TW201623300A - 非典型蛋白質激酶c之氮雜喹唑啉抑制劑 - Google Patents
非典型蛋白質激酶c之氮雜喹唑啉抑制劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201623300A TW201623300A TW104109278A TW104109278A TW201623300A TW 201623300 A TW201623300 A TW 201623300A TW 104109278 A TW104109278 A TW 104109278A TW 104109278 A TW104109278 A TW 104109278A TW 201623300 A TW201623300 A TW 201623300A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pyridin
- pyrido
- pyrimidin
- amine
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本發明提供一種式(I)化合物
□及/或其鹽,其中R1、G及X如本文所定義。式(I)化合物及/或其鹽具有aPKC抑制活性,且可用於治療增生性病症。亦提供包含式(I)化合物及/或其鹽之組成物。
Description
本申請案主張2014年3月25日申請之美國臨時申請案第61/970,006號之權益,其以全文引用之方式併入本文中。
PKC ι及PKC ζ(寄存編號分別為NM_002740及NM_002744)一起界定蛋白質激酶C(PKC)家族之非典型子類。aPKC在結構上及功能上不同於經典/習知且新穎的其他PKC子類,因為其催化活性不依賴於二醯基甘油及鈣(Ono,Y.,Fujii,T.,Ogita,K.,Kikkawa,U.,Igarashi,K.及Nishizuka,Y.(1989).Protein kinase C zeta subspecies from rat brain:its structure,expression,and properties.Proc Natl Acad Sci U S A 86,3099-3103)。PKC ι及PKC ζ在結構上含有C端絲胺酸/蘇胺酸激酶域(AGC類)及含有Phox Bem 1(PB1)域之N端調節區,該有Phox Bem 1(PB1)域涉及調節對aPKC功能關鍵之蛋白質:蛋白質相互作用。在胺基酸層面上,aPKC共有72%總同源性,然而激酶域共有84%一致性且活性位點中僅單個胺基酸
不同。此驚人的同源性表明不能預期ATP競爭性配位體呈現顯著aPKC同功異構物選擇性。
aPKC已涉及多種多樣個信號傳導路徑,表明信號傳導功能冗餘且獨特。兩種同功異構物在調節多個細胞類型中細胞極性之建立及維持之機制中作為中心成員出現(查閱Suzuki,A.及Ohno,S.(2006).The PAR-aPKC system:lessons in polarity.J Cell Sci 119,979-987)。使用基因剔除小鼠對其功能進行基因解剖亦顯示PKC ζ在NF-kB信號傳導之調節中(Leitges,M.,Sanz,L.,Martin,P.,Duran,A.,Braun,U.,Garcia,J.F.,Camacho,F.,Diaz-Meco,M.T.,Rennert,P.D.及 Moscat,J.(2001).Targeted disruption of the zetaPKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway.Mol Cell 8,771-780)及PKC ι在胰島素分泌及作用中起較佳作用(Farese,R.V.,Sajan,M.P.,Yang,H.,Li,P.,Mastorides,S.,Gower,W.R.,Jr.,Nimal,S.,Choi,C.S.,Kim,S.,Shulman,G.I.,等人(2007).Muscle-specific knockout of PKC-lambda impairs glucose transport and induces metabolic and diabetic syndromes.J Clin Invest 117,2289-2301)。另外,兩種同功異構物均已涉及癌症之發病機制,作為新穎治療途徑起到抑制aPKC之強大作用。
PKC ι為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中之已知致癌基因。在一項研究中,展示在69%之NSCLC病例中,在蛋白質層面,其受到過度表現。與此一致,PKC ι基因(存在於染色體3q26上之PRKCI)展示在36.5%所檢測NSCLC腫瘤(包括96%之鱗狀細胞癌亞型)中有所擴增(Regala,R.P.,Weems,C.,Jamieson,L.,Khoor,A.,Edell,E.S.,Lohse,C.M.及Fields,A.P.(2005b).Atypical protein kinase C iota is an oncogene in human
non-small cell lung cancer.Cancer Res 65,8905-8911)。亦已報導在44%之卵巢癌(包括>70%之漿液上皮卵巢癌)中有3q26之擴增,其中3q26擴增轉變成增加之PKC ι蛋白質表現。此外,增加之PKC ι表現與NSCLC及卵巢癌之預後不良相關,其中其可充當侵襲性疾病之診斷性生物標記(Eder,AM.,Sui,X.,Rosen,D.G.,Nolden,L.K.,Cheng,K.W.,Lahad,J.P.,Kango-Singh,M.,Lu,K.H.,Warneke,C.L.,Atkinson,E.N.等人.(2005).Atypical PKCiota contributes to poor prognosis through loss of apical-basal polarity and cyclin E overexpression in ovarian cancer.Proc Natl Acad Sci U S A 102,12519-12524;Zhang,L.,Huang,J.,Yang,N.,Liang,S.,Barchetti,A.,Giannakakis,A.,Cadungog,M.G.,O'Brien-Jenkins,A.,Massobrio,M.,Roby,K.F.等人(2006).Integrative genomic analysis of protein kinase C(PKC)family identifies PKCiota as a biomarker and potential oncogene in ovarian carcinoma.Cancer Res 66,4627-4635)。3q26擴增已在許多其他癌症觀測到,包括食道鱗狀細胞癌(Yang,Y.L.,Chu,J.Y.,Luo,M.L.,Wu,Y.P.,Zhang,Y.,Feng,Y.B.,Shi,Z.Z.,Xu,X.,Han,Y.L.,Cai,Y.等人(2008).Amplification of PRKCI,located in 3q26,is associated with lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma.Genes Chromosomes Cancer 47,127-136)及乳癌(Kojima,Y.,Akimoto,K.,Nagashima,Y.,Ishiguro,H.,Shirai,S.,Chishima,T.,Ichikawa,Y.,Ishikawa,T.,Sasaki,T.,Kubota,Y.等人(2008).The overexpression and altered localization of the atypical protein kinase C lambda/iota in breast cancer correlates with the pathologic type of these tumors.Hum Pathol 39,824-831),表明PKC ι亦可參與此等疾病之發病機制。
在NSCLC中,PKC ι之主要功能為經由Rac1/PAK/MEK/ERK信號傳導軸驅動轉化生長。然而,PKC ι亦在NSCLC存活、對化學治療之抗性及經由獨特路徑侵襲中發揮作用(查閱Fields,A.P.及Regala,R.P.(2007).Protein kinase C iota:human oncogene,prognostic marker and therapeutic target.Pharmacol Res 55,487-497)。在卵巢癌中,轉化生長與上皮細胞極性失調及環E表現增加相關(Eder等人,2005),表明PKC ι可經由多個機制影響癌症表現型。出現引人注目的證明表明PKC ι之抑制可為對抗特徵在於PKC ι表現增加之腫瘤之有用治療性方法。在轉殖基因模型中,結腸中PKC ι活性升高之小鼠對致癌物誘發之結腸癌發生更為敏感,且激酶死亡之PKC ι突變體之表現藉由致癌Ras阻斷腸細胞之轉化(Murray,N.R,Jamieson,L.,Yu,W.,Zhang,J.,Gokmen-Polar,Y.,Sier,D.,Anastasiadis,P.,Gatalica,Z.,Thompson,E.A.及Fields,A.P.(2004).Protein kinase Ciota is required for Ras transformation and colon carcinogenesis in vivo.J Cell Biol 164,797-802)。最終,藉由金衍生物(金硫代蘋果酸鹽(ATM))實現之PKC ι之基因或藥理學抑制阻斷軟瓊脂中NSCLC細胞之生長且顯著減小NSCLC之異種移植模型中之腫瘤體積(Regala,R.P.,Thompson,E.A.及Fields,A.P.(2008).Atypical protein kinase C iota expression and aurothiomalate sensitivity in human lung cancer cells.Cancer Res 68,5888-5895;Regala,R.P.,Weems,C,Jamieson,L.,Copland,J.A.,Thompson,E.A.及Fields,AP.(2005a).Atypical protein kinase Ciota plays a critical role in human lung cancer cell growth and tumorigenicity.J Biol Chem 280,31109-31115)。
儘管aPKC同功異型物之間高度類似,但PKC ζ在癌症中
之作用不同於PKC ι。PKC ζ藉由磷酸化及拮抗響應於菸鹼之Bax之促凋亡作用在NSCLC細胞存活中起作用(Xin,M.,Gao,F.,May,W.S.,Flagg,T.及Deng,X.(2007).Protein kinase Czeta abrogates the proapoptotic function of Bax through phosphorylation.J Biol Chem 282,21268-21277)。PKC ζ活性亦與對各種細胞毒性及遺傳毒性藥劑之抗性有關。舉例而言,在人類白血病細胞中,PKC ζ之過度表現對1-(3-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-C)、道諾黴素(daunorubicin)、依託泊苷(etoposide)及米托蒽醌(mitoxantrone)誘發之細胞凋亡賦予抗性(Filomenko,R,Poirson-Bichat,F.,Billerey,C,Belon,J.P.,Garrido,C,Solary,E.及Bettaieb,A.(2002).Atypical protein kinase C zeta as a target for chemosensitization of tumor cells.Cancer Res 62,1815-1821;Plo,I.,Hernandez,H.,Kohlhagen,G.,Lautier,D.,Pommier,Y.及Laurent,G.(2002).Overexpression of the atypical protein kinase C zeta reduces topoisomerase II catalytic activity,cleavable complexes formation,and drug-induced cytotoxicity in monocytic U937 leukemia cells.J Biol Chem 277,31407-31415)。此外,經由激酶死亡突變體之表現抑制PKC ζ活性在試管內及活體內使白血病細胞對依託泊苷之細胞毒性作用敏感(Filomenko等人,2002).Atypical protein kinase Cregulates dual pathways for degradation of the oncogenic coactivator SRC-3/AIB1.Mol Cell 29,465-476),且已假定此等蛋白質中之兩者在乳癌中之他莫昔芬抗性中起作用(Iorns,E.,Lord,C.J.及Ashworth,A.(2009).Parallel RNAi and compound screens identify the PDK1 pathway as a target for tamoxifen sensitization.Biochem J 417,361-370;Osborne,C.K.,Bardou,V.,Hopp,T.A.,Chamness,G.C.,Hilsenbeck,S.G.,Fuqua,S.A.,Wong,J.,Allred,D.C.,Clark,G.M.及Schiff,R.
(2003).Role of the estrogen receptor coactivator AIB1(SRC-3)and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer.J Natl Cancer Inst 95,353-361)。此等研究一起表明PKC ζ活性之抑制可藉由充當臨床中大量常用化學毒性劑之化學增感劑而具有有益治療作用。
進一步證明可具有重要治療益處之PKC ζ之小分子抑制近年來已自將PKC ζ信號傳導與mTOR路徑連接之腫瘤模型中顯露出來。PKC ζ在濾泡性淋巴瘤中得以組成性活化且已鑑別為抗CD20治療性抗體利妥昔單抗(rituximab)之新穎標靶(Leseux,L.,Laurent,G.,Laurent,C.,Rigo,M.,Blanc,A.,Olive,D.及Bezombes,C.(2008).PKC zeta mTOR pathway:a new target for rituximab therapy in follicular lymphoma.Blood 111,285-291)。利妥昔單抗藉由靶向PKC ζ-MAPK-mTOR路徑抑制濾泡性淋巴瘤增殖,表明PKC ζ為利妥昔單抗之標靶且為其抗白血病作用之關鍵調節因子。藉由PKC ζ調節mTOR/p70S6K路徑亦涉及前列腺癌細胞轉移至與雄性素無關之病況(Inoue,T.,Yoshida,T.,Shimizu,Y.,Kobayashi,T.,Yamasaki,T.,Toda,Y.,Segawa,T.,Kamoto,T.,Nakamura,E.及Ogawa,O.(2006).Requirement of androgen-dependent activation of protein kinase Czeta for androgen-dependent cell proliferation in LNCaP Cells and its roles in transition to androgen-independent cells.Mol Endocrinol 20,3053-3069)。最終,含有Par4(一種PKCC之負性調節因子)同種接合子缺失之小鼠呈現PKCC活性大大增強。此等小鼠自發地顯現前列腺及子宮內膜腫瘤,且與PKCC在肺癌中之作用一致增強Ras誘發之肺癌發生(Garcia-Cao,I.,Duran,A.,Collado,M.,Carrascosa,M.J.,Martin-Caballero,J.,Flores,J.M.,Diaz-Meco,M.T.,Moscat,J.及Serrano,M.
(2005).Tumour-suppression activity of the proapoptotic regulator Par4.EMBO Rep 6,577-583;Joshi,J.,Fernandez-Marcos,P.J.,Galvez,A.,Amanchy,R,Linares,J.F.,Duran,A.,Pathrose,P.,Leitges,M.,Canamero,M.,Collado,M.等人(2008).Par-4 inhibits Akt and suppresses Ras-induced lung tumorigenesis.EMBO J 27,2181-2193)。
需要用作醫藥劑之aPKC抑制劑。
本申請案提供一種式(I)化合物
及/或其鹽,其中R1、G及X如本文所定義。
式(I)化合物及/或其鹽具有aPKC抑制活性,且可用於治療aPKC相關病症或病狀。
本申請案進一步提供一種醫藥組成物,其包含式(I)化合物及/或其鹽以及至少一種用於其之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中,本申請案提供一種治療罹患aPKC相關病症或病狀之個體之方法,其包含:向個體投予式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
本申請案進一步提供一種治療個體之增生性病症之方法,其
包含向個體投予治療有效量之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
I. 定義
如本文所用,當提及諸如量、時距及其類似物之可測量值時,「約(about)」意欲涵蓋值之合理變化,諸如指定值之±10%。舉例而言,短語「約50(about 50)」涵蓋50之合理變化,諸如數值50之±10%,或為45至55。
「烷基(alkyl/alkyl group)」指分支鏈或非分支鏈飽和烴鏈之單價基團。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、異丙基、第三丁基、異丁基等。烷基典型地含有1至10個碳原子,諸如1至6個碳原子或1至4個碳原子,且可經取代或未經取代。
「伸烷基(alkylene/alkylene group)」指分支鏈或非分支鏈飽和烴鏈之二價基團。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基異構體(-CH(CH3)-及-CH2CH2-)、伸丙基異構體(-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-及-CH2CH2CH2-)等。伸烷基典型地含有1至10個碳原子,諸如1至6個碳原子,且可經取代或未經取代。
「烯基(alkenyl/alkenyl group)」指含有至少一個雙鍵之分支鏈或非分支鏈烴鏈之單價基團。實例包括(但不限於)乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基及3-己烯-1-基。烯基典型地含有2至10個碳原子,諸如
2至6個碳原子或2至4個碳原子,且可經取代或未經取代。
「炔基(alkynyl/alkynyl group)」指含有至少一個參鍵之分支鏈或非分支鏈烴鏈之單價基團。實例包括(但不限於)乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基及3-戊炔-1-基。炔基典型地含有2至10個碳原子,諸如2至6個碳原子或2至4個碳原子,且可經取代或未經取代。
「芳基(aryl/aryl group)」指苯基及7至15員單價基團之雙環或三環烴環系統,包括橋連、螺及/或稠合環系統,其中環中之至少一者為芳族環。芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)萘基、二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基及6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基。芳基可含有6(亦即苯基)、或9至15個環原子,諸如6(亦即苯基)、或9至11個環原子,例如6(亦即苯基)、9或10個環原子。
「伸芳基(arylene/arylene group)」指伸苯基(-C6H4)或7至15員二價基團之雙環或三環烴環烴環系統,包括橋連、螺及/或稠合環系統,其中環中之至少一者為芳族環。伸芳基可經取代或未經取代。舉例而言,伸芳基可含有6(亦即伸苯基)、9至15個環原子;諸如6(亦即伸苯基)、或9至11個環原子;例如6(亦即伸苯基)、9或10個環原子。伸芳基亦可包括在環碳上經一或多個-OH官能基取代(其可進一步互變異構化以得到環C=O基團)之環系統。
「芳基烷基(arylalkyl/arylalkyl group)」指氫原子經芳基置換之烷基,其中烷基及芳基如先前所定義(亦即芳基烷基-)。芳烷基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基(C6H5CH2-)。
「環烷基(cycloalkyl/cycloalkyl group)」指單價基團之非芳族
碳環系統,其可為飽和或不飽和的、經取代或未經取代的且可為單環、雙環或三環的,且可為橋連、螺及/或稠合的。實例包括(但不限於)環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、降冰片基、降冰片烯基、雙環[2.2.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烯、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷。環烷基可含有3至10個環原子,諸如3至7個環原子(例如3個環原子、5個環原子、6個環原子或7個環原子)。
「環烷基烷基(cycloalkylalkyl/cycloalkylalkyl group)」指氫原子經環烷基置換之烷基,其中烷基及環烷基如先前所定義(亦即環烷基烷基-)。環烷基烷基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)環己基甲基(C6H11CH2-)。
「鹵烷基(haloalkyl/haloalkyl group)」指一或多個氫原子經鹵素原子置換之烷基。鹵烷基包括飽和烷基與不飽和烯基及炔基,諸如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。
「鹵素(halogen)」包括氟、氯、溴及碘。
「雜芳基(heteroaryl/heteroaryl group)」指(a)5及6員單環芳環,其除碳原子以外含有至少一個雜原子,諸如氮、氧或硫,及(b)7至15員雙環及三環,其除碳原子以外含有至少一個雜原子,諸如氮、氧或硫,且其中環中之至少一者為芳族環。雜芳基可經取代或未經取代,且可為橋連、螺及/或稠合的。實例包括(但不限於)2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-
二氫喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并基、苯并噻基、烷基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、吡基、嗒基、3-嗒基或4-嗒基、2-吡基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嗒-4-基、吡-2-基、啶基、喋啶基、酞基、嘌呤基、咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、2H-1-苯并哌喃基、苯并噻二、苯并噻基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喏啉基、異吲哚基、異喹啉基、10-氮雜-三環[6.3.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氧雜-10-氮雜-三環[6.3.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氮雜-三環[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯基、10-氮雜-三環[6.3.2.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯基、1,3,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-2-酮基、1,3,4,5-四氫-苯并[b]氮呯-2-酮基、2,3,4,5-四氫-苯并[c]氮呯-1-酮基、1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮呯-5-酮基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、5,6,8,9-四氫-7-氧雜-苯并環庚烯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯基、1,2,4,5-四氫-苯并[e][1,3]二氮呯-3-酮基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯基、3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氮呯-5-酮基、6,7,8,9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環庚烯基、5,5-二側氧基-6,7,8,9-四氫-5-硫雜-8-氮雜-苯并環庚烯基及2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氮呯基。舉例而言,雜芳基可含有5、6或8至15個環原子。
作為另一實例,雜芳基可含有5至10個環原子,諸如5、6、9或10個環原子。
「雜芳基烷基(heteroarylalkyl/heteroarylalkyl group)」指氫原子經雜芳基置換之烷基,其中烷基及雜芳基如先前所定義(亦即雜芳基烷基-)。雜芳基烷基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)吡啶基甲基
異構體(或或)。
「雜環烷基(heterocycloalkyl/heterocycloalkyl group)」指3至15員單環、雙環及三環非芳族環,其可為飽和或不飽和的,可經取代或未經取代,可為橋連、螺及/或稠合的,且其除碳原子以外含有至少一個雜原子,諸如氮、氧、硫或磷。實例包括(但不限於)四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啉基、硫代啉基、高啉基、高哌啶基、高哌基、硫代啉基-5-氧化物、硫代啉基-S,S-二氧化物、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻吩基、高哌啶基、高硫啉基-S,S-二氧化物、唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-5-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫啉基、-5-氧化物、啶基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚基、3,8-二氮-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮-雙環[3.2.2]壬基、[1,4]氧磷雜環丁烷基-4-氧化物、[1,4]氮磷雜環丁烷基-4-氧化物、[1,2]氧雜磷基-2-氧化物、磷雜環丁烷基-1-氧化物、[1,3]氮磷雜環戊烷基
-3-氧化物、[1,3]氧雜磷基-3-氧化物及7-氧雜雙環[2.2.1]庚基。雜環烷基除碳原子以外可含有至少一個氮、氧或硫。舉例而言,雜環烷基除碳原子以外可含有至少一個氮或氧。雜環烷基除碳原子以外可含有至少一個氮。雜環烷基可含有碳原子及1或2個氮原子。雜環烷基可含有碳原子及氧原子。雜環烷基可含有碳原子、氮原子及氧原子。雜環烷基可含有碳原子、氮原子及硫原子。雜環烷基可含有碳原子及硫原子。雜環烷基可含有3至10個環原子。雜環烷基可含有3至7個環原子。雜環烷基可含有5至7個環原子,諸如5個環原子、6個環原子或7個環原子。除非另外指明,否則在可能的情況下上述雜環烷基可C-連接或N-連接,且使得產生穩定結構。舉例而言,哌啶基可為哌啶-1-基(N-連接)或哌啶-4-基(C-連接)。
「伸雜環烷基(heterocycloalkylene/heterocycloalkylene group)」指二價基團之3至15員單環、雙環或三環非芳族環系統,其可為飽和或不飽和的,可經取代或未經取代,可為橋連、螺及/或稠合的,且其除碳原子以外含有至少一個雜原子,諸如氮、氧、硫或磷。實例包括(但不限於)
伸氮丙啶基異構體(或或或)。伸雜環烷基
除碳原子以外可含有至少一個氮、氧或硫。伸雜環烷基除碳原子以外可含有至少一個氮或氧。伸雜環烷基除碳原子以外可含有至少一個氮。舉例而言,伸雜環烷基可含有3至10個環原子;諸如3至7個環原子。伸雜環烷基可含有5至7個環原子,諸如5個環原子、6個環原子或7個環原子。除非另外指明,否則在可能的情況下上述伸雜環烷基可C-連接及/或N-連接且使得產生穩定結構。伸雜環烷基亦可包括在環碳上經一或多個-OH官能基
取代(其可進一步互變異構化得到環C=O基團)及/或在環硫原子上分別經一個(1)或兩個(2)氧原子取代得到S=O或SO2基團,及/或在環磷上經氧原子取代得到P=O之環系統。
「雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl/heterocycloalkylalkyl group)」指氫原子經雜環烷基置換之烷基,其中烷基及雜環烷基如先前所定義(亦即雜環烷基烷基至)。雜環烷基烷基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)吡咯啶基甲基(C4H8NCH2-)。
「醫藥學上可接受(Pharmaceutically acceptable)」指生理學上可耐受之物質,其在向人類投予時不會典型地產生過敏性或其他不適當之反應,諸如胃不適、眩暈及其類似物。
「醫藥組成物(Pharmaceutical composition)」指可用以治療人類之疾病、病狀或病症之組成物。
「假鹵素(Pseudohalogen)」指-OCN、-SCN、-CF3及-CN。
「穩定(Stable)」或「化學穩定(chemically stable)」指自反應混合物以有用純度充分穩固分離之化合物。本申請案僅針對穩定化合物之製備。當替代取代基之清單包括由於原子價要求、化學穩定性或其他原因而不能用以取代特定基團之成員時,該清單意欲在上下文中解讀為包括該清單之適用於取代特定基團之彼等成員。舉例而言,R1可為視情況經1至13個R19取代之C1-6烷基;當R1為甲基時,甲基視情況經1至3個R19取代。
「治療有效量(Therapeutically effective amount)」指足以抑制、停止或致使特定個體或個體群體中所治療之病症或病狀改良的化合物量。
舉例而言,在人類或其他哺乳動物中,治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式確定,或對於所治療之特定疾病及個體可為美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)或等效外國機構之準則所需之量。應瞭解適當劑型、劑量及投藥途徑之確定在一般熟習醫藥及醫學技術者之水準內。
「治療(treatment」)指與所治療之病症相關或由其引起的至少一個症狀或特徵之急性或預防性減輕或緩解。舉例而言,治療可包括減輕病症之若干症狀或完全根除病症。
II. 化合物
本申請案之化合物藉由(但不限於)以下經編號之實施例描述。當高編號具體實例在替代物中回指多個先前低編號具體實例,且含有不存在於低編號具體實例中之新限制時,高編號具體實例意欲表示替代物中之每一者之描述。舉例而言,若具體實例2回指具體實例1且含有不存在於具體實例1中之限制,具體實例3回指具體實例1或2且含有不存在於具體實例1或2中之限制,具體實例4回指具體實例1-3且含有不存在於具體實例1、2或3中之限制,則具體實例4意欲為具有具體實例1及4之限制之總屬的明確描述、具有具體實例2及4之限制之總屬的明確描述(亦即1、2及4)及具有具體實例3及4之限制之總屬的明確描述(亦即1、3及4,及1、2、3及4)。舉例而言,若具體實例1為R2、R3及R4獨立地為烷基或芳基之式(I)化合物,且具體實例2為R2定義為烷基之具體實例1之化合物,且具體實例3為R3定義為烷基之具體實例1或2之化合物,且具體實例4為R4定義為烷基之具體實例1-3中任一項之化合物,則具體實
例4為具有具體實例1及4之限制之總屬的明確描述(亦即R2及R3為烷基或芳基且R4為烷基之式(I)化合物)、具有具體實例2及4之限制之總屬的明確描述(亦即R3為烷基或芳基且R2及R4為)之式(I)化合物)、具有具體實例3及4之限制之總屬的明確描述(亦即R2為烷基或芳基且R3及R4為烷基之式(I)化合物;及R2、R3及R4均為烷基之式(I)化合物)。
應注意,就此而言當高編號具體實例指低編號具體實例且含有不存在於低編號具體實例中之基團之限制時,在上下文中高編號具體實例應解釋為忽略缺失基團。舉例而言,若具體實例1敍述X為H、C1-10烷基或-C(=O)R28之式(I)化合物,具體實例2敍述X為H或C1-10烷基之具體實例1之化合物且具體實例3敍述R28為烷基之具體實例1或2之化合物,則具體實例3定義具有具體實例1及3之限制之總屬及具有具體實例2及3之限制之總屬(亦即1、2及3)。在藉由具體實例2及3之限制定義之總屬中,X不可為-C(=O)R28;因此此總屬應解釋為忽略R28=烷基之具體實例3定義(亦即具體實例2及3之總屬具有與具體實例2之總屬相同之範圍)。
本文使用並未特定敍述構成原子之質量數或同位素比率之結構式定義本申請案之化合物。本申請案欲包括構成原子以任何同位素形式比率存在之化合物。舉例而言,碳原子可以任何12C、13C及14C比率存在;氫原子可以任何1H、2H及3H比率存在;等。較佳地,本申請案化合物中.之構成原子以天然存在之同位素形式比率存在。
具體實例1
一種式(I)化合物(I)及/或其鹽,
其中:
G選自由以下組成之群:、或
X選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-C(=O)R28、-C(=O)OR28、-C(=O)NR24R28、-C(=O)C(=O)R28、-NR24R28、-NR24NR24R28、-N=NR28、-NR24OR28、-NR24C(=O)R28、-NR24C(=O)C(=O)R28、-NR24C(=O)OR28、-NR24C(=O)C(=O)OR28、-NR24C(=O)NR24R28、-NR24C(=O)NR24C(=O)R28、-NR24C(=O)NR24C(=O)OR28、-NR24C(=O)C(=O)NR24R28、-NR24S(=O)2R28、-NR24S(=O)2NR24R28、-OR28、-OC(=O)R28、-OC(=O)NR24R28、-OC(=O)OR28、-OS(=O)R28、-OS(=O)2R28、
-OS(=O)2OR28、-OS(=O)2NR24R28、-S(=O)nR28、-S(=O)2NR24R28及-S(=O)NR24R28;或X選自由以下組成之群:C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中上述各者視情況經1至10個R19取代,R1選自由以下組成之群:視情況經1至10個R19取代之C3-11環烷基、C1-6鹵烷基及-OC1-6烷基;R2、R3、R4、R5各自獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素、-CN、-C(=O)R20、-C(=O)OR20、-C(=O)NR22R23、-C(=O)C(=O)R20、-C(=NR25)R20、-C(=NR25)NR22R23、-C(=NOH)NR22R23、-C(=NOR26)R20、-C(=NNR22R23)R20、-C(=NNR24C(=O)R21)R20、-C(=NNR24C(=O)OR21)R20、-C(=S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N=NR24、-NR24OR26、-NR24C(=O)R20、-NR24C(=O)C(=O)R20、-NR24C(=O)OR21、-NR24C(=O)C(=O)OR21、-NR24C(=O)NR22R23、-NR24C(=O)NR22C(=O)R20、-NR24C(=O)NR24C(=O)OR20、-NR24C(=NR25)NR22R23、-NR24C(=O)C(=O)NR22R23、-NR24C(=S)R20、-NR24C(=S)OR20、-NR24C(=S)NR22R23、-NR24S(=O)2R21、-NR24S(=O)2NR22R23、-NR24P(=O)R38R38、-NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(=O)(OR20)(OR20)、-NR24P(=O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(=O)R20、-OC(=O)NR22R23、-OC(=O)OR20、-OC(=NR25)NR22R23、-OS(=O)R20、-OS(=O)2R20、-OS(=O)2OR20、-OS(=O)2NR22R23、-OP(=O)R38R38、-OP(=O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(=O)(OR20)(OR20)、-OP(=O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(=O)nR20、-S(=O)2OR20、-SO3R27、-S(=O)2NR22R23、-S(=O)NR22R23、-SP(=O)R38R38、-SP(=O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(=O)(OR20)(OR20)、-SP(=O)(SR20)(SR20)、
-P(=O)R38R38、-P(=O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(=O)(OR20)(OR20)及-P(=O)(SR20)(SR20);或R2、R3、R4、R5各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代;或R2及R3或R4及R5中之任一者可與其所連接之原子一起形成C6-11芳基、C3-11環烷基、3至15員雜環烷基或5至15員雜芳基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代;R19在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:視情況經1至13個R39取代之C1-6烷基、視情況經1至11個R39取代之C2-6烯基、視情況經1至9個R39取代之C2-6炔基、視情況經1至11個R39取代之C6-11芳基、視情況經1至19個R39取代之C7-16芳基烷基、視情況經1至21個R39取代之C3-11環烷基、視情況經1至32個R39取代之C4-17環烷基烷基、視情況經1至28個R39取代之3至15員雜環烷基、視情況經1至40個R39取代之4至21員雜環烷基烷基、視情況經1至15個R39取代之5至15員雜芳基、視情況經1至27個R39取代之6至21員雜芳基烷基、鹵素、-CN、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-C(=O)NR32R33、-C(=O)C(=O)R30、-C(=NR35)R30、-C(=NR35)NR32R33、-C(=NOH)NR32R33、-C(=NOR36)R30、-C(=NNR32R33)R30、-C(=NNR34C(=O)R31)R30、-C(=NNR34C(=O)OR31)R30、-C(=S)NR32R33、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-N=NR34、=NR30、=NOR30、-NR34OR36、-NR34C(=O)R30、-NR34C(=O)C(=O)R30、-NR34C(=O)OR31、-NR34C(=O)C(=O)OR31、-NR34C(=O)NR32R33、-NR34C(=O)NR34C(=O)R30、-NR34C(=O)NR34C(=O)OR30、-NR34C(=NR35)NR32R33、
-NR34C(=O)C(=O)NR32R33、-NR34C(=S)R30、-NR34C(=S)OR30、-NR34C(=S)NR32R33、-NR34S(=O)2R31、-NR34S(=O)2NR32R33、-NR34P(=O)R38R38、-NR34P(=O)(NR32R33)(NR32R33)、-NR34P(=O)(OR30)(OR30)、-NR34P(=O)(SR30)(SR30)、-OR30、=O、-OCN、-OC(=O)R30、-OC(=O)NR32R33、-OC(=O)OR30、-OC(=NR35)NR32R33、-OS(=O)R30、-OS(=O)2R30、-OS(=O)2OR30、-OS(=O)2NR32R33、-OP(=O)R38R38、-OP(=O)(NR32R33)(NR32R33)、-OP(=O)(OR30)(OR30)、-OP(=O)(SR30)(SR30)、-Si(R34)3、-SCN、=S、-S(=O)nR30、-S(=O)2OR30、-SO3R37、-S(=O)2NR32R33、-S(=O)NR32R33、-SP(=O)R38R38、-SP(=O)(NR32R33)(NR32R33)、-SP(=O)(OR30)(OR30)、-SP(=O)(SR30)(SR30)、-P(=O)R38R38、-P(=O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(=O)(OR30)(OR30)及-P(=O)(SR30)(SR30);R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36及R37在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團(除氫以外)各可視情況經1至10個R19取代;R28在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:C1-10烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代;R22、R23、R32及R33在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及
6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團(除氫以外)各可視情況經1至10個R19取代;或任何R22及R23及/或R32及R33可與其所連接之氮原子一起形成視情況經1至10個R19取代之3至15員雜環烷基或視情況經1至10個R19取代之5至15員雜芳基;R38在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代;或任何兩個連接至同一磷原子之R38可與連接其之磷原子一起形成視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基;R39在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:視情況經1至13個鹵素取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基、6至21員雜芳基烷基、鹵素、-CN、-C(=O)R40、-C(=O)OR40、-C(=O)NR40R40、-C(=O)C(=O)R40、-C(=NR40)R40、-C(=NR40)NR40R40、-C(=NOH)NR40R40、-C(=NOR40)R40、-C(=NNR40R40)R40、-C(=NNR40C(=O)R40)R40、-C(=NNR40C(=O)OR40)R40、-C(=S)NR40R40、-NC、-NO2、-NR40R40、-NR40NR40R40、-N=NR40、=NR40、=NOR40、-NR40OR40、-NR40C(=O)R40、-NR40C(=O)C(=O)R40、-NR40C(=O)OR40、-NR40C(=O)C(=O)OR40、-NR40C(=O)NR40R40、-NR40C(=O)NR40C(=O)R40、-NR40C(=O)NR40C(=O)OR40、-NR40C(=NR40)NR40R40、-NR40C(=O)C(=O)NR40R40、-NR40C(=S)R40、-NR40C(=S)OR40、-NR40C(=S)NR40R40、
-NR40S(=O)2R40、-NR40S(=O)2NR40R40、-NR40P(=O)R41R41、-NR40P(=O)(NR40R40)(NR40R40)、-NR40P(=O)(OR40)(OR40)、-NR40P(=O)(SR40)(SR40)、-OR40、=O、-OCN、-OC(=O)R40、-OC(=O)NR40R40、-OC(=O)OR40、-OC(=NR40)NR40R40、-OS(=O)R40、-OS(=O)2R40、-OS(=O)2OR40、-OS(=O)2NR40R40、-OP(=O)R41R41、-OP(=O)(NR40R40)(NR40R40)、-OP(=O)(OR40)(OR40)、-OP(=O)(SR40)(SR40)、-Si(R40)3、-SCN、=S、-S(=O)nR40、-S(=O)2OR40、-SO3R40、-S(=O)2NR40R40、-S(=O)NR40R40、-SP(=O)R41R41、-SP(=O)(NR40R40)(NR40R40)、-SP(=O)(OR40)(OR40)、-SP(=O)(SR40)(SR40)、-P(=O)R41R41、-P(=O)(NR40R40)(NR40R40)、-P(=O)(OR40)(OR40)及-P(=O)(SR40)(SR40);R40在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基;R41在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基及C1-6鹵烷基;及n在每次出現時獨立地選自由以下組成之群:0、1及2。
具體實例2. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙基。
具體實例3. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁基。
具體實例4A. 如具體實例1之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基。
具體實例4B. 如具體實例1之化合物,其中R1為-OC1-6烷基。
具體實例5. 如具體實例1至4中任一項之化合物,其中G為
具體實例6. 如具體實例1至4中任一項之化合物,其中G為
具體實例7. 如具體實例1至4中任一項之化合物,其中G為
具體實例8. 如具體實例1至7中任一項之化合物,其中X選自由以下組成之群:視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基、視情況經1至6個R19取代之5至10員雜芳基、-C(=O)R28、-C(=O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(=O)R28、-NR24S(=O)2R28、-OC(=O)OR28、-OS(=O)R28、-OS(=O)2R28及-OR28。
具體實例9. 如具體實例8之化合物,其中X選自由以下組成之群:視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基、視情況經1至6個R19取代
之5至10員雜芳基及-OR28。
具體實例10. 如具體實例1至9中任一項之化合物,其中R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素、-CN、-C(=O)R20、-C(=O)OR20、-C(=O)NR22R23、-C(=O)C(=O)R20、-C(=NR25)R20、-C(=NR25)NR22R23、-C(=NOH)NR22R23、-C(=NOR26)R20、-C(=NNR22R23)R20、-C(=NNR24C(=O)R21)R20、-C(=NNR24C(=O)OR21)R20、-C(=S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N=NR24、-NR24OR26、-NR24C(=O)R20、-NR24C(=O)C(=O)R20、-NR24C(=O)OR21、-NR24C(=O)C(=O)OR21、-NR24C(=O)NR22R23、-NR24C(=O)NR24C(=O)R20、-NR24C(=O)NR24C(=O)OR20、-NR24C(=NR25)NR22R23、-NR24C(=O)C(=O)NR22R23、-NR24C(=S)R20、-NR24C(=S)OR20、-NR24C(=S)NR22R23、-NR24S(=O)2R21、-NR24S(=O)2NR22R23、-NR24P(=O)R38R38、-NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23)、-OR20、-OCN、-OC(=O)R20、-OC(=O)NR22R23、-OC(=O)OR20、-OC(=NR25)NR22R23、-OS(=O)R20、-OS(=O)2R20、-OS(=O)2OR20、-OS(=O)2NR22R23、-S(=O)nR20、-S(=O)2OR20、-SO3R27、-S(=O)2NR22R23及-S(=O)NR22R23;或R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
具體實例11. 如具體實例10之化合物,其中R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群;H、鹵素、-S(=O)nR20、-C(=O)NR22R23、NR24S(=O)2R21及-NR22R23;或R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、
4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
具體實例12. 如具體實例1至9中任一項之化合物,其中R2及R3與其所連接之原子一起形成C6-11芳基、C3-11環烷基、3至15員雜環烷基或5至15員雜芳基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
具體實例13. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙
基且G為
具體實例14. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁
基且G為
具體實例15. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙
基且G為
具體實例16. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁
基且G為
具體實例17. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙
基且G為
具體實例18. 如具體實例1之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁
基且G為
具體實例19. 如具體實例1之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基且G為
具體實例20. 如具體實例1之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基且G為
具體實例21. 如具體實例1之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基且G為
具體實例22. 如具體實例19至21中任一項之化合物,其中R1為三氟甲基。
具體實例23. 如具體實例13至22中任一項之化合物,其中X選自由以下組成之群:視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基、視情況經1至6個R19取代之5至10員雜芳基、-C(=O)R28、-C(=O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(=O)R28、-NR24S(=O)2R28、-OC(=O)OR28、-OS(=O)R28、-OS(=O)2R28及-OR28。
具體實例24. 如具體實例1、17、18及21中任一項之化合物,其中R2、R3、R4及R5均為H。
具體實例25. 如具體實例1至23中任一項之化合物,其中R4及R5為H。
具體實例26. 如具體實例13至23中任一項之化合物,其中R2及R3各
自獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素、-S(=O)nR20、-C(=O)NR22R23、NR24S(=O)2R21及-NR22R23;或R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
具體實例27. 如具體實例26之化合物,其中R4及R5為H。
具體實例28. 如以下具體實例1至27中任一項之化合物,其中X選自由以下組成之群:
具體實例29. 如以下具體實例1至28中任一項之化合物,其中R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:
-H、-CF3、、、、
、、、-烷基、 、、、-SO2烷基、-鹵素、
、、-S(烷基)、、
具體實例30. 如具體實例1至29中任一項之化合物,其中化合物係選自由表A中所列之彼等化合物組成之群。
以上具體實例包括酸性及鹼性式(I)化合物之鹽。鹽較佳為醫藥學上可接受之鹽。鹼性式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)衍生自無機酸之鹽,該等無機酸為諸如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸及磷,以及衍生自有機酸之鹽,該等有機酸為諸如脂族單甲酸及二甲酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸及脂肪族及芳族磺酸。此類鹽因此包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸酯、辛酸鹽、異丁酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽及甲烷磺酸鹽。參見例如Berge等人,「Pharmaceutical Salts」,J.of Pharmaceutical Science,1977;66:1-19。
酸加成鹽可藉由以習知方式使式(I)化合物與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。式(I)化合物之自由鹼形式可藉由使鹽形式與鹼接觸並以習知方式分離自由鹼而再生。
酸性式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽用金屬或胺形成,諸如鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子之金屬的實例包括(但不限於)鈉、鉀、鎂及鈣。適合之胺之實例包括(但不限於)N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺(乙-1,2-二胺)、N-甲基還原葡糖胺及普魯卡因(procaine)。參見例如Berge等人,
「Pharmaceutical Salts」,J.of Pharmaceutical Science,1977;66:1-19。
鹼鹽可藉由以習知方式使式(I)化合物與足夠量所需鹼基之接觸以產生鹽來製備。式(I)化合物之酸形式可藉由使鹽形式與酸接觸並以習知方式分離酸而再生。
本申請案之一些化合物可以立體異構體之形式存在,包括對映異構體、非對映異構體及幾何異構體。幾何異構體包括具有烯基之本申請案之化合物,其可以異側或同側構形之形式存在,在此情況下所有其幾何形式,亦即異側與同側、順式與反式,以及其混合物均在本申請案之範圍內。本申請案之一些化合物具有環烷基,其可在一個以上碳原子處經取代,在此情況下其所有幾何形式,亦即順式與反式,以及其混合物均在本申請案之範圍內。本申請案之化合物包括所有此等形式,包括(R)、(S)、差向異構體、非對映異構體、順式、反式、同側、反側、(E)、(Z)、互變異構體以及其混合物。
III. 醫藥組成物
本申請案進一步提供包含以上具體實例中任一項之化合物(例如式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽)以及醫藥學上可接受之賦形劑之組成物。在一些具體實例中,此類組成物適用於醫藥用途。此類組成物可稱為醫藥組成物。在自本申請案之化合物製備醫藥組成物中,醫藥學上可接受之賦形劑可為固體或液體。賦形劑可為一或多種物質,其可充當例如載劑、稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑、崩解劑一種囊封物質。應瞭解當本申請案中使用術語「賦形劑(excipient)」時,術語可指示載劑、稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封物質中之
任一者。當術語賦形劑與短語「至少一(at least one)」結合使用時,應瞭解一或多種賦形劑可存在於組成物中,且若存在一種或一種以上賦形劑,則該等賦形劑可為同一通用類型(亦即兩種或兩種以上黏合劑)或不同類型(亦即稀釋劑及防腐劑)。醫藥組成物可含有兩種或兩種以上本申請案之化合物(例如式(I)化合物之兩種不同鹽形式可一起用於同一醫藥組成物中,或單一組成物可含有同一化合物之非鹽與鹽形式之混合物)。醫藥組成物較佳含有治療有效量之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一個具體實例中,組成物含有有效治療非典型蛋白質激酶C(aPKC)-相關病症或病狀之量的式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。本申請案之化合物較佳將致使如定量或定性量測之與aPKC相關病症相關之症狀或疾病標誌減少。組成物除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑以外亦可含有另一治療性化合物,諸如適用於治療癌症之化合物。
本申請案之化合物可調配為呈任何遞送形式之醫藥組成物,諸如糖漿、酏劑、懸浮液、粉末、顆粒、錠劑、膠囊、口含錠、糖衣錠、水溶液、乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、乳液等。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性顆粒劑。醫藥組成物較佳為錠劑或膠囊。在一個具體實例中,醫藥組成物為錠劑。在另一具體實例中,醫藥組成物為膠囊。
在散劑中,賦形劑可為呈與細粉狀活性組分(亦即本申請案之化合物)之混合物的細粉狀固體。在錠劑中,活性組分可以適合比例與具有所需結合特性之賦形劑混合且以所要形狀與大小壓實。適合之賦形劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃
蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。
醫藥組成物較佳含有1%至95%(w/w)之活性化合物(亦即本申請案之化合物)。醫藥組成物更佳含有5%至70%(w/w)之活性化合物。
為製備栓劑,可將諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物之低熔點蠟熔融,且將活性成分如藉由攪拌均勻分散於其中。隨後將熔融之均勻混合物傾入適宜大小之模具中,使其冷卻,且從而固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。適用於非經腸投予(諸如藉由靜脈內、肌肉內、皮內及皮下途徑)之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶解物之使調配物與預定接受者之血液等張之水性及非水性等張無菌注射溶液,及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水性及非水性無菌懸浮液。在本申請案之標的物之實務中,組成物可例如藉由靜脈內輸注、經口、表面、腹膜內、膀胱內或鞘內投予。化合物之調配物可以以單位劑量或多劑量密封容器(諸如安瓿和小瓶)形式提供。可自上述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備注射溶液及懸浮液。
本申請案之化合物單獨或與其他適合組分組合可製備成待經由吸入投予之氣霧劑調配物(例如其可為「霧化」)。可將氣霧劑調配物放置於諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣及其類似物之可接受之加壓推進劑中。
醫藥學上可接受之賦形劑部分藉由所投予之特定組成物以及藉由用以投予組成物之特定方法確定。因此,存在多種適合之本申請案之醫藥組成物之調配物(參見例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Gennaro等人編,Lippincott Williams and Wilkins,2000)。
根據特定應用及劑型之所需大小,醫藥組成物中活性組分之數量可在例如1mg至1,000mg、5mg至500mg、10mg至300mg、或25mg至250mg間變化或調節至其間。
向個體投予之劑量較佳足以隨時間推移誘發個體中之有益治療反應。有益劑量可視例如個體之健康狀況、體重、表面積及副作用敏感性而在個體間有所變化。投藥可經由單次或分次劑量來實現。
IV. 治療方法
在另一態樣中,本申請案提供一種治療個體之aPKC相關病症或病狀之方法,其包含:向個體投予如以上具體實例中之任一項所定義之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中,本申請案提供一種如以上具體實例中之任一項所定義之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療個體之aPKC相關病症或病狀。在另一態樣中,本申請案提供一種如以上具體實例中之任一項所定義之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽,其用於製備用於治療個體之aPKC相關病症或病狀之藥劑。化合物較佳以包含醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組成物形式向個體投予。化合物較佳以醫藥學上可接受之量向個體投予。在一個具體實例中,aPKC相關病狀或病症為癌症。在另一具體實例中,aPKC相關病狀選自非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌(例如食道鱗狀細胞癌)、白血病、前列腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(例如濾泡性淋巴瘤)、子宮內膜癌、肺癌及乳癌。
aPKC相關病症或病狀可視病症或病狀之性質而定使用本申
請案之化合物以預防方式、短期或長期地治療。典型地,此等方法中之各者中之個體為人類,但其他哺乳動物亦可受益於本申請案化合物之投予。應瞭解,待藉由本文所述之方法中之任一者治療之個體公認為需要此治療。
在另一具體實例中,本申請案提供一種治療個體之增生性病症之方法,其包含向個體投予如以上具體實例中之任一項所定義之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中,本申請案提供一種如以上具體實例中之任一項所定義之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療個體之增生性病症。在另一態樣中,本申請案提供一種如以上具體實例中之任一項所定義之式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽,其用於製備用以治療個體之增生性病症之藥劑。化合物及/或其鹽較佳以包含醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組成物形式向個體投予。在化合物及/或其鹽較佳以醫藥學上可接受之量向個體投予。在某些實施例中,增生性病症為aPKC相關增生性病症。在某些實施例中,增生性病症為癌症。在某些實施例中,增生性病症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌(例如食道鱗狀細胞癌)、白血病、前列腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(例如濾泡性淋巴瘤)、子宮內膜癌、肺癌及乳癌。
增生性病症可視病症或病狀之性質而定使用本申請案之化合物以預防方式、短期或長期地治療。典型地,此等方法中之各者中之個體為人類,但其他哺乳動物亦可受益於本申請案化合物之投予。
在治療性應用中,本申請案之化合物可以多種經口及非經腸劑型製備及投予。因此,本申請案之化合物可藉由注射,亦即靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射投予。此外,本文所述之化
合物可藉由吸入,例如經鼻內吸入投與。另外,本發明之化合物可經皮投與。在另一具體實例中,本申請案之化合物經口遞送。該等化合物亦可經直腸、經頰或藉由吹入遞送。
判定適用於特定情況之劑量在從業者之技能之內。一般而言,治療始於比化合物之最佳劑量小之劑量。其後,劑量藉由小增量增加,直至達到在此情況下之最佳效應。為方便起見,必要時,總日劑量可分次且在一天期間數份投與。典型劑量為每天約1mg至約1,000mg,諸如每天約5mg至約500mg。在某些實施例中,劑量為每天約10mg至約300mg,諸如每天約25mg至約250mg。
V. 化學方法
縮寫
為方便起見,本文中使用以下常見縮寫:LCMS為液相層析-質譜分析。
HPLC為高壓液相層析。
NMR為核磁共振。
RT為滯留時間。
MI為分子態離子
h為小時
min為分鐘
AlCl3為氯化鋁
BBr3為三溴化硼
Boc為第三丁氧羰基
cataCXium C為反-雙(乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)。
Cs2CO3為碳酸銫
CuI為碘化銅(I)
DAST為三氟化二乙基胺基硫
DBU為1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯
DMAP為4-(二甲胺基)吡啶
DCE為1,1-二氯乙烷(1,1-dichloroethane/ethylidene chloride)
DCM為二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride)
DEA為二乙醇胺
DIPEA為N,N,-二異丙基乙胺,許尼希氏鹼(Huhig's base)
DMA為N,N-二甲基乙醯胺
DMF為N,N-二甲基甲醯胺
DMSO為二甲亞碸。
Et3N為三乙胺
EtOH為乙醇(ethyl alcohol/ethanol)
Ex為實施例
HCl為鹽酸
H2SO4為硫酸
Int為中間物
KOH為氫氧化鉀
MW為微波
mCPBA為間氯過氧苯甲酸
MeOH為甲醇(methyl alcohol/methanol)
Mo(CO)6為六羰基鉬
MP-BH4為大孔甲基聚苯乙烯硼氫化三乙銨
NaOH為氫氧化鈉
Na2CO3為碳酸鈉
Na2SO4為硫酸鈉
NaOAc為乙酸鈉
NaOtBu為第三丁醇鈉
NMP為1-甲基-2-吡咯啶酮
NMM為N-甲基啉
Pd(dba)2為雙(二亞苄基丙酮)鈀
Pd(OAc)2為二乙酸鈀
Pd(Ph3)4為肆(三苯基膦)鈀
Pd(PPh3)2Cl2為二氯化雙(三苯膦)鈀(II)
POCl3為氧氯化磷
PPh3為三苯基膦
PS-TsCl為聚苯乙烯磺醯氯
PS-PPh3-Pd為聚苯乙烯三苯基膦-Pd(0)
SCX-2為具有化學鍵結丙基磺酸官能基之基於二氧化矽之吸附劑
TBAF為氟化四正丁基銨
TBDMS為第三丁基二甲基矽烷基
TCA為三氯乙酸
TFA為三氟乙酸
THF為四氫呋喃
疊氮化TMS為疊氮化三甲基矽烷
Xantphos為4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
XPhos為2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯
LCMS方法
藉由高效液相層析-質譜分析採用以下條件分析樣品。除非另外說明,否則利用方法X。
方法1
方法1採用Gilson 306泵、811C混合器、Gilson 806壓力計模組及Gilson UV/VIS 152偵測器,在254nm波長下。質譜儀為Finnigan AQA且所用管柱為Waters SunFire,5μm微孔尺寸,尺寸為50×4.60mm之C18。注射體積為10μl。移動相由水與乙腈(含有0.1%甲酸)之混合物組成。洗提劑流動速率為1.5mL/min,使用95%水:5%乙腈,經5.5分鐘線性變化至5%水:95%乙腈,接著維持於此混合物2分鐘。
方法2
方法2採用Waters 515泵、Waters 2525混合器及Waters 2996二極體陣列偵測器。偵測在210nm與650nm之間進行。質譜儀為Waters micromass ZQ且所用管柱為Waters SunFire,5μm微孔尺寸,尺寸50×4.60mm之C18。注射體積為10μl。移動相由水與乙腈(含有0.1%甲酸)之混合物組成。洗提劑流動速率為1.5mL/min,使用95%水:5%乙腈,經5.5分鐘線性變化至5%水:95%乙腈,接著維持於此混合物2分鐘。
方法3
方法3採用Waters 515泵、Waters 2525混合器及Waters 2487UV偵測器(單一波長為254nm)。質譜儀為Waters micromass ZQ且所用管柱為Waters SunFire,5μm微孔尺寸,尺寸50×4.60mm之C18。注射體積為10μl。移動相由水與乙腈(含有0.1%甲酸)之混合物組成。洗提劑流動速率為1.5mL/min,使用95%水:5%乙腈,經5.5分鐘線性變化至5%水:95%乙腈,接著維持於此混合物2分鐘。
方法4
方法4採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2545混合器及Waters 2996二極體陣列偵測器。偵測在210nm與650nm之間進行。所用質譜儀為Waters 3100,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為XBridge,5微米微孔尺寸,C18,50×4.60mm。注射體積為10μl之溶液(約1mg/ml)。流動速率為1.5mL/min且移動相為含有0.03%氫氧化銨之水(pH 10)(3ml/10 l)及含有0.03%氫氧化銨之乙腈(3ml/10 l)。洗提在95%水:5%乙腈下開始,經5.50分鐘漸升至5%水:95%乙腈。經6秒使洗提劑含量返回至起始條件95%水:5%乙腈。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
方法5
方法5採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2525混合器及Waters 2487 UV偵測器。偵測在254nm下進行。所用質譜儀為Waters micromass ZQ,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為SunFire,5微米微孔尺寸,尺寸為50×4.60mm之C18管柱。注射體
積為10μL之溶液(約1mg/mL)。流動速率為1.5mL/min且移動相為水及甲醇(含有0.1%甲酸)。洗提在85%水:15%甲醇下開始,經4.5分鐘漸升至15%水:85%甲醇,保持此等條件1分鐘,之後經6秒使洗提劑含量返回至起始條件85%水:15%甲醇。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
方法6
方法6採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2545混合器及Waters 2996二極體陣列偵測器。偵測在210nm與650nm之間進行。所用質譜儀為Waters 3100,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為XBridge,5微米微孔尺寸,C18,50×4.60mm。注射體積為10μL之溶液(約1mg/mL)。流動速率為1.5mL/min且移動相為含有0.03%氫氧化銨之水(pH 10)(3ml/10 l)及含有0.03%氫氧化銨之乙腈(3ml/10 l)。洗提在85%水:15%甲醇下開始,經4.5分鐘漸升至15%水:85%甲醇。保持此等條件1分鐘,之後經6秒使洗提劑含量返回至起始條件85%水:15%甲醇。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
方法7
方法7採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2545混合器及Waters 2487 UV偵測器。偵測在254nm下進行。所用質譜儀為Waters micromass ZQ,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為SunFire,5微米微孔尺寸,尺寸為50×4.60mm之C18管柱。注射體積為10μL之溶液(約1mg/mL)。流動速率為1.5mL/min且移動相為水及
甲醇(含有0.1%甲酸)。洗提在85%水:15%甲醇下開始,經4.5分鐘漸升至15%水:85%甲醇,保持此等條件1分鐘,之後經6秒使洗提劑含量返回至起始條件85%水:15%甲醇。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
方法8
方法8採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2525混合器及Waters 2487 UV偵測器。偵測在254nm下進行。所用質譜儀為Waters micromass ZQ,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為SunFire,5微米微孔尺寸,尺寸為50×4.60mm之C18管柱。注射體積為10μL之溶液(約1mg/mL)。流動速率為1.5mL/min且移動相為水及甲醇(含有0.1%甲酸)。洗提在85%水:15%甲醇下開始,經3分鐘漸升至15%水:85%甲醇,保持此等條件2.5分鐘,之後經6秒使洗提劑含量返回至起始條件85%水:15%甲醇。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
方法9
方法9採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2545混合器及Waters 2487 UV偵測器。偵測在254nm下進行。所用質譜儀為Waters micromass ZQ,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為XBridge,5微米微孔尺寸,C18,50×4.60mm。注射體積為10μL之溶液(約1mg/mL)。流動速率為1.5mL/min且移動相為含有0.03%氫氧化銨之水(pH 10)(3ml/10 l)及含有0.03%氫氧化銨之乙腈(3ml/10 l)。洗提在85%水:15%甲醇下開始,經4.5分鐘漸升至15%水:85%甲醇。保持此等條
件1分鐘,之後經6秒使洗提劑含量返回至起始條件85%水:15%甲醇。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
方法10
經兩種儀器中之任一者獲得LCMS結果。經具有2.1mm×50mm Waters Aquity UPLC BEH C18 1.7μm管柱之Waters Aquity超高效LC進行LCMS分析。目標管柱溫度為45℃,運作時間為兩(2)分鐘,流動速率為0.600mL/min,且溶劑為5%(0.1%甲酸/水):95%(乙腈/0.1%甲酸)之混合物。經Micromass LC-ZQ 2000四極質譜儀獲得質譜資料。或者,經Bruker Esquire 200離子阱進行LCMS分析。
製備型HPLC方法
藉由質譜分析定向高效液相層析純化之樣品採用以下條件。
方法A
方法A採用Waters 515泵、Waters 2525混合器及Waters 2487UV偵測器(單一波長為254nm)。質譜儀為Waters micromass ZQ且所用管柱為Waters SuuFire,5μm微孔尺寸,尺寸50×19mm之C18。注射體積為高達500μL之溶液,最大濃度為50mg/mL。移動相由水與乙腈(含有0.1%甲酸)之混合物組成。洗提劑流動速率為25mL/min,使用95%水、5%乙腈,經5.3分鐘線性變化至95%乙腈、5%水,且維持0.5分鐘。
方法B
方法B採用Waters 515泵、具有引導至不同管柱之閥門之Waters 2545混合器及Waters 2996二極體陣列偵測器。偵測在210nm與650
nm之間進行。所用質譜儀為Waters 3100,其偵測100與700g/mol之間的質量。所用管柱為XBridge,5微米微孔尺寸,C18,50×19mm。注射體積藉由使用者進行選擇且可為高達500μL之溶液(最大50mg/mL)。流動速率為25mL/min且移動相為含有0.03%氫氧化銨之水(pH 10)(3ml/10 l)及含有0.03%氫氧化銨之乙腈(3ml/10 l)。洗提在95%水:5%乙腈下開始,經5.30分鐘漸升至5%水:95%乙腈。洗提劑含量經0.6分鐘返回至起始條件95%水:5%乙腈。保持此等條件1.4分鐘,以在注射下一樣品之前使管柱平衡。運作總共持續7分鐘。
分析型HPLC方法
方法X
方法X採用經五分鐘乙腈(含有0.1%三氟乙酸):水(含有0.1%三氟乙酸)梯度洗提(0至100%),其經Agilent 1100系列HPLC在4.6×75mm(2.5微米)Zorbax XDB至C8管柱上以2.5ml/min進行。
合成
本文描述用於化學合成本申請案之4-取代之-2-(吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉化合物(為方便起見,統稱為「4PAZ化合物」)之若干方法。此等及/或其他熟知方法可以已知方式修改及/或調適以有助於合成本申請案範圍內之其他化合物。本發明之製造化合物之方法亦可見於WO 2014/052699中,其揭示內容以引用的方式併入本文中。
在一種方法中,通式[F-001]之4PAZ化合物(其中A=NH或N烷基)藉由在諸如DMF之適合溶劑中在諸如三乙胺之適合鹼存在下使式[F-002]化合物(其中X為鹵素(諸如氯)或磺酸酯基)與式[F-003]化合物(其中A為NH或NH2且末端氮上之Z為H、烷基或適合之氮保護基,諸如Boc、Alloc、Cbz或Fmoc)反應來製備。反應適當地在例如40℃之高溫下進行。在Z為適合氮保護基,諸如Boc、Alloc、Cbz或Fmoc之情況下,式[F-001]化合物藉由適合脫除保護基反應來製備。舉例而言,在Z為Boc保護基之情況下,在諸如DCM之適合溶劑中與諸如TFA之酸反應。反應適當地在環境溫度下進行。在一種方法中,式[F-001]化合物(其中A=O)藉由在諸如DMA之適合溶劑中在諸如氫化鈉之適合鹼存在下使式[F-002]化合物(其中X為鹵素(諸如氯)或磺酸酯基)與式[F-003]化合物(其中A為OH且末端氮上之Z為H、烷基或適合氮保護基,諸如Boc、烯丙氧羰基、Cbz或Fmoc)反應來製備。反應適當地在環境溫度下進行。在Z為適合氮保護基,諸如Boc、Alloc、Cbz或Fmoc之情況下,式[F-001]化合物藉由適
合脫除保護基反應來製備。舉例而言,在Z為Boc保護基之情況下,在諸如DCM之適合溶劑中與諸如TFA之酸反應。
反應適當地在環境溫度下進行。
在一種方法中,式[F-002]化合物(其中X為鹵素,諸如氯)藉由使式[F-004]化合物與諸如氧氯化磷之適合鹵化劑反應來製備。反應適當地在例如125℃之高溫下進行。式[F-002]化合物(其中X為磺酸酯基)藉由在諸如DMA之適合諸如中在諸如三乙胺之適合鹼及催化量之DMAP存在下使式[F-004]化合物與經適當取代之磺醯氯反應來製備。反應適當地在環境溫度下進行。
在一種方法中,式[F-004]化合物藉由在適合溶劑中在諸如二或THF之無水非非質子性溶劑中在諸如於甲苯中之1.7M第三戊醇鉀或第三丁醇鉀之受阻烷醇化物鹼存在下使式[F-005]化合物(其中Rx為烷基,諸如甲基或乙基)與式[F-006]化合物反應來製備。反應適當地在環境溫度下進行。
在一種方法中,式[F-004]化合物藉由在適合溶劑中在諸如甲醇之質子溶劑中在諸如甲醇鈉之鹼存在下使式[F-007]化合物與式[F-006]化合物反應來製備。反應適當首先在環境溫度下接著在回流下隔夜進行。
以下流程中說明如上所述方法之實例。
通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物之通用合成,流程A1
通式[F-001]之經取代之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物藉由在諸如甲醇之極性非質子性溶劑中在諸如甲醇鈉之鹼存在下通式[F-005]之2-胺基-吡啶基衍生物與通式[F-006]之4-氰基吡啶基衍生物反應來製備。反應適當地在高溫下進行以產生通式[F-004]之環化2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇產物。通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物藉由在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使通式[F-004]
之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與諸如氧氯化磷之氯化劑反應以產生通式[F-008]之4-氯-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物,其與通式[F-003]之一級或二級胺基衍生物反應來製備[方法A]。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基且藉由正相矽膠層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備[方法B]。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基酯與通式[F-003]之一級或二級胺基衍生物反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基,藉由逆相製備型HPLC純化粗反應產物
流程A1方法A
合成4-哌
-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1]方法A
合成2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A001]
在室溫下攪拌4-氰基吡啶(8.25g,79.2mmol)、甲醇鈉(891mg,16.5mmol)及甲醇(400mL)之混合物60分鐘。添加3-胺基-異菸鹼酸(9.12g,66.0mmol)且將混合物加熱至回流維持3天。冷卻至室溫後,藉由過濾收集固體沈澱,接著在真空烘箱中乾燥,以產生呈灰白色固體狀之標題化合物(6.02g):(1H,300MHz,d6-dmso)13.10(1H,br s),9.16(1H,s),8.80(2H,dd),8.70(1H,d),8.10(2H,dd),8.00(1H,dd)
合成4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A002]
將含2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A001](4g,17.8
mmol)之POCl3(50mL,538mmol)加熱至110℃維持3小時。真空濃縮反應混合物,用飽和NaHCO3溶液中止反應,萃取至DCM中,依序用水、鹽水洗滌,流經相分離器濾筒且蒸發,以產生呈黃色/棕色固體狀之標題化合物[A002](2.6g),其未經進一步純化即可使用:LCMS方法:1,RT:4.09min,MI 243[M+H]。
合成1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
[1]
在室溫下攪拌4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A002](100mg,0.43mmol)、哌(172mg,2mmol)於無水DMA(5mL)中之溶液3天。使反應混合物分配於NaOH(2M水溶液)與乙酸乙酯之間。依序用水、鹽水進一步洗滌有機層,脫水(MgSO4),流經相分離器濾筒且蒸發,以產生粗物質,其藉由製備型HPLC純化(方法A)以產生標題化合物(1.87mg)。LCMS方法:1,RT:3.49min,MI 293[M+H];1H-NMR(300MHz;DMSO-d6):9.26(1H,s),8.76(2H,d),8.58(1H,d),8.32(2H,d),8.24(1H,s),7.92(1H,d),3.96(4H,br tr),2.99(4H,br tr)
合成(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯啶-3-基-胺[2]方法B
合成5-甲氧基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A003]
向2-氯-4-吡啶甲腈(1g,9.6mmol)於MeOH(20mL)中
之攪拌溶液中依序添加0.5M NaOMe(2mmol,4mL)、3-胺基-5-甲氧基-異菸鹼酸(1.35g,8mmol)。在75℃下加熱反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻且形成固體沈澱,藉由過濾收集,用冷MeOH洗滌且在真空烘箱中乾燥,得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(610mg,產率30%)。LCMS方法:1,RT:3.82min,MI 255.09[M+H]。
合成(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯啶-3-基-胺[2]
將5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4- [A003](0.157mmol,0.04g)、2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(0.173mmol,0.052g)溶解於無水DMA(2mL)中且依序添加Et3N(0.314mmol,0.045mL)及DMAP(5mg)。在室溫下攪拌混合物1小時且添加(R)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.236mmol,0.044g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著減壓移除溶劑,且在室溫下在三氟乙酸(1mL)中攪拌殘餘物3h。將溶液傾入SCX-2濾筒(5g)中,用甲醇(10mL)洗滌接著用氨水(2N甲醇溶液,20mL)洗滌。真空濃縮氨水洗液至棕色殘餘物,藉由製備型HPLC純化(方法A),以產生標題化合物(0.016g)。LCMS方法:1,RT:1.47min,MI 323[M+H];1H-NMR 300MHz(1H d6-dmso)8.81(1H,s),8.76(2H,dd),8.35(1H,s),8.32(2H,dd),8.23(1H,d),6.42(1H,s),4.98(1H,m),4.14(3H,s),3.19-3.07(2H,m),2.41-2.29(2H,
m),2.07-1.95(2H,m)。
通式[F-001]之經取代之5-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物之通用合成,流程A7
通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物藉由在諸如DMA或DMF之極性非質子性溶劑中在有諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)之適合偶合劑下使通式[F-016]之鄰鹵基-異菸鹼酸衍生物與經適當取代之通式[F-018]之4-甲脒基-吡啶偶合來製備。接著環化通式[F-017]之異菸鹼醯基-脒衍生物以置換相關鹵素基團,以產生所需通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物。通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物藉由在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與諸如氧氯化磷之氯化劑反應,接著使中間物4-氯衍生物與通式[F-015]之一級或二級胺基衍生物反應來製備[方法A]。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基且藉由正相矽膠層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備[方法B]。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP
之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基酯與通式[F-015]之一級或二級胺基衍生物反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基,藉由逆相製備型HPLC純化粗反應產物。
合成5-氯-4-哌
-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[132]
合成3,5-二氯-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A060]
在室溫下將3,5-二氯-異菸鹼酸(10.4mmol,1.997g)溶解於DMF DMF(50mL)中且一次性添加HATU(10.4mmol,3.95g)且攪拌混合物5分鐘。接著一次性添加DIPEA(28.6mmol,5.0mL)且攪拌反應物40分鐘。一次性添加吡啶-4-甲脒鹽酸鹽(9.52mmol,1.5g)且在室溫下攪拌反應物18小時。
接著將反應混合物傾入含水(總計約250mL,包括反應容器之沖洗液)之錐形燒瓶中。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘且過濾形成之沈澱,用水(×2)及乙醚(×2)洗滌。接著在真空烘箱中乾燥固體4小時以產生呈淡棕色粉末狀之標題化合物[A060](2.359g)。LCMS方法:1,RT:3.31min,MI 295[M+H]。
合成5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A061]
在25mL Biotage微波容器中,在氮氣下,添加3,5-二氯-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A060](1.5mmol,0.443g)、碳酸銫(3.0
mmol,0.978g)及N,N'-二苯甲基乙二胺(0.3mmol,0.071mL)。在無水DMA(10mL)中劇烈攪拌混合物且一次性添加氯化鐵(III)(0.15mmol,0.024g)。接著在微波中在120℃下加熱混合物90分鐘。使反應物冷卻至室溫且經約5分鐘逐滴添加乙酸(12.0mmol,0.69mL)且用MeOH(10mL)稀釋所得混合物且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物添加至10g SCX-2濾筒中且用甲醇(約25至30mL)洗滌。接著用氨水(2N MeOH溶液,40mL)洗滌濾筒且真空濃縮氨水洗液,以產生5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(130mg)。使SCX-2濾筒之非鹼性甲醇洗液靜止隔夜,形成沈澱。過濾此沈澱,用甲醇(×1)洗滌,且在真空烘箱中乾燥隔夜,以產生呈灰白色固體狀之標題化合物[A061](13mg)。LCMS方法:1,RT:2.12min,MI 259[M+H]。
合成4-(5-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌
-1-甲酸第三丁酯[A062]
在室溫下在氮氣下使5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A061](0.553mmol,0.143g)懸浮於無水DCM(14mL)且依序添加三乙胺(1.38mmol,0.193mL)、DMAP(約0.005g)及2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(0.663mmol,0.201g)。在室溫下攪拌呈灰白色懸浮液狀之反應物2小時。混合物緩慢變成淡綠色懸浮液,攪拌隔夜。接著添加吡啶(4mL)且超音波處理反應容器5分鐘以試圖改良溶解,致使反應由綠色懸浮液變色為棕色懸浮液。在室溫下攪拌所得混合物1小時。一次性添加Boc-哌(0.608mmol,0.113g)且攪拌混合物18小時。
用水稀釋反應物且用DCM(×3)萃取。用鹽水洗滌(×1)合併之有機物,脫水(MgSO4),過濾且真空濃縮。產生標題化合物[A062],
其未經進一步純化即用於下一反應中:LCMS方法:1,RT:5.69min,MI 427[M+H]。
合成5-氯-4-哌
-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[132]
在室溫下向4-(5-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌-1-甲酸第三丁酯[A062](0.47mmol,0.201g)於無水DCM(8mL)中之溶液中添加HCl(4.0N二溶液,2mL)以產生橙色懸浮液,在室溫下攪拌3小時。接著真空濃縮混合物,再溶解於DCM/MeOH(1:1,總計6mL)中且添加至SCX-2 10g濾筒中。
用DCM及MeOH(總計約35mL,分別約2:3比率)洗滌濾筒。接著用氨水之甲醇溶液(2N,40mL)洗滌濾筒且真空濃縮氨水洗液以產生92mg棕色油狀物。藉由管柱層析(SP1 4g VWR管柱,用0-20%MeOH/DCM,15體積)來純化粗物質,以產生呈橙黃色泡沫狀之標題化合物[138](0.044g)。LCMS方法:1,RT:1.60min,MI 327[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);9.15(1H,s),8.77(2H,d),8.61(1H,s),8.29(2H,d),3.69(4H,br s),2.85(4H,br s)
合成3-溴-5-氟-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A065]
2-溴-5-氟-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A066]藉由在室溫下使3-溴-4-羧基-5-氟-吡錠;氯化物,吡啶-4-甲脒鹽酸鹽、HATU、
DIPEA及DMF反應得到標題化合物來製備。LCMS方法:1,RT:3.20min,MI 325[M+H]。
在微波中在150℃下加熱2-溴-5-氟-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A066](0.05g,0.155mmol)、DMA(0.5mL)、K2CO3(0.022g,0.16mmol)、DIPEA(0.28mL,0.16mmol)及DBA(0.024mL,0.16mmol)45分鐘。減壓蒸發粗反應混合物且藉由管柱層析(SP1 4g VWR管柱,用0.5% Et3N/DCM/0-20% MeOH)來純化粗物質,以產生呈橙黃色狀之標題化合物[A065](0.044g,產率80%):LCMS方法:1,RT:11.57min,MI 304[M+H]。
通式[F-001]之經取代之5-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物之通用合成,流程A8
通式[F-020]之鄰鹵基異菸鹼酸衍生物藉由在諸如THF或Et2O之極性非質子性溶劑中使通式[F-019]之二鹵異菸鹼酸衍生物與通式[F-021]之格林納試劑反應來製備。通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物藉由在諸如DMA或DMF之極性非質子性溶劑中在有諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)之適合偶合劑下使通式[F-020]之鄰鹵基-異菸鹼酸衍生物與經適當取代之通式[F-018]之4-甲脒基-吡啶偶合來製備。接著環化通式[F-022]之異菸鹼醯基-脒衍生物以置換相關鹵素基團,以產生所需通式[F-004]之-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-醇衍生物。通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物藉由在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與諸如氧氯化磷之氯化劑反應,接著使中間物4-氯衍生物與通式[F-015]之一級或二級胺基衍生物反應來製備[方法A]。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基且藉由正相矽膠層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。通式[F-001]之4-取代-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[F-004]之2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備[方法B]。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基酯與通式[F-015]之一級或二級胺基衍生物反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基,藉由逆相製備型HPLC純化粗反應產物。
流程A8
合成5-丁基-4-哌
-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[135]
合成3-丁基-5-氟-異菸鹼酸[A067]
在0℃下在氮氣氛圍下使3,5-二氟-異菸鹼酸(0.557g,3.5mmol)懸浮於無水THF(8mL)中。經10分鐘向此混合物中逐滴添加氯化
丁基鎂(2.0M乙醚溶液,5.25mL,10.5mmol)。在緩慢添加期間懸浮液緩慢改變形式,初始聚結固體,接著固體開始緩慢溶解,試劑添加完成前後實現完全溶解。使反應混合物升溫至室溫且經72小時攪拌以形成黏稠黃色懸浮液。用水稀釋且轉移至單頸燒瓶中且真空濃縮。用水(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋黃色固體。藉由逐滴添加HCl(濃)將pH值調節為pH值約2,且用EtOAc(×3,一些黃色進入有機物中)萃取。經合併之有機物用鹽水(×1)洗滌,脫水(MgSO4)且真空濃縮,以產生緩慢固化之呈橙色膠狀/固體狀之標題化合物[A067](0.402g):NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);8.52(1H,s),8.42(1H,s),2.67(2H,t),1.58-1.48(2H,m),1.35-1.22(2H,m),0.87(3H,t);LCMS方法:1,RT:1.22min,MI 198[M+H]。
合成3-丁基-5-氟-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A068]
將3-丁基-5-氟-異菸鹼酸[A067](2.05mmol,0.402g)溶解於無水DMF(8mL)中且添加二異丙基乙胺(DIPEA)(5.95mmol,1.04mL)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。接著一次性添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(2.05mmol,0.78g)且攪拌所得混合物1小時。接著經5分鐘向反應物中逐份添加吡啶-4-甲脒鹽酸鹽(1.95mmol,0.307g)。在室溫下攪拌所得溶液18小時。將反應混合物倒入水(85mL)中且攪拌30分鐘,接著用EtOAc(×3)萃取。用水(×4)、鹽水(×1)洗滌經合併之有機物,脫水(MgSO4),過濾且真空濃縮,以產生呈棕色固體狀之標題化合物[A068](480mg)。物質以粗物質形式用於下一步驟中。NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);10.28(1H,br s),9.93(1H,br s),8.74(2H,d),8.45(1H,s),8.37(1H,s),7.90(2H,d),2.72-2.66(2H,m),1.58-1.48(2H,m),1.28-1.15
(2H,m),0.79(3H,t);LCMS方法:1,RT:3.90min,MI 301[M+H]。
合成5-丁基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A069]
將3-丁基-5-氟-N-(亞胺基-吡啶-4-基-甲基)-異菸鹼醯胺[A068]以於無水DMA(5ml)中之溶液置放於25mL Biotage微波容器中且於微波中在150℃下加熱45分鐘。經由SCX-2 25g濾筒過濾反應混合物。用甲醇(50mL)洗滌濾筒。接著用氨水(2N,40mL)洗滌濾筒且真空濃縮氨水洗液,以產生呈淡棕色固體狀之標題化合物[A069](390mg):NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);8.95(1H,s),8.79(2H,dd),8.46(1H,s),8.10(2H,dd),3.21(2H,t),1.63-1.50(2H,m),1.43-1.27(2H,m),0.91(3H,t),亦展示1當量之DMA;LCMS方法:1,RT:3.29min,MI 281[M+H]。
合成5-丁基-4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A070]
使5-丁基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A069](1.35mmol,0.378g)懸浮於無水1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)且經2-3分鐘逐滴添加氧氯化磷(POCl3)(1.4mmol,0.131mL)。最終添加DIPEA(2.0mmol,0.348mL)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。在添加POCl3之後棕色固體外觀緩慢變化,接著經添加DIPEA進一步變暗以變為明顯深棕色溶液。在室溫下在氮氣下攪拌反應物隔夜。在20小時之後,添加POCl3(65μL)且在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮粗混合物,接著與甲苯(×2)共沸至乾燥。用碳酸鈉(水溶液,2N,20mL)稀釋殘餘物且用DCM(×2)、EtOAc(×1)萃取。合併之有機物用鹽水(×1)洗滌,脫水(MgSO4),經由二氧化矽襯墊過濾且真空濃縮,以產生呈淡棕色固體狀之標題化合物[A070](180mg),其未經進一步純化即用於下一反應:LCMS方法:1,RT:5.66min,MI 299
[M+H]。
合成4-(5-丁基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌
-1-甲酸第三丁酯[A071]
在室溫下在氮氣下將5-丁基-4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A070](0.615mmol,0.180g)溶解於無水DCM(5ml)中,且一次性用三乙胺(0.868mmol,0.121mL)及N-Boc-哌(0.682mmol,0.127g)處理。在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著添加碳酸鈉(1N水溶液,20mL)且用DCM(×2)及EtOAc(×1)萃取。合併之有機物用鹽水(×1)洗滌,脫水(MgSO4),過濾且真空濃縮得到深棕色固體,其藉由管柱層析(SP1,經25g VWR濾筒,用0至10% MeOH/DCM,15管柱體積)來純化,以產生呈棕色膠狀之標題化合物[A071](0.092g),其未經進一步純化即用於下一反應中:NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);9.24(1H,s),8.79(2H,d),8.49(1H,s),8.36(2H,d),3.77-3.48(8H,m),3.19-3.07(2H,m),1.64-1.23(4H,m),1.48(9H,s),0.96-0.87(3H,t)。
合成5-丁基-4-哌
-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[135]
將4-(5-丁基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌-1-甲酸第三丁酯[A071](0.20mmol,0.09g)溶解於無水DCM(4mL)中且在室溫下用氯化氫(4N二溶液,4mL)處理且攪拌2小時。用甲醇稀釋反應物且傾於SCX-2濾筒(5g)上,用MeOH每DCM(20mL)洗滌。接著用氨水(2N,20mL)洗滌濾筒且真空濃縮氨水洗液以產生棕色膠狀物(0.059g)。藉由管柱層析(SP1 4g管柱,用5-20% MeOH/DCM之梯度,15管柱體積)純化殘餘物以產生呈橙棕色膠狀之標題化合物[133](0.020g);NMR:(1H,
300MHz,d6-dmso);9.09(1H,s),8.76(2H,d),8.51(1H,s),8.31(2H,d),3.73-3.58(2H,br s),3.50-3.37(2H,br s),3.07(2H,t),2.90-2.79(4H,br s),1.51-1.38(2H,m),1.28-1.15pm(2H,m),0.84(3H,t);LCMS方法:1,RT:2.58min,MI 349[M+H]。
通式[G-003]之經取代之2-胺基吡啶基取代之2-(2-胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物之通用合成,流程B1
通式[G-002]之2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[G-001]之2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯與通式[G-004]之一級或二級胺基衍生物反應。通式[G-002]之2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物參與在高溫下在諸如二或二與DMA之組合之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器之利用通式[G-005]之適合胺、鈀催化劑(諸如Pd(dba)2或Pd(OAc)2)、配位體(諸如Xantphos)及鹼(諸如NaOtBu或Cs2CO3)之布赫瓦爾德型反應(Buchwald type reaction),以產生通式[G-003]之經取代之2-胺基吡啶基取代之2-(2-胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物,且在有諸如TFA、HCl之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE或1,4-二之溶劑中或藉由捕獲及釋放磺酸酸性樹脂,諸如以聚合物為載體之甲苯磺酸使N-Boc
衍生物脫除保護基,且粗反應產物藉由正相層析或逆相製備型HPLC純化。
合成[4-(5-甲氧基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[200]
2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B001]
在室溫下在氮氣下向2-氯-4-吡啶甲腈(0.97g,7.03mmol)於MeOH(35mL)中之溶液中添加NaOMe(0.08g,1.46mmol)且攪拌60min。接著經5-10min(經由注射器)將3-胺基-5-甲氧基-異菸鹼酸(1g,5.86mmol)於MeOH(15mL)中之溶液逐滴添加至深棕色混合物。在室溫下攪拌溶液2小時,接著在85℃下隔夜。在冷卻後,固體加以過濾且用甲醇洗滌且未經進一步純化即可使用,產生標題化合物[B001](0.97g,產率57%):LCMS:方法;5,RT:6.32min,MI 287.34[M+H]。
4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[B002].
將2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B001](0.58g,2mmol)、無水DMA(5ml)、三乙胺(0.58mL,4mmol)及DMAP(20mg,0.16mmol)之混合物超音波處理10min,接著在室溫下攪拌10min。添加2,4,6-三異丙基-苯磺醯氯(0.67g,2.2mmol)且超音波處理混合物5min,接著在室溫下攪拌2小時。在此期間,物質進入溶液中形成黏稠溶液。A添加Boc哌(0.56g,3mmol)於無水DMA(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水(20mL)且用DCM(2×30mL)萃取反應混合物,合併萃取物且用水(20mL)、飽和碳酸氫鹽溶液(2×20mL)及水(20mL)洗滌,脫水(MgSO4),過濾且減壓蒸發,得到淺黃色油狀物,其藉由急驟管柱層析(P1,50g SiO2濾筒,100% EtOAc至95% EtOAc:5% MeOH梯度)純化,得到呈無色固體狀之標題化合物[B002](0.22g,產率24%)。LCMS:方法:5,RT:10.86min,MI 457[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3);9.0(1H,s),8.53(1H,d),8.35(1H,s),8.28(1H,1H,d),8.23(1H,s),3.70(4H,br s),3.64(4H,br s),1.50(9H,s)
4-[5-甲氧基-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[B003]
將4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B002](0.100g,0.22mmol)、Pd(dba)2(10mg,0.013mmol)、Xantphos(17.5mg,0.025mmol)、NaOtBu(43mg,0.440mmol)及無水二(4ml)之混合物添加至微波小瓶中。接著添加苯胺,密封該小瓶且在150℃下加熱20min。添加水(10mL)且用DCM(2×10mL)萃取反應混合物,合併萃取物且用水(10mL)、飽和碳酸氫鹽(2×10mL)及水(10mL)洗滌,經MgSO4脫水,過濾且蒸發得到淺黃色油狀物,其藉由急驟管柱層析(SP1,25g SiO2濾筒,100% EtOAc至95% EtOAc:5% MeOH梯度)純化,得到呈無色固體狀之標題化合物[B003](0.04g,產率36%)。LCMS:方法:5,RT:7.80min,MI 514[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3);8.93(1H,s),8.65(1H,d),8.41(1H,s),7.39(1H,d),7.58(5H,m),6.55(1H,br s),3.63(4H,m),3.57(4H,m),1.49(9H,s)。
通式[G-008]之5-氯取代之2-胺基吡啶基取代之2-(2-胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物之通用合成,流程B2
通式[G-007]之5-氯 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[G-006]之5-氯 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯與通式[G-004]之一級或二級胺基衍生物反應。通式[G-007]之5-氯 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物參與在高溫下在諸如二或二 與DMA之組合之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器之利用通式[G-005]之適合胺、鈀催化劑(諸如Pd(dba)2或Pd(OAc)2)、配位體(諸如Xantphos)及鹼(諸如NaOtBu或Cs2CO3)之布赫瓦爾德型反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物,且在有諸如TFA、HCl之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE或1,4-二之溶劑中或藉由捕獲及釋放磺酸酸性樹脂,諸如以聚合物為載體之甲苯磺酸使N-Boc衍生物脫除保護基,且粗反應產物藉
由正相層析或逆相製備型HPLC純化。
合成[4-(5-氯-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[246]
3,5-二氯-N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亞胺基-甲基]-異菸鹼醯胺[B007]
在室溫下攪拌3,5-二氯吡啶-4-甲酸(15g,78.12mmol)、DIPEA(37.5mL,214mmol)於DMF(400mL)中之混合物,接著一次性添加HATU(29.7g,78.12mmol)且攪拌混合物45min。添加2-氯-異菸鹼醯胺(14.25g,74.2mmol)且再攪拌混合物2小時。接著將粗反應混合物傾於水(800mL)上且攪拌隔夜。過濾粗反應混合物,且用水洗滌固體,接著在真空烘箱中乾燥隔夜,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(22g,產率85%):LCMS方法:1,RT:4.89min,MI 330[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);10.25(1H,br s),10.10(1H,br s),8.70(2H,s),8.57(1H,s),7.99(1H,s),7.88(1H,s)。
5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B008]
在室溫下攪拌3,5-二氯-N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亞胺基-甲基]-異菸鹼醯胺[B007](10g,30.34mmol)、碳酸銫(19.8g,60.69mmol)及DMA(180mL)。用氮氣沖洗混合物接著添加氯化鐵(III)(0.98g,6.07mmol)且在140℃下在氮氣氛圍下加熱混合物隔夜。使粗反應混合物冷卻,接著傾於冰水混合物上,接著藉由添加冰醋酸酸化混合物,接著在室溫下攪拌混合物2小時。藉由過濾收集固體沈澱,用水洗滌,接著在真空烘箱中乾燥隔夜,得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(5.26g,產率59%):LCMS方法:1,RT:4.83min,MI 293[M+H];
4-[5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[B009]
將5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B008](1.05g,3.58mmol)、無水DMF(40mL)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)及DMAP(440mg,3.58mmol)之混合物超音波處理45min。添加2,4,6-三異
丙基-苯磺醯氯(1.3g,4.3mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。在此期間,物質進入溶液中形成黏稠溶液。添加1-Boc-哌(0.800g,4.3mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發溶劑且用DCM濕磨殘餘物,得到棕色固體,其藉由急驟管柱層析(SP1,20g SiO2濾筒,100% DCM至95% DCM:5% MeOH梯度)純化得到呈米色固體狀之標題化合物[B009](1.1g,產率67%)。LCMS方法:1,RT:5.50min,MI:461[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);9.20(1H,s),8.67(1H,s),8.62(1H,d),8.33(1H,d),8.32(1H,s),7.94(1H,s),3.72(4H,m,br),3.53(4H,m,br),1.41(9H,s)。
4-[5-氯-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[B010]
在90°下加熱4-[5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B009](0.150g,0.325mmol)、苯胺(61μL,0.650mml)、Pd(OAc)2(4mg,0.017mmol)、Xantphos(19mg,0.033mmol)、碳酸銫(212mg,0.650mmol)及無水二(1ml)之混合物隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SP1,20g SiO2濾筒,100% DCM至97% DCM:3% MeOH梯度)純化殘餘物,得到呈米色固體狀之標題化合物[B010](65mg,產率39%)。LCMS方法:1,RT:4.34min,MI:518.31[M+H]。
[4-(5-氯-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[246]
在室溫下攪拌4-[5-氯-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B010](60mg,0.125mmol)於4N HCl之二溶液(1mL)中之混合物2小時。在完成之後,真空蒸發溶劑且用MeOH(5mL)稀釋殘餘物且傾於1g SCX-2濾筒上且用DCM及MeOH洗滌,之後用2N NH3/MeOH洗提,減壓蒸發。藉由急驟管柱層析(SP1,20g SiO2濾筒,100% DCM至90% DCM:10% MeOH梯度)純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物[246](23mg,產率44%)。LCMS方法:1,RT:5.48min,MI:418.29[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);9.33(1H,s),9.12(1H,s),8.60(1H,s),8.32(1H,d),7.89(1H,s),7.74(2H,d),7.65(1H,dd),7.27(2H,t),6.89(1H,t),3.68(4H,m),3.15(1H,d),2.86(4H,m)。
通式[G-003]之經取代之2-胺基吡啶基取代之2-(2-胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物之通用合成,流程B3
通式[G-007]之5-氯 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[G-006]之5-氯 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺
醯氯反應來製備。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯與通式[G-004]之一級或二級胺基衍生物反應。通式[G-007]之5-氯 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物參與在高溫下在諸如二或二 與DMA之組合之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器之利用通式[G-005]之適合胺、鈀催化劑(諸如Pd(dba)2或Pd(OAc)2)、配位體(諸如Xantphos)及鹼(諸如NaOtBu或Cs2CO3)之布赫瓦爾德型反應。通式[G-008]之5-氯-2-胺基-吡啶基取代之2-(2-胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物在高溫下在諸如EtOH、THF、DMA或二之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器以利用通式[G-009]之適合硼酸或硼酸酯、鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)、鹼(諸如Et3N、KOH、Na2CO3或NaOH)之鈴木型反應(Suzuki type reaction)來反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物,且在有諸如TFA、HCl之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE或1,4-二 之溶劑中或藉由捕獲及釋放磺酸酸性樹脂,諸如以聚合物為載體之甲苯磺酸使N-Boc衍生物脫除保護基,且粗反應產物藉由正相層析或逆相製備型HPLC純化。
流程B3
合成[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺[263]
4-{5-氯-2-[2-(2-氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌
-1-甲酸第三丁酯[B010]
在90°下加熱4-[5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B009](3g,6.48mmol)、2-氟苯胺(654μL,6.48mml)、Pd(OAc)2(79mg,0.324mmol)、Xantphos(375mg,0.648mmol)、碳酸銫(4.11g,12.6mmol)及無水二(20mL)之混合物隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(ISCO,120g SiO2濾筒,100%環己烷至70%環
己烷:30%乙酸乙酯梯度)純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物[B010](1.2g,產率52%)。LCMS方法:5,RT:4.19min,MI 516.57[M+H]。
4-{5-環丙基-2-[2-(2-氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌
-1-甲酸第三丁酯[B011]
將4-{5-氯-2-[2-(2-氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌-1-甲酸第三丁酯[B010](1.8g,3.36mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(137mg,0.168mmol)、K3PO4(2.14g,10.075mmol)環丙基硼酸(578mg,6.72mmol)及無水二(30mL)加幾滴DMA之混合物添加至微波小瓶中。減壓蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(ISCO,40g SiO2濾筒,100%環己烷至70%環己烷:30%乙酸乙酯梯度)純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物[B011](950mg,產率52%)。LCMS方法:5,RT:4.72min,MI 542[M+H]。
[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺[263]
在室溫下攪拌4-{5-環丙基-2-[2-(2-氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌-1-甲酸第三丁酯[B011](300mg,0.554mmol)於4N HCl之二溶液(1.5mL)中之混合物2小時。減壓蒸發溶劑且藉由逆相急驟管柱層析(ISCO,24g SiO2濾筒,100% H2O:0.1%甲酸至20% H2O:0.1%甲酸:80% MeOH:0.1%甲酸梯度)純化殘餘物。用稀釋殘餘物(5ml)且傾於1g SCX-2濾筒上且用DCM及MeOH洗滌,之後用2N NH3/MeOH洗提,減壓蒸發得到呈黃色固體狀之標題化合物[263](110mg,產率45%)。LCMS方法:1,RT:4.03min,MI 442[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso);8.95(1H,s),8.27(1H,d),8.21(1H,m),8.08(1H,s),8.03(1H.s),7.70-7.69(1H,dd),7.23(1H,m),7.14(1H,m),6.99(1H,m),3.78-3.62(4H,m),2.84(4H,s),2.61(1H,m),1.25-1.24(2H,m),1.02-1.01(2H,m)。
通式[G-012]之5-環丙基取代之2-胺基吡啶基取代之2-(2-胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物之通用合成
通式[G-011]之5-環丙基 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有
諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[G-010]之5-環丙基 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯與通式[G-004]之一級或二級胺基衍生物反應。通式[G-011]之5-環丙基2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物參與在高溫下在諸如二或二與DMA之組合之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器之利用通式[G-005]之適合胺、鈀催化劑(諸如Pd(dba)2或Pd(OAc)2)、配位體(諸如Xantphos)及鹼(諸如NaOtBu或Cs2CO3)之布赫瓦爾德型反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物,且在有諸如TFA、HCl之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE或1,4-二之溶劑中或藉由捕獲及釋放磺酸酸性樹脂,諸如以聚合物為載體之甲苯磺酸使N-Boc衍生物脫除保護基,且粗反應產物藉由正相層析或逆相製備型HPLC純化。
合成[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,5-二甲基-
唑-2-基)-胺[272],
合成3-溴-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[B012]
經由插管向冷卻至約-70℃之(2M,72mL 144mmol)於THF
(100mL)中之溶液中逐滴添加預先冷卻至-70℃之3-溴-5-氟吡啶(21.12g,120mmol)於無水THF(50mL)中之溶液。控制添加速率以使得內部溫度不升高至高於-65℃。攪拌暗紅棕色溶液1小時。在甲醇/冰浴中使含二碳酸二第三丁酯(52.4g,240mmol)之THF(50mL)冷卻至-10℃,接著經由插管逐滴添加至暗紅棕色溶液中。攪拌混合物2小時,接著使其溫至室溫且再攪拌1小時。依序緩慢添加飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(200mL)及EtOAc(200mL)且劇烈攪拌混合物45分鐘。將混合物轉移至分液漏斗中,且分離各層。用EtOAc(200mL)萃取水層。合併THF及EtOAc層,經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發。藉由管柱層析(環己烷/AcOEt:1/0至97/3)來純化回收之暗紅棕色油狀物。真空濃縮含有所需物質之洗提份,產生呈淺黃色油狀之標題化合物[B012](14g,85%)。LCMS方法:1,RT:5.44min,MI:277[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);8.56(s,1H),8.43(s,1H),1.62(s,9H)。
合成3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[B013]
使含有有3-溴-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[B012](5.52g,20mmol)、磷酸三鉀(12.74g,60mmol)及環丙基硼酸(2.58g,30mmol)之無水二(100mL)之溶液經歷真空/氬氣球囊(三次)。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.408g,0.5mmol)且在96℃下在正壓氮氣下加熱反應物隔夜。使混合物冷卻至室溫且經由200g二氧
化矽襯墊過濾,且用EtOAc(1L)洗滌。真空濃縮濾液且藉由管柱層析(環己烷/AcOEt:98:2至96:4)來純化粗物質。減壓濃縮合併之洗提份,以產生呈無色油狀之標題化合物[B013](3.42g,72%)。LCMS方法:1,RT:5.36min,MI:238[M+H]。
合成3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸[B014]
在微波小瓶中,將3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[B013](1.186g,5mmol)溶解於無水甲醇中,接著在微波中在140℃下加熱1小時。真空濃縮反應物,得到呈白色結晶固體狀之標題化合物[B014]0.84g(92%)。LCMS方法:1,RT:1.51min,MI:182[M+H]。
合成2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B015]
將3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸[B014](5g,27.6mmol)及HATU(10.5g,82.86mmol)之混合物攪拌於DMF(35mL)中且添加DIPEA(14.5mL,82.86mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時,接著一次性添加2-氯-異菸鹼脒鹽酸鹽(5.3g,27.52mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。將粗反應混合物傾於水(180mL)上且攪拌2小時,接著藉由過濾收集米色固體,
用水洗滌且在真空烘箱中乾燥,得到N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亞胺基-甲基]-3-環丙基-5-氟-異菸鹼醯胺)6.60g,產率75%),其未經進一步純化即用於下一步驟:LCMS方法:1,RT:3.45min,MI:319[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);10.25(s,br,1H),9.92(s,br,1H),8.59(d,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.92(dd,1H),2.01(m,1H),0.98(m,2H),0.85(m,2H)。
在90℃下加熱N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亞胺基-甲基]-3-環丙基-5-氟-異菸鹼醯胺(6.60g,20.70mmol)及Cs2CO3(6.7g,20.7mmol)及DMA(90mL)之混合物隔夜。將反應混合物傾入冰/水(100ml)中,接著藉由逐滴添加冰醋酸酸化且在0℃下攪拌混合物1小時。藉由過濾收集米色沈澱且用水洗滌,接著在真空烘箱中乾燥,得到標題化合物[B015](4.8g,產率78%)。LCMS方法:1,RT:3.90min,MI:299[M+H];NMR:(1H,300MHz,d6-dmso);12.92(s,1H),8.88(s,1H),8.66(d,1H),8.25(dd,2H),8.16(dd,1H),3.39(m,1H),1.11(m,2H),0.94(m,2H)。
4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[B016]
將2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B015](280mg,0.937mmol)、無水DMF(9mL)、三乙胺(0.390mL,2.81mmol)
及DMAP(115mg,0.937mmol)之混合物超音波處理10min,接著在室溫下攪拌10min。添加2,4,6-三異丙基-苯磺醯氯(340mg,1.12mmol)且超音波處理混合物5min,接著在室溫下攪拌2小時。在此期間,物質進入溶液中形成黏稠溶液。添加1-Boc-哌(190mg,1.03mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SP1,20g SiO2濾筒,100% DCM至95% DCM:5% MeOH梯度)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物[B016](276mg,產率63%)。LCMS方法:5,RT:5.16min,MI:467[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso);9.02(1H,s),8.61(1H,dd),8.34(2H,m),8.15(1H,s),3.68-3.83(4H,極寬單峰),3.51(4H,br s),2.59(1H,m),1.24(2H,m),1.16(2H,m)。
4-{5-環丙基-2-[2-(4,5-二甲基-
唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌
-1-甲酸第三丁酯[B017]
在90°下加熱4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B016](280mg,0.591mmol)、4,5-二甲基-唑-2-基胺(132mg,1.18mml)、Pd(OAc)2(7mg,0.030mmol)、Xantphos(35mg,0.060mmol)、碳酸銫(384mg,1.18mmol)及無水二(1.5mL)之混合物隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SP1,20g SiO2濾筒,
100% DCM至96% DCM:4% MeOH梯度)純化殘餘物得到呈米色固體狀之標題化合物[B017](61mg,產率19%)。LCMS方法:5,RT:4.07min,MI:543[M+H]。
[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,5-二甲基-
唑-2-基)-胺[272]
在室溫下攪拌4-{5-環丙基-2-[2-(4,5-二甲基-唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌-1-甲酸第三丁酯[B017](60mg,0.112mmol)於4N HCl之二溶液(1mL)中之混合物2小時。在完成之後,減壓蒸發溶劑且用MeOH(5mL)稀釋殘餘物且傾於1g SCX-2濾筒上,且用DCM及MeOH洗滌,之後用2N NH3/MeOH洗提,減壓蒸發。接著藉由急驟管柱層析(SP1,10g SiO2濾筒,100% DCM至90% DCM:10% MeOH梯度)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物[272](22mg,產率44%)。LCMS方法:5,RT:2.70min,MI:443[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso);10.61(1H,s),9.17(1H,s),9.05(1H,s),8.38(1H,d),8.16(1H,s),7.87(1H,d),3.94(1H,s,br),3.26(4H,m,br),2.69(2H,m),2.19(3H,s),2.04(3H,s),1.25-1.22(3H,m),1.06-1.05(2H,m)。
合成環戊基-[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-
基]-胺[281]
4-[2-(2-環戊基胺基-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[B018]
在110℃下加熱4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B016][根據流程B4中所示之通用合成製備](170mg,0.364mmol)、環戊胺(73μL,0.728mmol)、Pd(t-Bu3P)2(38mg,0.073mmol)、第三丁醇鈉(54mg,0.546mmol)及無水二(2ml)之混合物隔夜。減壓蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(SP1,20g SiO2濾筒,100% DCM至96% DCM:4% MeOH梯度)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物[B018](92mg,產率48%)。LCMS:方法:5,RT:4.19min,MI 516.57[M+H]。
環戊基-[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺[281]
在室溫下攪拌4-[2-(2-環戊基胺基-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[B018](90mg,0.178mmol)於4N HCl之二溶液(2mL)中之混合物2小時。減壓蒸發溶劑且用MeOH(5mL)稀釋殘餘物且傾於1g SCX-2濾筒上,且用DCM及MeOH洗滌,之後用2N NH3/MeOH洗提,減壓蒸發。接著藉由急驟管柱層析(SP1,10g SiO2濾筒,100% DCM至95% DCM:5% MeOH梯度)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物[281],得到呈黃色固體狀之標題化合物(26mg,產率37%)。LCMS:方法:5,RT:2.22min,MI 416.25[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso);8.95(1H,s),8.10(2H,d),8.08(1H,s),7.51(1H,s),7.38(1H,dd),6.75(1H,d),4.17(1H,m),3.84-3.65(4H,m),3.11(4H,m),2.91(1H,m),2.62(2H,m),1.98-1.92(2H,m),1.69(2H,m),1.55(2H,m),1.46(2H,m),1.24-1.22(2H,m),1.03(2H,m)。
4PPAZ化合物
本文描述用於本申請案之通式[I-001]之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉化合物(為方便起見,在本文中共同稱為「4PPAZ化合物」)之化學合成之若干方法。此等及/或其他熟知方法可以已知方式修改及/或調適以有助於合成本申請案範圍內之其他化合物。
通式[I-001]之經取代之經取代之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 氮雜喹唑啉衍生物之通用合成,流程D1
通式[I-003]之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉衍生物藉由在高溫下在諸如DMA或DMF之極性非質子性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器使流程C2中製備之通式[I-002]之2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物以鈴木型鈀催化之交叉偶合反應與通式[I-004]之硼酸或硼酸酯衍生物、鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4)、鹼(諸如K2PO4)反應以產生通式[I-003]之4PPAZ衍生物來製備。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物。接著在諸如乙醇之極性質子溶劑中在諸如氫氧化鈉之鹼存在下使中間物經芳基磺酸酯基保護之通式[I-003]之衍生物經歷脫除保護基反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物,且在有諸如TFA、HCl之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE或1,4-二之溶劑中或藉由捕獲及釋放磺酸酸性樹脂,諸如以聚合物為載體之甲苯磺酸使N-Boc衍生物脫除保護基,且粗反應產物藉由正相層析或逆相製備型HPLC純化。
合成5-甲氧基-4-哌
-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]
嘧啶[1200]
4-{5-甲氧基-2-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌
-1-甲酸第三丁酯[D001]
製備含4-(2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌-1-甲酸第三丁酯[C011,流程C2中所製備](250mg,0.671mmol)之DMA(7.5mL)之溶液。添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D002](374mg,0.940mmol)、Pd(PPh3)4(77mg,0.067mmol)及K3PO4(2.68mL 0.5M水溶液)。於微波中將反應混合物加熱至150℃維持10min。藉由旋轉蒸發器濃縮反應混合物且藉由二氧化矽管柱層析來純化,用含有0-100%EtOAc之環己烷洗提。合併適當洗提份且濃縮,得到呈黃色固體狀之標題化合物[D001](115mg,28%)。LCMS方法:5,RT 5.13min,MI 616[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.92(s,1H),8.53(d,1H),8.37(s,1H),8.26(d,1H),8.05(d,1H),8.02(d,1H),7.77(d,1H),7.64-7.60(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.43(d,2H),4.09(s,3H),3.67(br.m,4H),3.56(br.m,4H),1.43(s,9H)。
5-甲氧基-4-哌
-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1200]
製備4-{5-甲氧基-2-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌-1-甲酸第三丁酯[D001](100mg,0.162mmol)於乙醇(4mL)中之溶液且添加NaOH(1mL 5M溶液)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM(10mL)及水(10mL)中。藉由添加氯化銨將pH值調節至約7且用DCM(3×10mL)萃取混合物。使合併之有機萃取物乾燥(相分離器)且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由二氧化矽管柱層析純化殘餘物,用含有75-100%EtOAc之環己烷洗提。合併適當洗提份且濃縮,得到中間物4-[5-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯,其在室溫下在4M HCl之二溶液(2mL)中攪拌1小時。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物,裝載於SCX濾筒上,用甲醇洗滌且用7N氨水之甲醇溶液洗提。藉由旋轉蒸發濃縮氨水洗提份得到呈黃色固體狀之標題化合物[1200](29mg,49%)。LCMS方法:5,RT 2.23min,MI 362[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)11.81(1H,s),8.89(1H,s),8.37(1H,d,J=5.0Hz),8.31(1H,s),8.09(1H,d,J=5.0Hz),7.63-7.62(1H,m),7.43(1H,dd,J=3.3,1.8Hz),4.07(3H,s),
3.66-3.64(4H,m),2.91-2.89(4H,m)。
通式[I-004]之經取代之硼酸或硼酸酯衍生物之通用合成,流程D2
通式[I-004]之經取代之硼酸或硼酸酯衍生物藉由在低溫下在諸如THF之極性非質子性溶劑中在有諸如NaH之鹼下使通式[I-005]之4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物與通式[I-008]之芳基磺醯氯衍生物反應來製備。接著使通式[I-006]之1-芳基磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物在低溫下在諸如THF之極性非質子性溶劑中與諸如LDA之強鹼及通式[I-009]之烷基鹵化物衍生物反應。C2通式[I-007]之經取代之4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物接著在高溫下在諸如二之極性非質子性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器以鈀催化交叉偶合反應與諸如PdCl2 dppf之鈀催化劑、諸如雙頻哪醇根基二硼之硼藥劑、乙酸鉀反應,以產生通式[I-004]之經取代之硼酸酯衍生物,典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化。
合成4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D002]
4-溴-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D003]
將4-溴-7-氮雜吲哚(3g,15.22mmol)稱量至圓底燒瓶中且在氮氣下溶解於THF(50mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且用氫化鈉(於礦物油中60%,0.67g,16.75mmol)逐份處理,添加伴有嘶嘶聲。在添加之後,在室溫下攪拌反應混合物30分鐘,接著用苯磺醯氯(2.14mL,16.75mmol)處理。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。減壓蒸發反應混合物且溶解於DCM 30mL中,用2×30mL 2M碳酸鈉份洗滌有機物,經MgSO4脫水,過濾且蒸發成橙色油狀物。藉由急驟管柱層析用1:9乙酸乙酯:環己烷洗提來純化,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(92%)。LCMS方法:5,RT 5.36min,MI 337[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.22(d,1H),8.18(d,2H),7.78(d,1H),7.58(t,1H),7.48(t,2H),7.35(d,1H),6.63(d,1H)。
4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶[D002]
將4-溴-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.57g,4.47mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼[D003](2.71g,10.72mmol)、PdCl2.dppf CH2Cl2加合物(0.365g,0.45mmol)及乙酸鉀(0.876g,8.94mmol)稱量至微波小瓶中。添加二(30mL)且對反應混合物加蓋且在微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。減壓移除溶劑且使殘餘物分配於氯化銨20mL與乙酸乙酯20mL之間。有機物經MgSO4脫水,過濾且減壓蒸發成棕色油狀物。此物質流經短二氧化矽管柱,用1:4乙酸乙酯:環己烷洗提。使洗提份彙集且蒸發,以產生呈淺黃色固體狀之標題化合物[D002]:LCMS方法:5,RT 4.77min,MI 317[M+H,就中硼酸中間物而言]
合成苯磺醯基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D004]
1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D005]
將4-溴-7-氮雜吲哚(3g,15.22mmol)稱量至圓底燒瓶中且在氮氣下溶解於THF(50mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且用氫化鈉(於礦物油中60%,0.67g,16.75mmol)逐份處理,添加伴有嘶嘶聲。在添加之後,在室溫下攪拌反應混合物30分鐘,接著用苯磺醯氯(2.14mL,16.75mmol)處理。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。減壓蒸發反應混合
物且溶解於DCM 30mL中,用2×30mL 2M碳酸鈉份洗滌有機物,經MgSO4脫水,過濾且蒸發成橙色油狀物。藉由急驟管柱層析用1:9乙酸乙酯:環己烷洗提來純化,得到呈灰白色固體狀之標題化合物[D005](92%):LCMS方法:5,RT 5.36min,MI 337[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.22(d,1H),8.18(d,2H),7.78(d,1H),7.58(t,1H),7.48(t,2H),7.35(d,1H),6.63(d,1H)。
1-苯磺醯基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D006]
在-78℃下向1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D005](2g,5.93mmol)於THF(50mL)於中之溶液中逐滴添加LDA(2M,5.9mL,11.86mmol)。攪拌溶液30min。使溫度升溫至0℃且接著逐滴添加碘代甲烷(3.67mL,59mmol),且在0℃下攪拌溶液3h,且攪拌至室溫隔夜。用氯化銨水溶液中止反應且用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4脫水且真空濃縮。藉由SP1(洗提劑梯度:環己烷/AcOEt:1/0至8/2)純化粗物質。收集洗提份且減壓濃縮,以產生呈白色固體狀之標題化合物[D006](87%)。LCMS方法:5,RT 5.80min,MI 351[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.12-8.15(m,3H),7.56(t,1H),7.47(t,2H),7.29(d,1H),6.34(s,1H),2.74(s,3H)。
苯磺醯基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D004][
遵循流程D2中所述之程序,用1-苯磺醯基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶得到呈淺黃色固體狀之標題化合物[D004](72%)。LCMS方法:5,RT 6.19min,MI 399[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.34(d,1H),8.07(d,2H),7.50(t,1H),7.46(d,1H),7.41(t,2H),6.70(s,1H),2.73(s,3H),1.33(s,12H)。根據流程D2製備以下化合物:
1-苯磺醯基-2-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D007]
1-苯磺醯基-2-苯甲基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D008]
遵循流程D2中所述之程序,使1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶與苯甲基溴反應,得到標題化合物[D008],其以粗物質用於下一步驟中。LCMS方法:5,RT 6.62min,MI 427[M+H]。
1-苯磺醯基-2-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D007]
遵循流程D2中所述之程序,用1-苯磺醯基-2-苯甲基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物[D007]:LCMS方法:5,RT 5.59min,MI 392[M+H,在LCMS條件下硼酸酯水解成對應硼酸];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.38(d,1H),7.70(dd,1H),7.49(d,1H),7.42(t,1H),7.23-7.30(m,7H),6.75(s,1H),4.54(d,2H),1.34(s,12H)。
合成1-苯磺醯基-2-(2-氟-苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D009]
步驟1:1-苯磺醯基-4-溴-2-(2-氟-苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D010]
遵循流程D2中所述之程序,使1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與2-氟苯甲基溴反應得到標題化合物[D010](75%):LCMS方法:5,RT 6.45min,MI 445[M+H]。
步驟2:1-苯磺醯基-2-(2-氟-苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D009]
遵循流程D2中所述之程序,用1-苯磺醯基-4-溴-2-(2-氟-苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到呈白色固體狀之標題化合物[D009]:LCMS方法:5,RT 5.50min,MI 411[M+1,硼酸酯水解成其對應硼酸]。
合成1-苯磺醯基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D011]
1-苯磺醯基-4-溴-2-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D012]
遵循流程D2中所述之程序,使1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶與碘乙烷反應得到呈白色固體狀之標題化合物[D012]:LCMS方法:5,RT 6.01min,MI 351[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.11-8.15(m,3H),7.56(d,1H),7.45-7.48(m,2H),7.30(d,1H),6.39(s,1H),3.19(q,2H),1.42(t,3H)。
1-苯磺醯基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D011]
遵循流程D2中所述之程序,用1-苯磺醯基-4-溴-2-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物[D011]:LCMS方法:5,RT 6.42min,MI 413[M+H];LCMS方法1LCMS5,6.42min,MI:413[M+1]。
通式[I-001]之經取代之經取代之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉衍生物之通用合成,流程D3
通式[I-001]之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉衍生物藉由在低溫下在諸如THF之極性非質子性溶劑中使通式[I-010]之鹵化吡啶衍生物與諸如LDA之強鹼、諸如二碳酸二第三丁酯之對稱酸酐反應來製備,以產生通式[I-011]之經鹵基取代之異菸鹼酸第三丁酯衍生物。在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間
物。接著使通式[I-011]之經鹵基取代之異菸鹼酸第三丁酯衍生物在高溫下在諸如DMA或DMF之極性非質子性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器與通式[I-018]之硼酸或硼酸酯衍生物、鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4)、鹼(諸如K2PO4)經歷鈴木型鈀催化之交叉偶合反應,以產生通式[I-012]之經取代之異菸鹼酸第三丁酯衍生物。在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物。接著在諸如乙醇之極性質子溶劑中在諸如氫氧化鈉之鹼存在下使第三丁酯[I-012]經歷脫除保護基反應,以產生通式[I-013]之經取代之異菸鹼酸衍生物,其接著在諸如DMA或DMF之極性非質子性溶劑中在有諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)之適合偶合劑下與通式[I-014]之經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物經歷偶合反應。接著可環化通式[I-015]之異菸鹼醯基-脒衍生物以置換相關鹵素基團,以產生所需通式[I-016]之2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物。通式[I-001]之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉衍生物藉由在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使通式[I-016]之2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與諸如氧氯化磷之氯化劑反應以產生通式之化合物,接著中間物4-氯衍生物與通式[I-017]之一級或二級胺基衍生物反應來製備[方法A]。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基且藉由正相矽膠層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。通式[I-001]之4-取代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-4-基)-氮雜喹唑啉衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[I-016]之-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備[方法B]。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級胺鹼存在下使中間物6,7-取代-(2,4,6-三異丙基-苯磺酸)-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯與通式[G-117]之一級或二級胺基衍生物反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基,藉由逆相製備型HPLC純化粗反應產物。
合成5-環丙基-4-哌
-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]
嘧啶[1209]
3-溴-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[D013]
在-78℃下經由插管向LDA(2M,72mL,144mmol)於THF(100mL)於中之溶液中逐滴添加在-78℃下預先冷卻之3-溴-5-氟吡啶(21.12g,120mmol)於THF(50mL)中之溶液。在添加期間,內部溫度不升高至高於-65℃。攪拌暗紅棕色溶液1小時。在甲醇/冰浴中使含二碳酸二第三丁酯(52.4g,240mmol)之THF(50mL)冷卻至-10℃,接著經由插管逐滴添加至暗紅棕色溶液中。攪拌混合物2小時,接著使其溫至室溫且攪拌1小時。依序緩慢添加飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(200mL)及EtOAc(200mL)且劇烈攪拌混合物45分鐘。將混合物轉移至分液漏斗中,且分離各層。用EtOAc(200mL)萃取水層。合併THF及EtOAc層,經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發。藉由管柱層析(環己烷/AcOEt:1/0至97/3)來純化回收之暗紅棕色油狀物。真空濃縮含有所需物質之洗提份(14g,85%)。LCMS方法:5,RT 5.44min,MI 277[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.56(s,1H),8.43(s,1H),1.62(s,9H)。
3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[D014]
使含有有3-溴-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[D013](5.52g,20mmol)、磷酸三鉀(12.74g,60mmol)及環丙基硼酸(2.58g,30mmol)之二(100mL)之溶液經歷真空/氬氣球囊(三次)。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.408g,0.5mmol)且在96℃下在正壓氮氣下加熱反應物隔夜。使混合物冷卻至室溫且經由200g二氧化矽襯墊過濾,且用EtOAc(1L)洗滌。真空濃縮濾液且藉由管柱層析(環己烷/AcOEt:98:2至96:4)來純化粗物質。減壓濃縮合併之洗提份,得到呈無色油狀之標題化合物[B014](3.42g,72%)。LCMS方法:5,RT 5.36min,MI 238[M+H];NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.33(s,1H),8.15(s,1H),2.05-2.00(m,1H),1.62(s,9H),1.04-1.00 9m,2H),0.82-0.78(m,2H)。
3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸[D015]
在微波小瓶中,將3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯[D014](1.186g,5mmol)溶解於無水甲醇中,接著在微波中在140℃下加熱1小時。真空濃縮反應物,以產生呈白色結晶固體狀之標題化合物[D015]0.84g(92%)。LC-MS:1NJM406_1_28Jul2011;1.51min,87%;182+;1LCMS5。
3-環丙基-5-氟-N-[亞胺基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-異菸鹼醯胺[D016]
將3-環丙基-5-氟-異菸鹼酸[D015](0.681g,3.76mmol)、HATU(1.43g,3.76mmol)及二異丙基乙胺(2.29mL,13.16mmol)攪拌於DMF(5mL)中。在1小時之後,添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒;乙酸鹽(0.92g,3.76mmol)。攪拌18小時,將混合物傾入水(180ml)中,攪
拌2小時,接著藉由過濾收集白色固體,且用H2O洗滌,以產生呈白色固體狀之標題化合物[D016](1.17g),其未經進一步純化即可使用。LCMS方法:5,RT 3.22min,MI 324[M+H]。
5-環丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D017]
在90℃下以熱方式加熱N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亞胺基-甲基]-3-環丙基-5-氟-異菸鹼醯胺[D016](1.164g,3.6mmol)及Cs2CO3(1.18g,3.60mmol)於DMA(12mL)中之混合物隔夜。將反應混合物傾入H2O(20mL)中且在0℃下逐滴添加乙酸來酸化。藉由過濾收集米色沈澱(0.474,43%)且用H2O洗滌以產生標題化合物[D017],其未經進一步純化即可使用。LCMS方法:5,RT 4.58min,MI 304[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)12.12(brs,1H),9.09(s,1H),8.54(d,1H),8.37(s,1H),7.90(d,1H),7.83(s,1H),7.36(s,1H),3.56-3.64(m,1H),1.24-1.30(m,2H),1.08-1.14(m,2H)。
4-[5-環丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
-1-甲酸第三丁酯[D018]
向5-環丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D017](0.47g,1.55mmol)於DMF(25mL)於中之溶液中添加DIPEA(0.809mL,4.65mmol)及DMAP(5mg)。接著添加2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(0.563g,1.86mmol),且攪拌混合物2小時。接著添加N-Boc-哌(0.318g,1.705mmol)且攪拌混合物隔夜。添加水(60至70mL)且在室溫下攪拌溶液15min。收集所得固體且用水洗滌兩次。將固體溶解於DCM中且藉由管柱層析(洗提劑:DCM/MeOH,梯度0%至10%MeOH)來純化,以產生呈深棕色膠狀之標題化合物[D018](0.6g,82%),其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
LCMS方法:5,RT 5.85min,MI 472[M+H]。
5-環丙基-4-哌
-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1209]
向4-[5-環丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-1-甲酸第三丁酯[D018](0.6g,1.27mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加HCl(4N,二,2mL)且在室溫下攪拌所得亮黃色懸浮液90min。減壓濃縮溶液且溶解於MeOH中且添加至SCX-2濾筒(10g)中,用MeOH/DCM(1:1,40mL)及MeOH(20mL)洗滌。接著用氨水(7N MeOH溶液,30mL)稀釋SCX-2濾筒。真空濃縮氨水洗液且經管柱層析(洗提劑DCM/MeOH,梯度0至20%MeOH/DCM)純化物質。合併洗提份且減壓濃縮,以產生標題化合物[1009]:LCMS方法:5,RT 2.65min,MI 372[M+H];NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)11.82(brs,1H),9.13(s,1H),8.36(d,1H),8.10(d,1H),7.62(t,1H),7.45(dd,1H),3.50-3.90(m,4H),2.88-2.91(m,4H),2.66-2.69(m,1H),1.22-1.27(m,2H),1.02-1.06
通式[I-012]之經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物之通用合成,流程D4
通式[I-012]之經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物藉由以下來製備:在低溫下在諸如THF之極性非質子性溶劑中使通式[I-019]之2-甲基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯衍生物與諸如nBuLi之強鹼及通式[I-025]之經取代之魏因勒蔔醯胺衍生物(Weinreb amide derivative)反應,隨後在高溫下與諸如鹽酸之無機酸反應以產生通式[I-020]之1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物,在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析
來純化中間物。接著使通式[I-020]之1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物經歷在諸如DCM之溶劑中與諸如mCPBA之氧化試劑之吡啶N-氧化反應。接著在高溫下在諸如DMF之極性非質子性溶劑中使通式[I-021]之中間物1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物衍生物與諸如甲烷磺醯氯之氯化劑反應,在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物。接著使通式[I-022]之中間物4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物在高溫下在諸如DMF之極性非質子性溶劑中與諸如氰化鋅之氰化物物質、諸如二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物之鈀催化劑、鋅粉經受鈀催化之交叉偶合反應,在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物。接著在高溫下使通式[I-023]之中間物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈衍生物與羥胺(於水中50wt%)及諸如EtOH之極性質子溶劑反應。接著使通式[I-024]之中間物N-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺在氫氣氛圍下在諸如甲醇之極性質子溶劑中與乙酸酐、諸如鈀/活性木炭之鈀催化劑經歷氫解反應,以產生通式[I-012]之經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物,流程D4。
流程D4
合成2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒;乙酸鹽[D036]
步驟1:2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D031]
在-30℃下向(3-甲基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(5g,24mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加BuLi(2.5M,28.5mL,72mmol)且使反應混合物升溫至0℃且攪拌90min。緩慢添加2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(2.9mL,24mmol)於THF(10mL)中之溶液且在0℃下攪拌反應物3h。用HCl(30mL,6M)緩慢處理反應混合物,隨後在60℃下加熱18h。使反應混合物冷卻,分離各層且用NaOH(5M)使水層為鹼性,且用AcOEt萃取兩次。使合併之有機層(加來自第一次萃取者)經MgSO4
脫水,濃縮且藉由管柱層析(洗提劑環己烷/AcOEt 1/0至8/2)純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物[D031](1.2g,27%):LCMS方法:5,RT 4.44min,MI 187[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)14.33(brs,1H),8.49(d,1H),8.09(d,1H),7.27(dd,1H),6.90(s,1H)。
2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 7-氧化物[D032]
向2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D031](1.2g,6.45mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.22g,7.09mmol)且攪拌混合物隔夜。添加飽和NaHCO3溶液,且分離各層。有機層經MgSO4脫水且減壓濃縮。產生呈黃色固體狀之標題化合物[D032](0.82g,63%),其未經進一步純化即可使用。LCMS方法:5,RT 3.43min,MI 203[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.34(d,1H),7.76(d,1H),7.19(d,1H),7.18(s,1H),
4-氯-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D033]
在50℃下向2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 7-氧化物[D032](0.82g,4.05mmol)於DMF(10mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(1.57mL,20.28mmol)。在50℃下攪拌溶液3h。接著使反應物冷卻至室溫且添加水(5mL)。添加5M NaOH之溶液且收集固體,使用甲苯共沸物來乾燥,以產生標題化合物[D032],其未經進一步純化即可使用。LCMS:1LCMS5 5.77min,221-223[M+1,Cl模式]。
2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D034]
可密封小瓶中裝入4-氯-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D033](0.6g,2.72mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷
加成物(0.222g,0.27mmol)、氰化鋅(0.958g,8.16mmol)、鋅(粉,0.036g,0.54mmol)及DMF(15mL)。將小瓶加蓋且在90℃下加熱隔夜。將反應物傾入水中且用AcOEt萃取。再用AcOEt萃取水層且合併有機物,用水及鹽水洗滌且經MgSO4脫水,以產生標題化合物[D043],其未經進一步純化即可使用:LCMS方法:5,RT 4.98min,MI 212[M+H]。
N-羥基-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D035]
在80℃下加熱2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D034](0.68g,3.22mmol)及羥胺(於水中50wt%,0.205mL,6.44mmol)及EtOH(5mL)之混合物隔夜。接著蒸發溶劑,且使混合物與甲苯真空共沸。產生呈黃色固體狀之標題化合物[D035](0.78g,99%),其未經進一步純化即用於下一步驟:LCMS方法:5,RT 2.22min,MI 245[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso):13.14(brs,1H),10.40(s,1H),8.70(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,1H),6.27(s,2H)。
2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒;與乙酸鹽之化合物[D036]
在室溫下向N-羥基-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D035](0.43g,1.76mmol)於MeOH(10mL)中之懸浮液中逐滴添加乙酸酐(0.175mL,1.85mmol)。攪拌懸浮液15min且添加鈀/木炭(5wt%,0.1g)。將容器密封且將氫氣(球囊)鼓泡於混合物中維持10min且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮,以產生呈黃色固體狀之標題化合物[D036](0.51g,100%),其未經進一步純化即可使用。LCMS方法:5,RT 4.45min,MI 229[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)1.79(s,3H,CH3CO2H),8.50(s,1H),7.35(s,1H),7.03(s,1H)。
合成2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸鹽[D042]
2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D037]
遵循流程D4步驟1中所述之程序,藉由(3-甲基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯、噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺、BuLi及THF反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 4.79min,MI 201[M+H]。
2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 7-氧化物[D038]
遵循流程D4步驟2中所述之程序,藉由2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D037]、m-CPBA及DCM之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 3.38min,MI 217[M+H]。
4-氯-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D039]
遵循流程D4步驟3中所述之程序,藉由2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 7-氧化物[D038]、甲烷磺醯氯及DMF之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 6.05min,MI 235[M+H]。
2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D040]
遵循流程D4步驟4中所述之程序,藉由4-氯-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D039]、PdCl2dppf:CH2Cl2、氰化鋅、鋅粉及DMA之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 5.28min,MI 226[M+H].
N-羥基-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D041]
遵循流程D4步驟5中所述之程序,藉由2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D040]、羥胺及EtOH之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 2.38min,MI 259[M+H]。
2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸鹽[D042]
遵循流程D4步驟6中所述之程序,藉由N-羥基-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸酐[D041]、Pd/C、氫氣及MeOH之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 4.45min,MI 243[M+H]。
合成2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸鹽[D045]
2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D043]
遵循流程D4步驟4中所述之程序,藉由4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、PdCl2dppf:CH2Cl2、氰化鋅、鋅粉及DMA之反應得到呈白色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 4.17min,MI 158
[M+H]。
N-羥基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D044]
遵循流程D4步驟5中所述之程序,藉由2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D043]、羥胺及EtOH之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 1.92min,MI 191[M+H]。
2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸鹽[D045]
遵循流程D4步驟6中所述之程序,藉由N-羥基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D044]、乙酸酐、Pd/C、氫氣及MeOH之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 2.44min,MI 175[M+H]。
舉例而言,合成21H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸鹽[D047]
N-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D047]
遵循流程D4步驟5中所述之程序,藉由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈、羥胺及EtOH之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 1.24min,MI 162[M+H]。
2-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸鹽[D047]
遵循流程D4步驟6中所述之程序,藉由N-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D047]、乙酸酐、Pd/C、氫氣及MeOH之反應得到呈黃色
固體狀之標題化合物來進行製備。LCMS方法:5,RT 1.23min,MI 161[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.38(1H,d),7.71(1H,d),7.30(1H,d),6.58(1H,d),1.80(8H,s)
通式[I-034]之2-取代-氮雜吲哚衍生物之通用合成,流程D5
通式[I-034]之2-取代氮雜吲哚衍生物藉由在高溫下在諸如DMF之極性非質子性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器使通式[I-030]之1-苯磺醯基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物以鈀催化之交叉偶合反應與諸如PdCl2dppf:CH2Cl2之鈀催化劑、諸如Zn(CN)2之氰化物試劑、鋅粉反應來製備。粗產物藉由管柱層析來純化。接著在諸如-78℃之低反應溫度下在諸如THF之極性非質子性溶劑中在有諸如酮之親電試劑、二硫化物或諸如通式[I-035]之NIS或NCS之鹵化劑下使通式[I-031]之1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈衍生物與諸如LDA之強鹼反應,以產生通式[I-032]之2-取代1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈衍生物,之後典型地藉由液-液萃取及管柱層析純化進行反應物處理。通式[I-032]之中間物藉由在諸如THF之極性非質子性溶劑中與諸如TBAF之氟化物試劑反應以產生通式[I-033]之反應中間物。接著在高溫下使通式[I-033]之反應中間物與羥胺(於水中50wt%)及諸如EtOH之極性質子溶劑反應。接著在氫氣氛圍下在諸如甲醇之極性質子溶劑中使中間物N-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒與乙酸酐、諸如鈀/活性木炭之鈀催化劑經歷氫解反應,以產生通式[I-034]之2-取代1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒衍生物
流程D5
合成2-(1-羥基-環丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D054]
1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈1[D051]
在6個微波小瓶之間分次同樣製備1-(苯磺醯基)-4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶[D050](15.24g,45.2mmol)、氰化鋅(7.96g,67.8mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(1.85g,2.26mmol)及
活化鋅粉(0.59g,9.04mmol)於DMF(90mL)中之懸浮液,將其密封且加熱(以熱方式)至85℃隔夜。用水稀釋反應混合物且過濾所得沈澱,用水洗滌且在燒結物中乾燥。接著用CH2Cl2洗滌沈澱且濾液經MgSO4脫水,過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得橙色殘餘物,用含有5-50%EtOAc之環己烷洗提。合併適當洗提份且濃縮,得到呈灰白色固體狀之1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D051](9.159g,72%)。LCMS方法6 RT=3.62min,MI+1=284。
1-(苯磺醯基)-2-(1-羥基環丁基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D052]
在氮氣下製備二異丙胺(0.62mL,4.41mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液且冷卻至-78℃。添加nBuLi(1.6M)(2.65mL,4.24mmol)且使反應混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌10min,接著冷卻回-78℃。將溶液逐滴添加至-78℃之1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D051](1.0g,3.53mmol)於THF(20mL)中之溶液中且在-78℃下攪拌反應混合物45min。逐滴添加環丁酮(0.4mL,5.29mmol)於THF(5ml)中之溶液。經2h使反應混合物緩慢升溫(不移除乾冰/丙酮浴)。用NH4Cl(水溶液)(20mL)中止反應混合物反應,使得升溫至室溫且用EtOAc(3×10mL)萃取。合併合併之有機萃取物,經MgSO4脫水,過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物,用含有5-40%EtOAc之環己烷洗提。合併適當洗提份且濃縮,得到呈米色固體狀之1-(苯磺醯基)-2-(1-羥基環丁基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D052](0.835g,67%)。LCMS方法6 RT=3.81min,MI+1=354。
2-(1-羥基環丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D053]
製備1-(苯磺醯基)-2-(1-羥基環丁基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲
腈[D052](1.92g,5.44mmol)於THF(30mL)中之溶液且逐滴添加TBAF(8.15mL 1M THF溶液,8.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾入飽和NH4Cl(水溶液)(50mL)中且用EtOAc(3×20mL)萃取。有機相經MgSO4脫水,過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物,用含有10-100%EtOAc之環己烷洗提。合併適當洗提份且濃縮,得到呈米色固體狀之2-(1-羥基環丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D052](0.799g,69%)。LCMS方法6 RT 3.32min,MI+1=214。
2-(1-羥基-環丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D054]
脒經由羥胺/氫化途徑來製備(流程D4):LCMS:方法5 RT=0.67,MI+1=231。
通式[I-041]之3-取代-氮雜吲哚衍生物之通用合成,流程D6
通式[I-041]之3-取代氮雜吲哚衍生物藉由在諸如DMF之極性非質子性溶劑中通式[I-036]之2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與諸如NCS或NBS之鹵化試劑反應,以產生通式[I-037]之2-(3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物,在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物來製備。通式[I-038]之2-(3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在有諸如Et3N、DIPEA或NMM之三級烷胺鹼及催化量之DMAP下使通式[I-037]之2-(3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物與2,4,6-三異丙基苯磺醯氯反應來製備。接著在環境溫度下在諸如DMA、DMF、NMP之極性非質子性溶劑中在諸如Et3N、DIPEA或NMM三級胺鹼存在下,使中間
物與通式[I-017]之一級或二級胺基衍生物反應。在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化通式[I-038]之2-(3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物。通式[I-039]之2-(1-苯磺醯基-3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在諸如0℃之低反應溫度下在諸如THF之極性非質子性溶劑中在有苯磺醯氯下使通式[I-038]之2-(3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物與諸如NaH之強鹼反應來製備,隨後典型地藉由液-液萃取進行反應處理且藉由管柱層析純化。通式[I-039]之2-(1-苯磺醯基-3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺胺衍生物在高溫下在諸如EtOH、THF、DMA或二之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器以利用通式[I-042]之適合硼酸或硼酸酯、鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4或PdCl2dppf:CH2Cl2)、鹼(諸如Et3N、Na2CO3或NaOH)之鈴木型反應進行反應。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,使通式[I-040]之中間物衍生物以二步程序脫除保護基,首先藉由在諸如THF之極性非質子性溶劑中與諸如TBAF之氟化物試劑反應,接著在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基,且藉由正相層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。
流程D6
合成5-環丙基-2-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶
步驟1:合成2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D055]
將5-環丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D017](50mg,0.160mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(44.01mg,0.250mmol)合併於DMF(11mL)中且在室溫下在氮氣下攪拌混合物5h。將添加水(15mL)至混合物中且藉由過濾收集所得淡棕色沈澱。用水洗滌固體且在40℃下真空乾燥,得到標題化合物(30mg,48%)。LCMS方法5 RT:4.55min,MI:384(MH)+。
步驟2:合成4-[2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
-1-甲酸第三丁酯[D056]
向2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[D055](0.9g,2.35mmol)於DMA(20mL)中之懸浮液中依序添加DIPEA(1.23mL,7.06mmol)、2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(0.73g,2.4mmol)及DMAP(14.38mg,0.120mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h,接著添加哌-1-甲酸第三丁酯(0.53g,2.83mmol)且持續攪拌隔夜。用水稀釋混合物且藉由過濾收集所得固體且依序用水、乙醚洗滌。藉由矽膠層析用含10至100% EtOAc之環己烷洗提來純化固體,得到呈深棕色固體狀之標題化合物(200mg,15%)。LCMS方法5 RT:5.53min,MI:552.35(MH)+。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)12.29(1H,s),8.99(1H,s),8.39(1H,d),8.16(1H,s),7.75(1H,d),7.46(1H,d),3.93-3.64(4H,br m),3.49(4H,br s),2.73-2.66(1H,m),1.39(9H,s),1.31-1.24(2H,m),1.07-1.01(2H,m)。
步驟3:合成4-[2-[1-(苯磺醯基)-3-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
-1-甲酸第三丁酯[D057]
使4-[2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯[D056](200mg,0.360mmol)之於無水THF(5mL)中溶液冷卻至0℃且添加NaH(於礦物油中之60%分散液,0.02mL,0.400mmol)。在0℃下使混合物攪拌30min,之後添加苯磺醯氯(0.05mL,0.400mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌5h。用水中止反應且用乙酸乙酯(×3)萃取。用鹽水洗滌有機物,經硫酸鎂脫水且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用5%至90%乙酸乙酯/環己烷洗提)純化殘餘物,得到呈暗橙色固體狀之標題化合物(128mg,51%)。LCMS方法5 RT:6.26min,MI:692.53(MH)+。
步驟4:合成4-[2-[1-(苯磺醯基)-3-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
-1-甲酸第三丁酯[D058]
在小瓶中合併4-[2-[1-(苯磺醯基)-3-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯[D057](120mg,0.170mmol)、苯基硼酸(31.59mg,0.260mmol)、新鮮研磨之磷酸三鉀(73.8mg,0.350mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(7.09mg,0.010mmol)且用氮氣淨化(×3)。添加無水1,4-二(0.55mL),並將混合物加熱至90℃隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物,且依序用水、鹽水洗滌。有機物經硫酸鎂脫水且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至50%EtOAc/環己烷洗提)純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之標題化合物(48mg,40%)。LCMS方法5 RT:6.32min,MI:688.58(MH)+。
步驟5:合成5-環丙基-2-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[2483]
向4-[2-[1-(苯磺醯基)-3-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯[D058](45mg,0.070mmol)於吡咯并(1mL)中之溶液中逐滴添加TBAF(1M THF溶液,0.1mL,0.100mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6h。用NH4Cl飽和水溶液中止反應混合物反應,用EtOAc稀釋且分離有機相。用EtOAc萃取水相。合併之有機相經硫酸鎂脫水,過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用20%EtOAc/DCM至100%EtOAc洗提)純化殘餘物,得到4-[5-環丙基-2-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯(23mg,64%)。LCMS方法5 RT:5.64min,MI:548.52(MH)+。向4-[5-環丙基-2-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯(15mg,0.030mmol)於乙醚(2mL)中之溶液中添加4M HCl之二 溶液(0.14mL,0.550mmol)且在室溫下攪拌混合物4h,之後真空濃縮。將殘餘物溶解於水中且依序用乙酸乙酯、環己烷洗滌。接著將飽和碳酸鈉溶液添加至水層中,直至鹼性且用乙酸乙酯(×3)萃取產物。有機物經硫酸鎂脫水,過濾且濃縮,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(11mg,91%)。LCMS方法5 RT:2.97min,MI:448.4(MH)+。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)12.04(1H,s),8.69(1H,s),8.39(1H,d),8.01(1H,s),7.61(1H,d),7.52(1H,d),7.00-6.92(1H,m),6.84-6.77(4H,m),3.19-2.89(4H,m),2.71-2.59(4H,m),2.45-2.38(1H,m),1.32-1.23(2H,m),1.05-1.00(2H,m)。
通式[I-045]之3-取代-氮雜吲哚衍生物之通用合成,流程D7
通式[I-045]之3-取代氮雜吲哚衍生物藉由在諸如DMF之極性非質子性溶劑中通式[I-043]之2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物與諸如NCS或NBS之鹵化試劑反應,以產生通式[I-044]
之2-(3-鹵基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物,在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,藉由管柱層析來純化中間物來製備。在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸的酸性條件下使通式[I-044]之中間物衍生物脫除保護基且藉由正相層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。
合成2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[2209]
步驟1:合成4-[2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
-1-甲酸第三丁酯[D060]
向4-[5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯[D059,根據流程D4製備](317mg,0.650mmol)於DMF(4.53mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(87.17mg,0.650mmol)且在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋混
合物且用水(×4)洗滌。有機物經硫酸鎂脫水,過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析用10%-100%EtOAc/環己烷洗提來純化殘餘物,得到呈橙色固體狀之4-[2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯(201mg,59%)。LCMS方法5 RT:5.75min,MI:520.25(MH)+。
步驟2:合成2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[2209]
在氮氣下合併4-[2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯[D060](188mg,0.360mmol)及4M HCl之二溶液(1.81mL,7.23mmol)且在室溫下攪拌混合物2h。真空濃縮混合物以產生橙色固體。將固體溶解於甲醇中且流經SCX管柱,依序用甲醇、7N氨水之甲醇溶液洗提。真空濃縮溶液且藉由矽膠層析用0-10%MeOH/DCM洗提來純化殘餘物以產生黃色固體。用乙醚濕磨固體,過濾且真空乾燥,得到2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(67mg,44%)。LCMS方法5 RT:3.00min,MI:420.14(MH)+。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)12.12(1H,s),8.96(1H,s),8.29(1H,d),8.11(1H,s),7.45(1H,d),3.88-3.41(4h,m),2.90(4H,s),2.71-2.64(1H,m),2.38(3H,s),1.31-1.23(2H,m),1.07-1.01(2H,m)。
合成得到2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽[D067],流程D8
流程D8
步驟1:合成1-(苯磺醯基)-4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛[D062]
在氮氣下製備N,N-二異丙胺(0.36g,3.56mmol)於無水THF(10mL)中之攪拌溶液且冷卻至-78℃。添加n-BuLi(1.6M己烷溶液)(2.22mL,3.56mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物2-3min,接著0℃下10min,接著再冷卻至-78℃。逐滴添加1-(苯磺醯基)-4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶[D061](1.0g,2.97mmol)於無水THF(3mL)中之溶液且在-78℃下攪拌反應混合物2h。逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(0.92mL,11.86mmol)且在-78℃下再攪拌反應混合物2小時,接著用飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)中止反應。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且分離有機相。用EtOAc(2×10mL)萃取水溶液且合併之有機份經MgSO4脫水,過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析用含有50-100%二氯甲烷之環己烷洗提來純化殘餘物。合併適當洗提份且濃縮,得到呈無色固體狀之1-(苯磺醯基)-4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(798mg,74%)。LCMS方法5 RT=3.77min,MI+1=365/367);1H NMR(500MHz,d6-DMSO)10.45(1H,s),8.45(1H,d,J=5.2Hz),8.24-8.22(2H,m),7.79-7.76(1H,m),7.75(1H,d,J=5.2Hz),7.68-7.64(2H,m),7.45(1H,s)。
步驟2:合成1-(苯磺醯基)-4-溴-2-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶[D063]
製備1-(苯磺醯基)-4-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛[D062](3.82g,10.47mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液且逐滴添加脫氧加氟物(R)(13.62mL,31.41mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物小心傾入飽和NaHCO3(水溶液)中且分離有機相且用1M HCl洗滌。有機相經由相分離器脫水且藉由旋轉蒸發濃縮。粗殘餘物與第二批粗殘餘物(遵循相同程序以0.5g級製備)組合且藉由二氧化矽層析用含有10-50%EtOAc之環己烷洗提來純化。合併適當洗提份且濃縮,得到呈灰白色固體狀之1-(苯磺醯基)-4-溴-2-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.625g,65%)。LCMS方法5 RT=4.63min,MI+1=387/389)。
步驟3:合成4-溴-2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D064]
製備1-(苯磺醯基)-4-溴-2-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶[D063](2.59g,6.7mmol)於THF(50mL)中之溶液且逐滴添加TBAF(10.15mL 1M THF溶液,10.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物且藉由二氧化矽層析用含有10-70% EtOAc之環己烷洗提來純化殘餘物。合併適當洗提份且濃縮,得到呈灰白色固體狀之4-溴-2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.466g,89%)。LCMS方法5(RT=5.14min,MI+1=247/249)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)12.82(1H,s),8.21(1H,d,J=5.0Hz),7.44(1H,d,J=5.0Hz),7.24(1H,t,J=54.0Hz),6.77(1H,s)。
步驟4:合成2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D065]
製備4-溴-2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D064](1.46g,5.91mmol)、氰化鋅(1.04g,8.87mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二
茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.24g,0.300mmol)於DMF(20mL)中之溶液。添加活化鋅粉(0.08g,1.18mmol)且將微波小瓶密封且加熱至85℃隔夜。LCMS顯示完全轉化成所需產物。反應混合物冷卻至室溫且傾入水中。將所得沈澱過濾且用CH2Cl2及MeOH洗滌。濾液經由相分離器乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。粗物質物質回收率低(約60%),因此在EtOAc、CH2Cl2及MeOH之混合物中攪拌沈澱1小時,接著過濾。藉由旋轉蒸發濃縮合併之濾液,得到1.04g粗物質返回物(91%)。藉由二氧化矽層析用含10至100% EtOAc之環己烷洗提來純化粗殘餘物。合併適當洗提份且過管柱,得到呈米色固體狀之2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(0.774g,68%)。LCMS方法5(RT=3.21min,MI+1=194)。
步驟5:合成2-(二氟甲基)-N-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D066]
在微波小瓶中製備2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D065](0.77g,4.01mmol)於乙醇(20mL)中之懸浮液中。添加於水中50wt%之羥胺(0.49mL,8.01mmol)且將小瓶密封且加熱(以熱方式)至85℃維持3h。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物,得到假定含有2-(二氟甲基)-N-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒(0.906g,99.96%)之粗固體殘餘物,其未經純化即用於下一步驟中。
步驟6:合成2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽[D067]
製備於2-(二氟甲基)-N-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D066](0.91g,4.01mmol)於甲醇(20mL)中之懸浮液。添加乙酸酐(0.45mL,4.81mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1.5h。添加10% Pd/C(50mg)且在氫氣氛圍(球囊)下攪拌反應混合物3h。反應混合物經由矽藻土過濾,
用MeOH洗滌且藉由旋轉蒸發濃縮濾液。在4M HCl之二溶液中攪拌殘餘物且過濾所得固體且真空乾燥,得到2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽(1.022g,90%)。LCMS方法5(RT=0.55min,MI+1=211)。
通式[I-053]之[4-(4-胺基-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-脲衍生物之通用合成,流程D11
通式[I-053]之[4-(4-胺基-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-脲衍生物藉由在高溫下在諸如EtOH、THF、DMA或二之極性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器使流程B4中製備之通式[I-052]之2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物以布赫瓦爾德型反應在有異氰酸鈉、鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3)、配位體(諸如t-BuBrettPhos)、鹼(諸如Et3N)下與通式[I-054]之適合胺反應來製備。在典型地藉由液-液萃取或酸性離子交換捕-放純化進行反應物處理之後,在酸性條件下在有諸如TFA、TCA、甲烷磺酸、HCl或H2SO4之強酸下在諸如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH之溶劑中使N-Boc衍生物脫除保護基且藉由正相矽膠層析或逆相製備型HPLC純化粗反應產物。
合成1-[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-吡啶基]-3-苯
基-脲[2420]
步驟1:合成1-[4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-吡啶基]-3-苯基-脲[2420]
裝備有磁性攪拌棒且裝有螺旋蓋隔膜之烘箱乾燥之微波小瓶中裝入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(24.5mg,0.030mmol)及t-BuBrettPhos(25.93mg,0.050mmol)。將小瓶抽空且用氮氣回填且隨後經由注射器添加1,4-二(2.5mL)。在120℃下加熱所得紫色漿料3min,此時所得混合物之顏色變為暗橙棕色。裝備有磁性攪拌棒且裝有螺旋蓋隔膜之第二烘箱乾燥之微波小瓶中裝入異氰酸鈉(69.56mg,1.07mmol)、苯酚(0.09mL,1.07mmol)及4-[2-(2-氯-4-吡啶基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸第三丁酯[B016,根據流程B4製備](0.25g,0.540mmol)且用氮氣回填且經由注射器添加三乙胺(0.02mL,0.130mmol)。接著在氮氣下經由插管將預混合之催化劑溶液轉移至小瓶中。在持續氮氣流下用非穿孔隔膜替換螺旋蓋隔膜,且將溶液加熱至120℃維持16h。接著使反應混合物冷卻至室溫,其後在持續氮氣流下將苯胺(0.06mL,0.640mmol)及1,4-二添加至小瓶中且在80℃下攪拌所得混合物15h。接著將反應混合物冷卻至室溫,且經由矽藻土襯墊過濾。減壓移除溶劑且藉由急驟層析用5-10%二氯甲
烷/甲醇洗提來純化粗產物,得到N經-boc保護之所需產物,其在室溫下在50% TFA/DCM中攪拌1小時,以使Boc基團裂解。經由SCX-2濾筒洗滌化合物且藉由製備型HPLC純化,得到1-[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-吡啶基]-3-苯基-脲(15mg,6%)。LCMS方法6 RT:2.95min,MI:467(MH)+。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)9.65(1H,s),9.00(1H,s),8.56(1H,s),8.46(1H,dd),8.12(1H,s),7.95(1H,dd),7.56(2H,d),7.33(2H,t),7.04(1H,t),3.78(4H,m),2.92(4H,s),2.63(1H,m),1.23(2H,m),1.03(2H,m)。
通式[I-059]之2-芳基磺醯基胺基-異菸鹼脒衍生物之通用合成,流程D12
通式[I-059]之2-芳基磺醯基胺基-異菸鹼脒衍生物在高溫下在諸如吡啶之鹼性溶劑中藉由使通式[I-055]之2-胺基-異菸鹼腈衍生物與通式[I-056]之經取代之苯磺醯氯衍生物反應來製備。接著在高溫下使通式[I-057]之粗反應中間物與羥胺(於水中50wt%)及諸如EtOH之極性質子性溶劑反應。接著使通式[I-058]之中間物2-芳基磺醯基胺基-異菸鹼亞胺酸在氫氣氛圍下在諸如甲醇之極性質子性溶劑中與乙酸酐、諸如鈀/活性木炭之鈀催化劑經歷氫解反應,以產生通式[I-059]之2-芳基磺醯基胺基-異菸鹼脒衍生物。
流程D12
合成2-(苯磺醯胺基)吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽[D081]
步驟1:合成N-(4-氰基-2-吡啶基)苯磺醯胺[D079]
攪拌裝入有磁性攪拌棒、2-胺基吡啶-4-甲腈(2g,16.79mmol)、苯磺醯氯(2.15mL,16.79mmol)及吡啶(20mL)之圓底燒瓶並在140℃下在回流條件下加熱48小時。在反應完成之後,使溶液冷卻至室溫且用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。分離之有機層經無水硫酸鎂脫水且減壓移除溶劑。將二氯甲烷添加至獲得之油狀物中且形成白色固體沈澱,用大量二氯甲烷、甲醇及乙醚洗滌。固體在抽吸下乾燥,得到呈疏鬆白色固體狀之N-(4-氰基-2-吡啶基)苯磺醯胺(2.21g,51%)。LCMS方法6 RT:2.87min,MI:260(MH)+。
步驟2:合成2-(苯磺醯胺基)-N-羥基-吡啶-4-甲脒[D080]
向N-(4-氰基-2-吡啶基)苯磺醯胺[D079](2g,7.71mmol)於乙醇(40mL)中之溶液中逐滴添加羥胺(於水中50wt%,0.94mL,15.43mmol)。接著在80℃下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫,且減壓蒸發溶液至完全乾燥,得到2-(苯磺醯胺基)-N-羥基-吡啶-4-甲脒(2.25g,100%)。LCMS方法5 RT:1.79min,MI:293(MH)+。
步驟3:合成2-(苯磺醯胺基)吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽[D081]
將乙酸酐(0.47mL,4.96mmol)添加至2-(苯磺醯胺基)-N-羥基-吡啶-4-甲脒[D080](1.45g,4.96mmol)於甲醇(40mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將鈀(5%/碳,263.9mg,2.48mmol)添加至混合物中且將燒瓶抽空且用氫氣回填。在室溫下在氫氣氛圍(氫氣球囊)下攪拌反應混合物18小時。混合物經矽藻土栓塞過濾且減壓蒸發溶劑。獲得之粗油與甲苯共沸若干次。將獲得之粗物質溶解於4M HCl之1,4-二溶液(10mL)中且蒸發溶劑至乾燥,得到2-(苯磺醯胺基)吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽(1.06g,61%)。一段時間(典型地為24小時)之LC-MS分析顯示化合物緩慢降解。LCMS方法5 RT:1.11min,MI:277(MH)+。
通式[I-063]之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒衍生物之通用合成,流程D13
通式[I-063]之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒衍生物藉由在高溫下在諸如DMF之極性非質子性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器以鈀催化之交叉偶合反應使通式[I-060]之4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3)、配位體(諸如dppf)、氰化物試劑(諸如Zn(CN)2)、鋅粉反應來製備。粗產物藉由管柱層析來純化。接著在高溫下使通式[I-061]之反應中間物與羥胺(於水中50wt%)及諸如EtOH之極性質子
溶劑反應。接著在氫氣氛圍下在諸如甲醇之極性質子溶劑中使通式[I-062]之中間物N-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒與乙酸酐、諸如鈀/活性木炭之鈀催化劑經歷氫解反應,以產生通式[I-063]之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒衍生物
合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽[D084]
步驟1:合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈[D081]
微波小瓶中裝入4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1g,5.05mmol)、Zn(CN)2(0.71g,6.06mmol)、Zn粉(0.07g、1.01mmol)、Pd2(dba)3(0.46g,0.510mmol)、dppf(0.28g,0.510mmol)及DMF(10mL)。將小瓶密封且在90℃下加熱隔夜。使混合物冷卻且經由矽藻土襯墊過濾,接著用AcOEt洗滌矽藻土襯墊。減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且添加
乙醚。收集所得固體且未經進一步純化即可使用。藉由管柱層析(用環己烷/AcOEt 0至100%洗提)來純化濾液,得到呈白色固體狀之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈(0.500g,69%)。LCMS方法5 RT:2.90min,MI:145(MH)+。
步驟2:合成N-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒[D083]
在60℃下攪拌1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈[D082](1.64g,11.38mmol)、羥胺(於水中50wt%,1.11mL)及EtOH(20mL)之混合物隔夜。接著蒸發溶劑且真空使混合物與甲苯(×2)共沸,得到N-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒(2.00g,99%)。LCMS方法5 RT:0.91min,MI:178(MH)+。
步驟3:合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽[D084]
在室溫下於甲醇(30mL)中攪拌N-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒[D083](2.0g,11.40mmol)接著逐滴添加乙酸酐(1.7mL,17.10mmol)。在室溫下攪拌混合物30min,接著添加5%鈀/木炭(0.20mg)。氫氣以針狀出口鼓泡通過混合物5min,接著在室溫下在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮,得到淡米色固體。添加4N HCl之1,4-二溶液(5mL)且濕磨固體。減壓移除溶劑且進一步添加4N HCl之1,4-二溶液(5mL),濕磨固體且減壓移除溶劑,得到呈棕色固體狀之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲脒二鹽酸鹽(2.60g,97%)。LCMS方法5 RT:0.52min,MI:162(MH)+。
通式[I-065]之2-取代-磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈衍生物之通用合成,流程D14
通式[I-065]之2-取代-磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈衍
生物藉由在諸如DCM之鹵化溶劑中使流程D5中製備之通式[I-064]之2-取代硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈與諸如m-CPBA之氧化劑反應來製備。在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,粗反應混合物藉由管柱層析來純化。
合成2-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D086]
製備2-苯基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[D086,根據流程D5製備](0.5g,1.99mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液且冷卻至0℃。添加mCPBA(0.46g,1.99mmol)且在0℃下攪拌反應混合物2h。添加另一份mCPBA(0.46g,1.99mmol)且再持續攪拌3h。再添加5mol% mCPBA且在室溫下攪拌反應混合物隔夜,隨後再添加5mol% mCPBA。在室溫下攪拌反應混合物2h,接著過濾且用CH2Cl2洗滌沈澱且真空乾燥。用乙醚濕磨沈澱得到呈灰白色固體狀之2-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(0.445g,75%)。LCMS方法6(RT=3.67min,MI+1=284):1H NMR(500MHz,d6-DMSO)13.81(1H,s),8.66(1H,d,J=4.8Hz),8.12-8.10(2H,m),7.76-7.74
(2H,m),7.69-7.66(2H,m),7.37(1H,s)。
通式[I068]之5-環丙基-2-(2-芳基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物之通用合成,流程D15
通式[I-068]之5-環丙基-2-(2-芳基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物藉由在高溫下在諸如t-BuOH之極性質子性溶劑中藉由以熱方式加熱或使用微波反應器使流程B4中製備之通式[I-066]之2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物以布赫瓦爾德型反應與異氰酸鈉、鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3)、配位體(諸如t-BuBrettPhos)、鹼(諸如Et3N)反應來製備。在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,粗反應混合物藉由管柱層析來純化,且在諸如DCM之溶劑中使中間物與諸如TFA之強酸反應以產生通式[I-067]之中間物,其在高溫下藉由以熱方式加熱或使用微波反應器在諸如1,4-二之極性溶劑中以布赫瓦爾德型反應在有鈀催化劑(Pd(OAc)2)、配位體(諸如Xantphos)、鹼(諸如Cs2CO3)下與通式[I-069]之鹵基芳族衍生物反應。在典型地藉由液-液萃取進行反應物處理之後,粗反應混合物藉由管柱層析來純化且使反應產物在氫氣氛圍下在諸如甲醇之極性質子性溶劑中與諸如鈀/活性木炭之鈀催化劑經歷氫解反應,以產生通式[I-068]之5-環丙基-2-(2-芳基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物。
流程D15
合成4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基]吡啶-2-胺[2454]
步驟1:合成4-[2-(2-胺基-4-吡啶基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
-1-甲酸苯甲酯[D088]
裝備有磁性攪拌棒及裝有可再密封螺旋蓋隔膜之烘箱乾燥之微波小瓶中裝入異氰酸鈉(0.26g,3.99mmol)、4-[2-(2-氯-4-吡啶基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸苯甲酯[D087,根據流程??製備](1g,2mmol)、Pd2(dba)3(91.4mg,0.10mmol)及tBu Brett-phos(96.7mg,0.20mmol)。將管抽空且用氮氣回填三次且經由注射器添加第三丁醇(5mL)。在持續氮氣流下用非穿孔隔膜替換可再密封隔膜,且將溶液加熱至100℃維
持18h。使反應混合物冷卻至室溫,接著經由矽藻土襯墊過濾,用過量EtOAc洗滌。粗產物藉由急驟層析純化,得到經Boc保護之胺基衍生物,其在室溫下於50% TFA/DCM溶液中攪拌2小時。自由胺藉由SCX-2離子交換純化,得到呈淺黃色固體狀之4-[2-(2-胺基-4-吡啶基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸苯甲酯(0.821g,85%)。LCMS方法6 RT:2.74min,MI:482(MH)+。
步驟2:合成4-[5-環丙基-2-[2-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌
-1-甲酸苯甲酯[D089]
將4-[2-(2-胺基-4-吡啶基)-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸苯甲酯[D088](0.25g,0.520mmol)、3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷(0.22g,1.04mmol)、Pd(OAc)2(5.83mg,0.030mmol)、xantphos(30.04mg,0.050mmol)及碳酸銫(0.34g,1.04mmol)均合併入用氮氣沖洗且緊緊蓋有螺旋蓋隔膜之2.5mL biotage微波小瓶中。添加1,4-二(1.25mL)且在95℃下攪拌混合物18小時。將反應混合物溶解於二氯甲烷中且用鹽水洗滌。分離各層且有機層經無水硫酸鎂脫水,過濾且減壓濃縮。獲得之粗油藉由層析用5-10%二氯甲烷/甲醇洗提來純化,得到4-[5-環丙基-2-[2-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸苯甲酯(0.221g,69%)。LCMS方法6 RT:4.31min,MI:614(MH)+。
步驟3:合成4-(5-環丙基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基]吡啶-2-胺[2454]
在50℃、80巴下使4-[5-環丙基-2-[2-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌-1-甲酸苯甲酯[D089](0.22g,
0.360mmol)溶解於甲醇(20mL)中之溶液流經H-Cube氫化反應器2小時(連續流動)。減壓移除溶劑且獲得之油狀物藉由層析純化,得到4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基]吡啶-2-胺(0.051g,29.7%)。LCMS方法6 RT:2.02min,MI:480(MH)+。1H NMR(500MHz,DMSO)9.34(1H,s),8.96(1H,s),8.31(1H,d),8.09(1H,s),7.91(1H,s),7.76(2H,d),7.67(1H,dd),7.33(2H,m),4.92(2H,m),4.61(2H,m),4.19(1H,m),3.17(4H,m),2.86(4H,s),2.62(1H,m),1.26(2H,m),1.03(2H,m)。
含有2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚部分之類似物之合成可見於流程D17中。式[J001]化合物可經苯甲基化並還原,得到式[J003]化合物。用溴化氰環化產生式[J004]化合物。用溴丙酮將另一環環化得到式[J005]化合物。與流程D4中所述類似之次序得到腈[J006]及脒[J007]。且與流程D3中所述類似之次序得到[J010],其可脫除保護基得到實施例3。下文詳細描述實施例3之合成。
流程[D17]
4-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-(2,4-二甲氧基-苯甲基[J002]:
向含2,4-二氯-3-硝基吡啶(8.2g,42mmol)之200mL甲醇中依序添加碳酸鈉(9.01g,85.0mmol)、2,4-二甲氧基苯甲基胺(7.81g,46.7mmol)且在室溫下攪拌18h。濃縮反應混合物且用EtOAc萃取粗物質。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層且經無水硫酸鈉脫水,過濾且濃縮。粗物質經330g ISCO矽膠管柱使用己烷:EtOAc(0至30%)之梯度層析,得到9.9g化合物[J002](產率72%)。
4-氯-N(2)-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-吡啶-2,3-二胺[J003]
向含[J002](4-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-胺(9.9g,30.6mmol)之100mL甲醇中添加氯化錫二水合物(14.0g,61mmol)且在80℃下加熱5h。減壓移除甲醇且使殘餘物懸浮於乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鹽用中止反應,且分離有機層。用水、鹽水洗滌EtOAc層且經Na2SO4
脫水,過濾且濃縮。粗物質經Isco 220g管柱使用10:1 DCM:MeOH梯度層析,得到3.7g純物質[J003],產量為41%。
7-氯-3-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺[J004]
向含[J003]4-氯-N(2)-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-吡啶-2,3-二胺(3.2g,5.8mmol)之200mL乙醇中添加碳酸氫鈉(3.29g,19.8mmol)且冷卻至0℃。向此混合物中添加溴化氰(2.08g,19.8mmol)於5.0mL無水DCM中之溶液且在室溫下攪拌反應物8h,接著在80℃下加熱8h。在加熱8h之後,使反應混合物冷卻至室溫且添加含另一等分試樣之碳酸氫鈉(19.8mmol)及溴化氰(19.8mmol)之5mL DCM。在80℃下再加熱反應物14h。濃縮反應混合物且用DCM萃取粗物質,用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉脫水。過濾有機層,濃縮且用DCM濕磨粗物質,得到1.42g固體[J004],產率41%。1H NMR(CDCl3):δ 8.01(d,J=5.36Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),6.49-6.21(m,2H),5.02(s,2H),3.862(s,3H),3.79(s,3H)。
4-氯-8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚[J005]
向含[J004]7-氯-3-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺(0.80g,2.0mmol)之80mL丙酮中添加溴丙酮(2.4g,18mmol)且在65℃下加熱溶液16h。濃縮反應混合物且經40g ISCO矽膠管柱使用10:1 DCM:MeOH層析粗物質,得到0.39g產物[J005]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(1 H,d,J=5.5Hz)7.38(1 H,d,J=1.3Hz)7.29(1 H,d,J=8.3Hz)7.18(1 H,d,J=5.5Hz)6.44(2 H,d,J=1.8Hz)3.73-3.81(4 H,m)3.80(9 H,d,J=18.1Hz)2.41(3 H,d,J=1.0Hz)。
8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-甲腈[J006]
向[J005]4-氯-8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚(0.25g,0.70mmol)、氰化鋅(0.14g,1.2mmol)、鋅(0.018g,0.28mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.019g,0.021mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.012g,0.021mmol)中添加10mL無水DMF。反應混合物充以氬氣且在110℃下加熱3h。使反應混合物冷卻至室溫,用100mL EtOAc稀釋,且用水、鹽水洗滌且乾燥。粗物質經40g矽膠Isco管柱使用10:1 DCM:MeOH層析,得到110mg純產物[J006]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=5.52Hz,1H),7.46(d,J=1.12Hz,1H),7.40(d,J=5.52Hz,1H),7.35(d,J=8.96Hz,1H),6.46-6.44(m,2H),5.32(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.42(d,J=1.04Hz,3H)。
8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-甲脒[J007]
向含[J006]8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-甲腈(0.13g,0.37mmol)之10mL無水THF中添加1.0M六甲基矽烷胺基鋰之THF溶液(1.5mL,1.5mmol)。在50℃下加熱反應8h,接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。用水中止反應,用EtOAc萃取,乾燥,過濾且未經進一步純化即可使用。
3-環丁基-N-{[8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-基]-亞胺基-甲基}-5-氟-異菸鹼醯胺[J008]
向3-環丁基-5-氟-異菸鹼酸(0.07g,0.36mmol)於6mL無
水DMF中之混合物中依序添加DIEA(0.14g,1.1mmol)、HATU(0.14g,0.36mmol)且在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加[J007]8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-甲脒(0.13g,0.36mmol)且攪拌18小時。用水(10mL)稀釋反應混合物,接著用DCM萃取,分離有機層,用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉脫水。過濾DCM層,濃縮且經矽膠使用10:1 DCM:MeOH層析粗物質,得到0.12g純醯胺[J008],產率62%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.46(1 H,br.s.)9.07(1 H,br.s.)8.48(3 H,d,J=19.3Hz)8.37(1 H,d,J=5.3Hz)7.58(1 H,d,J=1.3Hz)7.35-7.36(1 H,m)7.43(2 H,d,J=5.3Hz)6.31-6.48(3 H,m)5.26-5.29(1 H,m)5.35(3 H,s)3.70-3.89(10 H,m)2.19-2.35(6 H,m)2.07(4 H,d,J=1.3Hz)1.15-1.36(3 H,m)。
5-環丁基-2-[8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[J009]
向[J008]3-環丁基-N-{[8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-基]-亞胺基-甲基}-5-氟-異菸鹼醯胺(0.12g,0.22mmol)於4mL DMF中之溶液中添加碳酸銫(0.076g,0.23mmol)且在90℃下加熱混合物6h。使混合物冷卻至室溫且添加10mL飽和氯化銨水溶液。用DCM萃取反應混合物,用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉脫水。過濾DCM層,濃縮且經12g Isco管柱使用10:1 DCM:MeOH層析粗物質,得到80mg產物[J009],產率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.15(1 H,br.s.)9.24(1 H,s)8.72(1 H,s)8.48(1 H,d,J=1.0Hz)8.40(2 H,d,J=5.3Hz)7.44(1 H,d,J=5.5Hz)7.30(4 H,d,J=8.5Hz)6.34-6.50(3 H,m)3.72-3.89(10
H,m)1.77-2.65(15 H,m)1.17-1.35(4 H,m)。
4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚[J010]
向含[J009]5-環丁基-2-[8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.05g,0.1mmol)之2.0mL DMF中添加DMAP(1mg,0.009mmol)、TEA(0.036mL,0.26mmol)及2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(0.029g,0.0961mmol)且在室溫下攪拌1h。向反應混合物中添加1-N Boc哌[A](0.018g,0.096mmol)且在室溫下攪拌3h。LC/MS顯示形成產物,在室溫下攪拌反應物18h。用30mL DCM稀釋反應混合物,用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉脫水。過濾DCM層,濃縮且粗物質經矽膠使用10:1 DCM:MeOH層析,得到0.02g產物[J010]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.32(s,1 H)8.74(s,1 H)8.53(d,J=5.52Hz,1 H)7.58(d,J=1.00Hz,1 H)7.34(d,J=5.52Hz,1 H)7.22-7.30(m,3 H)6.37-6.50(m,2 H)5.38(s,2 H)3.86(s,3 H)3.78(bs,5 H)3.58(br.s,5 H)2.46-2.60(m,2 H)2.40(s,3 H)1.94-2.34(m,5 H)1.82-1.59(m.3 H)1.49(s,9H)1.19-1.33(m,3 H)
4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚[實施例3]
在0℃下向含[J010]4-{5-環丁基-2-[8-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌-1-甲酸第三丁酯(0.02g,0.03mmol)之2mL DCM及1mL二甲基硫醚中逐滴添加醚合三氟化硼(0.02mL)且攪拌18h。真空濃縮反應混合物且
粗物質經C-18逆相HPLC管柱使用含10-50%乙腈之水以50ml/min層析,得到5mg標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.50(1 H,s)8.90(1 H,s)8.78(1 H,d,J=1.3Hz)8.56(1 H,d,J=6.8Hz)8.03(1 H,d,J=6.8Hz)4.36(3 H,t,J=8.3Hz)4.01-4.18(2 H,m)3.45-3.59(3 H,m)2.53-2.72(5 H,m)2.21-2.41(3 H,m)2.07(1 H,t,J=7.5Hz)。
含有9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯部分之類似物之合成可見於流程D18中。式[J012]可經由Pd催化之胺化/環化自式[J011]化合物及胺基吡啶合成化合物。與流程D4中所述類似之次序得到[J016],其可使用與流程[D3]中所述類似之次序處理得到實施例145(及其他)。下文詳細描述實施例145之合成。
實施例145. 5-(5-環丁基-4-哌
-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯.
145a)向2,3-二氯吡啶(0.5g,3.38mmol)及2-胺基-5-氟吡
啶(0.45g,4.0mmol)於二甲苯中之溶液中添加NaOtBu(0.38g,4.0mmol)、PPh3(0.088g,0.3mmol)且用氬氣使混合物脫氣。將乙酸鈀(0.037g,0.16mmol)添加至反應混合物中,接著在120℃下加熱4h。使反應混合物冷卻至室溫且依序將DMF、DBU(1.0g,6.7mmol)及Cy3P.HBF4(0.12g,0.3mmol)添加至反應混合物中且用氬氣使混合物脫氣。將乙酸鈀(0.037g,0.16mmol)添加至反應混合物中且在150℃下加熱15h。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。依序用水、鹽水溶液洗滌有機層,經硫酸鈉脫水且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物,得到3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯(0.2g)。
145b)在0℃下向於3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯(0.1g,0.53mmol)於EtOAc(100mL)中之攪拌溶液中添加mCPBA(0.135g,0.79mmol)且在室溫下攪拌反應混合物6h。蒸發反應混合物且依序用乙醚、戊烷濕磨殘餘物,得到3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯 8-氧化物(60mg)。
145c)在60℃下加熱3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯 8-氧化物(60mg,0.29mmol)、甲烷磺醯氯(0.1mL,1.4mmol)於DMF(1mL)中之混合物4h。在起始物質完全消耗之後,使反應物冷卻且用冰水中止反應。為形成之沈澱,乾燥,且用乙醚濕磨,得到呈白色固體狀之5-氯-3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯(25mg)。
145d)向5-氯-3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯(0.2g,0.9mmol)於無水DMA(5mL)中之溶液中添加氟化鋅(63mg,0.54mmol)、活化鋅粉塵(5.8mg,0.09mmol)且藉由氬氣使反應混合物脫氣20min。將二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(19mg,0.02mmol)
及Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)添加至反應混合物中,接著加熱至120℃維持2h。使混合物冷卻至室溫,添加水且過濾所形成之沈澱且乾燥。將粗固體溶解於乙酸乙酯中。蒸發溶劑且用乙醚濕磨殘餘物,得到6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯-4-甲腈(110mg)。
145e)在氮氣氛圍下在50℃下加熱6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-甲腈(0.9092g,4.285mmol)於1.0M雙(三甲基矽烷)胺基鈉之四氫呋喃溶液(18.0mL,18.0mmol)中之經攪拌懸浮液中。加熱反應混合物過週末,接著冷卻至室溫。蒸發揮發物且使殘餘物懸浮於水(50mL)並攪拌。過濾固體且用水洗滌。減壓蒸發濾液水溶液至乾燥。分離呈橙棕色泡沫狀之6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-甲脒(0.98g)且未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):8.43(s,1H),8.29(d,J=4.8Hz,1H),8.24-8.18(m,2H),8.10(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),6.69(d,J=4.8Hz,1H),6.43(br s,2H)。LC/MS=229.95(MH)+。
145f)中間物3-環丁基-5-氟-N-[(6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-基)-亞胺基-甲基]-異菸鹼醯胺以與上述類似之方式自3-環丁基-5-氟-異菸鹼酸(0.58g,3.0mmol)及6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-甲脒(0.98g,4.3mmol)製備。分離呈淺灰色固體(0.809g)狀之產物,其未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):10.23(br s,1H),8.65(d,J=5.0Hz,1H),8.53-8.46(m,3H),8.36-8.31(m,1H),7.52-7.48(m,1H),3.73-3.63(m,1H),2.27-2.13(m,3H),1.99-1.72(m,2H)。LC/MS=407.04(MH)+。
5-環丁基-2-(6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-基)-3H-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮以與上述類似之方式自3-環丁基-5-氟-N-[(6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-基)-亞胺基-甲基]-異菸鹼醯胺及碳酸銫(2.0g,6.0mmol)製備。分離呈棕色固體狀之產物(1.2g),其未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.84(br s,1H),8.98(s,1H),8.74-8.67(m,2H),8.57(s,1H),8.52-8.45(m,1H),7.67-7.20(m,2H),4.70-4.60(m,1H),2.52-2.42(m,2H),2.36-2.20(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。LC/MS=387.04(MH)+。
145g)5-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯以與上述類似之方式自5-環丁基-2-(6-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯-4-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(100.0mg,0.2588mmol)、2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(71.0mg,0.234mmol)及1-哌甲酸第三丁酯(48.0mg,0.258mmol),接著三氟乙酸(1mL,10mmol)來製備。分離呈黃色親液物狀之呈三氟乙酸鹽形式之5-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b:3',2'-d]吡咯(0.0129g,8%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.81(s,1H),9.27(s,1H),9.23(dd,J=10.3,2.8Hz,1H),8.95-8.80(m,2H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),8.58(dd,J=2.8,1.1Hz,1H),8.12(d,J=5.1Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.95-3.77(m,4H),3.40-3.20(m,4H),2.55-2.45(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.20-2.07(m,1H),2.00-1.90(m,1H)。LC/MS=455.15(MH)+。
含有2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基結構之類似物之合成可見於流程D19中。式[J017]化合物經由3-溴-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯之鈴木偶合形成。還原得到式[J018]化合物且酸水解得到式[J019]
化合物,其可使用與流程[D3]中所述類似之次序處理得到實施例146(及其他)。下文詳細描述實施例146之合成。
實施例146. 4-[4-哌
-1-基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚.
146a)向3-溴-5-氟-異菸鹼酸第三丁酯(0.5g,1.8mmol)及4,4,6-三甲基-2-(1-三氟甲基-乙烯基)-[1,3,2]二氧硼(0.486g,2.1mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:水(2:1)中之溶液中添加碳酸鉀(1g,7.2mmol)。用氬氣使混合物脫氣10min,隨後添加Pd(PPh3)4(0.104g,0.09mmol),接著在80℃下加熱反應混合物8h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。將水添加至濾液中且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉脫水且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物,得到3-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-異菸鹼酸第三丁酯(50mg)。
146b)向3-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-異菸鹼酸第三丁酯(0.1
g,0.34mmol)於甲醇(10mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C且在室溫下在氫氣(1atm)下攪拌反應物3h。經由矽藻土過濾混合物,用甲醇洗滌,且濃縮濾液,得到3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-異菸鹼酸第三丁酯(80mg)。
146c)向3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-異菸鹼酸第三丁酯(0.08g,0.27mmol)於DCM(1mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1mL)且在室溫下攪拌反應物12h。濃縮反應混合物且與DCM共沸,得到固體,用乙醚及正戊烷濕磨,得到3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-異菸鹼酸(45mg)。
146d)在室溫下攪拌3-氟-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-異菸鹼酸(0.65g,2.7mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.1mL,12mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)(1.1g,3.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液1小時。添加9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-甲脒(0.52g,2.5mmol)且攪拌混合物隔夜。藉由LC/MS顯示反應完成。添加水(25ml)。攪拌混合物30分鐘且在冰-水浴中冷卻。過濾所得懸浮液,用水沖洗且藉由抽吸,接著在真空下乾燥4小時。回收之棕色固體與所需中間物一致且未經進一步純化即可使用。LC/MS=430.02(MH)+。
在90℃下加熱含棕色固體及碳酸銫(1.6g,4.9mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(10mL)隔夜。接著於冰-水浴中使混合物冷卻至室溫。添加水(10mL)及飽和氯化銨水溶液(10mL)。攪拌混合物30分鐘。過濾所得固體,用水沖洗且藉由抽吸乾燥。用乙醇(25mL)濕磨固體,接著過濾,用乙醇沖洗。使乙醇濾液蒸發至乾燥。分離呈棕色樹脂狀之粗2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.59g)且未經進一步純化即可使用。LC/MS=410.03(MH)+。
146e)向粗2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(100.0mg,0.2443mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.0mg,0.0082mmol)及N,N-二異丙基乙胺(135.0μL,0.7750mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL,10mmol)中之經攪拌懸浮液中添加2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(60.0mg,0.198mmol)。攪拌混合物2小時。經由矽膠層析(12g,0%→10%甲醇:二氯甲烷)純化反應混合物。合併所需洗提份且蒸發。回收之物質與呈棕色樹脂狀之所需中間物一致。將棕色樹脂溶解於二氯甲烷(1mL,20mmol)中且添加三氟乙酸(1mL,10mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發揮發物。經由逆相層析(5%→50%乙腈:水(具有0.1%TFA)作為改質劑)純化殘餘物。合併所需洗提份,冷凍且凍乾。分離呈黃色親液物狀之呈三氟乙酸鹽形式之4-[4-哌-1-基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(0.0546g,37%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.12(s,1H),9.48(s,1H),8.94(s,1H),8.93-8.70(m,2H),8.62-8.57(m,2H),7.92(d,J=5.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.21-7.16(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.20-3.08(m,8H),1.86(d,J=7.2Hz,3H)。LC/MS=478.14(MH)+。
流程[D20]中所示,與流程[D19]類似,可合成式[J023]化合物且處理得到實施例215。
流程[D20]
含有1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸醯胺結構之類似物之合成可見於流程D21中。式[J024]化合物可根據Adams,Nicholas D等人;J.Med.Chem.2010,53,3973-4001中所見之程序合成。氧化、氯化及氰化得到[J027]之化合物;本文中已描述類似程序。鹼介導之水解得到式[J028]化合物且醯胺形成可由標準HATU條件實現,得到式[J029]化合物,其可使用與流程[D4]及[D3]中所述類似之序列處理得到實施例162(及其他)。
含有1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-(雜)芳基結構之類似物之通用合成描述於流程D22中。通式[J030]之2-碘化合物可藉由與通式[J032]之試劑之施蒂勒偶合(Stille coupling)轉化成通式[J031]之化合物。[J031]可使用與流程[D5]及[D3]中述類似之次序轉化,得到實施例356(且類似地得到實
施例362、364、365、367、369-372、385、395)。
實施例356. 5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶.
將1-苯磺醯基-2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(2.002g,4.892mmol)三丁基(3-吡啶基)錫烷(6.878g,18.69mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.647g,0.9218mmol)及無水DMF(80mL)合併於烘箱乾燥之燒瓶中。用氬氣淨化反應物且在130℃下在氮氣下加熱3小時。熱反應物經由矽藻土過濾,濃縮且藉由正相層析用乙酸乙酯/庚烷洗提來純化,以產生1.07g(61%)1-(苯磺醯基)-2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈:LC/MS 361.08[M+H];1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(m,1H),8.72(m,1H),8.61(d,1H,J=5.0Hz),8.10(m,1H),7.85(m,3H),7.72(m,1H),7.59(m,3H),7.22(s,1H)。遵循流程[D5]及[D3]中所述之通用程序,使1-(苯磺醯基)-2-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈轉化成目標化合物,呈三氟乙酸鹽形式之5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶:親液物,LC/MS 489.3[M+H],1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,1H),9.33(d,1H,J=1.4Hz),9.24(s,1H),8.65(m,3H),
8.54(m,1H),8.46(d,1H,J=5.0Hz),8.22(s,1H),8.11(d,1H,J=5.0Hz),8.08(d,1H,J=2.1Hz),7.68-7.64(m,1H),4.64(m,1H),4.44-4.37(m,2H),3.44-3.26(m,3H),2.99(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.24-2.21(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.79-1.76(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.22-1.15(m,1H),1.12-1.06(m,1H),0.96-0.90(m,1H)。
以下流程[E1]-[E5]展示胺架構基塊之合成。式[K008]之胺可經由保護(BOC2O)及吡啶苯甲基化自式[K001]化合物合成,得到式[K003]化合物。用NaBH4還原得到式[K004]化合物,將其環丙基化,接著處理保護基,得到式[K008]化合物。此物質可利用與流程[D3]中所見類似之程序處理得到實施例198(及其他)。下文展示實施例198之合成之詳細描述。
實施例198. (3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-6-基)-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺.
198a)在0℃下向(3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-6-基)-胺基甲酸第三丁酯(0.65g,3.1mmol)[如Miller,W.H.等人,WO2006/010040中所述製備]於THF(5mL)中之溶液中依序添加K2CO3(1.28g,9.3mmol)、Cbz-Cl(0.63g,3.72mmol)且在室溫下攪拌12h。濃縮反應混合物且用水稀釋殘餘物且用DCM萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層,脫水(Na2SO4)且濃縮,得到呈透明油狀之6-第三丁氧羰基胺基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(0.55g,55%)。藉由MS及1H-NMR表徵化合物。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):7.41-7.27(m,5H),5.05(s,2H),3.61(d,J=8.3Hz,2H),3.19(d,J=11.9Hz,2H),1.89(q,J=5.8Hz,1H),1.98-1.95(m,2H)1.37(s,9H),1.12(s,1H),0.76(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),0.45-0.43(m,1H)。LC/MS=303(M+H)+。
198b)在0℃下向6-第三丁氧羰基胺基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(0.55g,1.59mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL)且在室溫下攪拌5h。濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘物,得到呈透明油狀之6-胺基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(0.35g,90%)。藉由MS及1H-NMR表徵化合物。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):8.23(s,2H),7.37-7.35(m,5H),5.06(d,J=1.4Hz,2H),3.53-3.33(m,2H),3.12(s,1H),1.97(p,J=7.2,6.6Hz,2H),1.56-1.46(m,1H),1.12-1.00(m,1H),0.76-0.68(m,2H)。LC/MS=247(M+H)+。
198c)向2,4,6-三異丙基-苯磺酸 5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯(150.0mg,0.2367mmol)及N,N-二異丙基乙胺(125.0μL,0.7176mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物添加6-第三丁氧羰基胺基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯
(140.0mg,0.56mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物過週末。將反應物傾入水(20mL)中且用乙酸乙酯(15mL)萃取。用水(2×10mL)及飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機物。有機物經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液得到與所需中間物一致之棕色樹脂。
將棕色樹脂溶解二氯甲烷(5mL)於中且在室溫下攪拌。依序添加二甲基硫醚(1mL)、醚合三氟化硼(200.0μL,1.578mmol)且在室溫下攪拌黃色懸浮液隔夜。蒸發揮發物得到黃色固體。添加甲醇(10mL),接著蒸發。經由逆相層析(5%→50%乙腈:水(具有0.1%TFA)作為改質劑)純化殘餘物。合併所需洗提份,冷凍且凍乾。回收呈黃色親液物狀之呈三氟乙酸鹽形式之(±)-(3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-6-基)-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺(0.0614g,45%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.06(s,1H),9.12(s,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.53-8.41(m,3H),8.05(br s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J=5.1Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.54-4.44(m,1H),3.27-3.13(m,2H),2.90-2.72(m,2H),2.57-2.47(m,2H),2.38-2.04(m,6H),1.90-1.80(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.36-1.30(m,1H),1.13-1.08(m,1H)。LC/MS=462.16(MH)+。
式[K016]之胺可如流程[E2]中所見自式[K009]化合物合成。保護(TBDMSCl)及吡啶苯甲基化。隨後用NaBH4還原,得到式[K010]化合物,其可經由苯甲醯化、去矽烷化及疊氮化物形成轉化,得到式[K013]化合物。此物質可環氧化且疊氮化物還原,相繼伴隨環化,得到式[K016]化合物。利用與流程[D3]中所見類似之程序,可使用[K016]得到實施例76(及其他)。
下文概述實施例76之合成之詳細描述。
實施例76. (±)-(3aS,7aS)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇
76a)經由加料漏斗向1-苯甲基-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-1,2,3,6-四氫-吡啶(4.0g,12mmol)[如Marazano,C.等人,J.Org.Chem.,2002,67,1890-1897中所述製備]於甲苯(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含氯甲酸苯甲酯(2.1mL,14mmol)之甲苯(100mL)。在室溫下攪拌混合物直至添加完全。使反應混合物升溫至65℃且在氮氣氛圍下加熱隔夜。使揮發物蒸發,用己烷(150mL)濕磨殘餘物,經由矽藻土栓塞過濾且蒸發濾液。經由矽膠層析(40g,0%→25%乙酸乙酯:己烷)純化殘餘物。經有碘之TLC觀測產物。分離呈透明油狀之5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(3.66g)。1HNMR(400MHz,
CDCl3,δ):7.39-7.28(m,5H),5.58(br s,1H),5.15(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),3.51(t,J=5.7Hz,2H),2.23-2.07(m,4H),0.88(s,9H),0.03(s,6H)。LC/MS=346.06(MH)+及398.09(M+Na)+。
76b)向5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(3.16g,8.41mmol)於四氫呋喃(6mL)中之攪拌溶液中添加1.0M肆正丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(9.5mL,9.5mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由TLC(碘染色,3:2乙酸乙酯:己烷)完成反應。用水(15mL)稀釋混合物且攪拌15分鐘。用乙醯(2×50mL)萃取混合物。用水(2×15mL)、氯化鈉飽和水溶液(15mL)洗滌合併之乙醚層,接著經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液。經由矽膠層析(12g,25%→75%乙酸乙酯:己烷)純化殘餘物。經有碘之TLC及LC/MS觀測產物。回收呈油狀之5-(2-羥基-乙基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(1.84g)(1.84g)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.39-7.28(m,5H),5.66(br s,1H),5.15(s,2H),3.90(br s,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.54(t,J=5.8Hz,2H),2.25(br s,2H),2.15(br s,2H)。LC/MS=283.95(M+Na)+。
76c)在鹽水-冰浴中在-5℃下向5-(2-羥基-乙基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(1.84g,7.04mmol)及三乙胺(1974μL,14.16mmol)於二氯甲烷(60mL)中之冷卻攪拌混合物中逐滴添加甲烷磺醯氯(819.8μL,10.59mmol;供應商=Aldrich)。在-5℃下攪拌混合物1小時,接著使得升溫至室溫且攪拌1小時。使混合物分配於乙醚(100mL)與水(50mL)之間。分離各層。有機層經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液。用乙醚(25ml)濕磨混合物,經由矽藻土栓塞過濾且蒸發濾液。分離呈淺黃色油狀之中間
物5-(2-甲烷磺醯基氧基-乙基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯且未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.38-7.29(m,5H),5.69(br s,1H),5.15(s,2H),4.29(t,J=6.4Hz,2H),3.90(br s,2H),3.53(t,J=5.8Hz,2H),3.04-2.90(m,3H),2.42(br s,2H),2.15(br s,2H)。LC/MS=361.95(M+Na)+。
向5-(2-甲烷磺醯基氧基-乙基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(0.911g,14.0mmol)。攪拌混合物且在氮氣氛圍下升溫至50℃維持6小時,接著冷卻且在室溫下攪拌隔夜。使混合物分配於乙醚(50mL)與水(50mL)之間。用乙醚(2×50mL)萃取水溶液。用水(2×50mL)、氯化鈉飽和水溶液(25mL)洗滌合併之有機層,接著經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液,接著在高真空下置放30分鐘。分離呈淺黃色油狀之5-(2-疊氮基-乙基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(1.84g)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.38-7.29(m,5H),5.67(br s,1H),5.16(s,2H),3.89(br s,2H),3.53(t,J=5.7Hz,2H),3.36(t,J=6.7Hz,2H),2.27(br s,2H),2.15(br s,2H)。LC/MS=308.95(M+Na)+。
76d)在冰-水浴中在5℃下向5-(2-疊氮基-乙基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(1.84g,6.43mmol)於二氯甲烷(50mL)中之冷卻溶液中添加m-CPBA 70%-75%(70:30,對氯過苯甲酸:3-氯苯甲酸,3.0g,12mmol)。在5℃下攪拌混合物30分鐘,接著經30分鐘升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。用二氯甲烷(50mL)及水(25mL)稀釋混合物,接著添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(15mL)且攪拌15分鐘。分離各層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌有機層,接著經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液。分離呈淺黃色油狀之(±)-1-(2-疊氮基-乙基)-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-
甲酸苯甲酯(2.03g)且未經進一步純化即可使用。
76e)具有攪拌棒、回流冷凝器及入氣配接器之圓底燒瓶中依序裝入(±)-1-(2-疊氮基-乙基)-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(2.02g,6.68mmol)、水(4mL,200mmol)及四氫呋喃(75mL)、三苯基膦(1.93g,7.35mmol)。攪拌混合物且在60℃下在氮氣氛圍下加熱2小時。觀測到氣體釋放。藉由LC/MS及TLC(碘染色,5:95 MeOH:DCM)完成反應。使混合物冷卻至室溫且減壓蒸發揮發物。將粗1-(2-胺基-乙基)-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯分離成淺黃色油狀物,且在215nm下紫外可見。
將淺黃色油狀物溶解於異丙醇(75mL)中且在85℃下加熱隔夜。藉由LC/MS及HPLC(紫外,在215nm下)及TLC(碘染色,15:85 MeOH:DCM)完成反應。使混合物冷卻至室溫,且蒸發揮發物。經由矽膠層析(40g,5%→25%[含10% NH4OH之MeOH]:二氯甲烷)純化淺黃色油狀物。分離呈淺黃色黏稠油狀之(±)-(3,4-反)-4-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-3-甲基-哌啶-3-醇(1.23g)。結構藉由變溫1H NMR、13C NMR、COSY及HMQC在298及368K下確定。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,298K):7.40-7.28(m,5H),5.10-5.00(m,2H),4.78(br s,1H),3.55-3.10(m,10H),2.91-2.73(m,3H),1.76-1.66(m,1H),1.60-1.54(m,2H),1.39-1.27(m,1H)。LC/MS=277.00(MH)+。
76f)具有攪拌棒之管中裝入4-(4-氯-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(100.0mg,0.2592mmol)、(±)-(3,4-反)-4-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-3-
甲基-哌啶-3-醇(100.0mg,0.3619mmol)、N,N-二異丙基乙胺(136.0μl,0.7808mmol),4-二甲胺基吡啶(3mg,0.02mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。將管密封且在室溫下攪拌混合物隔夜。減壓蒸發DMF。經由矽膠層析(12g,0%→5%甲醇:二氯甲烷)純化殘餘物。合併所需洗提份且蒸發得到紅棕色樹脂(0.124g),其與所需中間物一致且未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.02(s,1H),9.08(s,1H),8.74-8.67(m,2H),8.56(d,J=5.1Hz,1H),7.88(d,J=5.1Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.41-7.29(m,5H),7.18-7.13(m,1H),5.30-5.05(m,3H),4.65-4.45(m,1H),4.33-4.15(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.88-3.58(m,3H),3.50-3.10(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.48-2.34(m,2H),2.20-1.70(m,7H)。LC/MS=626.28(MH)+。
將紅棕色樹脂溶解於二氯甲烷(1mL)及二甲基硫醚(1mL)中且冷卻至0℃,接著逐滴添加醚合三氟化硼(320.0μL,2.50mmol)。攪拌之混合物立即形成懸浮液,升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物蒸發成黃色固體。將固體溶解於甲醇(10mL)中且減壓蒸發。經由逆相層析(5%→50%乙腈:水(具有0.1%TFA)作為改質劑)純化殘餘物。合併所需洗提份,冷凍且凍乾。分離呈黃色親液物狀之呈三氟乙酸鹽形式之外消旋rel-(3aS,7aS)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇(0.0759g,48%)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.07(s,1H),9.15(s,1H),8.80-8.70(m,4H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),7.86(d,J=5.1Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.21-7.16(m,1H),5.80(br s,1H),4.33-4.22(m,3H),4.05-3.95(m,1H),3.35-2.94(m,5H),2.79-2.69(m,1H),2.52-2.38(m,2H),2.30-1.80(m,6H)。LC/MS=492.18(MH)+。
式[K023]之胺可如流程[E4]中所見自式[K017]化合物合成。吡啶苯甲基化,隨後用NaBH4還原,接著苯甲醯基化得到式[K021]化合物,其可經由環氧化及環氧甲胺打開轉化,得到式[K023]化合物。利用與流程[D3]中所見類似之程序,可使用[K023]得到實施例77(及其他)。下文概述實施例77之合成之詳細描述。
實施例77. (±)-(3,4-反)-4-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-3-甲基-哌啶-3-醇
77a)在50℃下加熱3-甲基-吡啶(5.0mL,51mmol)及苯甲基溴(6.1mL,51mmol)於甲苯(10mL,90mmol)中之溶液3小時。使雙相混合物冷卻且在減壓下蒸發甲苯。粗溴化1-苯甲基-3-甲基-吡啶-1-鎓(16g)未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):9.15(s,1H),9.04(d,J=6.1Hz,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.08(dd,J=7.9,6.1Hz,1H),
7.56-7.40(m,5H),5.80(s,2H),2.51(s,3H)。LC/MS=183.98(M)+。
77b)在氮氣氛圍下具有攪拌棒、回流冷凝器及進氣配接器之500mL圓底燒瓶中添加溴化1-苯甲基-3-甲基-吡哌-1-鎓(14g,53mmol)於甲醇(100mL)中之溶液。在冰-水浴中使混合物冷卻至5℃。將硼氫化鈉(6.0g,160mmol)逐份添加(0.50g×12)至劇烈攪拌之溶液中。在各添加期間注意到劇烈氣體釋放。在室溫下攪拌黃色溶液隔夜,接著蒸發至乾燥。添加水(300mL)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗中,且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液。分離呈橙色油狀之1-苯甲基-5-甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶(10.3g)且未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):7.40-7.15(m,5H),5.41-5.36(m,1H),3.52(s,2H),2.74-2.71(m,2H),2.42(t,J=5.7Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.57-1.55(m,3H)。LC/MS=188.01(MH)+。
77c)在室溫下經由加料漏斗向1-苯甲基-5-甲基-1,2,3,6-四氫-吡啶(6.78g,36.2mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(7.8mL,54mmol)於甲苯(100mL)中之溶液。一旦添加完全,在100℃下在乾燥氮氣下加熱混合物18小時。使混合物冷卻至室溫,且蒸發揮發物。經由矽膠層析(24g,0%→20%乙酸乙酯:己烷)純化殘餘物。合併所需洗提份且蒸發。回收呈黃色油狀之5-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(6.46g)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):7.40-7.28(m,5H),5.52(br s,1H),5.09(s,2H),3.76(br s,2H),3.42(br s,2H),2.07-2.00(m,2H),1.64(s,3H)。LC/MS=231.96(MH)+及253.95(M+Na)+。
77d)在冰-水浴中在0℃下向5-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲
酸苯甲酯(1.0g,4.3mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌之冷卻溶液中添加m-CPBA 70%-75%(70:30,對氯過苯甲酸:3-氯苯甲酸,1.5g,60mmol)。攪拌混合物且升溫至室溫。在30分鐘之後,使混合物分配於二氯甲烷(50mL)與水(25mL)之間。依序用水(25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25mL)、飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌有機物。有機層經硫酸鎂脫水,過濾且蒸發濾液。回收呈黃色油狀之(±)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(1.0g)(1.083g)且未經進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):7.40-7.28(m,5H),5.06(s,2H),3.84-3.76(m,1H),3.52-3.34(m,2H),3.16-3.02(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.26(s,3H)。LC/MS=247.96(MH)+及269.95(M+Na)+。
77e)向具有壓力計量器及攪拌棒之厚壁壓力容器中添加(±)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(0.63g,2.5mmol)及2.0M甲胺之甲醇溶液(10mL,20mmol)。將容器密封且爆炸屏蔽後使混合物升溫至50℃隔夜。在加熱期間壓力增加5psi。使混合物冷卻至室溫,將內含物轉移至圓底燒瓶中且蒸發揮發物。將混合物裝載於Phenomenex SX-C藥筒(2×2g)上,用甲醇(各自2×10mL)沖洗且用2N氨水之甲醇溶液(各自2×10mL)使產物釋放。合併氨化濾液且減壓蒸發。回收呈黃色黏稠油狀之反-(±)-3-羥基-3-甲基-4-甲胺基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.38g),其在室溫下在靜置若干天之後固化。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):7.40-7.28(m,5H),5.10-4.98(m,2H),4.67(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.65(dd,J=12.7,1.3Hz,1H),3.00-2.62(m,2H),2.31-2.25(m,4H),1.79(dddd,J=16.7,3.6,3.6,3.6Hz,1H),1.65(br s,1H),1.13-1.01(m,1H),0.97(s,3H)。LC/MS=278.96(MH)+。
77f)具有攪拌棒之管中裝入4-(4-氯-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(100.0mg,0.2592mmol)、反-(±)-3-羥基-3-甲基-4-甲胺基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(100.0mg,0.3593mmol)、N,N-二異丙基乙胺(135.0μL,0.7750mmol)、4-二甲胺基吡啶(3.0mg,0.024mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。將管密封且在室溫下攪拌混合物隔夜。減壓蒸發DMF。經由矽膠層析(12g,0%→5%甲醇:二氯甲烷)純化殘餘物。合併所需洗提份且蒸發。藉由LC/MS回收之紅棕色樹脂(0.096g)與所需中間物一致。將回收之紅棕色樹脂溶解於二氯甲烷(1mL,20mmol),接著依序添加二甲基硫醚(1mL,10mmol)、醚合三氟化硼(98.53μL,0.7775mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發揮發物。將回收之黃色固體溶解於甲醇(10mL)中且減壓蒸發成油狀物。經由逆相層析(5%→50%乙腈:水(具有0.1%TFA)作為改質劑)純化殘餘物。合併所需洗提份,冷凍且凍乾。回收呈黃色親液物狀之呈三氟乙酸鹽形式之(±)-(3,4-反)-4-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-3-甲基-哌啶-3-醇(0.06652g,42%)。最可能歸因於旋轉對映異構現象,回收之產物顯示極複雜1H NMR。在HPLC中分離之物質為單峰。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ):12.19-12.03(m,1H),9.50-8.20(m,6H),7.85-7.75(m,1H),7.60-7.45(m,2H),7.23-7.12(m,1H),5.62-1.12(m,21H)。LC/MS=494.20(MH)+。
以下胺使用所示參考文獻中所見之程序合成。胺[K024]使用與US2013/0079321中所見類似之程序合成。使用與流程D3中所述類似之程序利用[K024]合成實施例230、231(及其他)。胺[K025]使用與2006/081178中所見類似之程序合成。使用與流程D3中所述類似之程序利用[K025]合成
實施例135(及其他)。胺[K026]使用與J.AM.CHEM.SOC.2010,132,13111-13113中所見類似之程序合成。使用與流程D3中所述類似之程序利用[K024]合成實施例207(及其他)。
中間物胺[K032]、[K034]及[K038]如以下流程[E4]中所述以S或R α-甲基苯甲胺為起始物質藉由來自W.Qian等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2012(22),1061-1067之改良之程序來製備。第一步,在回流下在甲苯中在分子篩及硫酸鎂作為脫水劑存在下縮合成亞胺,得到[K030],還原得到[K031],氫化得到[K032],經由流程D3處理得到實施例153(及其他)。中間物[K034]自中間物1經由2步烷基化/氫解程序來製備,且經由流程D3處理得到實施例212(及其他)。另一對映異構體[K038]以相同方式利用[K035]來製備且處理得到實施例154(及其他)
流程[E4]
流程[E5]中之中間物[K042]根據以下流程以2步程序:Boc-保護/苯甲基氫解來製備,且經由流程[D3]處理得到實施例155(及其他)
表A中之以下化合物根據流程(s)中所示之通用合成使用與其中所述類似之程序及中間物來合成。
VI. 生物學
PKC ι IC50分析
分析基於PKC ι在試管內使市售肽受質磷酸化之能力。肽受質為FAM-PKC ε偽肽來源肽,且包含胺基酸序列
5FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2。Sf21昆蟲細胞中表現之重組全長人類PKC ι亦為市售的。重組激酶域人類PKC ι內部表現並純化。
以下程序解釋如何獲得PKC ι抑制劑之劑量反應曲線。所述篩檢針對384孔形式,但視需要,分析可適於1536或其他形式。
將待測試之化合物溶解於100% DMSO中。在分析中視需要稀釋化合物,得到4% DMSO(v/v)之最終濃度。將1μl接種於384孔黑色低結合平底分析盤中立即使用。使用MatrixWellMate®及MatrixPlateMate®Plus液體處理系統將化合物稀釋並添加至分析盤中。
篩檢當天,用含有20mM tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.01% Triton X100、250μM EGTA及1mM DTT之緩衝液製備PKC ι/受質操作溶液及ATP操作溶液。所用PKC ι之最終濃度視蛋白質之批次而變化,但典型地為15pM。分析中肽受質之最終濃度為100nM。在分別含有全長或激酶域PKC ι之分析中,使用最終濃度為150μM或25μM之ATP,其分別對應於各酶對於ATP的KM APP之五倍或等於KM APP。分析中之最終緩衝液濃度為18mM tris-HCl(pH 7.5)、9mM MgCl2、0.009% Triton X100、225μM EGTA及0.9mM DTT。包括相關對照,亦即無化合物及無酶。使用16通道Matrix移液管分別將30pM及200nM之5μl PKC ι/受質操作溶液添加至各孔中,隨後分別對於全長或激酶域PKC ι添加4μl 375μM或62.5μM之ATP操作溶液。在室溫下培育反應物60分鐘,之後使反應停止且藉由添加20μl IMAPTM顯影劑(Molecular Devices)顯影。IMAP顯影劑由0.25%(v/v)IMAP進行性結合試劑、17%(v/v)IMAP進行性結合緩衝液A及3%(v/v)IMAP進行性結合緩衝液B組成。接著在室溫下培育盤2小時,之後使用例
如Molecular Devices HT Analyst或BMG Pherastar之適當讀盤器讀取。使用螢光極化方案,經由485nm激發及530nm發射及使用雙色鏡在505nm下來讀盤。
分別使用無化合物及無酶對照值作為0%及100%抑制,自螢光極化值計算百分比抑制值。用ExcelFit軟體(IDBS)使用曲線擬合205進行IC50測定。測定所測試之各盤之Z'因子且均高於0.5。
或者,使用固定金屬離子親和力粒子(IMAP®)螢光極化偵測系統(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)測試化合物抑制表現重組人類桿狀病毒之PKC ι之激酶活性之能力。用含有1mM DTT之1X IMAP分析緩衝液(Molecular Devices)製備PKC ι/IMAP®受質混合物(2X),使得最終分析濃度為15pM PKC ι(EMD Millipore,Billerica,MA)及100nM 5-螢光素-醯胺酯(FAM)-PKC €-偽受質(5-FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2)(Molecular Devices)。以5微升/孔向384孔黑色非結合平底分析盤(Corning,Corning,NY)中添加2X操作溶液。用100% DMSO進行化合物連續稀釋,接著使用BioMek NX針工具(Beckman Coulter,Indianapolis,IN)將100nL轉移至含有5μL 2X酶/受質溶液之分析盤中。酶反應藉由添加5μL 2X ATP起始,使得最終分析濃度為150μM。在25℃保溫箱中培育分析盤1小時,隨後添加20μL IMAP®偵測試劑。偵測試劑包含85% 1X緩衝液A及15% 1X緩衝液B及1:400稀釋之IMAP®結合試劑。接著在25℃保溫箱中培育分析盤2小時。在培育之後,使用PerkinElmerEnvisionTM 2102讀盤器(PerkinElmer,Waltham,MA)在480nm之激發波長及535nm之發射波長下量測螢光極化。
結果
實施例化合物之生物資料呈現於下表中。活性如下所述:在150μM ATP下針對全長PKCi之IMAP分析中之IC50:++++=<100nM
+++=100nM至1,000nM
++=1,000nM至10,000nM
+=10,000nM至40,000nM
在針對全長PKC ι之IMAP分析中,在150μM ATP下本申請案之化合物(亦即式(I)化合物及/或其鹽)較佳具有<40μM之IC50。在一個具體實例中,在針對全長PKC ι之IMAP分析中在150μM ATP下本申請案之化合物具有40μM-10μM之IC50。在針對全長PKC ι之IMAP分析中在150μM ATP下本申請案之化合物更佳具有10μM-1μM之IC50。在一個具體實例中,在針對全長PKC ι之IMAP分析中在150μM ATP下本申請案之化合物具有1μM-0.1μM之IC50。在針對全長PKC ι之IMAP分析中在150μM ATP下本申請案之化合物更佳具有<0.1μM之IC50。
在針對激酶域PKC ι之IMAP分析中在25μM ATP下本申請案之化合物(亦即式(I)化合物或其鹽)較佳具有<40μM之IC50。在一個具體實例中,在針對激酶域PKC ι之IMAP分析中在25μM ATP下本申請案之化合物具有40μM-10μM之IC50。在一個具體實例中,在針對激酶域PKC ι之IMAP分析中在25μM ATP下本申請案之化合物具有10μM-1μM之IC50。在一個具體實例中,在針對激酶域PKC ι之IMAP分析中在25μM ATP下本申請案之化合物具有1μM-0.1μM之IC50。在針對激酶域PKC ι之IMAP分析中在25μM ATP下本申請案之化合物更佳具有<0.1μM之IC50。
如熟習此項技術者將瞭解,根據以上教示內容本文中呈現之標的物之許多修改及變化為可能的。因此應瞭解在隨附申請專利範圍之範圍內,可與如本文所特定描述不同地實施本申請案之標的物,本申請案及
申請專利範圍之範圍意欲涵蓋所有此類變化。
本文中提及之各公開案出於所有目的以引用的方式併入本文中。
Claims (34)
- 一種式(I)化合物及/或其鹽, 其中: G為下式之基團:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物,其中G為
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物,其中G為
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物,其中G為
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物,其中X選自由以下組成之群:視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基、視情況經1至6個R19取代之5至10員雜芳基、-C(=O)R28、-C(=O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(=O)R28、-NR24S(=O)2R28、-OC(=O)OR28、-OS(=O)R28、-OS(=O)2R28及-OR28。
- 如申請專利範圍第9項之化合物,其中X選自由以下組成之群:視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基、視情況經1至6個R19取代之5至10員雜芳基及-OR28。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物,其中R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素、-CN、-C(=O)R20、-C(=O)OR20、-C(=O)NR22R23、-C(=O)C(=O)R20、-C(=NR25)R20、-C(=NR25)NR22R23、-C(=NOH)NR22R23、-C(=NOR26)R20、-C(=NNR22R23)R20、-C(=NNR24C(=O)R21)R20、-C(=NNR24C(=O)OR21)R20、-C(=S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N=NR24、-NR24OR26、-NR24C(=O)R20、-NR24C(=O)C(=O)R20、-NR24C(=O)OR21、-NR24C(=O)C(=O)OR21、-NR24C(=O)NR22R23、-NR24C(=O)NR24C(=O)R20、-NR24C(=O)NR24C(=O)OR20、-NR24C(=NR25)NR22R23、-NR24C(=O)C(=O)NR22R23、-NR24C(=S)R20、-NR24C(=S)OR20、-NR24C(=S)NR22R23、-NR24S(=O)2R21、-NR24S(=O)2NR22R23、-NR24P(=O)R38R38、-NR24P(=O)(NR22R23)(NR22R23)、-OR20、-OCN、-OC(=O)R20、-OC(=O)NR22R23、-OC(=O)OR20、-OC(=NR25)NR22R23、-OS(=O)R20、-OS(=O)2R20、-OS(=O)2OR20、-OS(=O)2NR22R23、-S(=O)nR20、-S(=O)2OR20、-SO3R27、-S(=O)2NR22R23及-S(=O)NR22R23;或R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
- 如申請專利範圍第11項之化合物,其中R2及R3各自獨立地選自由以 下組成之群:H、鹵素、-S(=O)nR20、-C(=O)NR22R23、NR24S(=O)2R21及-NR22R23;或R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物,其中R2及R3與其所連接之原子一起形成C6-11芳基、C3-11環烷基、3至15員雜環烷基或5至15員雜芳基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙基且 G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁基且 G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙基且 G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁基且 G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丙基且 G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為視情況經取代之環丁基且 G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基且G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基且G為
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為C1-6鹵烷基且G為
- 如申請專利範圍第20項至第22項中任一項之化合物其中R1為三氟甲基。
- 如申請專利範圍第14項至第23項中任一項之化合物,其中X選自由以下組成之群:視情況經1至6個R19取代之3至10員雜環烷基、視情況經1至6個R19取代之5至10員雜芳基、-C(=O)R28、-C(=O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(=O)R28、-NR24S(=O)2R28、-OC(=O)OR28、-OS(=O)R28、-OS(=O)2R28及-OR28。
- 如申請專利範圍第1項、第18項、第19項及第22項中任一項之化合物,其中R2、R3、R4及R5均為H。
- 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物,其中R4及R5為H。
- 如申請專利範圍第14項至第24項中任一項之化合物,其中R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素、-S(=O)nR20、-C(=O)NR22R23、NR24S(=O)2R21及-NR22R23;或R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11環烷基、C4-17環烷基烷基、3至15員雜環烷基、4至21員雜環烷基烷基、5至15員雜芳基及6至21員雜芳基烷基,其中該等上述基團各可視情況經1至10個R19取代。
- 如申請專利範圍第27項之化合物,其中R4及R5為H。
- 如申請專利範圍第1項之化合物及/或其鹽,該化合物為:{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-8H-1,3a,7,8-四氮雜-環戊并[a]茚;{(S)-1-[5-環丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-2-基}-甲醇;{(S)-1-[5-環丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-2-基}-甲醇;{(R)-1-[5-環丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-2-基}-甲醇;{(R)-1-[5-環丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并 [3,4-d]嘧啶-4-基]-哌-2-基}-甲醇;(±)-5-環丙基-4-(4,7-順)-八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;4-((R)-5-環丁基-4-(R)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;4-((S)-5-環丁基-4-(S)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;反-N-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-環丁-1,3-二胺;反-N-{5-環丙基-2-[2-(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-環己-1,4-二胺;3-[4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-四氫-硫-3-酚;5-環丙基-2-(2-苯基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;[5-環丙基-2-(2-苯基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺;5-環丙基-2-(2-甲基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-2-(2-甲基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-2-[2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基- 吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-5-環丙基-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-4-(3aS,6aS)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-4-(3aR,6aR)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;氮雜環庚烷-4-基-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;{5-環丙基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;{5-環丙基-2-[2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;(1R,5S,8R)-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;(1R,5S,8S)-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;(±)-2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-(3aR,7aS)-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;[5-環丁基-2-(2-苯基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺;[5-環丙基-2-(2-苯基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶 -4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;4-(5-環丁基-4-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;{2-[2-(2-第三丁基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;(2R,6S)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基-[(S)-5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;(±)-2-[2-(2-第三丁基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{5-環丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基-噻唑-2-基)-胺;[4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基-噻唑-2-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(4-環丙基-噻唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;5-環丙基-2-[2-(2,6-二氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶; 5-環丙基-2-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-2-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-2-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;氮雜環庚烷-4-基-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺;{5-環丙基-2-[2-(2,5-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;5-環丙基-2-[2-(2,5-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;[5-環丙基-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; (4-第三丁基-噻唑-2-基)-[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺;{5-環丙基-2-[2-(4-環丙基-噻唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;(±)-5-環丁基-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{3-[4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-丙-2-炔基}-二甲基-胺;(±)-5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-4-哌-1-基-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;N-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-環戊-1,3-二胺;[5-環丙基-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸環己醯胺; (±)-5-環丙基-4-(3,7-順)-八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-4-(八氫-[1,5]啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;N-[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯磺醯胺;4-{5-環丙基-4-[(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸環己醯胺;{5-環丁基-2-[2-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(4-第三丁基-噻唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;4-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-氮雜環庚烷-3-醇; N-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-環丁-1,3-二胺;N-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-環丁-1,3-二胺;(±)-(3aS,7aS)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;(±)-(3,4-反)-4-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-3-甲基-哌啶-3-醇;N-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-甲基-環戊-1,3-二胺;4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲醯胺;(±)-5-環丁基-4-(3,7-順)-八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-4-(八氫-[1,5]啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-5-環丙基-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,7-順)-八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-5-環丁基-4-(3,6-順)-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶; (±)-5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,7-順)-八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{5-環丁基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(異喹啉-1-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;[5-環丁基-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(2-氟-吡啶-3-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(2,6-二氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(八氫-[1,5]啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(八氫-[1,5]啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶; {5-環丁基-2-[2-(2,6-二氟-苯甲基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺;{4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺;4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲醯胺;[5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;[5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺;5-環丙基-2-[2-(2,5-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-(3aS,7aS)-1-[5-環丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;{5-環丁基-2-[2-(4,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺; 2-{4-[5-環丁基-4-(3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-異菸鹼腈;(1S,6S)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基-{(R)-5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;(1S,6S)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基-{(R)-5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;[5-環丁基-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;(1S,6S)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基-[(R)-5-環丁基-2-(2-苯基胺基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;5-環丙基-2-[2-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-(3aS,7aS)-1-[5-環丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;(±)-(3,4-反)-4-{[5-環丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-3-甲基-哌啶-3-醇;[5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;[5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;(±)-(3aS,7aS)-1-[5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇; 5-環丙基-2-[2-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;[5-環丙基-2-(2-甲基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺;5-環丁基-2-(2-甲烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;順-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-環丁-1,3-二胺;5-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-氮雜環庚烷-3-醇;{4-[5-環丁基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺;{4-[5-環丁基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺;{4-[5-環丁基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3-甲基-哌啶-4-基)-胺;2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶; 2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;2-(2-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-4-哌-1-基-2-(2-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-2-(2-乙基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丙基-2-(2-乙基硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(2,2-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(2,2-二甲基-哌啶-4-基)-胺;2-[2-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶; 2-[2-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(R)-氮雜環庚烷-4-基-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;5-環丙基-2-[2-(2,5-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-(3aS,7aS)-1-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;{2-[2-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;5-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3-氟-9H-二吡啶并[2,3-b;3',2'-d]吡咯;4-[4-哌-1-基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(2-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(2-甲基-哌啶-4-基)-胺;4-[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-苯甲醯胺;2-胺基-4-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-環戊醇; (±)-(3aS,7aS)-1-{5-環丙基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-胺;[5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;[5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((R)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;4-{4-[5-環丙基-4-(3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-苯甲醯胺;{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((R)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;氮雜環庚烷-4-基-{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;氮雜環庚烷-4-基-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-6-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶; 4-{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-苯甲醯胺;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺;5-環丙基-2-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((R)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;4-{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-苯甲醯胺;(±)-{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-順)-3-甲氧基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-順)-3-甲氧基-哌啶-4-基)-胺; (±)-(3,4-反)-4-({5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺基)-3-甲基-哌啶-3-醇;{5-環丁基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;4-[5-環丙基-4-(3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸環己醯胺;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺;(1-苯甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((R)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((R)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-(3,4-反)-4-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;2-胺基-4-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-環戊甲酸醯胺; 2-胺基-4-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-環戊醇;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1,5-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺;(±)-{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-順)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-順)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-(3,4-反)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;(±)-(3,4-反)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;[5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-[5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3,4-順)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-反)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-反)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺; (±)-[5-環丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3,4-反)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;(3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-6-基)-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-乙基-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺;[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{4-[5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(6-氟-吡啶-2-基)-胺;{4-[5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺;{4-[5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺;2,4,6-三異丙基-苯磺酸 5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯;[4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺; 4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;(±)-(1S,3S,4S)-N*1*-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-氟-環戊-1,3-二胺;(3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-6-基)-{5-環丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;(3-氮雜-雙環[4.1.0]庚-6-基)-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺;{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;[5-環丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;[2-(2-第三丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺;1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-基胺;4-(4-哌-1-基-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;4-((3R,6R)-4-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚; ((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;順-N-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-環丁-1,3-二胺;5-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-氮雜環庚烷-3-醇;2-胺基-4-{甲基-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基}-環戊醇;1-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-基胺;2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶;(±)-{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-反)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3,4-順)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((2,4-順)-2-甲基-哌啶-4-基)-胺;(±)-{5-環丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((2,4-反)-2-甲基-啶啶-4-基)-胺;[5-環丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; [5-環丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;順-或反-(±)-5-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-氮雜環庚烷-3-醇;反-或順-(±)-5-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-氮雜環庚烷-3-醇;或[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(6-氟-氮雜環庚烷-4-基)-胺;外消旋-{5-環丙基-2-[2-(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-{5-環丙基-2-[2-(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-胺;外消旋-(3aS,7aS)-1-{5-環丙基-2-[2-(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;外消旋-{2-[2-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-{2-[2-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺; (1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺;外消旋-(3aS,7aS)-1-{2-[2-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;{5-環丙基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-胺;{4-[5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-胺;外消旋-(3R,4R)-4-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-[5-環丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-哌啶-3-醇;C-{(S)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-基}-甲基胺;C-{(R)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-基}-甲基胺; 4-[5-環丁基-4-(2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]]吲哚;[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-啉-3-基甲基-胺;(R)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇;(S)-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇;{5-環丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(2,6-二氟-苯基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b]-1,4--4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺;5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b]-1,4--4-基)-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{4-[5-環丁基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b]-1,4--4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺;5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-(六氫-吡咯并[3,4-b]-1,4--4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-4-基)-胺; 外消旋-2-[2-[(3,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-(3,3-二甲基-4-哌啶基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;外消旋-5-環丁基-N-[(3S,4S)-3-甲基-4-哌啶基]-2-[2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;外消旋-5-環丁基-N-[(3R,4S)-3-甲基-4-哌啶基]-2-[2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丁基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-(3-吡啶基胺基)-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丙基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-[(5-氟-3-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;2-[2-[(5-氯-3-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-5-環丙基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;(2S)-2-[[4-[5-環丙基-4-[[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]胺基]-2-苯基-乙酸;2-[2-[(3,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;{5-環丁基-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; 6-{4-[5-環丁基-4-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-菸鹼腈;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;{2-[2-(苯并唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3S,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺; {5-環丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(3S,4S)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-吡咯啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇; {5-環丁基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((3S,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇; 外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-{5-環丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;6-{4-[5-環丁基-4-(外消旋-(3R,4S)-3-甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-菸鹼腈;6-{4-[5-環丁基-4-(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-菸鹼腈;6-{4-[5-環丁基-4-(外消旋-(3S,4R)-3-羥基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-菸鹼腈;6-{4-[5-環丁基-4-(外消旋-(3R,4R)-3-羥基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-2-甲基-菸鹼腈;{5-環丁基-2-[3-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-苯基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; 6-{4-[5-環丁基-4-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-吡啶-2-甲腈;{5-環丁基-2-[2-(8-氟-喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;6-{4-[5-環丁基-4-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-5-氟-菸鹼腈;{5-環丁基-2-[3-(吡啶-2-基胺基)-苯基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;6-{4-[5-環丁基-4-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺基}-5-甲基-菸鹼腈;5-環丁基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[3-(吡-2-基胺基)苯基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丙基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-[(3,4,6-三氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丁基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-[(3,4,6-三氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;N-[4-[5-環丙基-4-[[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]-1,3-苯并唑-2-胺;5-環丙基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺; 5-環丁基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-[(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺4-(5-環丁基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺;5-環丙基-2-[2-[(3,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;N-[4-[5-環丙基-4-[[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]-6-氟-1,3-苯并唑-2-胺;"6-[[4-[5-環丙基-4-[[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]胺基]-5-氟-吡啶-3-甲腈;5-環丙基-2-[2-[(3,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(3S,4S)-3-甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丙基-2-[2-[(3,6-二氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(3R,4R)-3-甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;2-[2-[(3-氯-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-5-環丁基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺5-環丁基-2-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺N-[4-[5-環丁基-4-[[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]-6-氟-1,3-苯并唑-2-胺;2-[2-[(3-氯-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-5-環丙基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺; 5-環丙基-2-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丁基-2-[2-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(3R,4R)-3-甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-環丁基-2-[2-[(3-氟-2-吡啶基)胺基]-4-吡啶基]-N-[(3S,4S)-3-甲基-4-哌啶基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;外消旋-(3R,4R)-4-胺基-1-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇;外消旋-(3S,4R)-4-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-哌啶-3-醇;[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3S,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-胺;哌啶-4-基-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;外消旋-(3S,4R)-4-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-哌啶-3-醇;外消旋-(3R,4R)-4-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-哌啶-3-醇; 外消旋-(3S,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;(外消旋-(3R,4R)-3-甲基-哌啶-4-基)-[2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;{5-環丙基-2-[2-(2,5-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(3R,4R)-4-{2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-哌啶-3-醇;4-[5-環丙基-4-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸環己醯胺;5-環丙基-4-(八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{5-環丙基-2-[2-(2-甲氧基甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(1R,3aS)-1-{2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-八氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-3a-醇;外消旋-(3R,4R)-4-({2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺基)-3-甲基-哌啶-3-醇;2-[2-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-4-(六氫-吡咯并[3,4-b][1,4]-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶;{5-環丙基-2-[2-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; {5-環丙基-2-[2-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;氮雜環庚烷-1-基-{4-[5-環丙基-4-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-甲酮;{5-環丙基-2-[2-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;氮雜環丁烷-1-基-[4-[5-環丙基-4-[[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲酮;[5-環丁基-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{2-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-環丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;(S)-氮雜環庚烷-4-基-[5-環丙基-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺;{5-環丁基-2-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;5-環丙基-N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;N-[(4S)-3,3-二甲基-4-哌啶基]-2-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺; 4-(5-環丙基-4-哌-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-苯并呋喃并[2,3-b]吡啶;2-(苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-環丙基-N-(4-哌啶基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺;5-{[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-六氫-環戊并唑-2-酮;5-[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-六氫-環戊并唑-2-酮;2-胺基-4-[[5-環丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基]環戊烷甲醯胺;{5-環丙基-2-[2-(喹啉-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((R)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;外消旋-(3S,4R)-4-{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基}-哌啶-3-醇;{5-環丁基-2-[2-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; {5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;[5-環丙基-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(2S,4S)-2-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(外消旋-(2R,4S)-2-甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丁基-2-[2-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(4-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(5-氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺; [5-環丙基-2-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺;{5-環丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-((S)-3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺。
- 一種組成物,其包含如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之化合物及/或其鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療個體之aPKC相關病症或病狀之方法,其包含向認為需要其之個體投予如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式(I)化合物及/或其鹽。
- 一種治療個體之增生性病症之方法,其包含向認為需要其之個體投予如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之式(I)化合物及/或其鹽。
- 如申請專利範圍第32項之方法,其中該增生性病症為癌症。
- 如申請專利範圍第32項之方法,其中該增生性病症選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌(例如食道鱗狀細胞癌)、白血病、前列腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(例如濾泡性淋巴瘤)、子宮內膜癌、肺癌及乳癌。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461970006P | 2014-03-25 | 2014-03-25 | |
US61/970,006 | 2014-03-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201623300A true TW201623300A (zh) | 2016-07-01 |
TWI675836B TWI675836B (zh) | 2019-11-01 |
Family
ID=52988424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104109278A TWI675836B (zh) | 2014-03-25 | 2015-03-24 | 非典型蛋白質激酶c之氮雜喹唑啉抑制劑 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10414763B2 (zh) |
EP (1) | EP3129372B1 (zh) |
JP (1) | JP6613245B2 (zh) |
CN (1) | CN106470993B (zh) |
AR (1) | AR099831A1 (zh) |
TW (1) | TWI675836B (zh) |
WO (1) | WO2015148597A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ730475A (en) * | 2014-10-29 | 2018-09-28 | Dong A St Co Ltd | Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) |
JOP20190257A1 (ar) * | 2017-04-28 | 2019-10-28 | Novartis Ag | مركبات أريل غير متجانسة ثنائية الحلقة مندمجة 6-6 واستخدامها كمثبطات lats |
EA202191398A1 (ru) * | 2018-03-29 | 2021-09-08 | Новартис Аг | 6-6-конденсированные бициклические гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов lats |
AU2020209167A1 (en) | 2019-01-16 | 2021-08-12 | Curza Global, Llc | Antimicrobial compounds and methods |
MX2021011788A (es) * | 2019-03-28 | 2022-01-24 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de la proteina quinasa c atipica y su uso en el tratamiento de canceres dependientes de la via hedgehog. |
EP4034108A4 (en) * | 2019-09-26 | 2023-09-13 | The Global Alliance for TB Drug Development, Inc. | AZAINDOLCARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL INFECTIONS |
WO2022253341A1 (en) * | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Genentech, Inc. | 2, 8-diazaspiro [4.5] decane compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60120193T2 (de) | 2000-09-15 | 2007-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer |
US7582631B2 (en) * | 2004-01-14 | 2009-09-01 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
WO2006010040A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
JP6120861B2 (ja) | 2011-09-27 | 2017-04-26 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ピラゾール−4−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 |
AU2012340869B2 (en) * | 2011-11-23 | 2017-03-02 | Cancer Research Technology Limited | Thienopyrimidine inhibitors of atypical protein kinase C |
TWI663165B (zh) * | 2012-09-28 | 2019-06-21 | 美商伊格尼塔公司 | 非典型蛋白質激酶c之氮雜喹唑啉抑制劑 |
-
2015
- 2015-03-24 TW TW104109278A patent/TWI675836B/zh active
- 2015-03-25 US US14/668,022 patent/US10414763B2/en active Active
- 2015-03-25 EP EP15717317.0A patent/EP3129372B1/en active Active
- 2015-03-25 AR ARP150100873A patent/AR099831A1/es active IP Right Grant
- 2015-03-25 CN CN201580027877.2A patent/CN106470993B/zh active Active
- 2015-03-25 WO PCT/US2015/022368 patent/WO2015148597A1/en active Application Filing
- 2015-03-25 JP JP2016559359A patent/JP6613245B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017509655A (ja) | 2017-04-06 |
CN106470993A (zh) | 2017-03-01 |
US20150274720A1 (en) | 2015-10-01 |
AR099831A1 (es) | 2016-08-24 |
CN106470993B (zh) | 2019-08-27 |
EP3129372A1 (en) | 2017-02-15 |
WO2015148597A1 (en) | 2015-10-01 |
TWI675836B (zh) | 2019-11-01 |
EP3129372B1 (en) | 2020-12-16 |
JP6613245B2 (ja) | 2019-11-27 |
US10414763B2 (en) | 2019-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI663165B (zh) | 非典型蛋白質激酶c之氮雜喹唑啉抑制劑 | |
TWI675836B (zh) | 非典型蛋白質激酶c之氮雜喹唑啉抑制劑 | |
EP2091951B1 (en) | Pyrido[2,3-b]pyrazine and [1,8]-naphthyridine derivatives as alk and c-met inhibitors | |
CN104520290B (zh) | 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物 | |
JP2019081786A (ja) | Trkaキナーゼ阻害剤としてのn−ピロリジニル、n’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 | |
TW200530232A (en) | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands | |
TW202128685A (zh) | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 | |
TW201639838A (zh) | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 | |
IL301089A (en) | GCN2 inhibitors and their uses | |
TW202115094A (zh) | 囊性纖維化跨膜傳導調控因子之調節劑 | |
KR20140071361A (ko) | 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법 | |
CN101331135A (zh) | 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪 | |
KR20170015487A (ko) | 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 인돌리진 유도체 | |
TW201936194A (zh) | 肌旋蛋白激酶抑制劑 | |
US20220289712A1 (en) | Aminopyrazine compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof | |
EP3398947A1 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compound, as well as preparation method, intermediate, composition and application thereof | |
JP2021506979A (ja) | ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアリール−ビピリジンアミン誘導体 | |
JP6118890B2 (ja) | 癌の治療のための6−(4−(1−アミノ−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フェニル−(フロ、チエノ、又はピロロ)[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体 | |
CN111689991B (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
JP2021504380A (ja) | Pde1阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物 | |
TW201831476A (zh) | 吡啶并〔3,4-d〕嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽 | |
WO2021233236A1 (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
CN110036006A (zh) | 嘧啶酮衍生物的制备和用途 | |
US11584737B2 (en) | Heterocyclic compound | |
EP4213843A2 (en) | Modified imidazopyridines as glucosylceramide synthase inhibitors |