26-1.39(m,11 H)
中間產物B34
(4-苯基-1H-異唏-3-基)甲醇
4-苯基-1H-異唏-3-甲醛(中間產物G21，410毫克，1.735毫莫耳)懸浮於甲醇(1毫升)於室溫逐滴添加至四氫硼酸鈉(65.7毫克，1.735毫莫耳)於甲醇(17.3毫升)。該混合物分溶於乙酸乙酯/氯化銨5%(2毫升/2毫升)，有機相經分離，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得粗產物，其未經任何進一步純化即進行次一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 7.34-7.48(m,3 H),7.21-7.29(m,2 H),7.05-7.19(m,3 H),6.37-6.56(m,1 H),5.09(s,2 H),4.85-4.96(t,1 H),3.74-3.85(d,2 H)
中間產物B37
5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛
3-(1-羥基乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B29，940毫克，2.347毫莫耳)溶解於20毫升MeCN及加入20毫升HCl 1M。澄清黃色溶液於室溫攪拌隔夜。混合物以50毫升又稀釋及加入200毫升乙酸乙酯，然後攪拌20分鐘。分離各相及有機相再度以100毫升碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。再度分離各相及有機相以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮至乾留下5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(700毫克，2.331毫莫耳，99%產率)呈黃色絮狀固體。
UPLC-MS：0.83min,300.98[M+H]+，方法9
中間產物B38
4-((5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-1-羧酸苄酯
於250毫升圓底瓶內，5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物B37)(780毫克，2.60毫莫耳)溶解於30毫升DCM內然後加入乙酸(0.446毫升，7.79毫莫耳)及哌-1-羧酸苄酯(1.503毫升，7.79毫莫耳)。數分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.75克，12.99毫莫耳)及混合物於室溫攪拌。混合物傾倒入100毫升DCM及100毫升碳酸氫鈉飽和溶液內，然後分離各相及有機相經濃縮至乾留下褐色油，其即刻藉層析術純化，以己烷/乙酸乙酯混合物洗提留下標題化合物(903毫克，1.790毫莫耳，68.9%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.79min,505.12[M+H]+，方法9
中間產物B39
3-(1-羥基乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似中間產物B38之製備方式之相似方式製備，始於5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物B37)(800毫克，2.66毫莫耳)，1-甲基哌(913微升，7.99毫莫耳)而獲得標題化合物(412毫克，1.072毫莫耳，40.2%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.56min,385.13[M+H]+，方法9
中間產物B40
4-(5-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
於100毫升三頸圓底瓶內載入溴化(2-(二甲基胺基)乙基)三苯基鏻(1569毫克，3.79毫莫耳)及於氬下懸浮於15毫升二。逐滴添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鉀0.5M於甲苯溶液(6.0毫升，3.03毫莫耳)及出現黃/橙色。混合物進一步攪拌20分鐘，然後加入5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中 間產物B37，455毫克，1.515毫莫耳)溶解於5毫升二。混合物進一步於室溫攪拌2小時然後傾倒入100毫升飽和氯化銨溶液及200毫升乙酸乙酯內。分離各相及有機相以硫酸鈉脫水。去除溶劑，粗產物使用DCM/20%甲醇於DCM混合物洗提，藉層析術純化留下4-(5-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(220毫克，0.619毫莫耳，40.9%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.62min,356.15[M+H]+，方法9
中間產物B41
3-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛
標題化合物係以中間產物B37之類似方式製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B24，1.268毫莫耳，500毫克)獲得標題化合物(400毫克，1.359毫莫耳，107%)呈黃色油。
UPLC-MS：0.86min,[M+H]+，方法10
中間產物B42
4-(3-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B40化合物之類似方式製備，始於3-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物B41，373毫克，毫莫耳)及溴化(2-(二甲基胺基)乙基)三苯基鏻(3.17毫莫耳，1.313毫克)獲得標題化合物(280毫克，0.801毫莫耳，63.2%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：1.09min,350.20[M+H]+，方法10
中間產物B44
4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛
標題化合物係以中間產物B37化合物之類似方式製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B43，1.83克，4.64毫莫耳)獲得標題化合物(1.12克，3.81毫莫耳，82%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：1.42min,277.17[M+H]+，方法10
中間產物B45
4-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異 唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B40化合物之類似方式製備，始於4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異烯-4-基)苄醛(中間產物B44，480毫克，1.63毫莫耳)及溴化(2-(二甲基胺基)乙基)三苯基鏻(4.08毫莫耳，1.69毫克)獲得標題化合物(210毫克，0.601毫莫耳，36.8%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.49min,350.21[M+H]+，方法9
中間產物B46
3-(1-羥基乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B38化合物之類似方式製備，始於4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物B44，320毫克，1.087毫莫耳)及1-甲基哌(373微升，3.26毫莫 耳)獲得期望產物留下3-(1-羥基乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(428毫克，1.131毫莫耳，104%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.52min,379.33[M+H]+，方法9
中間產物B47
3-(1-羥基乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B37之類似方式製備，始於4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物B44，320毫克，1.087毫莫耳)及吡咯啶(232毫克，3.26毫莫耳)獲得標題化合物(353毫克，1.010毫莫耳，93%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.55min,350.25[M+H]+，方法9
中間產物B48
3-(1-羥基乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B37之類似方式製備，始於4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物B44， 650毫克，2.209毫莫耳)及哌啶(654微升，6.63毫莫耳)獲得標題化合物(720毫克，1.981毫莫耳，90%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.58min,364.25[M+H]+，方法9
中間產物B49
3-(1-羥基乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B37化合物之類似方式製備，始於3-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物B42，530毫克，1.801毫莫耳)及1-甲基哌(617微升，5.40毫莫耳)獲得標題化合物(341毫克，0.900毫莫耳，50%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：0.57min,379.28[M+H]+，方法9
中間產物B52
(3-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺基甲酸苄酯
於4-溴-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物 A2，2.65克，9.84毫莫耳)於無水DMF(30毫升)之溶液內，加入甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苄酯(中間產物G22，4克，19.68毫莫耳)，碘化銅(I)(0.562克，2.95毫莫耳)，肆(三苯基膦)鈀(0)(1.946毫升，1.476毫莫耳)，甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苄酯(4克，19.68毫莫耳)及三乙基胺(4.04毫升，29.5毫莫耳)。所得懸浮液加熱至95℃隔夜。然後於減壓下去除溶劑。產物使用庚烷及乙酸乙酯之梯度藉Biotage Si 10g純化獲得標題化合物(3.524克，9.00毫莫耳，91%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：1.08min,392[M+H]+，方法9
中間產物B53
3-(1-羥基乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-異唏-1-酮
於4-溴-3-(1-羥基乙基)-7-甲基-1H-異唏-1-酮(中間產物A4，1.04克，3.67毫莫耳)於二/水(5：1)(60毫升)之溶液內，加入苯基二羥硼酸(0.67克，5.51毫莫耳)及碳酸鈉(0.779克，7.34毫莫耳)，接著加入Pd(dppf)Cl2(0.269克，0.367毫莫耳)，及所得混合物於90℃加熱歷2小時。加入1N HCl(pH2)及該混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機相以鹽水洗兩次及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣(環己烷：乙酸乙酯=95：5至40：60)上藉急速管柱層析術純化獲得標題化合物呈黃色油(0.835克，2.98毫莫耳，81%產率)。
UPLC-MS：1.12min,281.2[M+H]+，方法13
中間產物B54
7-氯-3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B53化合物之類似方式製備，始於4-溴-7-氯-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A5，1.4克，4.61毫莫耳)及苯基二羥硼酸(0.844克，6.92毫莫耳)獲得標題化合物呈黃色泡沫體(0.540克)其未經額外純化即供使用。
UPLC-MS：1.11min,300.8[M+H]+，方法12
中間產物B55
6-氯-3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B53化合物之類似方式製備，始於4-溴-6-氯-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A6，0.973克，3.205毫莫耳)及苯基二羥硼酸(0.586克，4.808毫莫耳)獲得標題化合物呈白色泡沫體(0.430克，1.43毫莫耳，45%)。
UPLC-MS：1.12min,301.1[M+H]+，方法13
中間產物B56
6-氟-3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物B53化合物之類似方式製備，始於4-溴-6-氟-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A7，0.95克，3.31毫莫耳)及苯基二羥硼酸(0.605克，4.96毫莫耳)獲得標題化合物(0.736克)其未經額外純化即供使用。
UPLC-MS：1.04min,285.2[M+H]+，方法13
中間產物B58
3-(1-羥基乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B58.1)
於4-溴-3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A8，2克，5.22毫莫耳)於甲苯(30毫升)之除氣溶液內，加入PdCl2(PPh3)2(0.183克)，0.261毫莫耳)，接著加 入2-(三丁基錫烷基)吡啶(4.55毫升，10.44毫莫耳)及所得混合物加熱至回流隔夜。許可該混合物冷卻至室溫，及然後通過矽藻土墊過濾。於減壓下去除溶劑，粗產物溶解於乙酸乙酯，及加入KF飽和水溶液，及混合物攪拌2小時。有機相經分離，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物Biotage卡匣上(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=20：80)藉急速層析術純化，獲得3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異烯-1-酮呈淺黃色油(中間產物58.1，0.508克，1.33毫莫耳)。
UPLC-MS：1.42min,382.4[M+H]+，方法13
步驟2
1.0M TBAF於THF(1.43毫升，1.43毫莫耳)逐滴添加至3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物58.1，0.394克，1.3毫莫耳)於THF(15毫升)之溶液內。所得混合物於室溫攪拌2小時。該混合物以DCM稀釋及加水。混合物以DCM萃取兩次，組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。
粗產物於二氧化矽凝膠Biotage卡匣上(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=10：90)藉急速層析術純化獲得標題化合物(0.284毫克，1.06毫莫耳)。
UPLC-MS：0.67min,268.2[M+H]+，方法13
中間產物B59
3-(1-羥基乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-乙烯基-1H-異唏-1-酮(中間產物59.1)
於4-溴-3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物A8，6克，15.7毫莫耳)於甲苯(120毫升)之除氣溶液內加入PdCl2(PPh3)2(0.6克，0.79毫莫耳)，接著加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(5毫升，17.2毫莫耳)，及所得混合物加熱至回流隔夜。於室溫加入額外PdCl2(PPh3)2(0.6克)，及混合物回流30分鐘。混合物冷卻至室溫，然後通過矽藻土墊過濾。濾液經蒸發至乾及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=80：20)藉急速層析術純化，獲得3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-乙烯基-1H-異唏-1-酮呈淡黃色油(中間產物59.1，5.8克)。
UPLC-MS：1.51min,331.1[M+H]+，方法12
步驟2. 3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-甲醛(中間產物B59.2)
臭氧於氧氣之緩慢流通過3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-乙烯基-1H-異唏-1-酮(中間產物59.1，2.967克粗產物)於DCM(100毫升)之-78℃冷溶液歷時1.5小時。過量臭氧藉氮氣通氣掃除，然後加入PPh3(2.316克，8.83毫莫耳)於DCM(20毫升)之溶液。許可溶液達25℃及攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣上(環己烷至環己烷：乙酸乙酯=90：10)藉急速層析術純化，獲得3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-甲醛(中間產物B59.2，1.453克，4.38毫莫耳)。
UPLC-MS：1.43min,333.1[M+H]+，方法12
步驟3. 3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B59.3)
於3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-甲醛(中間產物B59.2，0.5克，1.5毫莫耳)及啉(0.12毫升，1.35毫莫耳)於DCM(20毫升)之溶液內加入無水硫酸鈉及混合物於室溫攪拌10分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.286克，2.25毫莫耳)及乙酸(0.09毫升，1.5毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌 24小時。反應藉添加2M HCl(3毫升)淬熄，非均質混合物經過濾，濾液於二氧化矽NH卡匣上(環己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)藉急速層析術純化，獲得3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B59.3，0.183克，0.45毫莫耳，30%)。
UPLC-MS：1.27min,404.5[M+H]+，方法14
步驟4
3-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B59.3，0.203克，0.503毫莫耳)溶解於THF(7毫升)；逐滴添加TBAF(1.0M於THF之溶液，0.33毫升，0.33毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌2小時。加水(10毫升)及混合物以DCM萃取兩次；組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於C18 Biotage卡匣上(水：乙腈=95：5至80：20，含0.1%甲酸)藉反相急速層析術純化獲得標題化合物(0.145克)。該產物未經進一步純化即供使用。
UPLC-MS：0.41min,290.4[M+H]+，方法14
中間產物C1
3-(溴甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
三苯基膦(250毫克，0.953毫莫耳)添加至3-(羥基甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物B2，185毫克，0.733毫莫耳) 及全溴甲烷(316毫克，0.953毫莫耳)於DCM(3.7毫升，57.5毫莫耳)之溶液，及所得混合物於室溫攪拌三日，添加反應試劑數次以達到完成(總計4當量)。反應以甲醇後續處理然後於減壓下濃縮。粗產物使用己烷及乙酸乙酯之梯度以Biotage二氧化矽50g SNAP卡匣上純化獲得標題化合物(0.11克，47.6%)。
UPLC-MS：2.21min,358[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C2
3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
三苯基膦(0.127克，0.488毫莫耳)添加至4-(2-氟苯基)-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B4，40毫克，0.148毫莫耳)及全溴甲烷(0.161克，0.488毫莫耳)於DCM(0.7毫升，57.5毫莫耳)之溶液，及所得混合物於室溫攪拌24小時。反應以甲醇後續處理然後於減壓下濃縮。粗產物使用己烷及乙酸乙酯之梯度以Biotage二氧化矽10g SNAP卡匣上純化獲得標題化合物(37毫克，75%)。
UPLC-MS：2.21min,358[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C3
3-(溴甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
三苯基膦(270毫克，1.030毫莫耳)及全溴甲烷(342毫克，1.030毫莫耳)添加至3-(羥基甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物B5，211毫克，0.792毫莫耳)於DCM(2毫升)之溶液內，及所得混合物於室溫攪拌。然後該反應使用Biotage C18 30g SNAP管柱(相A，水95%，ACN 4.5%，甲酸0.5%)；(相B ACN 99.5%，甲酸0.5%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(192毫克，73.6%)。
UPLC-MS：2.32min,372[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C4
3-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
三苯基膦(265毫克，1.01毫莫耳)及全溴甲烷(335毫克，1.010毫莫耳)添加至4-(3-氟苯基)-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B3，210毫克，0.777莫耳)於DCM(2毫升)之溶液內，及該混合物於室溫攪拌隔夜。然後進一步添加三苯基膦(265毫克，1.010毫莫耳)及全溴甲烷(335毫克，1.01毫莫耳)及任其於室溫攪拌6小時。然後該反應以甲醇(1毫升)稀釋及於50g Biotage二氧化矽卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度直接純化獲得標題化合物(154毫 克，59.5%)呈黃色固體。
UPLC-MS：2.20min,334.6[M+H]+，方法4
中間產物C5
3-(1-溴乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
三苯基膦(365毫克，1.39毫莫耳)及全溴甲烷(461毫克，1.39毫莫耳)添加至3-(羥基甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物B6，300毫克，1.07莫耳)於DCM(2.2毫升)之溶液內，及該所得混合物於室溫攪拌。然後該反應產物於二氧化矽Biotage SNAP 50g上使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(67毫克，18.3%)。
UPLC-MS：2.39min,386[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C6
3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
1M三溴化磷於DCM(2.3毫升，2.332毫莫耳)添加至4-(3-氟苯基)-3-(羥基甲基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B7，390毫克，1.372莫耳)於DCM(7.8毫升)之溶液內，及該混合物於室溫攪拌 2小時。然後反應混合物於減壓下蒸發於二氧化矽Biotage SNAP 100g上使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(227毫克，47.7%)。
UPLC-MS：2.27min,348[M+H]+，方法4
中間產物C7
3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物C6之類似方式，使用3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物B1，2.6克，9.76毫莫耳)，1M三溴化磷(17.5毫升，17.5毫莫耳)於DCM(30毫升)於室溫製備。粗產物於Biotage二氧化矽SNAP 100g上使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(1.64克，51%)。
UPLC-MS：2.28min,331[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C8
3-(1-溴乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物C6之類似方式，使用4-(3-(二甲基胺基)苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B8，200毫克，0.64毫莫耳)，1M三溴化磷(1.1毫升，1.1毫莫耳)於 DCM(2毫升)於室溫製備。粗產物於Biotage二氧化矽SNAP 50g上使用DCM及甲醇之梯度純化獲得標題化合物(300毫克)。
UPLC-MS：6.9min,292[M-Br]+，方法2
中間產物C9
3-(1-溴乙基)-4-(3-(啉基磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物C6之類似方式，使用3-(1-羥基乙基)-4-(3-(啉基磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B9，163毫克，0.392毫莫耳)，1M三溴化磷(0.68毫升，0.667毫莫耳)於DCM(3.2毫升)於室溫製備。粗產物以DMF濕磨獲得標題化合物(93毫克，49%)。該溶液使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%)；(相B ACN 99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得進一步化合物(68毫克，36.2%)。
UPLC-MS：5.75min,479[M+H]+，方法5
中間產物C10
3-(1-溴乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽
標題化合物係以中間產物C6之類似方式，使用3-(1- 羥基乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮中間產物B10(163毫克，0.579毫莫耳)，1M三溴化磷(0.87毫升，0.87毫莫耳)於DCM(2毫升)及DMF(3毫升)於室溫製備。粗產物使用Biotage C18 SNAP 60g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%；相B ACN 99.9%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化。水性洗提分添加50%溴化氫水溶液及於減壓下濃縮獲得標題化合物(320毫克)。
UPLC-MS：1.73min,344[M+H]+，方法4
中間產物C11
4-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
1M三溴化磷(0.36毫升，0.363毫莫耳)於DCM逐滴添加至4-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間產物B12，135毫克，0.363毫莫耳)於DCM(5毫升)之溶液內。然後反應混合物於減壓下乾燥及溶解於DCM(5毫升)。同時添加二碳酸二第三丁酯(0.34毫升，1.454毫莫耳)及DMAP(89毫克，0.727毫莫耳)，及該混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於Biotage SNAP 50g二氧化矽卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(100毫克，63.3%)呈帶黃色油。
UPLC-MS：2.30min,435[M+H]+，方法4
中間產物C12
3-(1-溴乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮
1M三溴化磷(0.5毫升，0.50毫莫耳)於DCM於室溫逐滴添加至3-(1-羥基乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B11，102毫克，0.372毫莫耳)於DCM(4毫升)及ACN(2毫升)。然後反應混合物於減壓下濃縮及於Biotage二氧化矽SNAP 12g卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度直接純化獲得標題化合物(56毫克，45%)。
UPLC-MS：1.90min,337[M+H]+，方法4
中間產物C13
4-苄基-3-(1-溴乙基)-1H-異唏-1-酮
1M三溴化磷於DCM(0.105毫升，1.105毫莫耳)於室溫添加至4-苄基-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B14，625毫克，2.230毫莫耳)於DCM(2毫升)。反應混合物於Biotage SNAP 25g二氧化矽卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度直接純化獲得標題化合物(22毫克，2.9%)。
UPLC-MS：2.19min,345[M+H]+，方法4
中間產物C14
3-(1-溴乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮
1M三溴化磷於DCM(846微升，0.846毫莫耳)於室溫添加至3-(1-羥基乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B13，140毫克，0.498毫莫耳)於DCM。反應混合物於減壓下濃縮及使用Biotage C18 SNAP 60g管柱(相A，水95%，ACN 4.5%，甲酸0.5%)；(相B ACN 99.5%，甲酸0.5%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(80毫克，45%)。
UPLC-MS：1.60min,345[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C15
3-(1-溴乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽
1M三溴化磷於DCM(1.82毫升，1.82毫莫耳)於室溫添加至3-(1-羥基乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B15，180毫克，0.455毫莫耳)於DCM(2毫升)。然後反應混合物以乙醚稀釋及過濾。殘餘物進一步以乙醚洗滌及最後經乾燥獲得標題化合物(150毫克，61%)呈桃紅色固體。
UPLC-MS：1.58min,457[M+H+ACN]+，方法4
中間產物C16
3-(1-溴乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽
1M三溴化磷於DCM(1.82毫升，1.82毫莫耳)於室溫添加至3-(1-羥基乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B16，258毫克，0.695毫莫耳)於DCM(2.6毫升)。反應混合物於減壓下濃縮及粗產物自沸騰DCM/甲醇4/1(5毫升)中結晶獲得標題化合物呈無色固體(138毫克，38.6%)。
UPLC-MS：3.60min,354[M-Br]+，方法5
中間產物C17
3-(1-溴乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮
1M三溴化磷於DCM(1.80毫升，1.80毫莫耳)於室溫添加至3-(1-羥基乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B17，225毫克，0.76毫莫耳)於DCM(9毫升)。反應混合物於 Biotage SNAP 25g二氧化矽卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度直接純化獲得標題化合物(105毫克，38.5%)。
UPLC-MS：2.12min,361[M+H]+，方法4
中間產物C18
3-(1-氯乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物B1，300毫克，1.27毫莫耳)，甲烷磺醯氯(516毫克，4.51毫莫耳)，TEA(0.62毫莫耳，4.5毫升)於室溫於DCM(10毫升)反應。然後於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(180毫克)。此產物未經進一步純化即用於次一步驟。
UPLC-MS：2.25min,285[M+H]+，方法4
中間產物C19
3-(1-溴乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-異唏-1-酮
1M三溴化磷於DCM(1.43毫升，1.43毫莫耳)添加至4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B18，130毫克，0.477毫莫耳)於DCM(2毫升)及於室溫攪拌2小 時，然後反應混合物吸附至二氧化矽墊上及於Biotage二氧化矽卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度直接純化獲得標題化合物(94毫克，58.7%)呈灰白色固體。
UPLC-MS：1.98min,377[M+H]+，方法4
中間產物C20
3-(1-溴丙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
步驟1. 2-(戊-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物C20.1)
戊-1-炔(5.6毫升，57.2毫莫耳)添加至2-碘苯甲酸甲酯(5.6毫升，38.2毫莫耳)，碘化銅(I)(1.0克，5.72毫莫耳)及Pd(PPh3)4(1.3克，1.14毫莫耳)於DMF(5毫升)及三乙基胺(1毫升)於室溫歷經3小時。
反應分溶於乙醚及0.1M HCl水溶液。所得有機相以0.1M HCl水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。然後有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下乾燥獲得2-(戊-1-炔基)苯甲酸甲酯(7.8克)呈深色油。粗產物未經進一步純化即用於次一步驟。
UPLC-MS：2.14min,202[M+H]+，方法4
步驟2. 4-碘-3-丙基-1H-異唏-1-酮(中間產物C20.2)
2-(戊-1-炔基)苯甲酸甲酯(中間產物C20.1，3克，14.83毫莫耳)，碘(11.29克，44.5毫莫耳)及碳酸氫鈉(3.74克，44.5毫莫耳)於室溫於乙腈(50毫升)反應20分鐘。反應混合物以乙醚稀釋及以20%硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌。然後有機相以硫酸鈉脫水及於 減壓下濃縮。粗產物溶解於乙醚及經二氧化矽墊純化獲得標題化合物(3.54克，76%)呈褐色油。
UPLC-MS：2.27min,315[M+H]+，方法4
步驟3. 4-苯基-3-丙基-1H-異唏-1-酮(中間產物C20.3)
4-碘-3-丙基-1H-異唏-1-酮(中間產物C20.2，0.80克，2.55毫莫耳)，苯基二羥硼酸(0.39克，3.18毫莫耳)，Pd(PPh3)4(0.15克，0.127毫莫耳)及碳酸銫(1.16克，3.57毫莫耳)於DMF(10毫升)於80℃反應3小時。反應分溶於乙酸乙酯及1M HCl水溶液，以1M HCl水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得粗產物於二氧化矽50G Biotage卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(0.11克，15.9%)呈帶黃色油。
UPLC-MS：2.35min,265[M+H]+，方法4
步驟4. 3-(1-溴丙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
4-苯基-3-丙基-1H-異唏-1-酮(中間產物C20.3，107毫克，0.405毫莫耳)，N-溴丁二醯亞胺(86毫克，0.486毫莫耳)，過氧化苯甲醯(25毫升，0.1毫莫耳)於四氯化碳(2毫升)於100℃反應2小時。然後反應混合物於Biotage 50g二氧化矽凝膠卡匣上使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(101毫克，72.7%)呈帶黃色油。
UPLC-MS：2.37min,344[M+H]+，方法4
下表中所見之中間產物C21-48可遵照用於化合物C6之類似程序，始於如下報告之合宜中間產物(Int.)製備。
中間產物及化合物D1
3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
市售3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(124毫克，0.476毫莫耳)添加至3-(溴甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C1，100毫克，0.317毫莫耳)於DMF(1毫升)之溶液內。加入碳酸鉀(65.8毫克，0.476毫莫耳)及所得混合物於50℃攪拌2小時。所得粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.01%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.01%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(138毫克，88%)。
UPLC-MS：1.92min,496[M+H]+，方法4
中間產物D2a及D2b
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮及3-(1-(4-胺基-3-碘-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
市售3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(270毫克，1.033 毫莫耳)及3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，500毫克，1.519毫莫耳)溶解於DMF(4毫升)。加入碳酸鉀(315毫克，2.278毫莫耳)及所得混合物於80℃攪拌1小時。混合物傾倒入水中(50毫升)及以乙酸乙酯萃取(10毫升x3)。有機相經脫水及於減壓下蒸發。粗產物使用Biotage C18 SNAP 60g管柱(相A，水95%，ACN 4.9%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，78毫克，10%)及3-(1-(4-胺基-3-碘-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2b，20毫克，2.6%)。
中間產物D2a. UPLC-MS：1.85min,510[M+H]+，方法4。
中間產物D2b. UPLC-MS：1.95min,510[M+H]+，方法4。
中間產物及化合物D3
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物D2之類似方式製備，始於市售3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(125毫克，0.481毫莫耳)及碳酸鉀(66.4毫克，0.481毫莫耳)及3-(1-溴乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C5，110毫克，0.320毫莫耳)於DMF(1.1毫升)獲得標題化合物(120毫克，71.5%)。
UPLC-MS：5.87min,523[M+H]+，方法5
下表中所見之中間產物D4-D22、D29-34可遵照用於化合物D2之類似程序，始於如下報告之合宜中間產物(Int.)及3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺製備。
中間產物D23
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間產物D14，1.5克，2.441毫莫耳)懸浮於1,4-二(5毫升)及加入4M HCl於二(15.26毫升，61.0毫莫耳)。混合物於室溫攪拌4小時，然後於減壓下去除揮發物獲得標題化合物(1.56克)呈淡粉紅色粉末。
UPLC-MS：0.47min,515[M+H]+，方法9
中間產物D24
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-異 丙基哌啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D23，0.1克，0.182毫莫耳)，1-異丙基哌啶-4-酮(0.064毫升，0.438毫莫耳)，DIPEA(0.032毫升，0.182毫莫耳)及一匙硫酸鈉於DCM(3毫升)之混合物於室溫攪拌10分鐘。然後添加乙酸(0.061毫升，1.09毫莫耳)接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154毫克，0.726毫莫耳)。所得懸浮液於室溫攪拌3小時，然後反應藉添加2N HCl淬熄。非均質混合物於減壓下濃縮。藉RP-急速層析術純化(Biotage 30g C18管柱，100：0至60：40 A/B於15 CV梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得標題化合物(99.8毫克，0.146毫莫耳，80%產率)呈淡黃色粉末。
UPLC-MS：0.71min,640[M+H]+，方法9
中間產物D25
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(4-(二甲基胺基)丁醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
DIPEA(0.253毫升，1.452毫莫耳)於0℃添加至3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D23，0.200克，0.363毫莫耳)，HATU(0.166克，0.436毫莫耳)及4-二甲基胺基丁酸鹽酸鹽(0.073克，0.436毫莫耳)於THF/DMF 5：1(6毫升)之經攪拌懸浮液內。混合物於0℃攪拌15分鐘，然後於室溫攪拌又45分鐘。反應混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內及以DCM萃取。收集有機相於減壓下濃縮及粗產物藉RP急速層析術純化(Biotage 30g C18管柱，100：0至70：30 A/B於15 CV梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得標題化合物(0.153克，0.227毫莫耳，62.6%產率)呈白色粉末。
UPLC-MS：0.67min,628[M+H]+，方法9
中間產物D26
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
遵照用於中間產物D25之合成程序，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D23，0.200克，0.363毫莫耳)及2-(二甲基胺基)乙酸(0.045克，0.436毫莫耳)獲得標題化合物(0.127克，0.197毫莫耳，54.2%產率)呈白色粉末。
UPLC-MS：0.64min,600[M+H]+，方法9
中間產物D27
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
遵照用於中間產物D25之合成程序，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D23，0.200克，0.363毫莫耳)及1-甲基哌啶-4-羧酸(0.062克，0.436毫莫耳)獲得標題化合物(99.4毫克，0.145毫莫耳，39.9%產率)呈白色粉末。
UPLC-MS：0.65min,640[M+H]+，方法9
中間產物D28
3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吖呾-1-羧酸第三丁酯
遵照用於中間產物D25之合成程序，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D23，0.200克，0.363毫莫耳)及Boc-吖呾-3-羧酸(0.088克，0.436毫莫耳)獲得標題化合物(0.252克，0.361毫莫耳，99%產率)。
UPLC-MS：1.04min,698[M+H]+，方法9
中間產物E1
1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係以中間產物B1之類似方式製備，始於1-(4-溴-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(中間產 物A3，500毫克，1.358毫莫耳)，苯基二羥硼酸(215毫克，1.765毫莫耳)，獲得標題化合物(112毫克，22.6%)呈帶黃色油。
UPLC-MS：2.24min,731.0[M+H]+，方法4
中間產物E2
3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(中間產物E1，112毫克，0.306毫莫耳)溶解於DCM(3毫升)，然後加入4M HCl於二(3毫升，12.00毫莫耳)之溶液及混合物於室溫攪拌4小時。反應藉添加乙醚(50毫升)淬熄及混合物於減壓下乾燥獲得標題化合物。
UPLC-MS：1.43min,265.8[M+H]+，方法4
中間產物E3
3-(1-羥基乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物係以中間產物B1之類似方式製備，始於(1-(4-溴-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物A3，1克，2.72毫莫耳)，4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)噻吩-2-基)甲基)啉(0.840克，2.72毫莫耳)，(於乾燥前加入小量1M鹽酸水溶液)獲得標題化合物(587毫克，71.2%)呈帶黃色固體。
UPLC-MS：0.39min,354.1[M+H]+，方法9
中間產物E4
3-(1-胺基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物係以中間產物B1之類似方式製備，始於1-(4-溴-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙)胺基甲酸第三丁酯(中間產物A3，500毫克，1.358毫莫耳)，1H-吡唑-4-基二羥硼酸(198毫克，1.765毫莫耳)。純化後收集之部分內加入37%鹽酸水溶液(1毫升)及濃縮獲得標題化合物(158毫克，35.5%產率)。
UPLC-MS：1.44min,256,511[M+H]+，方法3
中間產物F1
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物D8，1.14克，1.788毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.558克，3.58毫莫耳)，碳酸鉀(0.494克，3.58毫莫耳)及PdCl2(dppf)(0.196克，0.268毫莫耳)於二(30毫升)於120℃反應隔夜。反應以DCM(100毫升)稀釋，過濾去除固體，及濾液於減壓下蒸發。於二氧化矽凝膠上使用Biotage 100G SNAP以DCM及甲醇之梯度透過急速層析術純化獲得標題化合物(819毫克，73.7%)呈淡褐色固體。
UPLC-MS：1.23min,622.2[M+H]+，方法9
中間產物F2
3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物F1，819毫克，1.317毫莫耳)溶解於乙腈(10毫升)及2M鹽酸水溶液(30毫升)及混合物於室溫攪拌3小時。反應以DCM(300毫升)稀釋及以水洗滌(200毫升)。水層以DCM萃取兩次，組合有機部分經由相分離器乾燥及於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物(598毫克，87%產率)。
UPLC-MS：0.97min,522.1[M+H]+，方法9
中間產物F3及實施例
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以中間產物F1之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物D13，385毫克，0.598毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(187毫克，1.197毫莫耳)獲得標題化合物(254毫克，67.6%)呈帶黃色固體。
UPLC-MS：5.13min,627.9[M+H]+，方法6
中間產物F4
5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛
標題化合物係以中間產物F2之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物F3，254毫克，0.405毫莫耳)於乙腈(4毫升)/2M鹽酸水溶液(4毫升)獲得標題化合物(201毫克，94%)呈帶黃色固體。
UPLC-MS：1.73min,528.1[M+H]+，方法9
中間產物F5
3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮
於100毫升圓底瓶內，3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G18，400毫克，1.194毫莫耳)溶解於7毫升無水DMF，然後加入碳酸鉀(254毫克，1.837毫莫耳)。攪拌5分鐘後，加入3-(1-溴乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C26，420毫克，0.918毫莫耳)於7毫升無水DMF之溶液，澄清褐色混合物於60℃加熱30分鐘。混合物冷卻至室溫然後加入30毫升HCl 0.5M及50毫升乙酸乙酯及攪拌15分鐘。分離各相，粗產物以DCM/MeOH(80/20)於DCM洗提藉層析術純化獲得標題化合物(820毫克)呈褐色油。此一物料未經任何進一步純化即用於次一步驟。
UPLC-MS：1.48min,712.28[M+H]+，方法9
中間產物F6
3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛
3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物F5，654毫克，0.919毫莫耳)溶解於乙腈，然後加入2M HCl及混合物攪拌隔夜。加入DCM(25毫升)及水(25毫升)，然後分離各相，水相再度以10毫升DCM洗滌。收集有機相經濃縮獲得標題化合物(490毫克，0.801毫莫耳，87%產率)呈褐 色油。
UPLC-MS：1.28min,612.15[M+H]+，方法9
中間產物G1
3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.52克，5.82毫莫耳)，3-氟-5-甲氧基苯基二羥硼酸(1.4克，8.24毫莫耳)，Pd(dppf)Cl2(0.18克，0.246毫莫耳)及8.7毫升1M NaOH水溶液(8.73毫莫耳)於DMF(13毫升)於氬下於120℃反應48小時。該反應藉添加1M HCl水溶液(10毫升)淬熄，於減壓下乾燥及深色粗產物油於二氧化矽凝膠上使用Biotage 100G SNAP以DCM及異丙醇之梯度透過急速層析術純化獲得標題化合物(275毫克，18.2%)呈淡褐色油。
UPLC-MS：0.54min,260.0[M+H]+，方法9
中間產物G2
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)苯基)-1,3,2-二硼
(3-羰基苯基)二羥硼酸(5克，33.3毫莫耳)，2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(19.70克，167毫莫耳)及對-甲苯磺酸一水合物(0.317克，1.667毫莫耳)溶解於甲苯(278毫升)及使用Dean-Stark設備回流3小時直到反應完成。混合物於減壓下乾燥及殘餘物以乙酸乙酯稀釋(250毫升)及以大量水洗三次，以飽和氯化鈉水溶液(250毫升)洗一次，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。粗產物於二氧化矽凝膠上使用Biotage 100G+50G SNAP以己烷及乙酸乙酯之梯度透過急速層析術純化獲得標題化合物(8.5克，77%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 7.72(s,1 H),7.63(d,J=7.06Hz,1 H),7.55(d,J=7.50Hz,1 H),7.31-7.44(m,1 H),5.91(s,1 H),1.24-1.37(s,18 H),1.18(s,6 H).
中間產物G3
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2克，6.47毫莫耳)懸浮於MTBE(8.1毫升)及2M HCl於乙醚(24毫升)。反應於室溫攪拌隔夜，所形成的白色沈澱藉過濾收集及以乙醚洗滌獲得標題化合物(1.434克，90%)。
UPLC-MS：0.51min,210.3[M+H]+，方法9
中間產物G4
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(中間產物G3，1.4克，5.70毫莫耳)於0℃懸浮於DCM(15毫升)，及加入TEA(2.384毫升，17.10毫莫耳)及乙醯氯(0.405毫升，5.70毫莫耳)。任反應溫熱至室溫及又攪拌30分鐘，然後反應體積縮小至初體積之1/3，及殘餘物以乙酸乙酯(150毫升)稀釋。有機相以水洗兩次，以0.2M HCl水溶液洗一次及以飽和氯化鈉水溶液洗一次，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(1.24克，87%產率)呈帶黃色固體。
UPLC-MS：0.83min,252.3[M+H]+，方法9
中間產物G5
4,4,5,5-四甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基)噻吩-2-基)-1,3,2-二硼
標題化合物係以中間產物G2化合物之類似方式製備，始於(5-羰基噻吩-2-基)二羥硼酸(2.5克，16.03毫莫耳)獲得標題化合物(3.93克，72.5%)呈灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 7.38(d,J=3.53Hz,1 H),7.22(s,1 H),6.11(s,1 H),0.98-1.52(m,24 H).
中間產物G6
N-(5-溴吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
於5-溴吡啶-3-胺(3克，17.34毫莫耳)於絕對乙醇(15毫升)之溶液內，加入4-氟苯-1-磺醯氯(0.989克，5.08毫莫耳)及反應攪拌隔夜。於減壓下去除乙醇及殘餘物以DCM(40毫升)稀釋及以飽和碳酸氫鈉洗一次。有機相以硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(158毫克，24.4%產率)呈淡黃色固體。
UPLC-MS：0.96min,331[M+H]+，方法9
中間產物G7
5-溴吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
於5-溴吡啶-3-胺(3克，17.34毫莫耳)於無水DCM(25毫升)之溶液內於攪拌下加入二碳酸二第三丁酯(3.78克，17.34毫莫 耳)。所得溶液冷卻至0℃及以20分鐘時間逐滴添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉1M於THF(17.34毫升，17.34毫莫耳)。溶液經攪拌隔夜。然後，溶液以DCM(40毫升)稀釋及以飽和碳酸氫鈉洗一次。有機相以硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。粗產物最終於Biotage Si 50g使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化。回收標題化合物(2.60克，54.9%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：1.07min,273[M+H]+，方法9
中間產物G8
4-氯-2-胺基(貳胺基甲酸)-嘧啶
於4-氯嘧啶-2-胺(1.0克，7.72毫莫耳)於無水DCM(30毫升)之溶液內，加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.094克，0.772毫莫耳)及N-乙基-N,N-異丙基丙烷-2-胺(2.494克，19.30毫莫耳)。10分鐘後，加入二碳酸二第三丁酯(1.685克，7.72毫莫耳)及所得溶液經攪拌隔夜。反應以DCM(40毫升)稀釋及以飽和碳酸氫鈉洗一次。有機相以硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。粗產物最終於Biotage Si 50g使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化。回收標題化合物(0.53克，69.3%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：1.24min,330[M+H]+，方法9
中間產物G9
4-氟-N-(5-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
於N-(5-溴吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺(中間產物G6，158毫克，0.477毫莫耳)於無水二(6毫升)之溶液內加入1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(0.340毫升，1.637毫莫耳)及Pd(PPh3)4(105毫克，0.091毫莫耳)。溶液加熱至100℃及攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及粗產物最終於Biotage Si 10g使用己烷及乙酸乙酯之梯度純化。回收標題化合物(165毫克，83%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：0.99min,417[M+H]+，方法9
中間產物G10
(5-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係以中間產物G9之類似方式製備，使用(5-溴吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間產物G7，600毫克，2.197毫莫耳)，1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(0.820毫升，3.95毫莫耳)獲得標題化合物(165毫克，0.398毫莫耳，83%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：0.82min,359[M+H]+，方法9
中間產物G11
4-三甲基錫烷基-2-胺基-(貳胺基甲酸)-嘧啶
標題化合物係以中間產物G9之類似方式製備，使用4-氯-2-胺基(貳胺基甲酸)-嘧啶(中間產物G8，400毫克，1.21毫莫耳)，1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(0.503毫升，2.43毫莫耳)獲得標題化合物(398毫克，69.8%)呈白色固體。
UPLC-MS：1.42min,460[M+H]+，方法9
中間產物G12
4-(((苄基氧基)羰基)胺基)環己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯
於貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉1M於THF(22.24毫升，22.24毫莫耳)於無水THF(25毫升)之先前冷卻至-78℃之溶液內，緩慢加入(4-側氧基環己基)胺基甲酸苄酯(2.5克，10.11毫莫耳)於無水THF(25毫升)之溶液。該溶液於-78℃攪拌30分鐘及然後加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(7.58克，21.23毫莫耳)於無水THF(25毫升)之溶液。該反應於-78℃攪拌10分鐘，然後許可其達室溫。反應以乙醚(200毫升)稀釋及有機層以1M NaOH水溶液(100毫升)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。產物於Biotage Si 50g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(1.43克，3.77毫莫耳，37.3%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：1.25min,380[M+H]+，方法9
中間產物G13
(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)環己-3-烯-1-基)胺基 甲酸苄酯
於4-(((苄基氧基)羰基)胺基)環己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(1.4克，3.69毫莫耳)於無水DMF之溶液內，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二硼)(中間產物G12，0.984克，3.88毫莫耳)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.904克，1.107毫莫耳)及乙酸鉀(1.07克，11.07毫莫耳)及反應於80℃攪拌隔夜。去除DMF及殘餘物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。有機相以鹽水洗滌(100毫升)然後以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。產物於Biotage Si 50g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(0.984克，15%)呈黃色油。
UPLC-MS：1.28min,358[M+H]+，方法9
中間產物G14
3-碘-N,1-貳(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
於3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1克，3.83毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液內，加入3,4-二氫-2H-哌喃(1.103毫升， 11.49毫莫耳)及4-甲基苯磺酸一水合物(0.208毫升，0.958毫莫耳)。溶液於90℃攪拌5日。去除溶劑及產物於Biotage Si 25g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(320毫克，19.5%產率)。
UPLC-MS：0.68min,430[M+H]+，方法9
中間產物G15
N,1-貳(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-碘-N,1-貳(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G14，322毫克，0.75毫莫耳，31.6%產率)於無水DMF(6毫升)之溶液內，加入碘化銅(I)(429毫克，2.250毫莫耳)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.096毫升，0.750毫莫耳)及溶液於80℃攪拌18小時。於減壓下去除DMF及產物於Biotage Si 25g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(88毫克，31.6%產率)。
UPLC-MS：(非對映異構物之混合物)1.16及1.18min,372[M+H]+，方法9
中間產物G16
3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
於N,1-貳(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G15，88毫克，0.237毫莫耳)於乙醇(5毫升)之溶液內加水(0.5毫升)。然後加入2,2,2-三氟乙酸(0.3毫升，0.237毫莫耳)及混合物於80℃攪拌隔夜。去除溶劑獲得標題化合物(45毫克，93%)呈黃色固體。
UPLC-MS：0.47min,204[M+H]+，方法9
中間產物G17
3-甲氧基苯基硫五氟化-5-二羥硼酸
步驟1. 2-(3-甲氧基-5-(五氟-16-硫烷基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼(中間產物G17.1)
於3-甲氧基苯基硫五氟化物(0.5克，2.135毫莫耳)於無水THF(10毫升)之溶液內加入4,4’-二-第三丁基-2,2’-聯吡啶(0.115克，0.427毫莫耳)，4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二硼)(0.488克，1.922毫莫耳)及Ir2(COD)2OMe2(0.142克，0.214 毫莫耳)，及該溶液於80℃攪拌隔夜。去除溶劑及產物於Biotage Si 25g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得2-(3-甲氧基-5-(五氟-16-硫烷基)苯基4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼(中間產物G17.1，621毫克，81%產率)呈黃色固體。
步驟2
於2-(3-甲氧基-5-(五氟-16-硫烷基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼(中間產物G17.1，621毫克，1.724毫莫耳)於THF(6毫升)之溶液內，加入6N水性鹽酸及該溶液攪拌3小時。去除溶劑及產物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(245毫克，51.1%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：0.71min,279[M+H]+，方法9
中間產物G18
3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6.10毫莫耳，1.591克)，3-(苄基氧基)-5-氟苯基)二羥硼酸(4.06毫莫耳，1.0克)，dppf(0.610毫莫耳，338毫克)，磷酸鉀無水物(10.16毫莫耳，2.157克)懸浮於二及該混合物於微波反應器內於180℃加熱25分鐘，然後傾倒入100毫升水中。混合物經攪拌隔夜然後於布克納漏斗上過 濾，以30毫升水洗滌。粗產物使用DCM/甲醇(80/20)於DCM洗提藉層析術純化獲得標題化合物(450毫克，1.342毫莫耳，33%產率)呈米色固體。
UPLC-MS：1.42min,336.15[M+H]+，方法10
中間產物G19
4-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑
於4-碘-1H-吲唑(500毫克，2.049毫莫耳)於1,4-二(500毫升)之溶液內加入1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(1.0克，3.07毫莫耳)及Pd(Ph3P)4(237毫克，0.250毫莫耳)及該混合物於80℃攪拌18小時。粗產物使用Biotage C18 60g SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(576毫克，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82-13.13(bs,1 H),7.99(s,1 H),7.45-7.52(m,1 H),7.24-7.32(m,1 H),7.20(s,1 H),0.11-0.58(m,9 H).
中間產物G20
4-苯基-1H-異唏-3-甲醛
步驟1. 4-氯-1H-異唏-3-甲醛(中間產物G20.1)
於市售異唍-4-酮(900毫克，6.07毫莫耳)於DCM(18毫升)內，於氮氣下於室溫循序加入DMF(0.706毫升)及POCl3(1.699毫升，18.23毫莫耳)。混合物回流6小時及於室溫維持隔夜。
反應混合物以DCM(15毫升)稀釋，以水及飽和氯化鈉洗滌，然後以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。所得粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得4-氯-1H-異唏-3-甲醛(中間產物G20.1，716毫克，60.6%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.02(s,1 H),7.61-7.81(m,1 H),7.42-7.58(m,2 H),7.20-7.40(m,1 H),5.21(s,2 H).UPLC-MS：0.94min,195[M+H]+，方法9
步驟2
X-phos Pd G2(116毫克，0.147毫莫耳)及苯基二羥硼酸(538毫克，4.41毫莫耳)密封於裝配有磁攪棒之密閉容器內及藉氬氣/真空循環去除氧氣。加入4-氯-1H-異唏-3-甲醛(中間產物G20.1，716毫克，3.68毫莫耳)於THF(8毫升)之除氣溶液，接著加入磷酸鉀一水合物(1.795毫升，7.36毫莫耳)於水(8毫升)之除氣溶液，及所得混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物分溶於1M HCl(15毫升)與等量乙酸乙酯。有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發及使用Biotage C18 SNAP 120g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(821毫克，94%產率)。
UPLC-MS：1.12min,237[M+H]+，方法9
中間產物G21
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸苄酯
步驟a. (1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(中間產物G21.1)
於先前冷卻至-78℃之貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉1M於THF(12.43毫升，12.43毫莫耳)於無水THF(10毫升)之溶液內，徐緩加入(1R,5S)-3-側氧基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2克，8.88毫莫耳)於無水THF(10毫升)之溶液，及所得溶液於-78℃攪拌1小時。然後，徐緩加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(3.49克，9.77毫莫耳)於無水THF(10毫升)之溶液，及反應於-78℃攪拌30分鐘及於室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯(100毫升)及有機相以1M NaOH水溶液洗滌。有機相經收集，乾燥，過濾及於減壓下去除溶劑。產物於Biotage Si 50g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(2.93克，8.20毫莫耳，92%產率)呈白色非晶形固體。
UPLC-MS：1.30min,258[M+H-Boc]+，方法9
步驟b. (1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(中間產物G21.2)
於(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(中間產物G21.1，2.93克，8.20毫莫耳)於無水DMF(29毫升)之溶液內，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二硼)(2.290克，9.02毫莫耳)，乙酸鉀(2.414克，24.60毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(2.009克，2.460毫莫耳)及反應加熱至80℃隔夜。去除溶劑及目標化合物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(Snap 50g庚烷-乙酸乙酯100：0至7：3)獲得(1R,5S)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(中間產物G21.2，1.93克，5.76毫莫耳，70.2%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：1.34min,280[M+H-tBu]+，方法9
步驟c.
於3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三丁酯(中間產物G21.2，1.93克，5.76毫莫耳)於無水二(20毫升)之溶液內，加入4M鹽酸1,4-二(5.76毫升，23.03毫莫耳)，及溶液攪拌1小時。然後去除溶劑。粗產物溶解於無水DCM(20.00毫升)，加入N-(苄基氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(1.964毫升，6.91毫莫耳)及三乙基胺(3.14毫升，23.03毫莫耳)及懸浮液攪拌1小時。然後去除溶劑及產物於Biotage Si 25g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(810毫克，2.194毫莫耳，38.1% 產率)呈白色固體。
UPLC-MS：1.30min,258[M+H-Boc]+，方法9
中間產物G22
甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸苄酯
於N-甲基丙-2-炔-1-胺(3.05毫升，36.2毫莫耳)於THF(50毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(50.0毫升)之溶液內，加入N-(苄基氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(11.31毫升，39.8毫莫耳)，及該反應攪拌隔夜。然後有機層以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。有機相經收集、乾燥、過濾及於減壓下去除溶劑。產物於Biotage Si 10g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得標題化合物(5克，24.60毫莫耳，68.0%產率)呈無色油。
UPLC-MS：0.95min,204[M+H]+，方法9
中間產物G23
(5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)二羥硼酸
於3-溴-5-甲氧基-4-甲基吡啶(0.5克，2.475毫莫耳)於無水1,4-二(5毫升)之溶液內加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二硼)(0.691克，2.72毫莫耳)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.606克，0.742毫莫耳)及乙酸鉀(0.729克，7.42毫莫耳)及溶液加 熱至80℃。反應攪拌隔夜。然後，去除溶劑及殘餘物溶解於THF(5.00毫升)及加入12N鹽酸水溶液(4.12毫升，49.5毫莫耳)及攪拌3小時。然後，去除溶劑及產物藉C-18急速層析術純化(洗提劑{(H2O/ACN)95：5+0.1% HCOOH}：{(ACN/H2O)95：5+HCOOH 0.1%}95：5至0：100)獲得標題化合物呈白色固體(350毫克，2.096毫莫耳，85%產率)。
UPLC-MS：0.14min,168[M+H]+，方法9
中間產物G24
(5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)二羥硼酸
於3-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶(500毫克，2.475毫莫耳)於無水1,4-二(5毫升)之溶液內加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二硼)(691毫克，2.72毫莫耳)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(606毫克，0.742毫莫耳)及乙酸鉀(729毫克，7.42毫莫耳)及溶液加熱至80℃。反應攪拌隔夜。然後，去除溶劑及殘餘物溶解於THF(5.00毫升)及加入12N鹽酸水溶液(4.12毫升，49.5毫莫耳)及攪拌3小時。然後，去除溶劑及產物藉C-18急速層析術純化(洗提劑{(H2O/ACN)95：5+0.1% HCOOH}：{(ACN/H2O)95：5+HCOOH 0.1%}95：5至0：100)獲得標題化合物(350毫克，2.096毫莫耳，85%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：0.13min,168[M+H]+，方法9
中間產物G25
(5-(苄基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)二羥硼酸
步驟a. 3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(中間產物G25.1)
於5-溴-2-碘吡啶-3-醇(0.700克，2.334毫莫耳，根據Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,2,6784)於無水THF(10毫升)之先前冷卻至0℃之溶液內，加入苄醇(0.728毫升，7.00毫莫耳)，三苯基膦(PPh3)(2.095毫升，7.00毫莫耳)及偶氮二羧酸二異丙酯(1.287毫升，6.54毫莫耳)。反應於室溫攪拌4小時。去除溶劑及產物於Biotage Si 50g使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純化獲得3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(中間產物G25.1，835毫克，2.141毫莫耳，92%產率)呈白色泡沫體。
UPLC-MS：min,[M+H]+，方法9
步驟b. 3-(苄基氧基)-5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(中間產物G25.2)
於3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(中間產物G25.1，800毫克，2.051毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液內，加入碘化銅(I)(2344毫克，12.31毫莫耳)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.522毫升，4.10毫莫耳)及懸浮液於80℃攪拌隔夜。然後，固體通過矽藻土墊過濾出及去除溶劑。產物於Biotage Si 25g使用庚烷及乙酸乙 酯之梯度純化獲得3-(苄基氧基)-5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(中間產物G25.2，320毫克，0.964毫莫耳，47.0%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：1.30min,330[M+H]+，方法9
步驟c.
於3-(苄基氧基)-5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(中間產物G25.2，521毫克，1.569毫莫耳)於無水1,4-二(10毫升)之溶液內加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二硼)(438毫克，1.726毫莫耳)，[1,1’-貳(二苯基膦基)鐵茂]二氯鈀(II)(344毫克，0.471毫莫耳)及乙酸鉀(462毫克，4.71毫莫耳)及懸浮液於90℃攪拌隔夜。然後加入HCl 4N(10毫升)及溶液攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及粗產物藉C18急速層析術純化Snap 30g洗提劑{(H2O/ACN)95：5+0.1% HCOOH}：{(ACN/H2O)95：5+HCOOH 0.1%}95：5至0：100獲得標題化合物(400毫克，1.347毫莫耳，86%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：0.97min,298[M+H]+，方法9
化合物之製備 實施例1
3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(溴甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C1，35毫克，0.111毫莫耳)，市售9H-嘌呤-6-胺(30.0毫克，0.222毫莫耳)及碳酸鉀(30.7毫克，0.222毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及於室溫攪 拌5分鐘，然後於50℃攪拌10分鐘。然後加入2M鹽酸水溶液(0.5毫升)及所得混合物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(19毫克，46.3%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.16-8.27(m,1 H),8.09(s,2 H),7.74-7.86(m,1 H),7.47-7.70(m,6 H),7.14-7.30(m,2 H),6.94-7.06(m,1 H),5.09(s,2 H).UPLC-MS：2.01min,370.3[M+H]+，方法2。
實施例2
3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C4，50毫克，0.150毫莫耳)，市售9H-嘌呤-6-胺(40.6毫克，0.300毫莫耳)及碳酸鉀(41.5毫克，0.300毫莫耳)獲得標題化合物(36.4毫克，62.6%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.14-8.22(m,1 H)8.07(d,J=9.70Hz,2 H)7.74-7.84(m,1 H)7.51-7.70(m,2 H)7.37-7.46(m,1 H)7.27-7.36(m,2 H)7.11(bs,2 H)6.89-7.04(m,1 H)5.07(s,2 H).UPLC-MS：2.09min,388.3[M+H]+，方法2。
實施例3
3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C2，60毫克，0.180毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(48.7毫克，0.360毫莫耳)及碳酸鉀(49.8毫克，0.360毫莫耳)獲得標題化合物(45毫克，64.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15-8.24(m,1H),7.97-8.08(m,2H),7.75-7.84(m,1H),7.51-7.72(m,3H),7.34-7.47(m,2H),6.86-7.28(m,3H),4.34(s,2H).UPLC-MS：1.92min,384.4[M+H]+，方法2。
實施例4
3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(溴甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C3，64毫克，0.190毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(52.5毫克，0.39毫莫耳)及碳酸鉀(53.7毫克，0.39毫莫耳)獲得標題化合物(35毫克，47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.17-8.27(m,1 H),8.00-8.14(m,2 H),7.75-7.86(m,1 H),7.57-7.71(m,1 H),7.40-7.50(m,1 H),7.27-7.38(m,3 H),7.11-7.25(s,2 H),6.96-7.09(m,1 H),4.95(s,2 H),2.37(s,3 H).UPLC-MS：2.37min,384.3[M+H]+，方法2。
實施例5
3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，70毫克，0.213毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(57.5毫克，0.425毫莫耳)及碳酸鉀(58.8毫克，0.425毫莫耳)獲得標題化合物(31毫克，38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.40(s,1 H),8.14-8.27(m,1 H),8.10(s,1 H),7.37-7.85(m,7 H),7.17-7.24(bs,2 H),6.88-6.98(m,1 H),5.33-5.49(m,1 H),4.03-4.20(m,1 H),1.75-1.91(d,3 H).UPLC-MS：2.35min,384.4[M+H]+，方法2。
實施例6
3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(1-溴乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C5，80毫克，0.23毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(63毫克，0.46毫莫耳)及碳酸鉀(64.4毫克，0.46毫莫耳)獲得標題化合物(50毫克，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.27-8.38(m,1 H),8.16-8.25(m,1 H),8.00-8.09(m,1 H),7.72-7.83(m,1 H),7.57-7.67(m,1 H),7.36-7.51(m,1 H),7.28-7.36(m,1 H),7.11-7.26(m,4 H),6.88-7.01(m,1 H),5.35-5.52(m,1 H),2.32(s,3 H),1.71-1.92(m,3 H).UPLC-MS：3.32min,398[M+H]+，方法2。
實施例7
3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C6，70毫克，0.202毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(54.5毫克，0.403毫莫耳)及碳酸鉀(55.7毫克，0.403毫莫耳)獲得標題化合物(30毫克，37.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.20-8.10(m,3H),7.95(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.37-7.20(m,3H),6.95-6.85(m,1H),5.50-5.40(m,1H),1.85-.1.82(m,3H).UPLC-MS：2.89min,402[M+H]+，方法2。
實施例8
3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C8，86毫克，0.231毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(46.8毫克，0.347毫莫耳)及碳酸鉀(47.9毫克，0.347毫莫耳)獲得標題化合物(36毫克，37%)。所得混合物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化。所得產物進一步藉製備性HPLC(方法1)純化獲得標題化合物(12毫克，12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.38(s,1 H),8.12-8.24(m,1 H),8.03(s,1 H),7.73-7.84(m,1 H),7.54-7.67(m,1 H),7.27-7.42(m,1 H),7.14-7.25(bs,2 H),6.97-7.07(m,1 H),6.87-6.91(m,1 H),6.79-6.86(m,1 H),6.62-6.71(m,1 H),5.42-5.62(m,1 H),2.86and 2.98(2 s,6 H,3 H each),1.75-1.90(m,3 H).UPLC-MS：4.68min,427[M+H]+，方法1。
實施例9
3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(啉磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例1之方式製備，使用3-(1-溴乙基)-4-(3-(啉基磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C9，68毫克，0.142毫莫耳)，9H-嘌呤-6-胺(57.6毫克，0.426毫莫耳)及碳酸鉀(29.5毫克，0.213毫莫耳)獲得標題化合物(30毫克，37.1%)。
所得混合物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化。所得產物進一步藉製備性HPLC(方法2)純化獲得化學純質化合物(10毫克，13%)及具有較低純度之一批次(9毫克，12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45-8.35(m,1H),8.30-8.20(m,1H),8.05-7.65(m,6H),7.45(br s,2H),6.90(t,1H),5.30-5.45(m,1H),3.60-2.6(m,8H),1.80-1.55(m,1H).UPLC-MS：3.59min,533[M+H]+，方法1。
實施例10
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(溴甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C1，35毫克，0.111毫莫耳)，9H-嘌呤-6-硫醇水合物(18.9毫克，0.111毫莫耳)及碳酸鉀(15.35毫克，0.111毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及於室溫攪拌1小時30分鐘。然後反應混合物以水(10毫升)及0.1N HCl水溶液(1毫升)稀釋。混合物以乙酸乙酯萃取及收集有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得標題化合物(24毫克，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(s,1 H),8.33-8.44(m,1 H),8.19-8.30(m,1 H),773-7.85(m,1 H),7.59-7.68(m,1 H),7.48-7.60(m,3 H),7.35-7.43(m,2 H),691-7.05(m,1 H),4.46(s,2 H).UPLC-MS：2.80min,387.3[M+H]+，方法2。
實施例11
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例10之方式製備，3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C2，37毫克，0.111毫莫耳)，9H-嘌呤-6-硫醇水合物(18.90毫克，0.111毫莫耳)及碳酸鉀(15.35毫克，0.111毫莫耳)獲得標題化合物(33毫克，73.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.41(m,2 H)8.19-8.24(m,1 H)7.71-7.83(m,1 H)7.51-7.66(m,2 H)7.25-7.51(m,3 H)6.81-7.02(m,1 H)4.27-4.66(s,2 H).UPLC-MS：2.68min,405.3[M+H]+，方法2。
實施例12
3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例10之方式製備，3-(溴甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C3，64毫克，0.194毫莫 耳)，9H-嘌呤-6-硫醇水合物(33毫克，0.194毫莫耳)及碳酸鉀(27毫克，0.111毫莫耳)獲得標題化合物(64毫克，82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.01-13.77(bs,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.15-8.22(m,1H),7.71-7.79(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.93-6.99(m,1H),4.11-4.56(m,2H),2.28(s,3H).UPLC-MS：3.15min,401.3[M+H]+，方法2。
實施例13
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例10之方式製備，3-(1-溴乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C5，67毫克，0.195毫莫耳)，9H-嘌呤-6-硫醇水合物(33.2毫克，0.195毫莫耳)及碳酸鉀(27毫克，0.111毫莫耳)獲得標題化合物(70毫克，87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.5(bs,1H),8.45-8.39(m,2H),8.26-8.21 9m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.50-7.20(m,3H),7.10-6.95(m,2H),5.40-5.30(m,1H),2.45(s,1.5 H),2.20(2,1.5 H),1.72-1.67(m,3H).UPLC-MS：3.32min,415.4[M+H]+，方法2。
實施例14
3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例10之方式製備，3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C6，70毫克，0.202毫莫耳)，9H-嘌呤-6-硫醇水合物(34.3毫克，0.202毫莫耳)及碳酸鉀(27.9毫克，0.202毫莫耳)。
所得混合物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(53毫克，63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.24-13.73(bs,1 H),8.34-8.46(m,2 H),8.25(d,1 H),7.72-7.86(m,1 H),7.65(d,2 H),7.33(d,3 H),7.06(m,1 H),6.98(m,1 H),5.33(m,1 H),1.72(t,,3 H).UPLC-MS：3.04min,419.4[M+H]+,方法2。
實施例15
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮
3-(1-溴乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C10，120毫克，0.282毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-胺(76毫克，0.565毫莫耳)及碳酸鉀(117毫克，0.847毫莫耳)於50℃於DMF(1.5毫升)攪拌2.5小時。反應混合物以1M HCl水溶液(2毫升)稀釋及使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物呈無色固體(16.7毫克，15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(br s,0.5 H),8.23-8.20(m,1H),8.12(br s,0.5 H),8.09(br s,1H),8.01(br s,1H),7.80-7.62(m,4H),7.42-7.38(m,1.5H),7.25-7.23(m,0.5 H)6.90-6.88(d,1H),5.65-5.55(m,1H),2.54(m,3H),,1.81(t,3H).UPLC-MS：1.04min,399.4[M+H]+，方法2。
實施例16
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(啉磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例15之方式製備，3-(1-溴乙基)-4-(3-(啉基磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C9，90毫克，0.188毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50.8毫克，0.376毫莫耳)及碳酸鉀(52毫克，0.376毫莫耳)於DMF(1毫升)於80℃歷時2小時獲得標題化合物(54毫克，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20-8.16(m,1H),8.03(s,1H),7.98(s,0.5 H),7.89(s,0.5 H),7.82-7.69(m,4 H),7.61-7.57(m,1H),7.50-7.46(m,1H),6.81-6.7(m,1H),5.70-5.60(q,0.5 H),5.50-5.40(q,0.5H),3.64-3.46(m,4H),3.04-2.74(m,4H),1.80(d,0.5 H),1.71(d,0.5 H).UPLC-MS：1.98min,533.4[M+H]+，方法2。
實施例17
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例15之方式製備，3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，70毫克，0.213毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(40.2毫克，0.298毫莫耳)及碳酸鉀(41.1毫克，0.298毫莫耳)於DMF(1毫升)於80℃歷時4小時獲得標題化合物(28毫克，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.22(d,1 H),8.14(s,1 H),8.10(s,1 H),8.02(s,1 H),7.72-7.81(m,1 H),7.50-7.66(m,3 H),7.41-7.49(m,2 H),7.34-7.40(m,1 H),7.11(d,1 H),6.90(d,1 H),5.60(d,1 H),1.79(d,3 H).UPLC-MS：4.77min,384.2[M+H]+，方法3。
實施例18
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例15之方式製備，3-(1-溴乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C12，56毫克，0.17毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(45毫克，0.33毫莫耳)及碳酸鉀(46毫克，0.33毫莫耳)於DMF(1毫升)於80℃歷時3小時獲得標題化合物(35毫克，54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.30(s,1 H),8.22(d,1 H),8.14(s,1 H),8.10(s,1 H),8.04(s,1 H),7.83(s,2 H),7.63-7.69(m,2 H),7.05(d,1 H),5.75(d,1 H),1.81(d,3 H).UPLC-MS：3.09min,391.2[M+H]+，方法3。
實施例19
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例15之方式製備，3-(1-溴乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C14，98毫克，0.285毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(57.7毫克，0.43毫莫耳)及碳酸鉀(59毫克，0.42毫莫耳)於DMF(2毫升)於50℃歷時6小時獲得標題化合物(3.4毫克，3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.57(d,0.5 H),8.38(d,0.5H),8.25-8.22(m,1H),8.11(s,0.5H),8.05(s,0.5H),8.01(d,1H),7.80-7.62(m,4H),7.27-7.25(m,1H),6.90-6.87(m,1.5H),6.68(br s,0.5H),5.70-5.60(m,1H),3.15-3.05(m,1H)1.81-1.75(m,3 H),1.18(t,3H).UPLC-MS：3.02min,399.3[M+H]+，方法3。
實施例20
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例15之方式製備，4-苄基-3-(1-溴乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C13，22毫克，0.064毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12.99毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13.29毫克，0.096毫莫耳)於DMF(1毫升)於55℃歷時2小時獲得標題化合物(9毫克，35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.15-8.23(m,1 H),8.08-8.13(m,2 H),7.70-8.22(m,4 H),6.97-7.24(m,6 H),6.20-6.31(m,1 H),4.18-4.44(m,2 H),1.78-1.89(m,3 H).UPLC-MS：4.55min,398.1[M+H]+，方法3。
實施例21
3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(93毫克，0.195毫莫耳)及50% NaH於礦油分散液(9.4毫克，0.195毫莫耳)於0℃溶解於DMF(0.2毫升)。然後加入3-(溴甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C4，50毫克，0.150毫莫耳)於DMF(0.6毫升)之溶液。反應混合物於0℃攪拌5分鐘及於室溫攪拌15分鐘。反應混合物以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，及以0.2M HCl水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物黃色油。
粗產物與TFA(1.5毫升)於DCM(2毫升)反應1小時。然後以DCM稀釋及於減壓下乾燥獲得黃色油。此油使用Biotage C18 30g SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(20毫克，34.4%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08-8.23(m,4 H),7.72-7.81(m,1H),7.51-7.63(m,2H),7.25-7.38(m,3H),6.97(d,1 H),3.35-3.43(m,2H).UPLC-MS：2.25min,388.3[M+H]+，方法2。
實施例22
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例21之方式製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(139毫克，0.292毫莫耳)，3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，80毫克，0.243毫莫耳)及50% NaH於礦油分散液(16.3毫克，0.340毫莫耳)於DMF獲得標題化合物(16毫克，17.2%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.08(s,1 H),8.10(m,3 H),7.85-7.95(m,1 H),7.72-7.81(m,1 H),7.46-7.64(m,5 H),7.30-7.43(m,1 H),6.85-6.99(m,1 H),4.78-5.22(m,1 H),1.51(d,3 H).UPLC-MS：2.52min,384.5[M+H]+，方法2。
實施例22a(對映異構物1)及實施例22b(對映異構物2)：3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
外消旋物3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(實施例22，0.145克，0.378毫莫耳)溶解於乙醇/甲醇1/1(34毫升)及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；流速：19毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；注入：19毫克(各次注入)。
含有第一洗提對映異構物之洗提分經蒸發獲得化合物22a(第一洗提對映異構物，0.052克，0.135毫莫耳)。對掌HPLC(方 法A1)：Rt=6.0min,ee>99%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.92(br.s.,1 H),8.06-8.27(m,3 H),7.86-7.94(m,1 H),7.73-7.81(m,1 H),7.48-7.64(m,5 H),7.37-7.43(m,1 H),6.95(d,1 H),5.06(br.s.,1 H),1.53(d,3 H).UPLC-MS：0.85min,384.2[M+H]+，方法13。
含有第二洗提對映異構物之洗提分經蒸發獲得化合物22b(第二洗提對映異構物，0.032克，0.083毫莫耳)。對掌HPLC(方法A1)：Rt=13.0min,ee>99%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.78(br.s.,1 H),8.09-8.24(m,3 H),7.82-7.90(m,1 H),7.74-7.81(m,1 H),7.49-7.64(m,5 H),7.38-7.44(m,1 H),6.95(d,1 H),5.06(br.s.,1 H),1.53(d,3 H).UPLC-MS：0.83min,384.2[M+H]+，方法13。
實施例23
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係以類似實施例21之方式製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(71毫克，0.149毫莫耳)，4-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間產物C11，54毫克，0.124毫莫耳)及50% NaH於礦油分散液(18毫克，0.34毫莫耳)於DMF。此產物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化。收集含有所需產物之洗提分，加入1M鹽酸水溶液(5毫升)及於減壓下濃縮獲得標題化合物(24毫克，45%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.3-9.0(m,2 H),8.5-8.3(m,1 H),8.20-8.14(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.7-760(m,2 H),6.05-5.92(m,1H),5.60-5.40(m,1 H),3.79-3.25(m,6 H),1.61-1.59(m,3 H).UPLC-MS：2.29min,389.5[M+H]+，方法3。
實施例24
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例21之方式製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(214毫克，0.449毫莫耳)，3-(1-溴乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C19，94毫克，0.280毫莫耳)及50% NaH於礦油分散液(18毫克，0.34毫莫耳)於DMF。此產物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化。收集含有所需產物之洗提分，加入1M鹽酸水溶液(5毫升)及於減壓下濃縮獲得標題化合物(6.3毫克，5.8%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.94(s,0.8 H),12.08(s,0.2 H),8.20-8.12(m,3 H),7.89-7.84(m,2 H),7.63-7.45(m,3 H),5.98-5.94(m,1 H),5.75-5.50(m,1 H).4.30-4.21(m,2H),3.96-3.90(m,2 H),2.23-2.26(m,2 H),1.59-1.55(m,3 H).UPLC-MS：3.29min,390[M+H]+，方法3。
實施例25
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例21之方式製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(167毫克，0.350毫莫耳)，3-(1-溴丙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C20，100毫克，0.291毫莫耳)及50% NaH於礦油分散液(21毫克，0.870毫莫耳)於DMF於55℃。
粗產物使用兩根Biotage C18 SNAP 30g管柱堆疊體(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化及藉製備性HPLC(方法1)進一步純化獲得標題化合物(2.8毫克，2.4%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.64-13.09(bs,1 H),8.05-8.26(m,3 H),7.70-7.88(m,2 H),7.46-7.63(m,5 H),7.36(d,1 H),6.92(d,1 H),4.66-5.08(m,1 H),1.83-2.03(m,2 H),0.84(t,3 H).UPLC-MS：5.04min,398.5[M+H]+，方法3。
實施例26
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例21之方式製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(140毫克，0.29毫莫耳)，3-(1-溴乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C15，100毫克，0.185毫莫耳)及50% NaH於礦油分散液(27毫克，0.550毫莫耳)於DMF於65℃獲得標題化合物(16.9毫克，16.3%)呈無色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.77-13.04(bs,1 H),8.15(m,4 H),7.82-7.92(m,1 H),7.71-7.81(m,1 H),7.52-7.62(m,1 H),7.34-7.52(m,1 H),7.22-7.35(m,1 H),7.11(m,2 H),6.80-7.02(m,1 H),4.80-5.28(m,1 H),4.17(m,2 H),3.51-3.76(m,4 H),2.75(m,2 H),2.51-2.60(m,4 H),1.50(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.94min,513.1[M+H]+，方法3。
實施例27
4-胺基-8-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮
3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，50毫克，0.15毫莫耳)，4-胺基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(37毫克，0.23毫莫耳)，碳酸鉀(31.5毫克，0.23毫莫耳)於80℃於DMF(0.5毫升)反應。粗產物使用Biotage C18 30g SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%；相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(32毫克，51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.48-9.56(m,1 H),8.16-8.27(m,1 H),8.06-8.13(m,2 H),7.98-8.04(m,1 H),7.72-7.81(m,1 H),7.58-7.66(m,1 H),7.46-7.57(m,1 H),7.33-7.44(m,3 H),7.07-7.16(m,1 H),6.85-6.94(m,1 H),6.13-6.20(m,2 H),1.51-1.81(m,3 H).UPLC-MS：4.7min,411.1[M+H]+，方法5。
實施例28
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(102毫克，0.213毫莫耳)添加至50% NaH於礦油分散液(5.12毫克，0.213毫 莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)之溶液內及混合物於室溫攪拌30分鐘。
3-(1-溴乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C16，100毫克，0.194毫莫耳)懸浮於DMF(0.5毫升，0.194毫莫耳)與50% NaH於礦油分散液(5.1毫克，0.213毫莫耳)於室溫反應15分鐘。所得溶液添加至先前製備之混合物內及任其於60℃攪拌1小時，於室溫攪拌3小時及然後於80℃攪拌3小時。反應混合物傾倒入鹽水中及以乙酸乙酯萃取。收集有機相經脫水及濃縮。所得粗產物使用Biotage C18 60g SNAP管柱透過反相層析術純化。收集之洗提分添加37%鹽酸水溶液(1毫升)及濃縮。所得材料使用Biotage C18 30g SNAP管柱透過反相層析術進一步純化。所得材料最終於二氧化矽上使用DCM及2-丙醇之梯度純化，以0.5% TEA修正獲得標題化合物(9毫克，9.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.64-13.05(bs,1 H),8.36-8.44(m,1 H),8.11-8.19(m,1 H),8.01-8.10(m,2 H),7.86-7.99(m,1 H),7.74-7.83(m,1 H),7.47-7.63(m,1 H),7.12-7.22(m,1 H),6.98-7.11(m,2 H),5.11-5.34(m,1 H),3.35-3.79(m,6 H),2.33-2.42(m,4 H),1.41-1.57(m,3 H).UPLC-MS：3.43min,489.1[M+H]+，方法3。
實施例29
3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
步驟1. (1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)甲基(9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯
9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(63.6毫克，0.133毫莫耳)於DMF(0.1毫升)於0℃添加至50% NaH於礦油分散液(5.33毫克，0.133毫莫耳)於DMF(0.1毫升)之懸浮液。加入3-(溴甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C1，35毫克，0.11毫莫耳)於DMF(0.2毫升)，及任所得混合物溫熱至室溫。反應混合物傾倒入水中及以乙酸乙酯萃取。收集有機相經於減壓下脫水及濃縮，所得粗產物(80毫克)未經任何進一步純化及特徵化即用於次一步驟。
步驟2
(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)甲基(9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁酯(80毫克，0.112毫莫耳)溶解於DCM(0.7毫升)及TFA(1毫升)於室溫歷45分鐘。然後去除溶劑及粗產物藉製備性HPLC(方法1)直接純化獲得標題化合物(17毫克，40.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51-13.14(bs,1 H),8.15-8.25(m,1 H),8.04-8.13(m,2 H),7.92-8.04(bs,1 H),7.68-7.77(m,1 H),7.54-7.61(m,1 H),7.38-7.54(m,5 H),6.91-7.00(m,1 H),4.54(s,2 H).UPLC-MS：2.17min,370.3[M+H]+，方法2。
實施例30
3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例29製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(60毫克，0.180毫莫耳)，3-(溴甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C2，99毫克，0.207毫莫耳)獲得35毫克，50%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.78-12.99(bs,1 H),7.93-8.23(m,4 H),7.68-7.84(m,1 H),7.27-7.63(m,5 H),6.88-7.00(m,1 H),4.44(s,2 H).UPLC-MS：2.08min,388.3[M+H]+，方法2。
實施例31
3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例29製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(102毫克，0.214毫莫耳)，3-(溴甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C3，64毫克，0.194毫莫耳)獲得33毫克，39%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.91(bs,1 H)7.91-8.27(m,4 H)7.74(t,1 H)7.57(t,1 H)7.33-7.42(m,1 H)7.13-7.30(m,3 H)6.97(d,1 H)4.39(s,2 H)2.36(s,3 H).UPLC-MS：2.51min,384.3[M+H]+，方法2。
實施例32
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例29製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(132毫克，0.276毫莫耳)，3-(1-溴乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C6，87毫克，0.251毫莫耳)獲得23毫克，28%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82-13.02(bs,1 H),8.02-8.27(m,3 H),7.86-8.01(m,1 H),7.73-7.83(m,1 H),7.52-7.66(m,2 H),7.15-7.45(m,3 H),6.88-7.00(m,1 H),4.89-5.18(m,1 H),1.56(m,3 H).UPLC-MS：2.59min,402.4[M+H]+，方法2。
實施例33
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例29製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(138毫克，0.28毫莫耳)，3-(1-溴乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C5，90毫克，0.26毫莫耳)獲得36毫克，35%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.79-13.01(m,1 H),8.05-8.31(m,3 H),7.81-7.98(m,1 H),7.68-7.80(m,1 H),7.50-7.66(m,1 H),7.25-7.48(m,3 H),7.11-7.21(m,1 H),6.88-7.00(m,1 H),4.95-5.21(m,1 H),2.35(m,3 H),1.44-1.58(m,3 H).UPLC-MS：3.49min,398.1[M+H]+，方法2。
實施例34
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例28製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(127毫克，0.26毫莫耳)，3-(1-溴乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C8，90毫克，0.242毫莫耳)獲得6毫克，6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.61-13.18(bs,1 H),8.53(s,1 H),8.13(m,3 H),7.75(m,1 H),7.60(m,1 H),7.28-7.39(m,1 H),6.97-7.10(m,1 H),6.72-6.88(m,2 H),6.57-6.71(m,1 H),4.91-5.28(m,1 H),2.78(s,3 H),2.97(s,3 H),1.43-1.58(m,3 H).UPLC-MS：4.75min,427[M+H]+，方法1。
實施例35
3-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D1，50毫克，0.101毫莫耳)，3-氟-5-羥基苯基二羥硼酸(32毫克，0.201毫莫耳)，碳酸銫(69毫克，0.202毫莫耳)，Pd(PPh3)4(9.3毫克，8.0微莫耳)於DMF(0.5毫升)於110℃於微波照射下反應。所得粗產物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(6毫克，12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.5(br s,1 H),8.54(s,1H),8.24(s,1 H),8.22-8.20(m,1 H),7.83-7.79(m,1 H),7.66-7.62(m,1 H),7.55-7.47(m,6 H),7.04-7.02(m,1 H),6.89(br s,1 H),6.84-6.82(m,1 H),6.66-6.64(m,1 H),5.26(s,2 H).UPLC-MS：5.56min,479.9[M+H]+，方法1。
下表中所見之實施例36-42、46、48-49、63、111、118-120及125可遵照如針對化合物35之類似程序，始於如下報告之合宜反應試劑製備。
實施例43
3-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-胺基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物E1，141毫克，0.136毫莫耳)，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(42.0毫克，0.272毫莫耳)及DIEA(95微升，0.543毫莫耳)於第三丁醇(800微升)於80℃攪拌3小時。反應藉添加1毫升1M鹽酸水溶液淬熄，及所得粗產物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(29毫克，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.10-13.60(bs,1 H),8.46-8.70(m,1 H),8.15-8.30(m,2 H),8.05-8.13(m,1 H),7.68-7.85(m,1 H),7.47-7.65(m,5 H),7.32-7.43(m,1 H),6.85-7.06(m,1 H),4.92-5.13(m,1 H),1.42-1.63(m,3 H).UPLC-MS：4.69min,384.1[M+H]+，方法3。
實施例44
4-胺基-6-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
標題化合物係類似實施例43製備，始於(中間產物E1，52毫克，0.172毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(53.3毫克，0.345毫莫耳)獲得標題化合物(30毫克，19.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.17-8.25(m,1 H),7.89(s,1 H),7.72-7.79(m,1 H),7.57-7.63(m,1 H),7.40-7.56(m,5 H),7.31-7.38(m,1 H),7.15-7.27(m,2 H),6.86-6.94(m,1 H),4.79-5.00(m,1 H),1.43(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.88min,384.1[M+H]+，方法3。
實施例45
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
3-(1-溴乙基)-4-(1-甲基1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(C21，100毫克，0.233毫莫耳)，9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(120毫克，0.251毫莫耳)及氫化鈉(33.6毫克，0.699毫莫耳)於氮下於65℃反應2小時。反應以15毫升乙酸乙酯稀釋，以10毫升0.1M鹽酸水溶液洗三次，以飽和氯化鈉水溶液洗一次及蒸發去除溶劑獲得油。粗產物溶解於TFA/DCM(3毫升+3毫升)及於室溫攪拌3小時，藉加入1M鹽酸水溶液(1毫升)淬熄。所得混合物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術直接純化。得自層析術之組合洗提分添加1M鹽酸水溶液(5毫升) 及於減壓下乾燥獲得標題化合物呈黃色固體(13.6毫克，13.3%產率)呈黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.77(br.s.,1 H),8.31-8.55(m,2 H),8.08-8.26(m,1 H),7.72-8.02(m,2 H),7.42-7.72(m,2 H),5.86-6.06(m,1 H),5.53(br.s.,1 H),4.00-4.40(m,4),2.48-2.98(m,5 H),1.61(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.89min,403.1[M+H]+，方法7。
實施例46a(對映異構物1)及實施例46b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例46，0.250克，0.456毫莫耳)溶解於乙醇/甲醇1/1(18毫升)及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析：識別兩種方法獲得各別對映異構物及施用兩種方法。第一方法條件：管柱：Chiralpak IA(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1)60/40% v/v；流速：18毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：750微升；注入：10毫克/注入。第二方法條件：管柱：Whelk O-1(25x2.0厘米)，10微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1)65/35% v/v；流速：18毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：750微升；注入：10毫克/注入。
含有使用第一方法首先洗提出(使用第二方法第二洗提出)之對映異構物的洗提分經蒸發，加入1.25M HCl於甲醇及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物46a(49毫克，0.089毫莫耳)。對掌HPLC(方法A3)：Rt=6.1min,ee=93%； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.10-11.00(m,2 H),8.23-8.45(m,1 H),8.10-8.23(m,1 H),7.79-8.01(m,2 H),7.45-7.72(m,1 H),7.02-8.78(m,2 H),6.82-7.01(m,2 H),6.65-6.76(m,1 H),5.43-6.35(m,2 H),2.91-3.04(m,3 H),2.54-4.22(m,6 H),1.82-2.04(m,3 H).UPLC-MS：0.58min,513.3[M+H]+，方法13。
含有使用第一方法第二洗提出(使用第二方法首先洗提出)之對映異構物的洗提分經蒸發，加入1.25M HCl於甲醇及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物46b(45毫克，0.082毫莫耳)。對掌HPLC(方法A3)：Rt=7.7min,ee>99%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.08-11.44(m,2 H),8.32-8.56(m,1 H),8.13-8.23(m,1 H),7.80-8.03(m,2 H),7.48-7.74(m,1 H),7.02-8.78(m,2 H),6.84-7.01(m,2 H),6.69-6.79(m,1 H),5.47-6.42(m,2 H),2.90-3.03(m,3 H),2.55-4.29(m,6 H),1.85-2.04(m,3 H).UPLC-MS：0.58min,513.3[M+H]+，方法13。
實施例47
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(啉基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例21製備，始於3-(1-溴乙基)-4-(4-(啉基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(C22，100毫克，0.196毫莫耳)獲得標題化合物(5.8毫克，5.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.43-11.09(m,1 H),8.22(d,J=7.94Hz,3 H),7.27-7.93(m,7 H),6.95(d,J=8.38Hz,1 H),4.80-5.18(m,1 H),4.44(br.s.,2 H),3.67-4.15(m,6 H),3.18(m,2 H),1.56(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：5.69min,483.1[M+H]+，方法7。
實施例49a(對映異構物1)及實施例49b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例49，0.137克，0.21毫莫耳)溶解於乙醇(7毫升)及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Whelk O-1(R,R)(25x2.0厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1)40/60% v/v；流速：18毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：750微升；注入：15毫克(各次注入)。
首先洗提出之對映異構物藉製備性HPLC-方法4進一步純化；殘餘物使用1.25M鹽酸於甲醇處理及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物49a(首先洗提出之對映異構物，27.8毫克，0.044毫莫耳)。對掌HPLC(方法A2)：Rt=8.2min,ee=96.8%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.10(br.s.,1 H),10.29(br.s.,1 H),8.17-8.27(m,2 H),7.79-7.90(m,1 H),7.65-7.71(m,1 H),7.41-7.49(m,1 H),6.96-7.22(m,2 H),6.90-6.94(m,1 H),6.83-6.88(m,1 H),6.74-8.17(m,2 H),6.71(dt,1 H),5.91-5.98(m,1 H),4.62(br.s.,2 H),3.60-4.14(m,4 H),3.25-3.43(m,2 H),3.02-3.20(m,2 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.63min,599.2[M+H]+，方法13。
含有第二洗提出之對映異構物的洗提分經蒸發，加入1.25M鹽酸於甲醇處理及於減壓下去除揮發物獲得標題化合物49b(第二洗提出之對映異構物，33毫克，0.052毫莫耳)。對掌HPLC(方法A2)：Rt=9.5min,ee=98.2%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.28(br.s.,1 H),10.30(br.s.,1 H),8.20-8.26(m,2 H),7.79-7.90(m,1 H),7.65-7.71(m,1 H),7.42-7.50(m,1 H),6.96-7.22(m,2 H),6.90-6.94(m,1 H),6.83-6.88(m,1 H),6.74-8.17(m,2 H),6.71(dt,1 H),5.90-5.98(m,1 H),4.61(br.s.,2 H),3.41-4.10(m,4 H),3.24-3.42(m,2 H),3.01-3.20(m,2 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.65min,599.1[M+H]+，方法12。
實施例50
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-環己烯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例21製備，始於3-(1-溴乙基)-4-環己烯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C24，88毫克，0.264毫莫耳)獲得標題化合物(4.7毫克，4.6%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71-13.16(bs,1 H),8.02-8.29(m,3 H),7.75-7.94(m,2 H),7.31-7.66(m,2 H),5.37-5.93(m,2 H),1.88-2.29(m,4 H),1.64-1.87(m,4 H),1.43-1.61(m,3 H).UPLC-MS：6.34min,388.2[M+H]+，方法7。
實施例51
3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)，碳酸鉀(32.6毫克，0.236毫莫耳)，2-胺基嘧啶-5-基二羥硼酸(32.7毫克，0.236毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2(4.31毫克，5.89毫莫耳)於2毫升二反應，使用氬氣掃除及於120℃攪拌隔夜。反應藉添加1M鹽酸水溶液(2毫升)淬熄及所得混合物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術直接純化(乾燥前加入2毫升1M鹽酸水溶液)獲得標題化合物(16.2毫克，28.9%)呈黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(s,2 H),8.22(s,2 H),7.86-8.05(m,1 H),7.77(m,1 H),7.63(m,1 H),7.53(m,1 H),7.42(m,3 H),7.20-7.33(m,1 H),7.06-7.18(m,1 H),6.89(d,J=7.94Hz,1 H),5.74(d,J=7.06Hz,1 H),1.85(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.56min,477.1[M+H]+，方法7。
實施例52
3-(1-(4-胺基-3-(吡-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)，2-(三丁基錫烷基)吡(0.072毫升，0.236毫莫耳)，Pd(PPH3)4(13.61毫克，0.012毫莫耳)及氯化鋰(4.99毫克，0.118毫莫耳)於二(1.2毫升)反應，使用氬氣掃除及加熱至120℃隔夜。反應藉添加1M鹽酸水溶液(2毫升)淬熄及固體藉過濾收集。固體粗產物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術直接純化(乾燥前加入5毫升2M鹽酸水溶液)。所得白色固體於乙醚濕磨獲得(13.5毫克，24.8%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.27-9.50(m,1 H),9.00-9.13(m,1 H),8.75-8.83(m,1 H),8.66-8.75(m,1 H),8.40-8.61(m,1 H),8.18-8.30(m,1 H),7.97-8.15(m,2 H),7.73-7.85(m,1 H),7.35-7.69(m,5 H),7.17-7.31(m,1 H),6.78-6.97(m,1 H),5.66-5.84(m,1 H),1.73-2.00(m,3 H).UPLC-MS：6.04min,462.1[M+H]+，方法7。
實施例53
3-(1-(4-胺基-3-(嗒-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例52製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)及4-(三丁基錫烷基)嗒(87毫克，0.236毫莫耳)獲得標題化合物(34.5毫克，63.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.46(dd,J=2.21,1.32Hz,1 H),9.38(dd,J=5.51,1.10Hz,1 H),8.15-8.29(m,2 H),7.91(dd,J=5.29,2.65Hz,1 H),7.77(m,2 H),7.63(m,1 H),7.48-7.57(m,1 H),7.35-7.47(m,3 H),7.17(d,J=7.50Hz,1 H),6.89(d,J=7.94Hz,1 H),5.80(d,J=7.06Hz,1 H),1.88(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.80min,462.1[M+H]+，方法7。
實施例54
3-(1-(4-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例51製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)及吡啶-4-基二羥硼酸(29.0毫克， 0.236毫莫耳)獲得標題化合物(10毫克，18.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.89(d,J=6.17Hz,2 H),8.21(s,2 H),7.98(d,J=5.29Hz,2 H),7.70-7.82(m,1 H),7.58-7.66(m,1 H),7.48-7.58(m,1 H),7.34-7.47(m,4 H),7.16(d,J=7.06Hz,1 H),6.89(d,J=8.38Hz,1 H),5.70-5.91(m,1 H),1.87(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：5.34min,461.1[M+H]+，方法7。
實施例55
3-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例51製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)及2-甲氧基嘧啶-5-基二羥硼酸(36.3毫克，0.236毫莫耳)獲得標題化合物(36毫克，62.2%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(s,2 H),8.17-8.27(m,1 H),8.12(s,1 H),7.71-7.83(m,1 H),7.58-7.66(m,1 H),7.49-7.57(m,1 H),7.32-7.48(m,3 H),7.11-7.28(m,2 H),6.74-6.96(m,1 H),5.63-5.82(m,1 H),4.00(s,3 H),1.85(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：6.20min,492.2[M+H]+，方法7。
實施例56
3-(1-(4-胺基-3-(2-羥基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(實施例55，23.3毫克，0.047毫莫耳)溶解於HBr 33%於乙酸(1毫升，0.047毫莫耳)及於室溫攪拌1小時。然後反應以水(3毫升)稀釋及所得混合物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得標題化合物(20毫克，88%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.29-8.54(m,2 H),8.17-8.26(m,1 H),7.98-8.11(m,1 H),7.72-7.81(m,1 H),7.58-7.66(m,1 H),7.49-7.57(m,1 H),7.33-7.47(m,3 H),7.11-7.23(m,3 H),6.79-6.94(m,1 H),5.27-5.79(m,1 H),1.71-1.87(m,3 H).UPLC-MS：4.67min(40%)and 4.71min(60%),478.2[M+H]+，方法7。
實施例57
3-(1-(4-胺基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例52製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)及3-甲氧基-5-(三丁基錫烷基)吡啶(94毫克，0.236毫莫耳)獲得標題化合物(31.3毫克，54.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32-8.47(m,2 H),8.18-8.25(m,1 H),8.05-8.16(m,1 H),7.72-7.82(m,1 H),7.32-7.67(m,6 H),7.15-7.23(m,1 H),6.96-7.11(m,1 H),6.81-6.93(m,1 H),5.59-5.83(m,1 H),3.95(s,3 H),1.76-1.92(m,3 H).UPLC-MS：6.29min,491.3[M+H]+，方法7。
實施例58
3-(1-(4-胺基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例51製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)及吡啶-3-基二羥硼酸(29.0毫克，0.236毫莫耳)獲得標題化合物(42.7毫克，79%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.94(s,1 H),8.83(d,J=3.97Hz,1 H),8.17-8.36(m,3 H),7.78(m,3 H),7.63(t,1 H),7.50-7.57(m,1 H),7.35-7.48(m,3 H),7.29(s,2 H),7.04(m,1 H),6.90(d,J=7.94Hz,1 H),5.80(d,J=7.06Hz,1 H),1.78-1.95(m,3 H).UPLC-MS：6.06min,461.3[M+H]+，方法7。
實施例59
3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例52製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，47.7毫克，0.094毫莫耳)及4-(三丁基錫烷基)噻唑-2-基胺基甲酸酯(92毫克，0.187毫莫耳)獲得標題化合物(24毫克，49.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.78-9.18(m,1 H),8.13-8.27(m,2 H),7.71-8.04(m,2 H),7.59-7.69(m,1 H),7.50-7.58(m,2 H),7.36-7.49(m,3 H),7.15(d,J=7.50Hz,1 H),6.90(d,J=7.94Hz,1 H),5.70(d,J=7.06Hz,1 H),1.82(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：5.84min,482.1[M+H]+，方法7。
實施例60
3-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例52製備，始於3-(1-(4-胺基 -3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)及2-甲氧基-5-(三丁基錫烷基)吡啶(94毫克，0.236毫莫耳)獲得標題化合物(35.1毫克，60.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.30-8.44(m,1 H),8.07-8.24(m,2 H),7.85-7.99(m,1 H),7.71-7.82(m,1 H),7.51-7.66(m,3 H),7.28-7.48(m,4 H),7.09-7.23(m,1 H),6.80-7.05(m,2 H),5.47-5.80(m,1 H),3.93(s,3 H),1.85(d,J=7.50Hz,3 H).UPLC-MS：6.44min,491.2[M+H]+，方法7。
實施例61
3-(1-(4-胺基-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(實施例60，28毫克，0.057毫莫耳)溶解於HBr 33%於乙酸(2毫升，36.8毫莫耳)及於60℃攪4小時。然後反應以3毫升水稀釋及所得混合物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得標題化合物(6.9毫克，25.4%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11-8.30(m,2 H),7.77(t,J=7.06Hz,2 H),7.32-7.68(m,8 H),7.14(d,J=7.50Hz,1 H),6.89(d,J=7.94Hz,1 H),6.48(d,J=9.70Hz,1 H),5.72(d,J=7.06Hz,1 H),1.84(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：5.18min,477.2[M+H]+，方法7。
實施例62
N-(5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)乙醯胺
3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例59，23毫克，0.044毫莫耳)溶解於TEA(124微升，0.888毫莫耳)/乙酐(419微升，4.44毫莫耳)及於室溫攪拌1小時。反應混合物藉添加1M鹽酸(1毫升)淬熄及使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得標題化合物(2.3毫克，9.9%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.16-8.20(d,1 H,J=8.0Hz),8.04(s,1 H),7.73(d,2H,J=8.0Hz),7.73(d,1H,J=8.0Hz),7.54-7.58(m,2H),7.33-7.44(m,5H),6.83-6.89(m,1H),5.65(q,1H,J=8.0Hz),2.14(s,3H),1.79(d,3H,J=8.0Hz).UPLC-MS：3.81min,524.1[M+H]+，方法6。
實施例64
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
步驟1. 4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間產物D14，120毫克，0.195毫莫耳)，3-氟-5-羥基苯基二羥硼酸(67.0毫克，0.430毫莫耳)，Pd(dppf)Cl2(21.44毫克，0.029毫莫耳)及碳酸鉀(59.4毫克，0.430毫莫耳)於3.2毫升二於氬下於120℃反應隔夜。反應混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋及以0.5M鹽酸水溶液(100毫升)洗滌，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於Biotage 25G SNAP使用庚烷及乙酸乙酯之梯度純透過急速層析術化獲得4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(83毫克，71%)呈固體。
UPLC-MS：1.19min,599.0[M+H]+，方法9。
步驟2.
4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(150毫克，0.244毫莫耳)於二(2.4毫升)之溶液與4M HCl於二(2.4毫升)於室溫反應3小時，然後加入乙醚及藉過濾收集黃色沈澱獲得標題化合物(135毫克，99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.13-10.36(bs,1 H),8.96-9.35(bs,2 H),8.38(s,1 H),8.29(s,1 H),8.08-8.21(m,1 H),7.83-7.96(m,1 H),7.66(m,2 H),6.95(m,2 H),6.62-6.75(m,1 H),6.18(m,1 H),6.01-6.09(m,1 H),3.66-3.83(m,2 H),2.96-3.38(m,2 H),2.56-2.74(m,2 H),1.79-2.00(d,3 H).UPLC-MS：2.17min,499.0[M+H]+，方法6。
實施例65
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例64，37毫克，0.064毫莫耳)，異菸鹼醛(8.89毫克，0.083毫莫耳)及DIEA(11.15微升，0.064毫莫耳)溶解於DCM(1.23毫升)接著加入一匙尖之無水硫酸鈉，及於添加乙酸(10.97微升，0.192毫莫耳)及NaBH(OAC)3(27.1毫克，0.128毫莫耳)前混合物於室溫攪拌10分鐘。所得混合物於室溫攪拌1小時，然後以2M鹽酸水溶液(1毫升)淬熄，過濾去除不溶性物質，及濾液使用Biotage C18 60g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得(乾燥前加入小量1M鹽酸水溶液)標題化合物(10.6毫克，26.5%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.56-11.67(m,br 1H),10.20-10.34(m,br 1H),8.78-8.82(m,2H),8.10-8.30(m,2H),7.74-8.00(m,3H),7.48-7.68(m,2H),6.82-6.97(m,2H),6.67-7.73(m,1H),6.15-7.73(m,1H),6.15-6.35(m,1H),5.97-6.10(m,1H),4.50-4.68(m,2H),3.90-3.97(m,3H),3.35-3.50(m,2H),3.04-3.27(m,1H),2.52-2.68(m,1H),1.81-1.99(m,3H).UPLC-MS：2.34min,590.0[M+H]+，方法6。
實施例66
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例65製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例64，50毫克，0.086毫莫耳)及環丙烷甲醛(7.26毫克，0.104毫莫耳)獲得標題化合物(28毫克，55.1%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.09-10.51(m,2H br),8.27-8.43(m,1H),8.12-8.26(m,1H)7.80-7.95(m,1H),7.61-7.70(m,1H),6.82-6.98(m,2H),6.64-6.73(m,1H),6.04-6.30(m,2H),3.85-4.17(m,3H),3.71-3.82(m,1H),3.23-3.33(m,1H),3.08-3.22(m,2H),2.71-2.96(m,2H),2.52-2.65(m,1H),1.82-2.04(m,3H),1.17-1.27(m,1H),0.67-0.76(m,2H),0.44-0.53(m,2H).UPLC-MS：2.56min,533.0[M+H]+，方法6。
實施例67
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物F2，598毫克，1.147毫莫耳)，乙酸(131微升，2.293毫莫耳)及2M二甲基胺(1.15毫升)於THF之溶液溶解於DCM(23毫升)，接著加入一匙無水硫酸鈉，及於添加NaB(OAC)3H(1215毫克，5.73毫莫耳)之前混合物於室溫攪拌15分鐘。所得混合物於室溫攪拌直到完全轉化，然後以1M鹽酸水溶液(5毫升)淬熄，過濾去除不溶性物質，及濾液使用Biotage C18 60g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得(乾燥前加入小量1M鹽酸水溶液)標題化合物(460毫克，68.3%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.74(br.s.,1 H),10.59(br.s.,1 H),10.31(br.s.,2 H),8.33(s,1 H),8.19-8.29(m,3 H),7.48-7.85(m,11 H),7.41(t,J=7.50Hz,1 H),7.04(d,J=7.94Hz,1 H),6.78-6.97(m,6 H),6.66-6.77(m,2 H),5.85(q,J=7.06Hz,1 H),5.60-5.75(m,1 H),4.07-4.44(m,4 H),2.78(t,J=4.41Hz,6 H),2.72(d,J=4.85Hz,3 H),2.65(d,J=4.85Hz,3 H),1.77-1.94(m,6 H).UPLC-MS：2.52min,551.1[M+H]+，方法6。
實施例67a(對映異構物1)及實施例67b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲 基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(實施例67，0.558克，0.95毫莫耳)溶解於10毫升乙醇及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x3厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；流速：32毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：540微升；注入：30毫克(各次注入)。
含有第一洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得化合物67a(0.214克，0.39毫莫耳)。對掌HPLC(方法A12)：Rt=7.1min,ee>99%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(s,1 H),8.18-8.29(m,1 H),8.03-8.12(m,1 H),7.72-7.83(m,1 H),7.57-7.68(m,1 H),7.22-7.52(m,4 H),6.75-7.01(m,5 H),6.66(d,1 H),5.64-5.80(m,1 H),3.06-3.57(m,2 H),1.93-2.28(m,6 H),1.81(d,3 H).UPLC-MS：0.63-.065min,551.4[M+H]+，方法13。
含有第二洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得化合物67b(第二洗提對映異構物，0.200克，0.37毫莫耳)。對掌HPLC(方法A12)：Rt=11.0min,ee=98.4%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(s,1 H),8.18-8.29(m,1 H),8.03-8.12(m,1 H),7.72-7.83(m,1 H),7.57-7.68(m,1 H),7.22-7.52(m,4 H),6.75-7.01(m,5 H),6.66(d,1 H),5.64-5.80(m,1 H),3.06-3.57(m,2 H),1.93-2.28(m,6 H),1.81(d,3 H).UPLC-MS：0.62-0.65min,551.4[M+H]+，方法13。
實施例68
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D9，100毫克，0.154毫莫耳)，3-氟-5-羥基苯基二羥硼酸(48.1毫克，0.308毫莫耳)，S-Phos-Pd-G2(11.10毫克，0.015毫莫耳)及磷酸鉀(151毫克，0.462毫莫耳)於THF(1.2毫升)及水(0.3毫升)中於氬下於80℃於微波照射下反應30分鐘。反應藉添加1M鹽酸水溶液(2毫升)淬熄及混合物使用Biotage C18 60g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得(乾燥前加入小量1M鹽酸水溶液)標題化合物(70毫克，71.7%產率)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.11-10.46(bs,2 H),8.15-8.31(m,2 H),7.77-8.03(m,1 H),7.67(t,J=7.50Hz,1 H),7.43(br.s.,1 H),7.18(d,J=7.94Hz,2 H),6.92(s,1 H),6.85(d,J=8.82Hz,1 H),6.70(d,J=11.03Hz,1 H),5.94(d,J=7.06Hz,1 H),4.53(d,J=3.53Hz,2 H),3.38(m,H),2.87(d,J=11.47Hz,2 H),1.61-1.99(m,8 H),1.37(d,J=11.91Hz,1 H).UPLC-MS：2.82min,597.0[M+H]+，方法6。
實施例68a(對映異構物1)及實施例68b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例68，0.053克，0.0837毫莫耳)溶解於3.5毫升乙醇及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Whelk O-1(R,R)(25x2厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)55/45% v/v；流速：14毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：500微升；注入：7.5毫克(各次注入)。
含有第一洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾，加入1M HCl及於減壓下去除揮發物。殘餘物於C18卡匣上(水：乙腈=95：5至50：50，含0.1%甲酸)藉反相急速層析術純化；於乾燥前加入2毫升1N HCl及於減壓下去除揮發物獲得化合物68a呈白色固體(第一洗提對映異構物，0.0149克，0.0235毫莫耳)。對掌HPLC(方法A14)：Rt=8.4min,ee=99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.21-10.48(m,2 H),8.20-8.29(m,2 H),7.82-7.90(m,1 H),7.65-7.72(m,1 H),7.41-7.48(m,1 H),7.00-7.33(m,2 H),6.90-6.95(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.71(dt,1 H),6.65-8.50(m,2 H),5.91-5.99(m,1 H),4.49-4.61(m,2 H),3.26-3.88(m,2 H),2.80-2.96(m,2 H),1.66-1.93(m,8 H),1.30-1.47(m,1 H).UPLC-MS：0.68min,597.5[M+H]+，方法13。
含有第二洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾，加入1M HCl及於減壓下去除揮發物。殘餘物於C18卡匣上(水：乙腈=95：5至50：50，含0.1%甲酸)藉反相急速層析術純化；於乾燥前加入2毫升1N HCl及於減壓下去除揮發物獲得化合物68b呈白色固體(第二洗提對映異構物，0.013克，0.02毫莫耳)。對掌HPLC(方法A14)：Rt=10.1min,ee=97.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.21-10.62(m,2 H),8.20-8.30(m,2 H),7.82-7.90(m,1 H),7.65-7.72(m,1 H),7.40-7.50(m,1 H),7.00-7.33(m,2 H),6.90-6.95(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.71(dt,1 H),6.65-8.50(m,2 H),5.91-5.99(m,1 H),4.48-4.61(m,2 H),3.24-4.00(m,2 H),2.80-2.96(m,2 H),1.66-1.94(m,8 H),1.30-1.47(m,1 H).UPLC-MS：0.67min,597.5[M+H]+，方法13。
下表中所見之實施例69-71、85-86、93-102、113-114、121、128-129、131-132、146-149、152-153、159-160可遵照如針對化合物68之類似程序，始於如下報告之合宜反應試劑製備。
實施例99、101、159及160之程序要求進一步脫保護步驟，包含於室溫與莫耳過量1M三溴化硼於DCM於無水二氯甲烷(5毫升)反應，接著於0℃使用乙醇淬熄及最後為合宜層析純化步驟。
實施例72
4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例51製備，始於4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物D12，1.08克，1.941毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.605克，3.88毫莫耳)獲得標題化合物(456毫克，43.5%)呈淡灰色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.02-10.36(s,1 H),8.12-8.33(m,2 H),7.81-7.99(m,1 H),7.57-7.70(m,1 H),7.37-7.50(m,1 H),6.80-6.96(m,2 H),6.54-6.71(m,1 H),6.18-6.31(m,1 H),5.97-6.12(m,1 H),5.16-5.33(m,1 H),4.17-4.30(m,1 H),4.04-4.15(m,1 H),3.86-4.04(m,1 H),3.48-3.82(m,2 H),3.20(s,3 H),2.01-2.05(d,3 H),1.75-1.95(m,2 H).UPLC-MS：3.13min,540.9[M+H]+，方法6。
實施例73
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例67製備，始於5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物F4，57毫克，0.108毫莫耳)及吡咯啶(18.04微升，0.216毫莫耳)獲得(於乾燥之前加入小量1M HCl)標題化合物(37.8毫克，56.5%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.49(br.s.,1 H),10.25(br.s.,1 H),8.10-8.43(m,2 H),7.79-7.90(m,1 H),7.61-7.75(m,1 H),7.41(d,J=3.09Hz,1 H),7.15(d,J=7.94Hz,2 H),6.91(s,1 H),6.80-6.88(m,1 H),6.69(dt,J=11.03,2.21Hz,1 H),5.92(d,J=7.06Hz,1 H),4.61(br.s.,2 H),3.44(m,2 H),3.10(br.s.,2 H),2.04(m,2 H),1.70-1.95(m,7 H).UPLC-MS：2.62min,582.9[M+H]+，方法6。
實施例74
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((貳(2-羥基乙基)胺基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮，甲酸鹽
標題化合物係類似實施例67製備，始於5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物F4，60毫克，0.114毫莫耳)及2,2’-吖烷二基二乙醇(23.92毫克，0.227毫莫耳)獲得標題化合物(3毫克，3.98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.22(s,1 H),9.68-10.01(m,1 H),8.22(d,J=7.94Hz,1 H),8.14(s,1 H),7.77-7.92(m,1 H),7.66(t,J=7.50Hz,1H),7.46(br.s.,1 H),7.16(d,J=7.94Hz,2 H),6.91(s,1 H),6.83(d,J=8.82Hz,1 H),6.67(d,J=11.03Hz,1 H),5.93(d,J=7.06Hz,1 H),5.38(br.s.,2 H),4.70(br.s.,2 H),3.82(br.s.,4 H),3.32(s,2 H),1.85(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：2.40min,616.9[M+H]+，方法6。
實施例75
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(羥基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係於用以製造實施例74之實驗期間分離，特別係於急速純化之最末步驟期間回收為第二洗提化合物(8.5毫克，14.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(s,1 H),8.14(m,2 H),7.76-7.94(m,1 H),7.47-7.71(m,1 H),7.12-7.26(m,1 H),7.00(m,2 H),6.89-6.93(m,1 H),6.79-6.87(m,1 H),6.56-6.76(m,1 H),5.76-6.09(m,1 H),5.34-5.65(m,1 H),4.52-4.78(m,2 H),1.88(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.43min,529.9[M+H]+，方法6。
實施例76
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例67製備，始於5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物F4，60毫克，0.114毫莫耳)及2-(哌-1-基)乙醇(29.6毫克，0.227毫莫耳)獲得期望產物(48.6毫克，63.0%)呈帶白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.85-10.43(m,1 H),8.09-8.32(m,2 H),7.78-7.91(m,1 H),7.66(t,J=7.50Hz,1 H),7.20(d,J=7.94Hz,2 H),6.96-7.11(m,1 H),6.81-6.96(m,2 H),6.61-6.76(m,1 H),5.85-6.04(m,1 H),3.45-3.83(m,10 H),3.21(br.s.,4 H),1.87(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：2.66min,642.0[M+H]+，方法6。
實施例76a(對映異構物1)及實施例76b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例76，0.040克)溶解於乙醇/甲醇1/1(4毫升)及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak AD-H(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1%異丙基胺)80/20% v/v；流速：17毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：300微升；注入：3毫克(各次注入)。
含有第一洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾及於C18卡匣上(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=95：5至50：50)藉反相急速層析術純化；殘餘物使用1.25M HCl於甲醇處理及蒸發至乾獲得實 施例76a(第一洗提對映異構物，12毫克，0.0168毫莫耳)。對掌HPLC(方法A16)：Rt=12.1min,ee>99%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.27(br.s.,1 H),8.25(s,1 H),8.21(d,1 H),7.81-7.86(m,1 H),7.66(t,1 H),6.94-7.52(m,5 H),6.91(s,1 H),6.85(d,1 H),6.67-6.74(m,1 H),5.96(q,1 H),4.75-5.50(m,1 H),3.56-4.22(m,10 H),3.06-3.37(m,4 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.65min,642.2[M+H]+，方法13。
含有第二洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾及於C18卡匣上(水+0.1%甲酸：乙腈+0.1%甲酸=95：5至50：50)藉反相急速層析術純化；殘餘物使用1.25M HCl於甲醇處理及蒸發至乾獲得實施例76b(第二洗提對映異構物，0.014克，0.0196毫莫耳)。對掌HPLC(方法A16)：Rt=14.6min,ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.26(br.s.,1 H),8.19-8.26(m,2 H),7.81-7.86(m,1 H),7.63-7.69(m,1 H),6.94-7.52(m,5 H),6.89-6.93(m,1 H),6.82-6.88(m,1 H),6.67-6.73(m,1 H),5.96(q,1 H),4.75-5.55(m,1 H),3.48-4.30(m,10 H),3.07-3.36(m,4 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.65min,642.2[M+H]+，方法13。
實施例77
4-((5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-2-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例67製備，始於5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物F4，60毫克，0.114毫莫耳)及哌-2-酮(22.77毫克，0.227毫莫耳)獲得期望產物(29.8毫克，40.4%)呈帶白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.27(br.s.,1 H),8.15-8.59(m,3 H),7.57-7.98(m,2 H),7.41(br.s.,1 H),6.79-7.30(m,4 H),6.54-6.75(m,1 H),5.96(q,J=7.06Hz,1 H),4.59(br.s.,2 H),3.46(br.s.,6 H),1.87(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.11min,612.0[M+H]+，方法6
實施例78
5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-羧酸
5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-甲醛(中間產物F4，19毫克，0.036毫莫耳)溶解於2-甲基-2-丁烯(300微升，2.83毫莫耳)及第三丁醇(0.5毫升)，然後加入NaClO2(32.6毫克，0.360毫莫耳))及K2H2PO4(49.0毫克，0.360毫莫耳)於0.5毫升水之溶液及該混合物於室溫攪拌2小時。反應藉添加2M鹽酸水溶液(1毫升)淬熄及粗產物使用Biotage C18 30g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得標題化合物(8毫克，40.9%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.87-13.46(bs,1 H),9.96-10.54(bs,1 H),8.17-8.27(m,1 H),8.12(s,1 H),7.77-7.87(m,1 H),7.59-7.72(m,2 H),7.13(m,4 H),6.91(s,1 H),6.79-6.86(m,1 H),6.59-6.71(m,1 H),5.75-6.06(m,1 H),1.87(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.52min,543.9[M+H]+，方法6。
實施例79
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例51製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮(中間產物D15，45毫克，0.086毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(26.8 毫克，0.172毫莫耳)獲得標題化合物(13毫克，19.8%)呈淡褐色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.06(s,1 H),814-8.27(m,2 H),7.70-7.81(m,1 H),7.38-7.63(m,2 H),7.02-7.12(m,3 H),6.89-6.98(m,2 H),6.84-6.89(m,1 H),6.75-6.82(m,1 H),6.59-6.69(m,1 H),6.21-6.45(m,1 H),4.12-4.43(m,2 H),1.68-1.96(d,3 H).UPLC-MS：422min,507.9[M+H]+，方法6。
實施例80
4-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
3-(1-胺基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽(中間產物E4，62毫克，0.189毫莫耳)，4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶(45.1毫克，0.264毫莫耳)，TEA(0.092毫升，0.661毫莫耳)於第三丁醇(1.1毫升)於85℃反應2小時及於90℃反應4小時。反應藉添加1M鹽酸水溶液(2毫升)淬熄及粗產物使用Biotage C18 60g SNAP以水及乙腈之梯度透過反相層析術純化獲得標題化合物(24毫克，29.8%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.08(br.s.,1 H),8.81(s,1 H),8.46(d,J=5.29Hz,1 H),8.19(d,J=7.50Hz,1 H),7.82(m,3 H),7.62(t,J=7.50Hz,1 H),7.48(m,1 H),7.22(d,J=7.94Hz,1 H),5.32(t,J=6.84Hz,1 H),1.60(d,3 H).UPLC-MS：0.63min,390.0[M+H]+，方法9。
實施例81
4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例80製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽(中間產物E3，80毫克，0.180毫莫耳)及4-氯噻吩[3,2-d]嘧啶(43.1毫克，0.253毫莫耳)獲得標題化合物(52毫克，53.3%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.12-11.64(bs,1 H),9.50-9.92(bs,1 H),8.79(br.s.,1 H),8.38(d,J=4.85Hz,1 H),8.20(d,J=7.94Hz,1 H),7.84(m,1 H),7.57-7.72(m,1 H),7.39-7.56(m,2 H),7.33(m 1 H),7.22(d,J=7.94Hz,1 H),5.27(t,1 H),4.65(br.s.,2 H),3.68-4.13(m,4 H),3.15(m,4 H),1.62(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：6.38min,504.9[M+H]+，方法8。
實施例82
4-胺基-6-((1-(4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例80製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽(中間產物E3，60毫克，0.135毫莫耳)及4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(29.3毫克，0.189毫莫耳)獲得標題化合物(4毫克，5.6%)呈帶黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.24(br.s.,1 H),8.22(d,J=7.94Hz,1 H),8.14(br.s.,1 H),8.08(s,1 H),7.83(t,J=7.72Hz,1 H),7.64(t,J=7.50Hz,3 H),7.49(d,J=3.09Hz,1 H),7.24(d,J=3.53Hz,1 H),7.17(d,J=8.38Hz,1 H),5.11(t,J=6.84Hz,1 H),4.63(br.s.,2 H),4.00(d,J=11.91Hz,2 H),3.78(d,J=7.50Hz,2 H),3.32(d,J=11.91Hz,2 H),3.12(br.s.,2 H),1.49(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：1.87min,488.9[M+H]+，方法6。
實施例83
4-苯基-3-(1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例80製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物E2，50毫克，0.166毫莫耳)及4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三(35.6毫克，0.232毫莫耳)獲得 標題化合物(50.3毫克，79%)呈帶白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.53(d,J=6.62Hz,1 H),8.20(d,J=7.94Hz,1 H),7.72-7.87(m,2 H),7.45-7.66(m,6 H),7.39(d,J=7.06Hz,1 H),7.04(d,J=3.97Hz,1 H),6.93(d,J=8.38Hz,1 H),6.47-6.69(m,1 H),5.01(t,J=7.06Hz,1 H),1.52(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：5.15min,383.0[M+H]+，方法6。
實施例84
4-苯基-3-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例80製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物E2，50毫克，0.166毫莫耳)及4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(38.4毫克，0.232毫莫耳)獲得標題化合物(2.2毫克，3.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81-9.08(m,2 H),8.54(s,1 H),8.10-8.24(m,2 H),7.91(dd,J=8.38,3.97Hz,1 H),7.71-7.80(m,1 H),7.45-7.64(m,5 H),7.41(d,J=7.50Hz,1 H),6.93(d,J=7.94Hz,1 H),5.11(t,J=7.06Hz,1 H),1.60(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.13min,395.0[M+H]+，方法6。
實施例87
N-(5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
標題化合物係類似實施例52製備，始於4-氟-N-(5-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(中間產物G9，98毫克，0.236毫莫耳)及3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，60毫克，0.118毫莫耳)獲得標題化合物(13毫克，0.021毫莫耳，17.4%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.94(br.s.,1 H),8.50(d,J=1.76Hz,1 H),8.43(d,J=2.21Hz,1 H),8.17-8.27(m,2 H),7.81-7.96(m,3 H),7.73-7.80(m,3 H),7.63(m,1 H),7.48-7.58(m,1 H),7.33-7.47(m,5 H),7.12(d,J=7.06Hz,1 H),6.89(d,J=8.38Hz,1 H),5.77(q,J=7.06Hz,1 H),1.85(d,J=7.06Hz,4 H).UPLC-MS：1.13min,634[M+H]+，方法9。
實施例88
3-(1-(4-胺基-3-(5-胺基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例52製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中 間產物D2a，80毫克，0.157毫莫耳)及5-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(中間產物G10，112毫克，0.314毫莫耳)獲得標題化合物(14毫克，0.029毫莫耳，18.74%產率)呈白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.01-8.28(m,4 H),7.76(d,J=14.11Hz,2 H),7.63(m,1 H),7.53(m,1 H),7.32-7.47(m,3 H),7.14(m,1 H),6.90(d,J=7.94Hz,1 H),6.47-6.80(m,1 H),5.78(d,J=7.06Hz,1 H),1.85(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：0.80min,476[M+H]+，方法9。
實施例89
3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
於三苯基膦(16.48毫克，0.063毫莫耳)於無水二(6毫升)之溶液內，加入3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，80毫克，0.157毫莫耳)，碘化銅(I)(5.98毫克，0.031毫莫耳)，4-三甲基錫烷基-2-胺基-貳(胺基甲酸第三丁酯)-嘧啶(中間產物G11，144毫克，0.314毫莫耳)，貳(二亞苄基丙酮)鈀(0)(18.06毫克，0.031毫莫耳)及氯化鋰(19.98毫克，0.471毫莫耳)。將氮氣通入溶液內10分鐘，溶液加熱至80℃及攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及產物使用DCM及乙醇之梯度洗提藉Biotage Si 10g純化獲得黃色固體。本化合物溶解於4M HCl 於1,4-二及於室溫攪拌8小時。去除溶劑及產物使用Biotage C18 10g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(6.6毫克，7.5%)呈白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51-8.71(bs,1 H),8.39-8.49(m,1 H),8.33(s,1 H),8.22(d,J=7.50Hz,1 H),7.72-7.87(m,1 H),7.59-7.70(m,2 H),7.51-7.58(m,1 H),7.31-7.50(m,4 H),7.19(d,J=7.06Hz,1 H),6.91(d,J=7.94Hz,1 H),5.68-5.85(m,1 H),4.27-4.39(m,1 H),1.89(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.91min,477[M+H]+，方法6。
實施例90
3-(1-(4-胺基-3-(6-羥基吡-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例89製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，120毫克，0.236毫莫耳)及2-甲氧基-6-(三甲基錫烷基)吡(188毫克，0.471毫莫耳)獲得標題化合物(25毫克，36.8%)呈白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.85(s,1 H),8.11-8.23(m,3 H),7.86-7.96(m,1 H),7.68-7.80(m,1 H),7.56-7.63(m,1 H),7.48-7.55(m,1 H),7.33-7.46(m,3 H),7.12-7.24(m,1 H),6.80-6.91(m,1 H),5.65-5.80(m,1 H),1.78-1.97(m,3 H).UPLC-MS：4.08min,478[M+H]+，方法6。
實施例91
3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例89製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，804毫克，1.579毫莫耳)及3-甲氧基-5-(三甲基錫烷基)吡啶(1257毫克，3.16毫莫耳)於120℃隔夜。去除溶劑，及產物藉Biotage Si 25g使用DCM及乙醇之梯度純化獲得淡黃色固體(500毫克)。
此物料溶解於DCM(10毫升)，加入1M BBr3於DCM(24毫升)及溶液於室溫攪拌48小時。然後溶液冷卻至0℃及加入無水乙醇(10毫升)。蒸發去除溶劑及產物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物呈白色固體。然後產物溶解於DCM(100毫升)及乙醇(5毫升)之混合物及溶液以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。水相以DCM(5x50毫升)萃取。有機相經收集，脫水及溶劑經蒸發至乾獲得期望產物獲得標題化合物(331毫克，0.695毫莫耳，68.4%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.21(d,J=7.94Hz,1 H),8.07(s,1 H),7.75(t,J=7.50Hz,2 H),7.61(t,J=7.50Hz,2 H),7.51(d,J=7.50Hz,1 H),7.42(m,3 H),7.12(d,J=7.50Hz,1 H),6.88(d,J=7.94Hz,1 H),6.67-6.83(bs,1 H),5.69(d,J=7.06Hz,1 H),1.83(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.40min,477[M+H]+，方法6。
實施例92
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
步驟a. 3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸苄酯
標題化合物係遵照針對中間產物D1之合成所述程序製備，始於3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，52.4毫克，0.202毫莫耳)及3-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H- 異唏-4-基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸苄酯(中間產物C40，100毫克，0.202毫莫耳)獲得3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸苄酯(125毫克，0.186毫莫耳，92%產率)呈黃色固體。
UPLC-MS：1.28min,673[M+H]+，方法9。
步驟b.
於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-異唏-1-酮(80毫克，0.149毫莫耳)於異丙醇(10毫升)及N鹽酸水溶液(1毫升)之溶液內，加入Pd/C 5%濕(10毫克，0.149毫莫耳)。所得懸浮液於減壓下汽提及燒對內填充氫氣(1大氣壓)歷時10分鐘。然後，過濾去除催化劑及於減壓下去除溶劑。粗產物化合物溶解於無水DCM(5毫升)，加入N-異丙基-N-甲基丙烷-2-胺(0.023毫升，0.149毫莫耳)，三(0.031毫升，0.297毫莫耳)及溶液於室溫攪拌。30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(94毫克，0.446毫莫耳)及乙酸(0.026毫升，0.446毫莫耳)及溶液又攪拌1小時。然後，去除溶劑及粗產物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得40毫克呈白色粉末。
此物料溶解於DCM(3毫升)，加入1M BBr3於DCM(1.448毫升)及溶液攪拌4小時。然後溶液冷卻至0℃及加入無水乙醇(1毫升)。去除溶劑及產物藉C18急速層析術純化{(H2O/ACN)95：5+0.1% HCOOH}：{(ACN/H2O)95：5+HCOOH 0.1%}100：0至 0：100，獲得標題化合物(13毫克，0.037毫莫耳，31.2%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.06-10.65(bs,2 H),6.61-8.42(m,11 H),6.23-6.45(m,1 H),5.85-6.12(m,1 H),4.03-4.53(m,2 H),1.79-3.31(m,9 H).UPLC-MS：2.46min,539.1[M+H]+，方法6。
實施例103
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
於3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，81毫克，0.311毫莫耳)於無水DMF(4毫升)之溶液內，加入碳酸鉀(86毫克，0.622毫莫耳)及懸浮液於室溫攪拌10分鐘。然後，加入(4-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸苄酯(中間產物C32，150毫克，0.311毫莫耳)及溶液於60℃攪拌2小時。然後去除DMF及產物藉Biotage Si 10g使用DCM及乙醇之梯度純化。回收物料(37毫克)與1M三溴化硼於DCM(0.280毫升)於無水DCM(4毫升)反應18小時。去除溶劑及產物使用Biotage C18 SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術直接純化獲得標題化合物(10毫克，34.8%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(m,1 H),6.55-8.44(m,13 H),6.00-6.42(m,1 H),5.94(br s,1 H),1.66-2.84(m,10 H).UPLC-MS：2.29min,513.0[M+H]+，方法6。
實施例104
3-(1-(4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例1製備，使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G16，45毫克，0.222毫莫耳)及3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，72.9毫克，0.222毫莫耳)獲得標題化合物(15毫克，0.033毫莫耳，15.0%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03-8.29(m,2 H),7.77(s,1 H),7.63(s,1 H),7.48-7.55(m,1 H),7.36-7.48(m,3 H),7.14-7.21(m,1 H),6.89(d,J=7.94Hz,1 H),5.59-5.88(m,1 H),1.82(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.79min,452.03[M+H]+，方法6。
實施例105
3-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例1製備，使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，100毫克，0.304毫莫耳)及3-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(45.3毫克，0.304毫莫耳)獲得標題化合物(20毫克，16.6%產率)呈白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.22(m,3 H),8.15(s,1 H),7.72-7.82(m,1 H),7.63(m,1 H),7.52-7.58(m,1 H),7.32-7.50(m,3 H),7.06-7.13(m,1 H),6.89(d,J=8.38Hz,1 H),5.48-5.71(m,1 H),2.56(s,3 H),1.78(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.42min,398[M+H]+，方法6。
實施例106
3-(1-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例1製備，使用3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，50毫克，0.15毫莫耳)及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30.6毫克，0.23毫莫耳)獲得標題化合物(16毫克，28%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ ppm 8.30(dd,J=7.94,0.88Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.93(s,1 H),7.66-7.73(m,1 H),7.57(d,J=7.94Hz,2 H),7.45(d,J=3.53Hz,2 H),7.37(m,2 H),7.01(dd,J=14.11,7.94Hz,2 H),6.64(d,J=3.97Hz,1 H),5.80(q,J=7.06Hz,1 H),1.78(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：1.66min,383[M+H]+，方法4。
實施例107
3-(1-(2,6-二胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例1製備，始於3-(1-溴乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物C7，50毫克，0.15毫莫耳)及9H-嘌呤-2,6-二胺(34毫克，0.23毫莫耳)獲得標題化合物(19毫克，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.21(d,J=7.50Hz,1 H),7.94(s,1 H),7.73-7.85(m,1 H),7.49-7.70(m,5 H),7.42(d,J=7.06Hz,1 H),6.94(d,J=7.94Hz,1 H),6.65(br.s.,2 H),5.57(s,2 H),5.20(q,J=7.35Hz,1 H),1.74(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.61min,399[M+H]+，方法3。
實施例108
4-苯基-3-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮
3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物E2，50毫克，0.166毫莫耳)，4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(36.8毫克， 0.215毫莫耳)，三乙基胺(0.046毫升，0.331毫莫耳)於2-甲基丙-2-醇(1毫升)於80℃反應6小時及於50℃反應60小時。添加4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(5.7毫克，0.033毫莫耳)，三乙基胺(0.09毫升，0.066毫莫耳)及混合物於90℃反應4小時。粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(31毫克，47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.17-8.31(m,3 H),7.73-7.82(m,2 H),7.47-7.63(m,6 H),7.39(d,J=6.62Hz,1 H),6.94(d,J=7.94Hz,1 H),5.02(t,J=7.06Hz,1 H),1.54(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：5.10min,400[M+H]+，方法6。
實施例109
4-苯基-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮
3-(1-羥基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物E2，50毫克，0.166毫莫耳)，4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(36.8毫克，0.215毫莫耳)，三乙基胺(0.046毫升，0.331毫莫耳)於2-甲基丙-2-醇(1毫升)於50℃反應24小時及於80℃反應27小時。添加4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(5.7毫克，0.033毫莫耳)，三乙基胺(0.09毫升，0.066毫莫耳)及混合物於90℃反應4小時。粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(33毫克，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27-8.37(m,2 H),8.17-8.24(m,1 H),8.06-8.15(m,1 H),7.68-7.83(m,1 H),7.49-7.65(m,5 H),7.28-7.45(m,2 H),6.85-7.01(m,1 H),4.84-5.09(m,1 H),1.40、1.58(m,3 H).UPLC-MS：3.84min,400[M+H]+，方法6。
實施例110
2-胺基-N-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺
3-(1-胺基乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物E2，50毫克，0.166毫莫耳)，2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(32.5毫克，0.182毫莫耳)，HOBt(30.4毫克，0.199毫莫耳)，HBTU(17.25毫克，0.033毫莫耳)及DIPEA(61.0微升，0.349毫莫耳)於DCM(1毫升)於室溫反應18小時。粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化獲得標題化合物(20毫克，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.86-8.97(m,1 H),8.48-8.62(m,1 H),8.19-8.31(m,1 H),7.97-8.12(m,1 H),7.72-7.83(m,1 H),7.46-7.66(m,5 H),7.34-7.45(m,1 H),6.98-7.09(m,1 H),6.85-6.96(m,1 H),6.36(s,2 H),4.70-5.02(m,1 H),1.32-1.57(d,3 H).UPLC-MS：4.29min,426[M+H]+，方法6。
實施例112
3-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙 基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例52製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，50毫克，0.098毫莫耳)及4-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(中間產物G19，41.4毫克，0.147毫莫耳)獲得標題化合物(19毫克，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.30(s,1 H),8.13-8.27(m,2 H),8.04-8.12(m,1 H),7.70-7.79(m,1 H),7.35-7.68(m,7 H),7.25-7.34(m,1 H),7.12-7.24(m,1 H),6.82-6.96(m,1 H),5.67-5.82(m,1 H),1.68-1.97(m,3 H).UPLC-MS：3.92min,500[M+H]+，方法6。
實施例115
3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
3-(1-溴乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C16，52毫克，0.113毫莫耳)，N6,N6-貳 (第三丁氧基羰基)-腺嘌呤(74.1毫克，0.221毫莫耳)及碳酸鉀(30.5毫克，0.221毫莫耳)於DMF(0.5毫升)於80℃反應。粗產物使用Biotage C18 SNAP 30g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化，然後回收物料於蒸發前使用HCl 37%處理獲得粗產物，其使用Biotage C18 12g SNAP管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術進一步純化獲得標題化合物(25毫克，69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.07-11.37(bs,1 H),8.65(s,1 H),8.31(s,2 H),8.21(d,J=7.50Hz,1 H),7.95(m,1 H),7.80-7.87(m,1 H),7.62-7.72(m,1 H),7.52(d,J=2.65Hz,1 H),7.29(d,J=3.09Hz,1 H),7.22(d,J=7.94Hz,1 H),5.68(d,J=7.06Hz,1 H),4.65(s,2 H),4.01(m,4 H),3.81(m,4 H),3.28-3.40(m,4 H),3.15(m,4 H),1.92(d,J=7.06 Hz,3 H).UPLC-MS：3.49min,489[M+H]+，方法3。
實施例116
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例21製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(82毫克，0.172毫莫耳)及3-(1-溴乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C17，100毫克，0.194毫莫耳)獲得標題化合物(45毫克，45.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.00-9.40(bs,1 H),8.46(br.s.,2 H),8.14-8.35(m,2 H),7.72-7.96(m,2 H),7.63(m,1 H),7.00(m,2 H),5.08(m,1 H),3.95(s,3 H),1.42-1.73(m,3 H).UPLC-MS：3.757min,415[M+H]+，方法3。
實施例117
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例21製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(169毫克，0.353毫莫耳)及3-(1-溴乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C12，108毫克，0.321毫莫耳)獲得標題化合物(12毫克，17.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.55(br.s.,1 H),9.40(s,1 H),8.45-8.64(m,2 H),8.21(d,J=7.50Hz,1 H),8.11(s,1 H),7.84(t,J=7.72Hz,1 H),7.65(t,J=7.50Hz,1 H),7.09(d,J=7.94Hz,1 H),5.16(m,1 H),1.62(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.14min,391[M+H]+，方法7。
實施例122
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例43製備，始於3-(1-胺基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽(中間產物E4，50毫克，0.152毫莫耳)及6-氯-9H-嘌呤(35.3毫克，0.229毫莫耳)獲得標題化合物(19毫克，30.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.13-9.44(bs,1 H),8.52(d,J=12.79Hz,2 H),8.16(d,J=7.50Hz,1 H),7.73-7.88(m,3 H),7.58(m,1 H),7.19(d,J=7.94Hz,1 H),5.07-5.40(m,1 H),1.54(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.60min,374[M+H]+，方法7。
實施例123
4-胺基-6-((1-(1-側氧基-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-3-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例43製備，始於3-(1-胺基乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽(中間產物E4，50毫克，0.152毫莫耳)及4-胺基-6-溴嘧啶-5-甲腈(39.4毫克，0.198毫莫耳)獲得標題化合物(19毫克，30.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.19(d,J=7.06Hz,1 H),8.01(s,1 H),7.77(m,4 H),7.60(t,J=7.72Hz,1 H),7.41(br.s.,2 H),7.20(d,J=7.94Hz,1 H),5.12(t,J=6.84Hz,1 H),1.44(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.84min,374[M+H]+，方法7。
實施例124
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-異唏 -1-酮
標題化合物係類似實施例21製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(25.8毫克，0.054毫莫耳)及4-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-溴乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物C34，17毫克，0.094毫莫耳)獲得標題化合物(7毫克，35.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.18-9.44(bs,1 H),8.29-8.55(m,4 H),8.19(d,J=7.94Hz,1 H),7.81(m,1 H),7.62(m,1 H),6.81-7.43(m,3 H),4.95-5.24(m,1 H),1.60(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：3.28min,401[M+H]+，方法7。
實施例126
3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物係類似實施例21製備，始於9-三苯甲基-9H-嘌呤-6-基胺基甲酸第三丁酯(130毫克，0.273毫莫耳)及4-(4-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄基)哌-1-羧酸第三丁酯(中間產物C35，17毫克，0.094毫莫耳)獲得標題化合物(22.8 毫克，17.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.98-9.32(m,1 H),8.33(br.s.,1 H),8.22(d,J=7.50Hz,1 H),7.51-7.85(m,5 H),7.45(d,J=6.17Hz,1 H),6.95(d,J=7.94Hz,1 H),4.86-5.25(m,1 H),2.84-3.24(m,10 H),1.56(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.48min,482[M+H]+，方法7。
實施例127
3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
4-(4-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄基)哌-1-羧酸第三丁酯(中間產物C35，60毫克，0.114毫莫耳)，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(30.7毫克，0.228毫莫耳)，及碳酸鉀(31.4毫克，0.228毫莫耳)於DMF(0.7毫升)於80℃攪拌3小時。反應混合物以1M鹽酸水溶液(1毫升)稀釋，及使用Biotage C18 SNAP 60g管柱(相A，水95%，ACN 5%，甲酸0.1%)；(相B ACN 95%，水5%，甲酸0.1%)透過反相層析術純化。收集之洗提分添加37%鹽酸水溶液(1毫升)及濃縮獲得標題化合物(26毫克，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(br s,0.5 H),8.23-8.20(m,1H),8.12(br s,0.5 H),8.09(br s,1H),8.01(br s,1H),7.80-7.62(m,4H),7.42-7.38(m,1.5H),7.25-7.23(m,0.5 H)6.90-6.88(d,1H),5.65-5.55(m,1H),2.54(m,3H),,1.81(t,3H).UPLC-MS：3.78min,482[M+H]+，方法3。
實施例130
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮
步驟1. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮
3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，0.135克，0.521毫莫耳)及碳酸鉀(0.206克，1.498毫莫耳)混合於DMF(5毫升)及於室溫攪拌10分鐘。然後加入3-(1-溴乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C48，0.215克，0.496毫莫耳)於DMF(5毫升)之溶液及該混合物於70℃加熱3小 時。反應藉添加1M鹽酸(2毫升)淬熄及於減壓下去除溶劑。粗產物於C18 Biotage卡匣上(水：乙腈=80：20至100%乙腈，含0.1%甲酸)透過反相急速層析術純化獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮(0.033克)。
UPLC-MS：0.74min,531.4[M+H]+，方法14。
步驟2.
於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮(0.033克)於無水DCM(2毫升)之溶液內，加入1M BBr3於DCM(0.93毫升，0.93毫莫耳)及溶液於室溫攪拌2.5小時。溶液冷卻至0℃及加入乙醇(8毫升)。溶液經蒸發至乾及粗產物粗產物於二氧化矽-NH卡匣上(DCM至DCM：MeOH=90：10)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈淡橙色固體(5毫克)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ ppm 8.28(s,1 H),8.23-8.27(m,1 H),8.03(d,1 H),7.80-7.85(m,1 H),7.55-7.61(m,1 H),6.90-6.93(m,1 H),6.86-6.90(m,1 H),6.63(dt,1 H),6.54(q,1 H),3.66-4.01(m,2 H),3.49-3.56(m,4 H),2.41-2.48(m,4 H),1.98(d,3 H).UPLC-MS：0.66min,517.4[M+H]+，方法14。
實施例133
4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯
標題化合物係類似實施例51製備，始於4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(中間產物D22，334毫克，0.515毫莫耳)及(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(161毫克，1.030毫莫耳)獲得標題化合物(190毫克，58.3%)呈黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(br.s.,1 H),8.02-8.50(m,3 H),7.56-7.92(m,3 H),7.38(br.s.,1 H),6.75-7.26(m,4 H),6.57-6.73(m,1 H),5.93(q,J=7.06Hz,1 H),4.56(br.s.,2 H),3.43(br.s.,7 H),1.84(d,J=7.06Hz,3 H).UPLC-MS：4.87min,633.0[M+H]+，方法6。
實施例134
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
步驟a. 4-((5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-1-羧酸苄酯
4-((5-(3-(1-羥基乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-1-羧酸苄酯(中間產物B38，903毫克，1.790毫莫耳)溶解於20毫升無水然後徐緩加入三溴膦於DCM(2684微升，2.68毫莫耳)。混合物於室溫攪拌。反應藉添加60毫升碳酸氫鈉飽和水溶液淬熄及以DCM(100毫升)萃取。分離各相留下乳橙色相。加入30毫升CAN及溶液變清澈。混合物經濃縮至乾留下灰白色固體。於分開30毫升小瓶內，3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4胺(中間產物G1，510毫克，1.969毫莫耳)及碳酸鉀(742毫克，5.37毫莫耳)懸浮於10毫升DMF及於添加溴化物溶解於5毫升無水DMF之前，混合物於60℃加熱15分鐘。反應於室溫又攪拌1小時，然後 反應以碳酸氫鈉水溶液(40毫升)淬熄及以DCM(80毫升)萃取，然後經濃縮留下褐色固體，使用DCM：甲醇洗提藉層析術純化獲得4-((5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-1-羧酸苄酯(460毫克，0.617毫莫耳，34.5%產率)呈褐色固體。
UPLC-MS：1.99min,746.09[M+H]+，方法10。
步驟b.
於裝配有磁攪拌器之250毫升圓底瓶內，4-((5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-1-羧酸苄酯(460毫克，0.617毫莫耳)懸浮於20毫升無水二氯甲烷，然後加入1M三溴硼烷於DCM(5毫升)及混合物於室溫攪拌隔夜。加入甲醇(15毫升)及1M鹽酸(5毫升)及混合物攪拌30分鐘然後蒸發去除有機溶劑，及粗產物使用水/乙腈/甲酸95：5：0.1%及乙腈/水/甲酸95：5：0.1%洗提藉反相層析術純化獲得標題化合物(254毫克，0.379毫莫耳，61.4%產率)呈帶白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.16-8.29(m,2 H),8.11(s,1 H),7.75-7.91(m,1 H),7.52-7.69(m,1 H),7.15(d,J=7.89Hz,1 H),6.76-7.05(m,4 H),6.66(d,J=10.85Hz,1 H),5.97(q,J=7.13Hz,1 H),3.67(br.s.,2 H),2.80(br.s.,4 H),2.41(br.s.,4 H),1.84(d,J=7.23Hz,3 H).UPLC-MS：1.32min,597.99[M+H]+，方法10。
中間產物135
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮，二 鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例134，步驟a製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B39，411毫克，1.069毫莫耳)，及3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，305毫克，1.176毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(420毫克，0.671毫莫耳，62.8%產率)呈褐色固體。
UPLC-MS：1.52min,626.17[M+H]+，方法10。
步驟b.
標題化合物係類似實施例134，步驟b製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(410毫克，0.655毫莫耳)獲得標題化合物(100毫克，0.146毫莫耳，22.29%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.,1 H),8.21(dd,J=7.89,0.66Hz,1 H),8.13(s,1 H),8.11(s,1 H),7.78-7.87(m,1 H),7.58-7.70(m,1 H),7.15(d,J=7.89Hz,1 H),6.85-7.02(m,3 H),6.83(dd,J=8.88,1.64Hz,1 H),6.66(dt,J=10.85,2.30Hz,1 H),5.96(d,J=6.91Hz,1 H),3.71(br.s.,2 H),3.29(s,3 H),2.54-2.77(m,4 H),2.39(br.s.,4 H),1.84(d,J=6.91Hz,3 H).UPLC-MS：1.29min,611.71[M+H]+，方法10。
實施例136
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基胺基)丙基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮，甲酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例134，步驟a製備，始於4-(5-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B40，220毫克，0.619毫莫耳)，及3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G18，125毫克，0.37毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(180毫克，0.268毫莫耳，43.2%產率)呈褐色油。
UPLC-MS：1.86min,673.3[M+H]+，方法10。
步驟b.
3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(180毫克，0.268毫莫耳)溶解於15毫升乙醇然後加入鈀/碳5%(28.5毫克，0.268毫莫耳)，然後於氬氣環境下加入三乙基矽烷(2毫升，12.52毫莫耳)。混合物經過濾，然後粗產物經濃縮及使用水/乙腈/甲酸95：5：0.1%及乙腈/水/甲酸95：5：0.1%洗提藉反相層析術C18 30g+12g純化獲得標題化合物(20毫克，0.032毫莫耳，11.85%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.17-8.29(m,3 H),8.12(s,1 H),7.71-7.87(m,2 H),7.56-7.69(m,1 H),7.37-7.56(m,1 H),7.15(d,J=8.38Hz,1 H),6.76-6.94(m,4 H),6.66(d,J=10.58Hz,1 H),5.96(d,J=7.06Hz,1 H),2.78(t,J=7.28Hz,2 H),2.28(t,J=6.84Hz,2 H),2.16(s,6 H),1.84(d,J=7.06Hz,3 H),1.70(t,2 H).UPLC-MS：0.81min,585.25[M+H]+，方法9。
實施例137
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮，甲酸
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例134，步驟a製備，始於4-(3-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B42，280毫克，0.801毫莫耳)，及3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G18，0.417毫莫耳， 140毫克)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮(120毫克，0.18毫莫耳，43%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：1.91min,667.27[M+H]+，方法10。
步驟b.
標題化合物係類似實施例136，步驟b製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-異唏-1-酮獲得標題化合物(120毫克，0.18毫莫耳，43.1%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.63(m,1 H),1.70-1.88(m,4 H),2.08(br.s.,3 H),2.14-2.25(m,4 H),2.30-2.37(m,1 H),2.40-2.48(m,1 H),2.60-2.72(m,1 H),5.74(sxt,J=6.98Hz,1 H),6.55-6.99(m,6 H),7.13-7.86(m,6 H),8.02-8.30(m,3 H).UPLC-MS：1.37min,579.3[M+H]+，方法10。
實施例137a(對映異構物1)及137b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例137，0.020克，0.860毫莫耳)溶解於2毫升乙醇，及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak IC(25x2厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)65/35 v/v；流速：16毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：500微升；注入：5毫克(各次注入)。
含有第一洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲 得化合物137a(第一洗提出對映異構物，6.8毫克，0.0117毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A15)：Rt=7.4min,ee>99%。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ ppm 8.29-8.33(m,1 H),8.05-8.08(m,1 H),7.64-7.71(m,1 H),7.55-7.61(m,1 H),7.10-7.43(m,3 H),6.87-6.97(m,2 H),6.81-6.87(m,1 H),6.60-6.70(m,2 H),5.85-5.97(m,1 H),2.24-2.73(m,10 H),1.86-1.96(m,4 H),1.61-1.71(m,1 H).UPLC-MS：0.69min,579.4[M+H]+，方法14。
含有第二洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得化合物137b(第二洗提出對映異構物，6.3毫克，0.0109毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A15)：Rt=8.4min,ee=96.4%。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ ppm 8.28-8.33(m,1 H),8.04-8.08(m,1 H),7.63-7.71(m,1 H),7.55-7.61(m,1 H),7.10-7.42(m,3 H),6.86-6.96(m,2 H),6.79-6.86(m,1 H),6.59-6.70(m,2 H),5.85-5.97(m,1 H),2.24-2.72(m,7 H),2.17(s,3 H),1.82-1.94(m,4 H),1.57-1.67(m,1 H).UPLC-MS：0.69min,579.4[M+H]+，方法14。
實施例138
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮，甲酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例134，步驟a製備，始於4-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(1-羥基乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B45，220毫克，0.630毫莫耳)，及3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G18，0.63毫莫耳，211毫克)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(120毫克，0.18毫莫耳，43.1%產率)呈黃色油。
UPLC-MS：2.01min,667.21[M+H]+，方法10。
步驟b.
標題化合物係類似實施例136，步驟b製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-異唏-1-酮(162毫克，0.243毫莫耳)獲得標題化合物(17毫克，0.027毫莫耳，11.20%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.03-10.35(bs,1 H),8.22(dd,J=7.89,0.92Hz,1 H),8.17(s,1 H),8.07(s,1 H),7.76(t,1 H),7.62(t,1 H),7.32(dd,J=19.81,1.83Hz,2 H),7.12-7.20(m,1 H),6.97(m,1 H),6.86-6.92(m,2 H),6.78-6.85(m,1 H),6.61-6.68(m,1 H),5.75(d,J=6.97Hz,1 H),2.61(d,J=7.70Hz,2 H),2.32(m,2 H),2.20(s,6 H,3 H each),1.82(d,J=6.97Hz,3 H),1.68-1.78(m,2 H).UPLC-MS：1.35min,579.2[M+H]+，方法10。
實施例138a(對映異構物1)及138b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例138，0.010克，0.016毫莫耳)溶解於乙醇/甲醇1/1(3毫升)，及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak IC(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)60/40% v/v；流速：16毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：1000微升；注入：3.3毫克(各次注入)。
含有第一洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得化合物138a(第一洗提出對映異構物，3.1毫克，0.005毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A15)：Rt=7.3min,ee>99%。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ ppm 8.27-8.32(m,1 H),8.06(s,1 H),7.63-7.69(m,1 H),7.53-7.60(m,1 H),7.28-7.33(m,1 H),7.20-7.26(m,1 H),7.04-7.09(m,1 H),6.93(d,1 H),6.88-6.90(m,1 H),6.81-6.86(m,1 H),6.74-6.78(m,1 H),6.63(dt,1 H),5.93(q,1 H),2.57-2.68(m,4 H),2.44(s,6 H),1.81-1.94(m,5 H).UPLC-MS：0.69min,579.5[M+H]+，方法13。
含有第二洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得化合物138b(第二洗提出對映異構物，3.0毫克，0.005毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A15)：Rt=8.0min,ee=93.2%。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ ppm 8.26-8.32(m,1 H),8.06(s,1 H),7.63-7.69(m,1 H),7.53-7.60(m,1 H),7.27-7.34(m,1 H),7.20-7.26(m,1 H),7.03-7.09(m,1 H),6.93(d,1 H),6.88-6.90(m,1 H),6.81-6.86(m,1 H),6.73-6.78(m,1 H),6.63(dt,1 H),5.92(q,1 H),2.52-2.69(m,4 H),2.41(s,6 H),1.79-1.94(m,5 H).UPLC-MS：0.69min,579.5[M+H]+，方法13。
實施例139
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮，二鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1- 酮
標題化合物係以類似實施例134，步驟a之方式製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B46，750毫克，1.982毫莫耳)，及3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，565毫克，2.18毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(98毫克，0.158毫莫耳，7.98%產率)呈褐色油。
UPLC-MS：1.53min,620.20[M+H]+，方法10。
步驟b.
標題化合物係類似實施例134，步驟b製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(98毫克，0.158毫莫耳)獲得標題化合物(48毫克，0.071毫莫耳，44.7%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.09-10.24(bs,1 H),8.22(dd,J=8.06,0.82Hz,1 H),8.04(s,1 H),7.72-7.80(m,1 H),7.59-7.66(m,1 H),7.30-7.44(m,2 H),7.22(dd,J=7.89,1.32Hz,1 H),6.89(d,J=1.97Hz,4 H),6.62-6.70(m,1 H),5.76(d,J=7.23Hz,1 H),3.29(m,4 H),2.38-2.45(m,4 H),1.81(d,J=7.23Hz,3 H).UPLC-MS：1.27min，方法10。
實施例140
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮，鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例134，步驟a之方式製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B47，380毫克，1.088毫莫耳)，及3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，310毫克，1.197毫莫 耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(170毫克，0.288毫莫耳，26.5%產率)呈褐色固體。
UPLC-MS：0.80min,591.25[M+H]+，方法9。
步驟b.
標題化合物係以類似實施例134，步驟b之方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(170毫克，0.288毫莫耳)獲得標題化合物(126毫克，0.206毫莫耳，71.4%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(br.s.,2 H),8.24(dd,J=7.89,0.99Hz,1 H),8.03-8.17(m,2 H),7.44-7.85(m,5 H),7.22(dd,J=7.73,1.81Hz,1 H),6.80-6.96(m,3 H),6.68(dt,J=10.85,2.30Hz,1 H),5.73(q,J=7.13Hz,1 H),4.40(d,J=5.59Hz,2 H),3.30(m,2 H),3.10(dd,J=10.69,7.07Hz,2 H),2.07(br.s.,2 H),1.88-2.00(m,2 H),1.83(d,J=6.91Hz,3 H).UPLC-MS：1.23min,577.27[M+H]+，方法10。
實施例141
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮，鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例134，步驟a之方式製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B48，720毫克，1.981毫莫耳)，及3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，565毫克，2.17毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(850毫克，1.40毫莫耳，71.0%產率)呈褐色固體。
UPLC-MS：1.53min,605.23[M+H]+，方法10。
步驟b.
標題化合物係以類似實施例134，步驟b之方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(850毫克，1.406毫莫耳)獲得標題化合物(420毫克，0.67毫莫耳，47.6%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.10-10.23(m,1 H),8.24(dd,J=7.89,0.99Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.77(t,1 H),7.64(t,1 H),7.31-7.60(m,3 H),7.02-7.16(m,1 H),6.86-6.94(m,2 H),6.77-6.84(m,1 H),6.66(d,J=10.85Hz,1 H),5.75(d,J=6.91Hz,1 H),3.72-4.21(m,2 H),2.62-3.16(m,4 H),1.82(m,9 H).UPLC-MS：1.34min,591.17[M+H]+，方法10。
H).UPLC-MS：1.34min,591.17[M+H]+，方法10。
實施例142
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係以類似實施例134，步驟a之方式製備，始於3-(1-羥基乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(中間產物B49，350毫克，0.925毫莫耳)，及3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，264毫克，1.017毫 莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(196毫克，0.316毫莫耳，34.2%產率)呈褐色固體。
UPLC-MS：0.82min,620.33[M+H]+，方法9。
步驟b.
標題化合物係以類似實施例134，步驟b之方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(196毫克，0.316毫莫耳)獲得標題化合物(137毫克，0.202毫莫耳，63.8%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(d,J=10.85Hz,1 H),8.23(ddd,J=7.89,3.29,0.99Hz,1 H),8.15(s,1 H),8.11(s,1 H),7.73-7.82(m,1 H),7.60-7.69(m,1 H),7.23-7.57(m,4 H),7.03(d,J=6.91Hz,1 H),6.86-6.94(m,2 H),6.78-6.86(m,1 H),6.68(ddt,J=10.89,6.54,2.30,2.30Hz,1 H),5.61-5.87(m,1 H),3.34(br.s.,4 H),2.52-3.20(m,9 H),1.76-1.90(m,3 H).UPLC-MS：2.78min,606.1[M+H]+，方法9。
實施例143
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮，甲酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似中間產物B37化合物製備，始於3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)苄醛(中間產物F6，150毫克，0.245毫莫耳)及哌啶(0.486毫升，4.90毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(103毫克，0.151毫莫耳，61.7%產率)呈白色固體。
UPLC-MS：2.08min,667.32[M+H]+，方法10。
步驟b.
標題化合物係類似實施例136，步驟b製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-(苄基氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮(103毫克，0.151毫莫耳)獲得標題化合物(13毫克，13.5%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.15-8.35(m,3 H),8.06(d,J=4.41Hz,1 H),7.76(d,J=7.50Hz,1 H),7.57-7.66(m,1 H),7.39-7.51(m,1 H),7.19-7.37(m,3 H),6.74-7.06(m,5 H),6.66(d,J=11.03Hz,1 H),5.56-5.83(m,1 H),2.37(m,2 H),2.18(d,3 H),1.71-1.88(m,2 H),1.18-1.65(m,8 H).UPLC-MS：1.38min,591.30[M+H]+，方法10。
實施例144
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係遵照針對化合物D1報告之程序製備，始於3-(1-溴乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異 唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C39，267毫克，0.567毫莫耳)及中間產物G1(147毫克，0.567毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(230毫克，0.380毫莫耳，67.1%產率)呈淡黃色粉末。
UPLC-MS：0.93min,568.7[M+H]+，方法9。
步驟b.
1M三溴化硼於DCM(2.1毫升，2.100毫莫耳)添加至3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(226毫克，0.373毫莫耳)於DCM(12毫升)之溶液，及所得混合物於室溫攪拌16小時。懸浮液於0℃緩慢加至乙醇。所得混合物於減壓下濃縮。藉RP-急速層析術純化(Biotage 30g C18管柱，100：0至60：40 A/B於15 CV之梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得標題化合物(168毫克，0.284毫莫耳，76%產率)呈淡黃色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.07-10.45(bs,1 H),9.11-9.49(m,1 H),8.43(d,J=2.30Hz,1 H),8.07-8.25(m,1 H),7.55-8.01(m,3 H),6.95(dt,J=19.07,1.64Hz,1 H),6.66-6.90(m,2 H),5.94-6.18(m,1 H),2.94(d,J=18.09Hz,1 H),2.89(m,1 H),1.87-2.06(d,3 H),1.48-1.72(m,12 H).UPLC-MS：2.69min,555.1[M+H]+，方法6。
實施例145
3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係以類似中間產物D1之方式製備，始於3-(1-溴乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮氫溴酸鹽(中間產物C39，0.100克，0.212毫莫耳)及3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.051克，0.212毫莫耳)獲得3-(1-(4-胺基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(56.0毫克，0.095毫莫耳，44.9%產率)呈白色粉末。
UPLC-MS：0.87min,551.8[M+H]+，方法9。
步驟b.
標題化合物係遵照針對化合物實施例144報告之程序製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(53.7毫克，0.091毫莫耳)獲得標題化合物(17.6毫克，0.029毫莫耳，31.6%產率)呈白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.98-10.30(bs,1 H),6.89-8.32(m,10 H),5.88-6.13(m,2 H),3.45(m,1 H),2.96(m,1 H),1.98(d,J=7.23Hz,3 H),0.98-1.60(m,12 H).UPLC-MS：1.65min,538.1[M+H]+，方法6。
實施例150
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
步驟a. 3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吖呾-1-羧酸第三丁酯
標題化合物係遵照針對實施例68報告之程序製備，始於3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吖呾-1-羧酸第三丁酯(中間產物D28，0.251克，0.360毫莫耳)，及3-氟-5-羥基苯基二羥硼酸(0.112克，0.720毫莫耳)獲得3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吖呾-1-羧酸第三丁酯(0.155克，0.227毫莫耳，63.2%產率)。
UPLC-MS：1.03min,682.4[M+H]+，方法9。
步驟b.
4M HCl於1,4-二(2毫升，8.00毫莫耳)添加至3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)吖呾-1-羧酸第三丁酯(0.153克，0.224毫莫耳)於1,4-二(1毫升)之經攪拌溶液內。於室溫攪拌1小時後於減壓下去除揮發物。藉RP急速層析術純化(Biotage Isolera，30g C18管柱’以100：0至80：20 A/B於15 CV之梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得標題化合物(92.2毫克，0.147毫莫耳，65.5%產率)呈白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.65-8.34(m,11 H),6.23(m,2 H),3.30-4.29(m,11 H),1.82(d,3 H).UPLC-MS：2.36min,582.0[M+H]+，方法6。
實施例151
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏 -1-酮甲酸鹽
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例150，71.0毫克，0.113毫莫耳)，DIPEA(0.020毫升，0.113毫莫耳)，三聚甲醛(69.3毫克，2.30毫莫耳)及一匙硫酸鈉於DCM(2毫升)之混合物於室溫攪拌10分鐘。然後加入乙酸(0.033毫升，0.589毫莫耳)，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(82.2毫克，0.387毫莫耳)。於室溫攪拌6小時後，於減壓下去除揮發物。殘餘物溶解於DCM/乙醇95：5(10毫升)及以飽和碳酸氫鈉洗滌，然後於相分離器上過濾及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於DCM/甲醇10：1(1毫升)，然後加入甲醛(0.016毫升，0.170毫莫耳)及乙酸(0.014毫升，0.250毫莫耳)。攪拌5分鐘後，加入NaBH(OAc)3(25毫克，0.118毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌30分鐘，然後於減壓下濃縮。藉RP急速層析術純化(Biotage Isolera，12g C18管柱，以100：0至60：40 A/B於15 CV之梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得標題化合物(59.8毫克，0.093毫莫耳，82%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.90(m,3 H),2.52(t,J=5.59Hz,2 H),2.75-4.56(m,12 H),5.94-6.35(m,1 H),6.62-6.74(m,1 H),6.76-6.89(m,1 H),6.89-7.01(m,1 H),7.36-7.54(m,1 H),7.57-7.69(m,1 H),7.78-7.91(m,1 H),8.04-8.84(m,2 H),10.04-10.49(m,1 H).UPLC-MS：2.41min,596.1[M+H]+，方法6。
實施例154
3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例151報告之程序製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例152，200毫克，0.357毫莫耳)，獲得標題化合物(92.5毫克，0.161毫莫耳，45.1%產率)呈白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.81-8.40(m,11 H),6.04-6.20(m,1 H),5.96(br.s.,1 H),2.24-3.26(m,9 H),1.79-1.95(d,3 H)
UPLC-MS：2.60min,529.0[M+H]+，方法6。
實施例155
3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲 酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例151報告之程序合成，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例153，215毫克，0.362毫莫耳)，獲得標題化合物(115毫克，0.189毫莫耳，52.3%產率)呈白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.12-8.28(m,11 H),6.58-7.09(m,1 H),5.97(br.s.,1 H),2.30-3.31(m,9 H),1.79-1.98(d,3 H).UPLC-MS：2.85min,563.1[M+H]+，方法6。
實施例156
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
步驟a. 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
氮氣通氣通過4-(3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(中間產物D14，735毫克，1.197毫莫耳)，3-氟-5-羥基苯基二羥硼酸(0.28克，1.795毫莫耳)，S-Phos-Pd-G2(0.130克，0.179毫莫耳)及磷酸鉀(572毫克，2.695毫莫耳)於THF/水3：1(8毫升)之懸浮液歷時5分鐘。混合物藉微波照射下於85℃反應1小時。第二回合係於相同條件下對確切等量之反應試劑之混合物進行。組合兩批反應混合物及緩慢加入濃鹽酸(20毫升)同時攪拌。於室溫攪拌3小時，然後於減壓下去除揮發物。藉RP急速層析術純化(Biotage Isolera，60g C18管柱，以100：0至70：30 A/B於15 CV之梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(0.990克，1.818毫莫耳，76%產率)呈淡黃色粉末。
UPLC-MS：0.67min,499.2[M+H]+，方法2min
步驟b. 3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶 -1(2H)-羧酸第三丁酯甲酸鹽
化合物係遵照針對中間產物D24之合成之該程序製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(300毫克，0.551毫莫耳)及3-側氧基吖呾-1-羧酸第三丁酯(236毫克，1.379毫莫耳)，獲得3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯甲酸鹽(74.4毫克，0.106毫莫耳，19.30%產率)。
UPLC-MS：0.85min,654.3[M+H]+，方法9。
步驟c.
4.0M HCl於1,4-二(0.5毫升，2.000毫莫耳)添加至3-(4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吖呾-1-羧酸第三丁酯甲酸鹽(70毫克，0.100毫莫耳)於1,4-二-甲醇3：1(4毫升)之溶液內。混合物於室溫攪拌6小時，然後於減壓下去除揮發物。藉RP-急速層析術純化(Biotage，30g C18管柱，以100：0至60：40 A/B於15 CV之梯度洗提；A：水/乙腈95/5+0.01%甲酸，B：水/乙腈5/95+0.01%甲酸)獲得標題化合物(57毫克，0.091毫莫耳， 91%產率)呈白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.70-13.40(br.s.,1 H),10.32(br.s.,1 H),9.73(br.s.,1 H),9.22(br.s.,1 H),6.71-8.58(m,10 H),5.95-6.37(m,2 H),2.51-4.79(m,11 H),1.76-2.04(d,3 H).UPLC-MS：2.32min,554.1[M+H]+，方法6。
實施例157
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-(環丙基甲基)吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物係遵照針對中間產物D24之合成描述之程序製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽(實施例156，35毫克，0.059毫莫耳)及環丙烷甲醛(10.19微升，0.136毫莫耳)獲得標題化合物(33.8毫克，0.050毫莫耳，84%產率)呈白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.42(br s,2 H),0.60(br d,J=4.93Hz,2 H),0.94-1.09(m,1 H),1.95(m,3 H),2.35-4.59(m,11 H),4.62-4.96(m,2 H),6.01-8.79(m,12 H),10.08-10.63(br,1 H),11.18-11.66(br,1 H),12.98-13.61(br,1 H).UPLC-MS：2.68min,608.2[M+H]+，方法6。
實施例158
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)-丙-1-炔-1-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
步驟a. (3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺基甲酸苄酯
標題化合物係遵照針對中間產物D1之合成描述之程序製備，始於3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中間產物G1，165毫克，0.638毫莫耳)及(3-(3-(1-溴乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺基甲酸苄酯(中間產物C41，290 毫克，0.638毫莫耳)獲得(3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺基甲酸苄酯(138毫克，0.218毫莫耳，34.2%產率)呈黃色固體。
UPLC-MS：1.27min,633[M+H]+，方法9。
步驟b.
於(3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺基甲酸苄酯(100毫克，0.158毫莫耳)於DCM(4毫升)之溶液內，加入1M BBr3於DCM(3毫升，10.50毫莫耳)及反應攪拌隔夜。然後，溶液冷卻至0℃及攪拌1小時。然後加入乙醇(1毫升)及於減壓下去除溶劑。
所得物料於DCM(4毫升)與三(0.049毫升，0.472毫莫耳)，N-異丙基-N-甲基丙烷-2-胺(18.14毫克，0.157毫莫耳)反應30分鐘。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(100毫克，0.472毫莫耳)及乙酸(28.4毫克，0.472毫莫耳)及反應攪拌1小時。去除溶劑及粗產物藉C18急速層析術純化{(H2O/ACN)95：5+0.1% HCOOH}：{(ACN/H2O)95：5+HCOOH 0.1%}100：0至0：100獲得標題化合物(5毫克，10.03毫莫耳，6.37%產率)呈白色固體。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34-10.50(bs,1 H),10.13-10.27(bs,1 H),8.26-8.31(m,1 H),8.16-8.21(m,1 H),7.89-8.03(m,2 H),7.67-7.78(m,1 H),6.90-6.95(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),6.66-6.76(m,1 H),6.40-6.52(m,1 H),4.35-4.55(m,2 H),2.89-3.02(m,6 H),1.92-1.98(m,3 H).UPLC-MS：2.36min,499.2[M+H]+，方法6。
實施例161
3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例68製備，使用3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D2a，100毫克，0.196毫莫耳)及(5-(苄基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)二羥硼酸(中間產物G25，87毫克，0.295毫莫耳)。所得粗產物料於2-丙醇(10毫升)與1N水性鹽酸(1毫升)，鈀/碳5%濕(0.071毫莫耳)及氫(1atm)反應。然後於矽藻土墊上過濾去除催化劑。目標產物藉C18急速層析術純化(Snap 30g層析術){(H2O/ACN)95：5+0.1% HCOOH}：{(ACN/H2O)95：5+HCOOH 0.1%}100：0至0：100獲得標題化合物(20毫克，0.037毫莫耳，51.8%產率)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.47(br.s.,1 H),6.52-8.35(m,14 H),5.82(d,J=7.06Hz,1 H),1.83-1.99(d,3 H).UPLC-MS：3.30min,545.1[M+H]+，方法6。
實施例162
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-異唏-1-酮
3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D29，0.100克，0.19毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.036克，0.229毫莫耳)及PPh3(0.030克，0.114毫莫耳)溶解於DMF(10毫升)、乙醇(4毫升)及水(4毫升)之混合物；加入碳酸鈉(0.101克，0.95毫莫耳)及該混合物於氮下除氣。加入Pd(OAc)2(0.009克，0.038毫莫耳)及反應於80℃加熱15分鐘。加入1M HCl(pH2)及混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗數次及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣(DCM至DCM：MeOH=97：3)上藉急速管柱層析術純化獲得標題化合物(0.023毫克，0.045毫莫耳，24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(s,1 H),8.09(s,1 H),8.03(br.s,1 H),7.47-7.69(m,2 H),7.30-7.47(m,3 H),7.09-7.14(m,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.77-6.86(m,2 H),6.66(dt,1 H),6.00-8.00(m,2 H),5.68-5.76(m,1 H),2.42(s,3 H),1.82(d,3 H).UPLC-MS：1.10min,508.2[M+H]+，方法13。
實施例163
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例162製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D30，0.100毫克，0.184毫莫耳)及(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.034克，0.22毫莫耳)提供標題化合物(0.05克，0.094毫莫耳，51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.21(s,1 H),8.18(d,1 H),8.10(s,1 H),7.83(dd,1 H),7.51-7.57(m,1 H),7.37-7.49(m,3 H),7.13-7.17(m,1 H),6.86-6.95(m,2 H),6.81-6.87(m,1 H),6.67(dt,1 H),6.00-8.50(m,2 H),5.70-5.77(m,1 H),1.83(d,3 H).UPLC-MS：1.15min,527.9[M+H]+，方法12。
實施例164
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮
標題化合物係類似實施例162製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-異唏-1- 酮(中間產物D31，0.100克，0.184毫莫耳)及(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.034克，0.221毫莫耳)提供標題化合物(0.023克，0.0463毫莫耳，24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.25(br.s.,1 H),8.22(d,1 H),8.09(s,1 H),7.68(dd,1 H),7.51-7.58(m,1 H),7.36-7.49(m,3 H),7.13-7.18(m,1 H),6.88-6.92(m,1 H),6.80-6.85(m,1 H),6.76(d,1 H),6.63-6.69(m,1 H),6.00-8.00(m,2 H),5.68-5.76(m,1 H),1.82(d,3 H).UPLC-MS：1.17min,528.3[M+H]+，方法14。
實施例165
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-異唏-1-酮
於一密封小瓶內，3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物D32，0.240克，0.455毫莫耳)，(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.156克，1毫莫耳)及碳酸鉀(0.138克，1毫莫耳)於二/水4：1(10毫升)之混合物經除氣；加入Pd(dppf)Cl2(0.04克，0.054毫莫耳)及反應於120℃加熱4小時。加入1M HCl(pH1)及混合物分溶於乙酸乙酯及水。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗數次及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物於Biotage二氧化矽凝膠卡匣(環己烷：乙酸乙酯=95：5至 20：80)上藉急速管柱層析術純化及然後使用ACN濕磨獲得標題化合物呈白色固體(0.08毫克，0.16毫莫耳)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.19(s,1 H),8.27-8.33(m,1 H),8.09(s,1 H),7.36-7.57(m,5 H),7.13-7.18(m,1 H),6.86-6.94(m,1 H),6.80-6.86(m,1 H),6.66(dt,1 H),6.49(dd,1H),6.00-7.80(m,2 H),5.66-5.78(m,1 H),1.83(d,3 H).UPLC-MS：1.08min,512.2[M+H]+，方法13。
實施例166a(對映異構物1)及166b(對映異構物2)：4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
步驟1. 4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物T.1)
4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮(實施例72，726毫克，1.343毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(7.5毫升)，接著加入TBDMSCl(405毫克，2.69毫莫耳)及咪唑(366毫克，5.37毫莫耳)。混合物於室溫攪拌3小時，然後又加入0.3當量TBDMSCl及咪唑以達到反應之完全完成。反應以DCM(100毫升)稀釋及以0.5M鹽酸水溶液(50毫升)洗兩次，通過相分離器過濾，及於減壓下濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠上使用Biotage 100G SNAP以DCM及乙醇之梯度純化獲得標題化合物(635毫克，72.2%)呈帶桃紅色泡沫體。
UPLC-MS：1.40min,655.0[M+H]+，方法9。
步驟2. 4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(T.2及T.3)
外消旋物4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮(中間產物T.1，0.759克，1.16毫莫耳)溶解於14毫升乙醇/甲醇1/1+6毫升正己烷，及藉對掌製備性 層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak AS-H(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)85/15% v/v；流速：17毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：700微升；注入：26.6毫克/注入。
含有第一洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物T.2(第一洗提出對映異構物，0.350克，0.535毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A10)：Rt=13.6min,ee>99%。UPLC-MS：1.32min,655.5[M+H]+，方法13.
含有第二洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物T.3(第二洗提出對映異構物，0.365克，0.557毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A10)：Rt=20.6min,ee=>99%。UPLC-MS：1.33min,655.5[M+H]+，方法13。
步驟3. 實施例166a(對映異構物1)：4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物T.2，於前述條件下第一洗提出之對映異構物，0.350克，0.535毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(1.7毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=95：5)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈黃色固體(0.270克，0.500毫莫耳，93%)。此一化合物經證實為於方法A11之對掌性HPLC條件下第二洗提出之對映異構物：Rt=15.8min,ee=99.4%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.28(br.s.,1 H),8.27-8.54(m,1 H),8.06-8.25(m,1 H),7.80-7.96(m,1 H),7.56-7.72(m,1 H),7.37-7.52(m,1 H),6.79-6.98(m,2 H),6.65-6.75(m,1 H),6.49-8.83(m,2 H),6.07-6.35(m,1 H),5.27-6.07(m,1 H),3.53-4.33(m,4 H),1.96-2.44(m,5 H),1.62-1.94(m,3 H).UPLC-MS：0.83min,541.3[M+H]+，方法13。
步驟4. 實施例166b(對映異構物2)：4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物T.3，於前述條件下第二洗提出之對映異構物，0.365克，0.557毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(1.78毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=95：5)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈黃色固體(0.260克，0.481毫莫耳，86%)。此一化合物經證實為於方法A11之對掌性HPLC條件下第一洗提出之對映異構物：Rt=13.6min,ee=99.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.28(br.s.,1 H),8.30-8.55(m,1 H),8.12-8.24(m,1 H),7.82-7.94(m,1 H),7.57-7.71(m,1 H),7.40-7.51(m,1 H),6.80-6.97(m,2 H),6.63-6.76(m,1 H),6.49-8.83(m,2 H),6.07-6.32(m,1 H),5.26-6.06(m,1 H),3.59-4.30(m,4 H),1.94-2.48(m,5 H),1.77-1.94(m,3 H).UPLC-MS：0.83min,541.3[M+H]+，方法13。
實施例167a(對映異構物1)及167b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
步驟1. 3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物R.1)
於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(260毫克，0.519毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液內，加入咪唑(0.137毫升，2.078毫莫耳)及TBDMSCl(0.270毫升，1.558毫莫耳)及溶液攪拌隔夜。DMF經去除及殘餘物溶解於DCM(50毫升)及以0.5N鹽酸水溶液洗滌。有機相經脫水及去除溶劑。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(SNAP 25g DCM：EtOH 100：0至95：5)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(210毫克，0.342毫莫耳，65.8%產率)呈淡黃色固體。
UPLC-MS：1.44min,615[M+H]+，方法9。
步驟2. 3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟 苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物R.2及R.3)
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物R.1，0.210克，0.34毫莫耳)溶解於乙醇(8毫升)，及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Whelk O-1(R,R)(25x2厘米)，10微米；動相：正己烷/(2-丙醇+0.1%異丙基胺)40/60% v/v；流速：18毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：1000微升；注入：26毫克(各次注入)。
含有第一洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物R.2(第一洗提出對映異構物，0.084克，0.13毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A6)：Rt=14.2min,ee>99%。
UPLC-MS：1.40min,615.4[M+H]+，方法13。
含有第二洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物R.3(第二洗提出對映異構物，0.089克，0.14毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A6)：Rt=18.8min,ee=98.6%。
UPLC-MS：1.41min,615.4[M+H]+，方法13。
步驟3. 實施例167a：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對 映異構物
3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物R.2，於前述條件下第一洗提出之對映異構物，0.084克，0.13毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(0.416毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=95：5)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈淡藍色固體(0.043克，0.086毫莫耳，66%)。此一化合物經證實為於方法A7之對掌性HPLC條件下第一洗提出之對映異構物：Rt=16.0min,ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.20(s,1 H),9.29(s,1 H),8.19-8.25(m,1 H),8.14(s,1 H),7.92(br.s.,1 H),7.80-7.86(m,1 H),7.63-7.70(m,1 H),7.04(d,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.81-6.86(m,1 H),6.64-6.70(m,1 H),5.86(q,1 H),5.75-8.50(m,2 H),1.86(d,3 H).UPLC-MS：0.87min,501.3[M+H]+，方法13。
步驟4. 實施例167b：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物R.3，於前述條件下第二洗提出之對映異構物，0.089克，0.14毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(0.5毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=95：5)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈淡藍色固體(0.048克，0.096毫莫耳，74%)。此一 化合物經證實為於方法A7之對掌性HPLC條件下第二洗提出之對映異構物：Rt=20.1min,ee=98.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.21(s,1 H),9.29(s,1 H),8.20-8.24(m,1 H),8.15(s,1 H),7.92(br.s.,1 H),7.79-7.86(m,1 H),7.63-7.69(m,1 H),7.04(d,1 H),6.89-6.92(m,1 H),6.80-6.86(m,1 H),6.63-6.70(m,1 H),5.87(q,1 H),5.75-8.50(m,2 H),1.86(d,3 H).UPLC-MS：0.90min,501.2[M+H]+，方法14。
實施例168a(對映異構物1)及168b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
步驟1. 3-(1-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物S.1)
於3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(實施例91，0.260克，0.546毫莫耳)及咪唑(0.093克，1.36毫莫耳)於DMF(5.0毫升)之經攪拌之溶液內，於室溫加入TBDMSCl(0.206克，1.36毫莫耳)及混合物攪拌2小時。混合物分溶於水與DCM，水相以DCM萃取及組合有機層以鹽又洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑。殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=95：5至90：10)獲得3-(1-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮呈白色固體(中間產物S.1，0.178克，0.301毫莫耳，55%)。
UPLC-MS：1.41min,591.4[M+H]+，方法13。
步驟2. 3-(1-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物S.2及S.3)
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物S.1，0.178克，0.301毫莫耳)溶解於乙醇/DCM 1/1(7毫升)，及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Whelk O1(R,R)(25x2.11厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇+0.1% 異丙基胺+10% DCM)70/30% v/v；流速：17毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：500微升；注入：13.5毫克/注入。
含有第一洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物S.2(第一洗提出對映異構物，0.070克，0.118毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A8)：Rt=18.9min,ee>99%。UPLC-MS：1.43min,591.3[M+H]+，方法16。
含有第二洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物S.3(第二洗提出對映異構物，0.077克，0.130毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A8)：Rt=21.9min,ee=>99%。UPLC-MS：1.43min,591.3[M+H]+，方法16。
步驟3. 實施例168a(對映異構物1)：3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
3-(1-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物S.2，於前述條件下第一洗提出之對映異構物，0.070克，0.118毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(0.38毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌5小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=95：5)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈白色固體(0.059克，0.115毫莫耳，97%)。此一化合物經證實為於方法A9之對掌性HPLC條件下第二洗提出之對映異構物：Rt=15.4min,ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(br.s.,1 H),8.39-8.48(m,2 H),8.20-8.29(m,2 H),7.95(br.s.,2 H),7.74-7.86(m,2 H),7.60-7.66(m,1 H),7.50-7.57(m,1 H),7.37-7.49(m,3 H),7.11-7.18(m,1 H),6.90(d,1 H),5.79(q,1 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.82min,477.3[M+H]+，方法13。
步驟4. 實施例168b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
3-(1-(4-胺基-3-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物S.3，於前述條件下第二洗提出之對映異構物，0.077克，0.130毫莫耳)溶解於鹽酸1M於乙醇(0.417毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌5小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=95：5)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈白色固體(0.034克，0.066毫莫耳，51%產率)。此一化合物經證實為於方法A9之對掌性HPLC條件下第一洗提出之對映異構物：Rt=13.2min,ee=95.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.47(br.s.,1 H),8.43-8.48(m,2 H),8.28(s,1 H),8.20-8.25(m,1 H),8.04(br.s.,2 H),7.81-7.86(m,1 H),7.74-7.81(m,1 H),7.60-7.66(m,1 H),7.50-7.57(m,1 H),7.37-7.48(m,3 H),7.11-7.18(m,1 H),6.89(d,1 H),5.80(q,1 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.82min,477.3[M+H]+，方法13。
實施例169
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係以實施例162之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(中間產物D33，1.828克，2.86毫莫耳)，及(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸(0.890克，5.71毫莫耳)提供標題化合物(1.3克，2.1毫莫耳，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.11-11.75(m,2 H),8.09-8.41(m,2 H),7.57-8.06(m,5 H),7.37-7.56(m,3 H),7.03-8.55(m,2 H),6.81-7.03(m,2 H),6.63-6.76(m,1 H),5.46-6.34(m,2 H),4.32-4.68(m,2 H),2.07-4.20(m,6 H),1.78-1.98(m,3 H).UPLC-MS：0.69min,589.5[M+H]+，方法13。
實施例169a(對映異構物1)及169b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽單一對映異構物
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例169，0.25克，0.4毫莫耳)溶解於乙醇(5毫升)，及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Whelk O-1(R,R)(25x2厘米)，10微米；動相：正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)75/25% v/v；流速：18毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：500微升；注入：25毫克(各次注入)。
含有第一洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾，加入1.25M鹽酸於甲醇及於減壓下去除揮發物。殘餘物於C18卡匣上藉反相急速層析術純化(水：乙腈=95：5至50：50，含0.1%甲酸)；於乾燥前加入1N鹽酸(2毫升)及於減壓下去除揮發物獲得化合物169a呈白色固體(第一洗提對映異構物，0.077克，0.0123毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A13)：Rt=16.1min，ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.12-12.00(m,2 H),8.06-8.46(m,2 H),7.58-8.03(m,5 H),7.37-7.52(m,3 H),7.00-8.55(m,2 H),6.81-7.00(m,2 H),6.66-6.76(m,1 H),5.49-6.42(m,2 H),4.32-4.68(m,2 H),2.07-4.20(m,6 H),1.80-1.98(m,3 H).UPLC-MS：0.70min,589.5[M+H]+，方法13。
含有第二洗提對映異構物之洗提分經蒸發至乾，加入1.25M鹽酸於甲醇及於減壓下去除揮發物。殘餘物於C18卡匣上藉反相急速層析術純化(水：乙腈=95：5至50：50，含0.1%甲酸)；於乾燥前加入1N鹽酸(2毫升)及於減壓下去除揮發物獲得化合物169b呈白色固體(第二洗提對映異構物，0.072克，0.115毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A13)：Rt=19.0min，ee=98.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.13-12.15(m,2 H),8.06-8.48(m,2 H),7.58-8.06(m,5 H),7.37-7.51(m,3 H),7.00-8.55(m,2 H),6.81-7.00(m,2 H),6.66-6.77(m,1 H),5.50-6.45(m,2 H),4.32-4.68(m,2 H),2.09-4.23(m,6 H),1.80-1.98(m,3 H).UPLC-MS：0.66min,589.3[M+H]+，方法14。
實施例170
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係以實施例162之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮(中間產物D34)，及(3-氟-5-羥基苯基)二羥硼酸提供標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.29(br.s.,1 H),8.70(br.s.,1 H),8.19-8.29(m,2 H),7.97(br.s.,1 H),7.74-7.84(m,1 H),7.62-7.70(m,1 H),7.43-7.60(m,2 H),6.94(d,1 H),6.89(s,1 H),6.83(d,1 H),6.71(dt,1 H),6.50-8.60(m,2 H),5.81-5.91(m,1 H),1.87(d,3 H).UPLC-MS：0.80min,495.0[M+H]+，方法12。
實施例171
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽(實施例169，0.5克，0.799毫莫耳)於0℃溶解於DCM(3毫 升)；於0℃於激烈攪拌下加入DIPEA(0.395毫升，2.262毫莫耳)及氯甲酸1-氯乙基酯(0.651毫升，6.03毫莫耳)及反應於0℃攪拌5分鐘及於60℃攪拌2小時。許可反應冷卻至室溫及以5毫升甲醇淬熄；混合物於60℃又攪拌2.5小時及於減壓下蒸發至乾獲得粗產物，其於C-18卡匣上藉反相急速層析術純化(水：乙腈=95：5至50：50，含0.1%甲酸)獲得標題化合物(0.068克，0.125毫莫耳，16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.18-10.30(m,1 H),9.04-9.65(m,2 H),8.25-8.31(m,1 H),8.11-8.22(m,2 H),7.83-7.94(m,1 H),7.70-7.82(m,1 H),7.60-7.70(m,1 H),6.81-6.99(m,2 H),6.62-6.75(m,1 H),6.13-8.50(m,2 H),5.55-6.29(m,2 H),2.35-4.18(m,6 H),1.80-1.95(m,3 H).UPLC-MS：0.60min,499.4[M+H]+，方法13。
實施例172
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例171，0.03克，0.055毫莫耳)，1-甲基哌啶-4-酮(0.08毫升，0.066毫莫耳)及DIPEA(0.009毫升，0.055毫莫耳)於DCM(2毫升)之 溶液內，加入無水硫酸鈉及混合物於室溫攪拌10分鐘。以此順序加入乙酸(0.009毫升，0.165毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.023克，0.11毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌3小時。反應藉加入2M HCl(2毫升)淬熄，混合物經過濾及濾液於Biotage C18卡匣上藉反相層析術純化(水/乙腈90/10+0.1%甲酸至水/乙腈5/95+0.1%甲酸)。於乾燥前加入2M HCl(2毫升)及混合物於減壓下乾燥獲得標題化合物(0.025克，0.037毫莫耳，68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.58-10.68(m,2 H),8.08-8.40(m,2 H),7.81-7.99(m,1 H),7.59-7.74(m,1 H),7.43-7.55(m,1 H),6.78-6.97(m,2 H),6.56-6.73(m,1 H),6.45-7.75(m,2 H),6.09-6.29(m,1 H),5.26-6.08(m,1 H),2.54-3.29(m,13 H),1.40-2.45(m,8 H).UPLC-MS：0.89min,596.5[M+H]+，方法15。
實施例173
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物係以實施例172之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例171，0.03克，0.055毫莫耳)及3-側氧基吖呾-1-羧酸第三丁酯(0.019克， 0.110毫莫耳)獲得標題化合物(0.019克，0.030毫莫耳，55%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.43-8.56(m,1 H),8.16-8.30(m,1 H),7.82-7.95(m,1 H),7.75-8.01(m,2 H),7.52-7.72(m,1 H),6.87-7.06(m,2 H),6.64-6.80(m,1 H),5.90-6.58(m,2 H),3.30-4.90(m,9 H),2.41-3.04(m,2 H),1.92-2.22(m,3 H).UPLC-MS：0.78min,554.4[M+H]+，方法15。
實施例174
3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-異丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係以實施例172之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(實施例171，0.061克，0.122毫莫耳)及丙酮(0.010毫升，0.134毫莫耳)獲得標題化合物(2毫克，0.003毫莫耳，3%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.13-8.53(m,2 H),7.47-8.01(m,3 H),6.85-7.04(m,2 H),6.62-6.78(m,1 H),5.72-6.48(m,2 H),3.38-4.47(m,5 H),2.36-3.09(m,2 H),1.91-2.26(m,3 H),1.38-1.69(m,6 H).UPLC-MS：0.63min,541.5[M+H]+，方法13。
實施例175
3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽
標題化合物係以實施例162之類似方式製備，始於3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基))-1H-異唏-1-酮甲酸鹽(中間產物D4，0.050克)，及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼-2-基)吡啶-3-醇(0.023克，0.104毫莫耳)獲得標題化合物(0.014克，0.026毫莫耳)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.03-11.70(m,2 H),8.30-8.59(m,3 H),8.10-8.24(m,1 H),7.76-8.04(m,3 H),7.72-8.29(m,2 H),7.48-7.70(m,1 H),5.44-6.47(m,2 H),2.87-2.99(m,3 H),2.44-4.08(m,6 H),1.81-2.05(m,3 H).UPLC-MS：0.42min,496.4[M+H]+，方法13。
實施例176a(對映異構物1)及176b(對映異構物2)：3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
步驟1. 3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基(氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物Q.1)
於3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(實施例40，0.20毫莫耳)及咪唑(40.8毫克，0.060毫莫耳)於DMF(1毫升)之經攪拌之混合物內，於室溫加入TBDMSCl(45.2毫克，0.30毫莫耳)及該混合物攪拌2小時。加入額外咪唑(16毫克)及TBDMSCl(36毫克)及混合物又於同溫攪拌2小時。加入額外咪唑(27毫克)及TBDMSCl(121毫克)及於室溫持續攪拌隔夜。反應混合物以DCM稀釋及以0.5M HCl洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉過濾純化(DCM至DCM：MeOH=95：5)獲得3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基(氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物Q.1，112毫克，0.184毫莫耳，92%)。
UPLC-MS：1.57min,608.4[M+H]+，方法13。
步驟2. 3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基(氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物Q.2及Q.3)
外消旋物3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基(氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮(中間產物Q.1，0.124克，0.204毫莫耳)溶解於DCM(5毫升)與乙醇/甲醇1/1(6毫升)之混合物，及藉對掌製備性層析術接受對掌性離析。條件：管柱：Chiralpak IC(25x2.0厘米)，5微米；動相：正己烷/(2-丙醇/甲醇1/1+0.1%異丙基胺)90/10% v/v；流速：17毫升/分鐘；DAD偵測：220奈米；迴路：500微升；注入：5毫克/注入。
含有第一洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物Q.2(第一洗提出對映異構物，40毫克，0.066毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A4)：Rt=15.7min,ee>99%。UPLC-MS：1.57min,608.4[M+H]+，方法13.
含有第二洗提出對映異構物之洗提分經蒸發至乾獲得中間產物Q.3(第二洗提出對映異構物，38毫克，0.063毫莫耳)。對掌性HPLC(方法A4)：Rt=17.8min,ee=99%。UPLC-MS：1.57min,608.4[M+H]+，方法13.
步驟3. 實施例176a，3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基(氧基)-5- 氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物Q.2，於前述條件下第一洗提出之對映異構物，40毫克，0.065毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(0.2毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌5小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=97：3)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈白色固體(28毫克，0.056毫莫耳，87%)。此一化合物經證實為於方法A5之對掌性HPLC條件下第二洗提出之對映異構物：Rt=12.0min,ee=98.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.28(br.s.,1 H),8.19-8.26(m,2 H),7.75-7.80(m,1 H),7.61-7.66(m,1 H),7.51-7.57(m,1 H),7.37-7.48(m,3 H),7.11-7.16(m,1 H),6.87-6.92(m,2 H),6.82-6.87(m,1 H),6.70(dt,1 H),6.0-8.5(m,2 H),5.76(q,1 H),1.85(d,3 H).UPLC-MS：1.04min,494.3[M+H]+，方法13。
步驟4. 實施例176b，3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物
3-(1-(4-胺基-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基(氧基)-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物(中間產物Q.3，於前述條件下第二洗提出之對映異構物，0.038克，0.063毫莫耳)溶解於1M鹽酸於乙醇(0.2毫升)之溶液及混合物於室溫攪拌5小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上(DCM至DCM：MeOH=97：3)藉急速層析術純化獲得標題化合物呈白色固體(0.025克，0.05毫莫耳，80%)。此一化合物經證實為於方法A5之對掌性HPLC條件下第一洗提出之對映異構 物：Rt=7.3min,ee>99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.24(br.s.,wH),8.20-8.25(m,1 H),8.16(s,1 H),7.74-7.81(m,1 H),7.60-7.66(m,1 H),7.50-7.57(m,1 H),7.35-7.48(m,3 H),7.12-7.18(m,1 H),6.87-6.93(m,2 H),6.81-6.86(m,1 H),6.68(dt,1 H),6.00-8.50(m,2 H),5.70-5.78(m,1 H),1.84(d,3 H).UPLC-MS：1.04min,494.3[M+H]+，方法13。
本發明之化合物之藥理活性 於不含細胞之檢定分析中PI3K酶抑制活性之試管內測定
人類重組蛋白PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ係具自Millipore Ltd(美國麻州Billerica)。化合物以0.5mM溶解於DMSO，及根據製造商之指示使用ADP-GloTM激酶檢定分析(Promega，美國威斯康辛州Madison)測試其於不同濃度之活性。
簡言之，激酶反應係於384孔白孔板(Greiner Bio-One GmbH,Frickenhausen)進行。各孔載荷0.1微升測試化合物及2.5微升2x反應緩衝液(40mM Tris pH7.5，0.5mM EGTA，0.5mM Na3VO4，5mM β-甘油磷酸酯，0.1毫克/毫升BSA，1mM DTT)，含有50μM PI酶基質及PS酶基質(L-α-磷脂肌醇鈉鹽及L-α-磷脂基-L-絲胺酸，Sigma-Aldrich，美國密蘇里州St.Louis)及PI3K重組蛋白(PI3Kγ 0.25奈克/微升，PI3Kδ 1奈克/微升，PI3Kα 0.125奈克/微升，PI3Kβ 1奈克/微升)。
反應始於添加2.5微升2x ATP溶液至各孔(終濃度：PI3Kγ ATP 30μM；PI3Kδ ATP 80μM；PI3Kα ATP 50μM；PI3Kβ ATP 100μM)及於室溫培育60分鐘。接著各個激酶反應與5微升ADP-GloTM反應試劑培養40分鐘而許可未耗用的ATP耗盡。然後， 激酶檢測試劑(10微升)添加至各孔以將ADP轉換成ATP及許可使用蟲螢光素酶/蟲螢光素反應測量新合成的ATP。培養60分鐘後，使用Wallac EnVision®多重標籤讀取器(PerkinElmer，美國麻州Waltham)測定冷光信號。
曲線匹配狀況及IC50計算係使用四參數邏輯模型於XLfit(IDBS，英國Guilford)針對微軟公司(Microsoft)Excel(微軟，美國華盛頓州Redmont)進行。
結果提供如下表1。
表1：於不含細胞之檢定分析中PI3K酶抑制活性之試管內測定結果
其中該等化合物係就其相對於作用在PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ及PI3K-δ上之抑制活性之強度根據後述分類：+++：IC50<10nM
++：IC50於10-1000nM之範圍
+：IC50>1000nM
於PBMC檢定分析中PI3K酶抑制活性之試管內測定
人類周邊血液單核細胞(PBMC)係具自Lonza(Basel,CH)，經洗滌及再度懸浮於RPMI 1640培養基(w/o酚紅)補充以10%胎牛血清(FBS)、2mM麩胺、100單位/毫升青黴素(penicillin)及100微克/毫升鏈黴素(streptomycin)(Life Technologies，美國加州Carlsbad)。PBMC以105細胞/孔密度接種於被覆以6微克/毫升抗人CD3抗體(Biolegend，美國加州聖地牙哥)之96孔孔板內。
細胞於補充10%胎牛血清(FBS)之RPMI(w/o酚紅)中使用不同濃度之PI3K抑制劑(10-12M-10-5M，終DMSO濃度0.2%)，使用3微克/毫升抗人CD28抗體(BD Biosciences，美國加州聖地牙哥)共同刺激及於37℃於95%空氣及5%二氧化碳之環境下培養72小時。人IL-6及IL-17係於懸浮液根據製造商之指示，使用成對抗體定量ELISA套組(分別得自Life Technologies，美國加州Carlsbad及R&D Systems，美國明尼蘇達州Minneapolis)測定。
IC50值係使用Graph Pad Prism v.6(GraphPad Software公司，加州拉荷拉市)藉非線性迴歸分析而從濃度-反應曲線測定。
本發明之代表性化合物顯示就該PI3K-δ亞單元而言低於1μM之IC50。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：各個R當存在時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-OR6；-SR6；-S(O)q-R8；-NR10R11；-鹵原子；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C3-C7)環烷基；-(C5-C7)環烯基；-(C2-C6)烯基；-(C2-C6)炔基；-經取代或未經取代之芳基；及-經取代或未經取代之雜芳基； R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3及R4為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C6)烷基；及-(C1-C6)鹵烷基；R5係選自於由下列所組成之組群：-H -OR7；-SR7；-S(O)q-R9；-鹵原子；-NR12R13；-CN；-C(O)NR12R13；-COOR14；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C1-C6)羥基烷基；-(C1-C6)胺基烷基；-(C3-C7)環烷基；-芳基(C1-C3)烷基；-(C5-C7)環烯基；-(C2-C6)烯基； -(C2-C6)炔基；-(C2-C6)胺基炔基；-經取代或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；-經取代或未經取代之芳基；及-經取代或未經取代之雜芳基；R6、R7及R14為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C1-C6)羥基烷基；-(C1-C6)胺基烷基；-芳基(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷醯基；-芳基羰基；及-芳基(C2-C4)烷醯基；R8及R9為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C1-C6)羥基烷基；-(C1-C6)胺基烷基；-經取代或未經取代之芳基；-經取代或未經取代之雜芳基；及 -NR12R13；R10、R11、R12及R13為相同或相異，於各次出現時係獨立地選自於由H、(C1-C6)胺基烷基、(C1-C6)羥基烷基及(C1-C6)烷基所組成之組群，或R10與R11或R12與R13與其鏈接之氮原子一起可形成5員至6員雜環基；Z為當存在時每次獨立地選自於O、NH、C(O)、NHC(O)、C(O)NH、S、S(O)及S(O)2中之一原子或一基團；m為零或1；n為1或2；p為零或1至3之範圍之整數；q為1或2；Cy係選自於由下列所組成之組群：-經取代或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；-經取代或未經取代之芳基；及-經取代或未經取代之雜芳基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IA)所示： 其中n=1，R3具有除H外如前述之相同意義，R4為H及該對掌性碳 (*)之絕對組態為(R)。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IA)所示： 其中n=1，R3具有除H外如前述之相同意義，R4為H及該對掌性碳(*)之絕對組態為(S)。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係呈非對映異構物之混合物存在。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H及(C1-C6)烷基；R4為H；R5係選自H；鹵原子；OR7；芳基(C1-C3)烷基；(C5-C7)環烯基；(C2-C6)炔基；(C2-C6)胺基炔基；經取代或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代或未經取代之芳基；及經取代或未經取代之雜芳基；R、R7、m、n、p、Z及Cy係如前述定義；及其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，p為0或1；R為不存在或係選自於由鹵原子及(C1-C6)烷基所組成之組群； R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基、乙基及丙基；R4為H；R5係選自H；氟；溴；苯基；苯基甲基；2-、3-或4-吡啶基；5-噻唑基；2-、3-、4-或5-噻吩基，1H-吡唑-4-基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，環己烯基，丙-1-炔基，1,2,3,6-四氫吡啶-4-基，1,2,5,6-四氫吡啶-3-基，8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基，及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，其選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子、(C1-C6)烷基、OR7、-S(O)q-R9、-C(O)NR10R11、COOR14、(C1-C6)羥基烷基、經取代或未經取代之(C1-C6)胺基烷基、(C1-C6)烷醯基、經取代或未經取代之(C3-C6)雜環烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基及NR10R11；R7、R9、R10、R11、R14、m、n、q、Z及Cy係如前述定義；及其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，p為0；R為不存在；R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基、乙基及丙基；R4為H；R5係選自苯基；苯基甲基；2-、3-或4-吡啶基；5-噻唑基，2-、3-、4-或5-噻吩基，1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，其選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：氟、溴、甲基、甲氧基、胺基、二甲基胺基、4-啉基磺醯基、4-(2-啉基乙氧基)、 4-啉基甲基、及4-哌基甲基；哌啶-1-基甲基、4-甲基哌-1-基羰基、(2-(二甲基胺基)乙基)-羰基、乙醯基、苯基甲基、苯基甲氧基-羰基、4,4,5,5-四甲基-1,3-二-2-基、吡咯啶-1-基甲基、貳(2-羥基乙基)胺基甲基、羥基甲基、二甲基胺基甲基、(二甲基胺基)丙基、4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基、哌-2-酮-1-基甲基、環丙基甲基、羥基羰基、吡啶-4-基甲基；m、n、Z及Cy係如前述定義；及其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，R1及R2皆為H或經組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基、乙基及丙基；R4為H；R5係選自H；鹵原子；OR7；芳基(C1-C3)烷基；經取代或未經取代之(C3-C6)雜環烷基；經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；Z當存在時為選自於O、NH、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、S、SO及SO2中之一原子或一基團；Cy為選自於由下列所組成之組群之雜芳基：7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；及2-吡基，吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基，吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基，吡啶并[2,3-d]嘧啶-8-基-5-酮，噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基，噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基，其全部皆係選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷 基、CN、NR10R11、選自於苯基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、2-、3-、4-、5-、6-吡啶基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡-2-基、嘧啶-5-基、嗒-4-基及2-、4-、5-噻唑基之選擇性地經取代之芳基及選擇性地經取代之雜芳基；R、R7、R10、R11、m、n、p係如前述定義；及其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1及R2係組合而形成側氧基(=O)；R3係選自H、甲基或乙基；R4為H；R5係選自H；選自氟及溴之鹵原子；芳基，其為苯基；芳基(C1-C3)烷基，其為苯基甲基；雜芳基，其選自2-、3-或4-吡啶基、5-噻唑基、2-、3-、4-或5-噻吩基；(C3-C6)雜環烷基，其選自1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基及4-環己烯基，其全部皆係選擇性地經以選自於下列中之一或多個基團取代：氟，溴，甲基，甲氧基，二甲基胺基，啉基磺醯基，啉基乙氧基，啉基甲基，及哌基甲基；4-甲基哌-1-羰基，4-(2-羥基乙基)哌-1-基-甲基，哌-2-酮-1-基-甲基，吡啶-4-基-甲基；Z為當存在時每次獨立地選自於O、NH、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、S、SO及SO2中之一原子或一基團；Cy為選自於由下列所組成之組群之雜芳基：7H-嘌呤-7-基；9H-嘌呤-9-基；9H-嘌呤-6-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基；1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基；及2-、4-、5-或6-嘧啶基；2-吡基，其全部皆係選擇性地經以選自於下列中之一或 多個基團取代：Cl、Br、F、I、甲基、三氟甲基、CN；NH2；NH-CH3；N(CH3)2；3-甲基-1H-吲唑-5-基，1H-吲唑-4-基；3-氟-5-羥基苯基；1-(3-氟-4-羥基苯基)；6-、5-、4-羥基吡啶-3-基，6-、5-甲氧基吡啶-3-基，5-胺基吡啶-3-基，5-氟吡啶-3-基，5-氟-6-羥基吡啶-3-基，6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基，5-羥基-6-甲基吡啶-3-基，6-、5-(羥基甲基)吡啶-3-基，2-胺基噻唑-5-基；2-(乙醯胺基)-(噻唑-5-基)，2-胺基嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-羥基嘧啶-5-基，吡-2-基，6-羥基吡-2-基及3-氟-4-異丙氧基苯基；R、m、n、p係如前述定義；及其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於：3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(3-(啉磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮； 3-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(啉磺醯基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-異唏-1-酮； 4-胺基-8-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-(2-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3-氟苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙 基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-間-甲苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；4-胺基-6-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異 構物2；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(啉基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(啉基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-環己烯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(2-羥基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；N-(5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)乙醯胺；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苄醯胺；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((貳(2-羥基乙基)胺基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(羥基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；4-((5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-基)甲基)哌-2-酮；5-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)噻吩-2-羧酸；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苄基-1H-異唏-1-酮；4-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-胺基-6-((1-(4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1-側氧基-1H-異唏-3-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；4-苯基-3-(1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-基胺基)乙基)-1H-異 唏-1-酮；4-苯基-3-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；N-(5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺；3-(1-(4-胺基-3-(5-胺基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-羥基吡-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-1H-異唏-1-酮鹽酸鹽；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-氟-6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-3-五氟化硫)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；5-(4-胺基-1-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)菸鹼腈；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(2,6-二胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；4-苯基-3-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；4-苯基-3-(1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)-1H-異唏-1-酮；2-胺基-N-(1-(1-側氧基-4-苯基-1H-異唏-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺；3-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4-(5-(啉基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2-胺基噻啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-1-酮；4-胺基-6-((1-(1-側氧基-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-異唏-3-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(4-胺基-1-((4-苯基-1H-異唏-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟酚；5-(4-胺基-1-((4-苯基-1H-異唏-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-醇；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(啉基甲基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；4-(3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1-側氧基-1H-異唏-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(哌-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(5-(3-(二甲基胺基)丙基)噻吩-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙 基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)苯基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(4-(二甲基胺基)丁醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1- 酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基吖呾-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-(環丙基甲基)吖呾-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(3-(二甲基胺基)-丙-1-炔-1-基)-1H-異唏-1-酮； 3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-甲基-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氯-4-苯基-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-4-苯基-1H-異唏-1-酮；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(噻唑-5-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2； 3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-(吖呾-3-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-(1-異丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙 基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-異唏-1-酮；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物1；3-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4-苯基-1H-異唏-1-酮單一對映異構物2；及其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為單獨使用或組合一或多個活性成分，混合一或多個醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其係用作為藥物。
  13. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療與PI3K酶機制相關病症之藥物。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中，與PI3K酶機制相關病症係選自於由下列所組成之組群：呼吸疾病包括特發性慢性咳嗽、咳嗽變異型氣喘、胸部腫瘤或肺癌相關的咳嗽、病毒性或後病毒性咳嗽、上呼吸道咳嗽症候群(UACS)或鼻液倒流型咳嗽、或胃食道逆流病相關的咳嗽(酸逆流及非酸逆流兩者)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病(諸如特發性肺纖維變性(IPF))、充血性心臟病、類肉瘤病或感染(諸如哮鳴咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維變性(IPF))；病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染及呼吸疾病諸如氣喘及COPD之病毒性加劇)；非病毒性呼吸道感染(包括麴菌病及利什曼原蟲病)；過敏病(包括過敏性鼻炎及異 位性皮膚炎)；自體免疫病(包括類風濕性關節炎及多發性硬化)；發炎病症(包括發炎性腸病)；心血管病(包括血栓及動脈粥腫硬化)；血液學惡性病；神經退化病；胰炎；多重器官衰竭；腎病；血小板凝集；癌症；精子活動力；移植排斥；植體排斥；肺損傷；及疼痛(包括類風濕性關節炎或骨關節炎相關的疼痛、背痛、普通發炎性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、發炎性神經病變疼痛(外傷)、三叉神經痛及中樞疼痛)。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中，與PI3K酶機制相關病症為氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維變性(IPF)。
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