JP6613245B2 - 非定型プロテインキナーゼｃのアザキナゾリン阻害薬 - Google Patents

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年３月２５日に出願された米国特許仮出願第６１／９７０，００６号の利益を主張するものであり、同文献の全体は参照により本明細書の一部をなすものとする。
ＰＫＣιおよびＰＫＣζ（受託番号はそれぞれＮＭ＿００２７４０およびＮＭ＿００２７４４）は、ともに、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーの非定型サブクラスのことである。ａＰＫＣは、触媒活性がジアシルグリセロールおよびカルシウムに依存しないことから、他のＰＫＣサブクラス、すなわち古典型／在来型および新型とは、構造的および機能的に異なる（Ｏｎｏ，Ｙ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｔ．，Ｏｇｉｔａ，Ｋ．，Ｋｉｋｋａｗａ，Ｕ．，Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９８９）．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｚｅｔａ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｂｒａｉｎ：ｉｔｓ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８６，３０９９−３１０３）。構造的には、ＰＫＣιおよびＰＫＣζは、Ｃ末端セリン／スレオニンキナーゼドメイン（ＡＧＣクラス）と、ａＰＫＣ機能に不可欠なタンパク質：タンパク質相互作用の媒介に関与するＰｈｏｘ Ｂｅｍ １（ＰＢ１）ドメインを含有するＮ末端調節領域とを含有する。アミノ酸レベルでは、ａＰＫＣの全体的な相同性は７２％であるが、キナーゼドメインの同一性は８４％であり、活性部位においては、わずか１つのアミノ酸が異なるだけである。この著しい相同性から、ＡＴＰ競合リガンドが有意なａＰＫＣアイソフォーム選択性を呈することは期待できそうにないことが示唆される。
ａＰＫＣは多種多様なシグナル伝達経路に関係付けられており、重複したシグナル伝達機能を示すものもあれば固有のシグナル伝達機能を示すものもある。両アイソフォームは、複数の細胞型における細胞極性の確立および維持を調節する機序の主役に浮上してきている（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｏｈｎｏ，Ｓ．（２００６）．Ｔｈｅ ＰＡＲ−ａＰＫＣ ｓｙｓｔｅｍ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｉｎ ｐｏｌａｒｉｔｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １１９，９７９−９８７に総説されている）。ノックアウトマウスを用いたその機能の遺伝学的解剖から、ＮＦ−κＢシグナル伝達の調節におけるＰＫＣζ（Ｌｅｉｔｇｅｓ，Ｍ．，Ｓａｎｚ，Ｌ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．，Ｄｕｒａｎ，Ａ．，Ｂｒａｕｎ，Ｕ．，Ｇａｒｃｉａ，Ｊ．Ｆ．，Ｃａｍａｃｈｏ，Ｆ．，Ｄｉａｚ−Ｍｅｃｏ，Ｍ．Ｔ．，Ｒｅｎｎｅｒｔ，Ｐ．Ｄ．，ａｎｄ Ｍｏｓｃａｔ，Ｊ．（２００１）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｚｅｔａＰＫＣ ｇｅｎｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ８，７７１−７８０）、ならびに、インスリンの分泌および作用におけるＰＫＣι（Ｆａｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．，Ｓａｊａｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｌｉ，Ｐ．，Ｍａｓｔｏｒｉｄｅｓ，Ｓ．，Ｇｏｗｅｒ，Ｗ．Ｒ．，Ｊｒ．，Ｎｉｍａｌ，Ｓ．，Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｍｕｓｃｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｏｆ ＰＫＣ−ｌａｍｂｄａ ｉｍｐａｉｒｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１７，２２８９−２３０１）の優先的役割も明らかになっている。加えて、両アイソフォームは、がんの病因と関係付けられており、ａＰＫＣの阻害が新規の治療手段であることの強い論拠となっている。
ＰＫＣιは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の公知のがん遺伝子である。ある研究では、タンパク質レベルでＮＳＣＬＣ症例の６９％にＰＫＣιが過剰発現していることが示された。これと矛盾せず、ＰＫＣι遺伝子（染色体３ｑ２６上に存在するＰＲＫＣＩ）は、扁平上皮癌サブタイプを９６％含む、調べたＮＳＣＬＣ腫瘍の３６．５％で増幅していることが示された（Ｒｅｇａｌａ，Ｒ．Ｐ．，Ｗｅｅｍｓ，Ｃ．，Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｌ．，Ｋｈｏｏｒ，Ａ．，Ｅｄｅｌｌ，Ｅ．Ｓ．，Ｌｏｈｓｅ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ Ｆｉｅｌｄｓ，Ａ．Ｐ．（２００５ｂ）．Ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｏｔａ ｉｓ ａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５，８９０５−８９１１）。３ｑ２６の増幅は、漿液性上皮卵巣がんの７０％超を含む、卵巣がんの４４％においても報告されており、この場合、３ｑ２６の増幅はＰＫＣιタンパク質発現の増加と言い換えられる。さらに、ＰＫＣι発現の増加は、ＮＳＣＬＣおよび卵巣がんにおける予後不良と関連しており、このようながんにおいて侵攻性疾患の診断バイオマーカーとして役立ち得る（Ｅｄｅｒ，Ａ．Ｍ．，Ｓｕｉ，Ｘ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｄ．Ｇ．，Ｎｏｌｄｅｎ，Ｌ．Ｋ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．Ｗ．，Ｌａｈａｄ，Ｊ．Ｐ．，Ｋａｎｇｏ−Ｓｉｎｇｈ，Ｍ．，Ｌｕ，Ｋ．Ｈ．，Ｗａｒｎｅｋｅ，Ｃ．Ｌ．，Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ａｔｙｐｉｃａｌ ＰＫＣｉｏｔａ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｏｓｓ ｏｆ ａｐｉｃａｌ−ｂａｓａｌ ｐｏｌａｒｉｔｙ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０２，１２５１９−１２５２４；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｈｕａｎｇ，Ｊ．，Ｙａｎｇ，Ｎ．，Ｌｉａｎｇ，Ｓ．，Ｂａｒｃｈｅｔｔｉ，Ａ．，Ｇｉａｎｎａｋａｋｉｓ，Ａ．，Ｃａｄｕｎｇｏｇ，Ｍ．Ｇ．，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ａ．，Ｍａｓｓｏｂｒｉｏ，Ｍ．，Ｒｏｂｙ，Ｋ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ（ＰＫＣ）ｆａｍｉｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＰＫＣｉｏｔａ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６，４６２７−４６３５）。３ｑ２６の増幅は、食道扁平上皮癌（Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｌ．，Ｃｈｕ，Ｊ．Ｙ．，Ｌｕｏ，Ｍ．Ｌ．，Ｗｕ，Ｙ．Ｐ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｆｅｎｇ，Ｙ．Ｂ．，Ｓｈｉ，Ｚ．Ｚ．，Ｘｕ，Ｘ．，Ｈａｎ，Ｙ．Ｌ．，Ｃａｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＲＫＣＩ，ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ ３ｑ２６，ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ４７，１２７−１３６）および乳がん（Ｋｏｊｉｍａ，Ｙ．，Ａｋｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｙ．，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｈ．，Ｓｈｉｒａｉ，Ｓ．，Ｃｈｉｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｋｕｂｏｔａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｔｈｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｅｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｌａｍｂｄａ／ｉｏｔａ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｔｙｐｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｔｕｍｏｒｓ．Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ３９，８２４−８３１）を含む多くの他のがんにおいて観察されており、このことから、ＰＫＣιはこれらの疾患の病因にも関わっている可能性があることが示唆される。
ＮＳＣＬＣにおいて、ＰＫＣιの主要な機能は、Ｒａｃ１／ＰＡＫ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達軸を介して、形質転換増殖（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｇｒｏｗｔｈ）を促進することである。しかし、ＰＫＣιは、ＮＳＣＬＣの生存、化学療法への抵抗、および固有の経路を介した浸潤においても機能する（Ｆｉｅｌｄｓ，Ａ．Ｐ．，ａｎｄ Ｒｅｇａｌａ，Ｒ．Ｐ．（２００７）．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｏｔａ：ｈｕｍａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ ５５，４８７−４９７に総論されている）。卵巣がんにおいては、形質転換増殖は上皮細胞極性の無秩序化およびサイクルＥ（ｃｙｃｌｅ Ｅ）発現の増加と相関しており（Ｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）、このことから、ＰＫＣιは複数の機序を通じてがん表現型に影響を及ぼす可能性があることが示唆される。ＰＫＣιの阻害が、ＰＫＣι発現の増加を特徴とする腫瘍に対抗するための有用な治療的アプローチとなり得ることを示唆する、説得力のある証拠が出現してきている。トランスジェニックモデルにおいて、結腸におけるＰＫＣι活性が亢進しているマウスの方が、発癌物質誘導性の結腸癌を発症しやすく、ＰＫＣιのキナーゼ不全（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ）変異体の発現は、発がん因子Ｒａｓによる腸細胞の形質転換を妨げる（Ｍｕｒｒａｙ，Ｎ．Ｒ．，Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｌ．，Ｙｕ，Ｗ．，Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，Ｇｏｋｍｅｎ−Ｐｏｌａｒ，Ｙ．，Ｓｉｅｒ，Ｄ．，Ａｎａｓｔａｓｉａｄｉｓ，Ｐ．，Ｇａｔａｌｉｃａ，Ｚ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｅ．Ａ．，ａｎｄ Ｆｉｅｌｄｓ，Ａ．Ｐ．（２００４）．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃｉｏｔａ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｒａｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ インビボ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １６４，７９７−８０２）。最後に、金誘導体［金チオリンゴ酸塩（ＡＴＭ）］によるＰＫＣιの遺伝的または薬理学的阻害は、軟寒天培地におけるＮＳＣＬＣ細胞の増殖を妨害し、ＮＳＣＬＣの異種移植モデルにおいて腫瘍体積を有意に減少させる（Ｒｅｇａｌａ，Ｒ．Ｐ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｅ．Ａ．，ａｎｄ Ｆｉｅｌｄｓ，Ａ．Ｐ．（２００８）．Ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｏｔａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６８，５８８８−５８９５；Ｒｅｇａｌａ，Ｒ．Ｐ．，Ｗｅｅｍｓ，Ｃ．，Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｌ．，Ｃｏｐｌａｎｄ，Ｊ．Ａ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｅ．Ａ．，ａｎｄ Ｆｉｅｌｄｓ，Ａ．Ｐ．（２００５ａ）．Ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃｉｏｔａ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，３１１０９−３１１１５）。
ａＰＫＣアイソフォーム間の類似性が高いにもかかわらず、がんにおけるＰＫＣζの役割は、ＰＫＣιの役割とは異なる。ＰＫＣζは、リン酸化し、ニコチンに反応して生じるＢａｘのアポトーシス促進効果と拮抗することによって、ＮＳＣＬＣ細胞の生存に関わっている（Ｘｉｎ，Ｍ．，Ｇａｏ，Ｆ．，Ｍａｙ，Ｗ．Ｓ．，Ｆｌａｇｇ，Ｔ．，ａｎｄ Ｄｅｎｇ，Ｘ．（２００７）．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃｚｅｔａ ａｂｒｏｇａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２，２１２６８−２１２７７）。ＰＫＣζ活性は、広範な細胞毒性剤および遺伝毒性剤に対する抵抗性にも関連付けられている。例えば、ヒト白血病細胞において、ＰＫＣζの過剰発現は、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシン、エトポシドおよびミトキサントロン誘導アポトーシスに対する抵抗性をもたらす（Ｆｉｌｏｍｅｎｋｏ，Ｒ．，Ｐｏｉｒｓｏｎ−Ｂｉｃｈａｔ，Ｆ．，Ｂｉｌｌｅｒｅｙ，Ｃ．，Ｂｅｌｏｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｃ．，Ｓｏｌａｒｙ，Ｅ．，ａｎｄ Ｂｅｔｔａｉｅｂ，Ａ．（２００２）．Ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｚｅｔａ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２，１８１５−１８２１；Ｐｌｏ，Ｉ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｈ．，Ｋｏｈｌｈａｇｅｎ，Ｇ．，Ｌａｕｔｉｅｒ，Ｄ．，Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．，ａｎｄ Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｇ．（２００２）．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｚｅｔａ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｃｌｅａｖａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ Ｕ９３７ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，３１４０７−３１４１５）。さらに、キナーゼ不全変異体の発現を通じたＰＫＣζ活性の阻害は、インビトロとインビボの両方において、エトポシドの細胞毒性効果に対する白血病細胞の感受性を高め（Ｆｉｌｏｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００２）．Ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｄｕａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ＳＲＣ−３／ＡＩＢ１．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９，４６５−４７６）、これらのタンパク質はともに、乳がんにおけるタモキシフェン抵抗性に関わっていると仮定されている（Ｉｏｒｎｓ，Ｅ．，Ｌｏｒｄ，Ｃ．Ｊ．，ａｎｄ Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ａ．（２００９）．Ｐａｒａｌｌｅｌ ＲＮＡｉ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓｃｒｅｅｎｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｔｈｅ ＰＤＫ１ ｐａｔｈｗａｙ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４１７，３６１−３７０；Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｋ．，Ｂａｒｄｏｕ，Ｖ．，Ｈｏｐｐ，Ｔ．Ａ．，Ｃｈａｍｎｅｓｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ．Ｇ．，Ｆｕｑｕａ，Ｓ．Ａ．，Ｗｏｎｇ，Ｊ．，Ａｌｌｒｅｄ，Ｄ．Ｃ．，Ｃｌａｒｋ，Ｇ．Ｍ．，ａｎｄ Ｓｃｈｉｆｆ，Ｒ．（２００３）．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ＡＩＢ１（ＳＲＣ−３）ａｎｄ ＨＥＲ−２／ｎｅｕ ｉｎ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９５，３５３−３６１）。これらの研究はともに、ＰＫＣζ活性の阻害が、臨床において、多岐にわたる一般的な化学毒性剤（ｃｈｅｍｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔ）に対する化学療法増感剤として作用することによる有益な治療効果を有し得ることを示唆する。
ＰＫＣζの小分子阻害が重要な治療利益を有する可能性があるというさらなる証拠が、近年、ＰＫＣζシグナル伝達をｍＴＯＲ経路と関連付ける腫瘍モデルから出現してきている。ＰＫＣζは、濾胞性リンパ腫において構成的に活性化され、抗ＣＤ２０治療用抗体であるリツキシマブの新規の標的であることが確認されている（Ｌｅｓｅｕｘ，Ｌ．，Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｇ．，Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｃ．，Ｒｉｇｏ，Ｍ．，Ｂｌａｎｃ，Ａ．，Ｏｌｉｖｅ，Ｄ．，ａｎｄ Ｂｅｚｏｍｂｅｓ，Ｃ．（２００８）．ＰＫＣ ｚｅｔａ ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ：ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ １１１，２８５−２９１）。リツキシマブは、ＰＫＣζ−ＭＡＰＫ−ｍＴＯＲ経路を標的とすることによって濾胞性リンパ腫の増殖を阻害し、このことから、ＰＫＣζは、リツキシマブの標的であるとともにその抗白血病効果の主要調節因子でもあることが示唆される。ＰＫＣζによるｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路の調節は、前立腺がん細胞のアンドロゲン非依存状態への移行にも関係付けられている（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．，Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｔｏｄａ，Ｙ．，Ｓｅｇａｗａ，Ｔ．，Ｋａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｅ．，ａｎｄ Ｏｇａｗａ，Ｏ．（２００６）．Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃｚｅｔａ ｆｏｒ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ＬＮＣａＰ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０，３０５３−３０６９）。最後に、ＰＫＣζの負の調節因子であるＰａｒ４のホモ接合性欠失を有するマウスは、大幅に増強されたＰＫＣζ活性を示す。これらのマウスは、前立腺および子宮内膜の腫瘍を自然発生的に生じ、肺がんにおけるＰＫＣζの役割と矛盾せず、Ｒａｓ誘導性の肺発癌を促進する（Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｏ，Ｉ．，Ｄｕｒａｎ，Ａ．，Ｃｏｌｌａｄｏ，Ｍ．，Ｃａｒｒａｓｃｏｓａ，Ｍ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，Ｊ．，Ｆｌｏｒｅｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｄｉａｚ−Ｍｅｃｏ，Ｍ．Ｔ．，Ｍｏｓｃａｔ，Ｊ．，ａｎｄ Ｓｅｒｒａｎｏ，Ｍ．（２００５）．Ｔｕｍｏｕｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｐａｒ４．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ ６，５７７−５８３；Ｊｏｓｈｉ，Ｊ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｒｃｏｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｇａｌｖｅｚ，Ａ．，Ａｍａｎｃｈｙ，Ｒ．，Ｌｉｎａｒｅｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｄｕｒａｎ，Ａ．，Ｐａｔｈｒｏｓｅ，Ｐ．，Ｌｅｉｔｇｅｓ，Ｍ．，Ｃａｎａｍｅｒｏ，Ｍ．，Ｃｏｌｌａｄｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｐａｒ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｋｔ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｒａｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．ＥＭＢＯ Ｊ ２７，２１８１−２１９３）。
医薬剤として使用するためのａＰＫＣ阻害剤が必要とされている。
本出願は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0006613245
 および／またはその塩（式中、Ｒ１、ＧおよびＸは、本明細書に定義する通りである）を提供する。
式（Ｉ）の化合物および／またはその塩は、ａＰＫＣ阻害活性を有し、ａＰＫＣ依存性の障害または状態を治療するために使用することができる。
本出願は、さらに、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩を医薬組成物のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本出願は、ａＰＫＣ依存性の障害または状態に罹患している対象を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、対象の増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
Ｉ．定義
「約」とは、測定可能な値、例えば量、時間的期間などに言及する際に本明細書において使用する場合、その値の合理的な変動、例えば、明記されている値から±１０％などの変動を包含するという意味である。例を挙げると、語句「約５０」は、５０の合理的な変動、例えば数値５０の±１０％、すなわち４５から５５を包含する。
「アルキル」または「アルキル基」は、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等が挙げられる。アルキル基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含有し、置換型または無置換型であり得る。
「アルキレン」または「アルキレン基」は、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン異性体［−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−］、プロピレン異性体［−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−］等が挙げられる。アルキレン基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含有し、置換型または無置換型であり得る。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、少なくとも１つの二重結合を有する分枝または非分枝の炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチルおよび３−ヘキセン−１−イルが挙げられる。アルケニル基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含有し、置換型または無置換型であり得る。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を有する分枝または非分枝の炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これらに限定されないが、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イルおよび３−ペンチン−１−イルが挙げられる。アルキニル基は、典型的には、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含有し、置換型または無置換型であり得る。
「アリール」または「アリール基」は、フェニルおよび７〜１５員モノラジカル二環式または三環式炭化水素環系、例えば、架橋、スピロおよび／または縮合環系であり、環のうち少なくとも１つが芳香族環である環系を指す。アリール基は置換型または無置換型であり得る。例としては、これらに限定されないが、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。アリール基は、６個（すなわちフェニル）または９から１５個の環原子、例えば、６個（すなわちフェニル）または９〜１１個の環原子、例としては、６個（すなわちフェニル）、９または１０個の環原子を含有し得る。
「アリーレン」または「アリーレン基」は、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）、または、７〜１５員ジラジカル二環式もしくは三環式炭化水素環系、例えば、架橋、スピロおよび／もしくは縮合環系であり、環のうち少なくとも１つが芳香族環である環系を指す。アリーレン基は置換型または無置換型であり得る。例えば、アリーレン基は、６個（すなわちフェニレン）または９から１５個の環原子、例えば、６個（すなわちフェニレン）または９〜１１個の環原子、例としては、６個（すなわちフェニレン）、９個または１０個の環原子を含有し得る。アリーレン基には、環炭素上にて１つもしくは複数の−ＯＨ官能基で置換されている（これがさらに互変異性化して環Ｃ＝Ｏ基となり得る）環系も含めることができる。
「アリールアルキル」または「アリールアルキル基」は、水素原子がアリール基によって置きかえられているアルキル基（すなわち、アリールアルキル−）を指し、ここで、アルキル基およびアリール基は、先に定義した通りである。アリールアルキル基は、置換型または無置換型であり得る。例としては、これに限定されないが、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）が挙げられる。
「シクロアルキル」または「シクロアルキル基」は、モノラジカル非芳香族炭素環系を指し、飽和型または不飽和型、置換型または無置換型であり得、単環式、二環式または三環式であり得、架橋型、スピロ型および／または縮合型であり得る。例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［３．３．２］デカンが挙げられる。シクロアルキル基は、３から１０個の環原子、例えば、３から７個の環原子（例えば、３個の環原子、５個の環原子、６個の環原子または７個の環原子）を含有し得る。
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルキル基」は、水素原子がシクロアルキル基によって置きかえられているアルキル基（すなわち、シクロアルキルアルキル−）を指し、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、先に定義した通りである。シクロアルキルアルキル基は、置換型または無置換型であり得る。例としては、これに限定されないが、シクロヘキシルメチル（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２−）が挙げられる。
「ハロアルキル」または「ハロアルキル基」は、１個または複数個の水素原子がハロゲン原子によって置きかえられているアルキル基を指す。ハロアルキルには、飽和アルキル基と不飽和アルケニルおよびアルキニル基との両方、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−ＣＩ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」は、（ａ）５および６員単環式芳香族環であり、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄を含有する環、ならびに（ｂ）７〜１５員二環式および三環式の環であり、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄を含有し、環のうち少なくとも１つが芳香族環である環を指す。ヘテロアリール基は、置換型または無置換型であり得、また、架橋型、スピロ型および／または縮合型であり得る。例としては、これらに限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾオキサジニル、ベンズチアジニル、クロマニル、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−、または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、アロキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、イソキノリニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−オキサ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−アザ−トリシクロ［７．２．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、５，５−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、および２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニルが挙げられる。例えば、ヘテロアリール基は、５、６、または８〜１５個の環原子を含有し得る。別の例として、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子、例えば、５、６、９または１０個の環原子を含有し得る。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル基」は、水素原子がヘテロアリール基によって置きかえられているアルキル基（すなわち、ヘテロアリールアルキル−）を指し、ここで、アルキル基およびヘテロアリール基は、先に定義した通りである。ヘテロアリールアルキル基は、置換型または無置換型であり得る。例としては、これに限定されないが、ピリジニルメチル異性体（
Figure 0006613245
 ）が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル基」は、３〜１５員単環式、二環式および三環式の非芳香族環を指し、飽和型または不飽和型であり得、置換型または無置換型であり得、架橋型、スピロ型および／または縮合型であり得、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄またはリンを含有する。例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル−５−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−５−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−５−オキシド、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル、［１，４］オキサホスフィナニル−４−オキシド、［１，４］アザホスフィナニル−４−オキシド、［１，２］オキサホスホラニル−２−オキシド、ホスフィナニル−１−オキシド、［１，３］アザホスホリジニンル−３−オキシド、［１，３］オキサホスホラニル−３−オキシドおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄を含有し得る。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素または酸素を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子および１または２個の窒素原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子および酸素原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、窒素原子および酸素原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、窒素原子および硫黄原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子および硫黄原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、３から１０個の環原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、３から７個の環原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、５から７個の環原子、例えば、５個の環原子、６個の環原子または７個の環原子を含有し得る。特に指示がない限り、前述のヘテロシクロアルキル基は、それが可能であり安定な構造の創出をもたらす場合には、Ｃ−結合型（Ｃ−ａｔｔａｃｈｅｄ）またはＮ−結合型（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）であり得る。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合型）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合型）であり得る。
「ヘテロシクロアルキレン」または「ヘテロシクロアルキレン基」は、ジラジカルの３〜１５員単環式、二環式または三環式の非芳香族環系を指し、飽和型または不飽和型であり得、置換型または無置換型であり得、架橋型、スピロ型および／または縮合型であり得、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄またはリンを含有する。例としては、これらに限定されないが、アズリジニレン（ａｚｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）異性体（
Figure 0006613245
 ）が挙げられる。ヘテロシクロアルキレン基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄を含有し得る。ヘテロシクロアルキレン基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素または酸素を含有し得る。ヘテロシクロアルキレン基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素を含有し得る。例えば、ヘテロシクロアルキレンは、３から１０個の環原子、例えば、３から７個の環原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキレン基は、５から７個の環原子、例えば、５個の環原子、６個の環原子または７個の環原子を含有し得る。特に指示がない限り、前述のヘテロシクロアルキレン基は、それが可能であり安定な構造の創出をもたらす場合には、Ｃ−結合型および／またはＮ−結合型であり得る。ヘテロシクロアルキレン基には、環炭素上にて１つもしくは複数の−ＯＨ官能基で置換されている（これがさらに互変異性化して環Ｃ＝Ｏ基となり得る）環系、および／または、環硫黄原子上で１個もしくは２個の酸素原子によって置換されそれぞれＳ＝ＯもしくはＳＯ２基となっている環系、および／または、環リン上で酸素原子によって置換されＰ＝Ｏとなっている環系も含めることができる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、水素原子がヘテロシクロアルキル基によって置きかえられているアルキル基（すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル−）を指し、ここで、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、先に定義した通りである。ヘテロシクロアルキルアルキル基は、置換型または無置換型であり得る。例としては、これに限定されないが、ピロリジニルメチル（Ｃ４Ｈ８ＮＣＨ２−）が挙げられる。
「薬学的に許容される」は、生理学的に忍容性のある材料を指し、このような材料は通常、ヒトに投与された際に、アレルギーや他の有害反応、例えば、胃のむかつき、眩暈等を発生させない。
「医薬組成物」は、ヒトの疾患、状態または障害を治療するために使用することができる組成物を指す。
「擬ハロゲン」は−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＦ３および−ＣＮを指す。
「安定な」または「化学的に安定な」は、十分に頑強であるため反応混合物から有用な純度に単離することができる化合物を指す。本出願は、安定な化合物の調製を専ら対象とする。代替置換基のリストに、必要価数、化学的安定性他の理由により特定の基の置換に使用することができない成員が含まれる場合は、そのリストにはその特定の基の置換に適したリストの成員が含まれる、という文脈で読まれることを意図している。「Ｒ１は、１〜１３個のＲ１９によって場合により置換されているＣ１〜６アルキルであり得る」を例にとると、Ｒ１がメチルであるとき、このメチル基は、１〜３個のＲ１９によって場合により置換されている。
「治療有効量」は、特定の対象または対象集団において治療している障害または状態を阻害する、食い止めるまたは改善させるのに十分な化合物の量を指す。例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物において、治療有効量は、検査室もしくは臨床現場において実験的に決定することもでき、または、治療している特定の疾患および対象について米国食品医薬品局もしくはこれに相当する国外当局のガイドラインが必要としている量でもよい。妥当な剤形、投与量および投与経路の決定は、薬学および医療分野における通常の技能のレベル内にあることは理解されるべきである。
「治療」は、治療している障害に関連するかまたはその障害が原因で生じる少なくとも１つの症状または特徴を、短期的または予防的に軽減または緩和させることを指す。例えば、治療には、障害のいくつかの症状の軽減、または障害の完全な根絶を含めることができる。
ＩＩ．化合物
本出願の化合物は、これに限定されないが、番号の付いた下記の実施形態により記載される。より大きい番号の付いた実施形態が、代替手段について記載された、それより前の、より小さい番号の付いた複数の実施形態を戻って参照しており、かつ、より小さい番号の付いた実施形態には存在しない新たな限定を有する場合、より大きい番号の付いた実施形態は、代替手段１つ１つの明確な記載であることを意図している。例えば、実施形態２が、実施形態１を戻って参照しており、かつ、実施形態１には存在しない限定を含有し、実施形態３が、実施形態１または２を戻って参照しており、かつ、実施形態１または２には存在しない限定を含有し、実施形態４が、実施形態１〜３のいずれかを戻って参照しており、かつ、実施形態１、２または３には存在しない限定を含有する場合には、実施形態４は、実施形態１および４の限定を有する類概念の明示的な記載、実施形態２および４の限定を有する類概念（すなわち、１、２および４）の明示的な記載、ならびに実施形態３および４の限定を有する類概念（すなわち、１、３および４、ならびに、１、２、３および４）の明示的な記載であることを意図している。例として、実施形態１が、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を独立にアルキルまたはアリールとして有する式（Ｉ）の化合物であり、実施形態２が、Ｒ２をアルキルと定義する実施形態１の化合物であり、実施形態３が、Ｒ３をアルキルと定義する実施形態１または２の化合物であり、実施形態４が、Ｒ４をアルキルと定義する実施形態１〜３のいずれかの化合物である場合には、実施形態４は、実施形態１および４の限定を有する類概念［すなわち、Ｒ２およびＲ３がアルキルまたはアリールでありＲ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物］の明示的な記載、実施形態２および４の限定を有する類概念［すなわち、Ｒ３がアルキルまたはアリールでありＲ２およびＲ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物］の明示的な記載、実施形態３および４の限定を有する類概念［すなわち、Ｒ２がアルキルまたはアリールでありＲ３およびＲ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物、ならびに、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべてアルキルである式（Ｉ）の化合物］の明示的な記載である。
これに関して、より大きい番号の付いた実施形態が、より小さい番号の付いた実施形態を参照しており、かつ、より小さい番号の付いた実施形態には存在しない群についての限定を有する場合、より大きい番号の付いた実施形態は、書かれていない群についてはこの実施形態では無視する、と解釈されるべきであることに留意されたい。例えば、実施形態１が、ＸがＨ、Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８である式（Ｉ）の化合物を記載しており、実施形態２が、ＸがＨまたはＣ１〜１０アルキルである実施形態１の化合物を記載しており、実施形態３が、Ｒ２８がアルキルである実施形態１または２の化合物を記載している場合は、実施形態３は、実施形態１および３の限定を有する類概念、ならびに、実施形態２および３の限定を有する類概念（すなわち、１、２および３）を定義する。実施形態２および３の限定により定義される類概念において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８ではあり得ない。したがって、この類概念は、Ｒ２８＝アルキルであるという実施形態３の定義を無視すると解釈されるべきである（すなわち、実施形態２および３の類概念は、実施形態２の類概念と同一の範囲を有する）。
本出願の化合物は、構成原子の質量数または同位体比を具体的に記載しない構造式を用いて、本明細書において定義される。本出願は、構成原子が同位体形態の任意の比で存在する化合物を含むことが意図される。例えば、炭素原子は１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃの任意の比で存在してもよく、水素原子は１Ｈ、２Ｈおよび３Ｈの任意の比で存在してもよい、等である。好ましくは、本出願の化合物における構成原子は、同位体形態の天然における存在比で存在する。
実施形態１。式（Ｉ）の化合物
Figure 0006613245
 ［式中、
Ｇは、
Figure 0006613245
 からなる群から選択され、
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４ＮＲ２４Ｒ２８、−Ｎ＝ＮＲ２８、−ＮＲ２４ＯＲ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２８、−ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２８、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８からなる群から選択されるか、
または、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、これらのものはそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されており、
Ｒ１は、１〜１０個のＲ１９で場合により置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルおよび−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２２Ｒ２３）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ＝ＮＲ２４、−ＮＲ２４ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＮＲ２４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２２Ｒ２３）（ＮＲ２２Ｒ２３）、−ＮＲ２４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＲ２４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２０）（ＳＲ２０）、−ＯＲ２０、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２２Ｒ２３）（ＮＲ２２Ｒ２３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２０）（ＳＲ２０）、−Ｓｉ（Ｒ２４）３、−ＳＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０、−ＳＯ３Ｒ２７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２２Ｒ２３）（ＮＲ２２Ｒ２３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２０）（ＳＲ２０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２２Ｒ２３）（ＮＲ２２Ｒ２３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２０）（ＳＲ２０）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、
または、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９で場合により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
または、Ｒ２とＲ３もしくはＲ４とＲ５のいずれかは、それらが結合している原子と一緒になってＣ６〜１１アリール、Ｃ３〜１１シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキルもしくは５〜１５員ヘテロアリール（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されていてもよい）を形成することができ、
Ｒ１９は、出現ごとに、１〜１３個のＲ３９によって場合により置換されているＣ１〜６アルキル、１〜１１個のＲ３９によって場合により置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜９個のＲ３９によって場合により置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜１１個のＲ３９によって場合により置換されているＣ６〜１１アリール、１〜１９個のＲ３９によって場合により置換されているＣ７〜１６アリールアルキル、１〜２１個のＲ３９によって場合により置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜３２個のＲ３９によって場合により置換されているＣ４〜１７シクロアルキルアルキル、１〜２８個のＲ３９によって場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０個のＲ３９によって場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５個のＲ３９によって場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、１〜２７個のＲ３９によって場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝ＮＲ３５）Ｒ３０、−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（＝ＮＯＲ３６）Ｒ３０、−Ｃ（＝ＮＮＲ３２Ｒ３３）Ｒ３０、−Ｃ（＝ＮＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１）Ｒ３０、−Ｃ（＝ＮＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｎ＝ＮＲ３４、＝ＮＲ３０、＝ＮＯＲ３０、−ＮＲ３４ＯＲ３６、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＮＲ３４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ３２Ｒ３３）（ＮＲ３２Ｒ３３）、−ＮＲ３４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０）、−ＮＲ３４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ３０）（ＳＲ３０）、−ＯＲ３０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ３０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ３２Ｒ３３）（ＮＲ３２Ｒ３３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ３０）（ＳＲ３０）、−Ｓｉ（Ｒ３４）３、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ３０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ３０、−ＳＯ３Ｒ３７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ３２Ｒ３３）（ＮＲ３２Ｒ３３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ３０）（ＳＲ３０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ３２Ｒ３３）（ＮＲ３２Ｒ３３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３０）（ＯＲ３０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ３０）（ＳＲ３０）からなる群から独立に選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル［ここで、これらの基（水素を除く）はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されていてもよい］からなる群から独立に選択され、
Ｒ２８は、出現ごとに、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３２およびＲ３３は、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル［ここで、これらの基（水素を除く）はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されていてもよい］からなる群から独立に選択され、
または、任意のＲ２２とＲ２３および／もしくはＲ３２とＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、もしくは１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ３８は、出現ごとに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、
または、同一のリン原子に結合している任意の２個のＲ３８は、それらを連結するリン原子と一緒になって、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３９は、出現ごとに、１〜１３個のハロゲンによって場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリール、６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ４０）ＮＲ４０Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ４０Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＯＲ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＮＲ４０Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０ＮＲ４０Ｒ４０、−Ｎ＝ＮＲ４０、＝ＮＲ４０、＝ＮＯＲ４０、−ＮＲ４０ＯＲ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝ＮＲ４０）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ４０、−ＮＲ４０Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｐ（＝Ｏ）Ｒ４１Ｒ４１、−ＮＲ４０Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ４０Ｒ４０）（ＮＲ４０Ｒ４０）、−ＮＲ４０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４０）（ＯＲ４０）、−ＮＲ４０Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ４０）（ＳＲ４０）、−ＯＲ４０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（＝ＮＲ４０）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ４０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ４０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ４１Ｒ４１、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ４０Ｒ４０）（ＮＲ４０Ｒ４０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４０）（ＯＲ４０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ４０）（ＳＲ４０）、−Ｓｉ（Ｒ４０）３、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ４０、−ＳＯ３Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４０、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ４１Ｒ４１、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ４０Ｒ４０）（ＮＲ４０Ｒ４０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４０）（ＯＲ４０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ４０）（ＳＲ４０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ４１Ｒ４１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ４０Ｒ４０）（ＮＲ４０Ｒ４０）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４０）（ＯＲ４０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ４０）（ＳＲ４０）からなる群から独立に選択され、
Ｒ４０は、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４１は、出現ごとに、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ｎは、出現ごとに、０、１および２からなる群から独立に選択される］
および／またはその塩。
実施形態２。Ｒ１が、場合により置換されているシクロプロピルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３。Ｒ１が、場合により置換されているシクロブチルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４Ａ。Ｒ１が、Ｃ１〜６ハロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４Ｂ。Ｒ１が、−ＯＣ１〜６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５。Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６。Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７。Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８。Ｘが、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２８および−ＯＲ２８からなる群から選択される、実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９。Ｘが、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、および−ＯＲ２８からなる群から選択される、実施形態８に記載の化合物。
実施形態１０。Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２２Ｒ２３）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１）Ｒ２０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｎ＝ＮＲ２４、−ＮＲ２４ＯＲ２６、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２０、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ３８Ｒ３８、−ＮＲ２４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２２Ｒ２３）（ＮＲ２２Ｒ２３）、−ＯＲ２０、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０、−ＳＯ３Ｒ２７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９で場合により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１。Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９で場合により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される、実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１２。Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってＣ６〜１１アリール、Ｃ３〜１１シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１５員ヘテロアリール（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９によって場合により置換されていてもよい）を形成する、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３。Ｒ１が、場合により置換されているシクロプロピルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１４。Ｒ１が、場合により置換されているシクロブチルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１５。Ｒ１が、場合により置換されているシクロプロピルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１６。Ｒ１が、場合により置換されているシクロブチルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１７。Ｒ１が、場合により置換されているシクロプロピルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１８。Ｒ１が、場合により置換されているシクロブチルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１９。Ｒ１が、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２０。Ｒ１が、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２１。Ｒ１が、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｇが、
Figure 0006613245
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２２。Ｒ１が、トリフルオロメチルである、実施形態１９から２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３。Ｘが、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１〜６個のＲ１９によって場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２８および−ＯＲ２８からなる群から選択される、実施形態１３から２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべてＨである、実施形態１、１７、１８および２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５。Ｒ４およびＲ５がＨである、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６。Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、ハロゲン、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ｃ４〜１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリールおよび６〜２１員ヘテロアリールアルキル（ここで、これらの基はそれぞれ、１〜１０個のＲ１９で場合により置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される、実施形態１３から２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７。Ｒ４およびＲ５がＨである、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態２８。Ｘが、
Figure 0006613245
Figure 0006613245
Figure 0006613245
Figure 0006613245
Figure 0006613245
 からなる群から選択される、先行する実施形態１から２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９。Ｒ２およびＲ３が、
Figure 0006613245
Figure 0006613245
Figure 0006613245
Figure 0006613245
 からなる群からそれぞれ独立に選択される、先行する実施形態１から２８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０。表Ａに列挙されている化合物からなる群から選択される、先行する実施形態１から２９のいずれか１つに記載の化合物。
上記実施形態は、式（Ｉ）の酸性および塩基性化合物の塩を含む。好ましくは、塩は、薬学的に許容される。式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、これらに限定されないが、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびリン酸に由来する塩、ならびに、有機酸、例えば、脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換されているアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸ならびに脂肪族および芳香族のスルホン酸に由来する塩を含む。したがって、このような塩は、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９を参照のこと。
酸付加塩は、従来の方式で、式（Ｉ）の化合物を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることにより調製し得る。式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態は、従来の方式で、塩形態を塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生し得る。
式（Ｉ）の酸性化合物の薬学的に許容される塩基性塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物を用いて、または有機アミンから、形成される。陽イオンとして使用される金属の例としては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９を参照のこと。
塩基性塩は、従来の方式で、式（Ｉ）の化合物を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を生成させることにより調製し得る。式（Ｉ）の化合物の酸形態は、従来の方式で、塩形態を酸と接触させ酸を単離することにより再生し得る。
本出願のいくつかの化合物は、立体異性体、例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体として存在してもよい。幾何異性体にはアルケニル基を有する本出願の化合物が含まれ、これはエントゲーゲンまたはツザメン立体配座として存在し得るが、この場合、そのすべての幾何学的形態、すなわち、エントゲーゲンとツザメンの両方、ｃｉｓとｔｒａｎｓ、およびそれらの混合物が、本出願の範囲内にある。いくつかの本出願の化合物はシクロアルキル基を有し、これは２個以上の炭素原子の位置で置換されていてもよいが、この場合、そのすべての幾何学的形態、すなわち、ｃｉｓとｔｒａｎｓの両方およびその混合物が、本出願の範囲内にある。これらの形態のすべて、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体、およびそれらの混合物が、本出願の化合物に含まれる。
ＩＩＩ．医薬組成物
本出願は、さらに、上記実施形態のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩）を、薬学的に許容される添加剤と共に含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このような組成物は、医薬用途に適している。このような組成物は、医薬組成物と呼び得る。本出願の化合物から医薬組成物を調製する際、薬学的に許容される添加剤は、固体または液体のいずれであってもよい。添加剤は、例えば、担体、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用し得る１つまたは複数の物質とすることができる。本出願において用語「添加剤」が使用されている場合、この用語は、担体、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料のどれを表すこともできることは理解されるべきである。用語「添加剤」が語句「少なくとも１つの」と共に使用されている場合、１つまたは複数の添加剤が組成物中に存在し得ること、および、２つ以上の添加剤が存在する場合には、それらの添加剤は、同じ一般類型のもの（すなわち、２つ以上の結合剤）でも、異なる類型のもの（すなわち、賦形剤と保存剤）でもよいことは、理解されるべきである。医薬組成物は、本出願の化合物を２つ以上含有し得る（例えば、式（Ｉ）の化合物の２つの異なる塩形態が同一の医薬組成物中で共に使用されてもよく、または、単一の組成物が、同一の化合物の非塩形態と塩形態との混合物を含有してもよい）。好ましくは、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有する。一実施形態において、組成物は、非定型プロテインキナーゼＣ（ａＰＫＣ）依存性の障害または状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有する。好ましくは、本出願の化合物は、定量的または定性的に測定した場合のａＰＫＣ依存性障害に関連する症状または疾患兆候を低減させることになる。この組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤に加えて、別の治療化合物、例えば、がんの治療に有用な化合物も含有し得る。
本出願の化合物は、任意の送達形態の医薬組成物、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、散剤・粉末剤（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、水溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤等として製剤化することができる。固体形態の調製物には、散剤・粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。好ましくは、この医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤である。一実施形態において、医薬組成物は錠剤である。別の実施形態において、医薬組成物はカプセル剤である。
散剤・粉末剤において、添加剤は、微粉化された活性成分（すなわち、本出願の化合物）との混合物中の微粉化された固体であり得る。錠剤においては、活性成分は、必要な結合特性を有する添加剤と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。好適な添加剤には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれる。
この医薬組成物は、好ましくは、１％から９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（すなわち、本出願の化合物）を含有する。より好ましくは、この医薬組成物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。
坐剤を調製するには、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を溶融させ、撹拌によるなどして活性成分をその中に均一に分散させることができる。この溶融した均一混合物を、次いで、好都合なサイズの型に注ぎ入れ、冷却させ、それにより固めることができる。
液体形態の調製物には、溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮内および皮下経路などによる投与に適した製剤としては、水性および非水性の等張性滅菌注射溶液剤が挙げられ、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに、製剤と意図するレシピエントの血液とを等張にする溶質、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤を含有することができる。本出願の主題の実施に際して、組成物は、例えば、静脈内注入により、または経口、局所、腹腔内、膀胱内または髄腔内に、投与することができる。化合物の製剤は、単位用量または多回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供することができる。注射溶液剤および懸濁剤は、先述した種類の滅菌済の粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
本出願の化合物は、単独で、または、他の好適な成分と組み合わせて、エアゾール製剤（例えば、このような製剤は「噴霧」することができる）にして、吸入により投与することができる。エアゾール製剤は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に入れることができる。
薬学的に許容される添加剤は、投与する特定の組成物により、また、組成物を投与するのに使用される特定の方法により、ある程度決定される。したがって、本出願の医薬組成物には多種多様の好適な製剤がある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照のこと）。
医薬組成物中の活性成分の量は、特定の用途、および剤形の所望のサイズに応じて、例えば、１ｍｇから１，０００ｍｇ、５ｍｇから５００ｍｇ、１０ｍｇから３００ｍｇ、または２５ｍｇから２５０ｍｇで、変動または調整され得る。
対象に投与される用量は、好ましくは、時間の経過に伴い対象において有益な治療応答をもたらすのに十分な用量である。有益な用量は、例えば、対象の状態、体重、表面積および副作用感受性に応じて、患者ごとに変動し得る。投与は、単回または分割投与によって達成することができる。
ＩＶ．治療の方法
別の態様において、本出願は、対象におけるａＰＫＣ依存性の障害または状態を治療する方法であって、上記実施形態のいずれかに定義する式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本出願は、対象におけるａＰＫＣ依存性の障害または状態の治療に使用するための、上記実施形態のいずれかに定義する式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様において、本出願は、対象におけるａＰＫＣ依存性の障害または状態を治療するための医薬の調製に使用するための、上記実施形態のいずれかに定義する式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物として対象に投与される。好ましくは、この化合物は、薬学的に許容される量で対象に投与される。一実施形態において、ａＰＫＣ依存性の状態または障害は、がんである。別の実施形態において、ａＰＫＣ依存性の状態は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌（例えば、食道扁平上皮癌）、白血病、前立腺がん、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫）、子宮内膜がん、肺がんおよび乳がんから選択される。
ａＰＫＣ依存性の障害または状態は、この障害または状態の性質に応じて、本出願の化合物を使用して、予防的、短期的または長期的に治療することができる。典型的には、これらの各方法における対象はヒトであるが、他の哺乳動物も本出願の化合物の投与から利益を得ることができる。本明細書に記載する方法のいずれかによって治療を受ける対象がそのような治療を明らかに必要としていることは理解されるべきである。
別の実施形態において、本出願は、対象における増殖性障害を治療する方法であって、上記実施形態のいずれかに定義する式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本出願は、対象における増殖性障害の治療に使用するための、上記実施形態のいずれかに定義する式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様において、本出願は、対象における増殖性障害を治療するための医薬の調製に使用するための、上記実施形態のいずれかに定義する式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、この化合物および／またはその塩は、薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物中で対象に投与される。好ましくは、この化合物および／またはその塩は、薬学的に許容される量で対象に投与される。一部の実施形態において、増殖性障害は、ａＰＫＣ依存性である。一部の実施形態において、増殖性障害は、がんである。一部の実施形態において、増殖性障害は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌（例えば、食道扁平上皮癌）、白血病、前立腺がん、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫）、子宮内膜がん、肺がんおよび乳がんから選択される。
増殖性障害は、この障害または状態の性質に応じて、本出願の化合物を使用して、予防的、短期的または長期的に治療することができる。典型的には、これらの各方法における対象はヒトであるが、他の哺乳動物も本出願の化合物の投与から利益を得ることができる。
治療的適応において、本出願の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形の形態で調製および投与することができる。したがって、本出願の化合物は、注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に、投与することができる。また、本明細書に記載する化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。加えて、本出願の化合物は、経皮的に投与することができる。別の実施形態において、本出願の化合物は、経口的に送達される。この化合物は、経直腸的に、口腔に、または吹送によっても送達することができる。
特定の状況に際しての妥当な投与量の決定は、専門家の技能の範囲内である。一般には、治療は、化合物の最適な用量を下回る、より少量の投与量で開始される。その後、投与量は、その状況下での最適効果に達するまで、少しずつ増加させる。便利のために、合計１日投与量は、必要に応じて、分割し、その日のうちで何回かに分けて投与してもよい。典型的な用量は、１日当たり約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇから約５００ｍｇである。一部の実施形態において、用量は、１日当たり約１０ｍｇから約３００ｍｇ、例えば、１日当たり約２５ｍｇから約２５０ｍｇである。
Ｖ．化学
［略語］
便宜上、本明細書においては、以下の一般的な略語を使用する。
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法。
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー。
ＮＭＲ：核磁気共鳴。
ＲＴ：保持時間。
ＭＩ：分子イオン
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ｃ：ｔｒａｎｓ−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）。
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＣＥ：１，１−ジクロロエタンまたは塩化エチリデン
ＤＣＭ：ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピエチルアミン（ｄｉ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＨ：エチルアルコール、エタノール
Ｅｘ：実施例
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
Ｉｎｔ：中間体
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＭＷ：マイクロ波
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メチルアルコール、メタノール
Ｍｏ（ＣＯ）６：モリブデンヘキサカルボニル
ＭＰ−ＢＨ４：マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンボロヒドリド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（Ｐｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＳ−ＴｓＣｌ：ポリスチレンスルホニルクロリド
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ：ポリスチレントリフェニルホスフィン−Ｐｄ（０）
ＳＣＸ−２：化学的に結合されたプロピルスルホン酸官能基を有するシリカ系吸着剤
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳアジド：トリメチルシリルアジド
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
［ＬＣＭＳ法］
高速液体クロマトグラフィー質量分析法によって分析する試料には、以下の条件を用いた。特に断りのない限り、方法Ｘを利用した。
＜方法１＞
方法１では、Ｇｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１１Ｃミキサー、Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧測定モジュール、および、２５４ｎｍ波長でのＧｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ１５２検出器を用いた。質量分析計はＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡとし、使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５μｍ、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８とした。注入体積は１０μｌとした。移動相は、０．１％ギ酸を含有する、水とアセトニトリルとの混合物からなっていた。溶離液の流量は１．５ｍＬ／分、使用する溶離液は９５％水：５％アセトニトリルとし、これを５．５分かけて５％水：９５％アセトニトリルに線形的に変化させ、次いで、この混合物で２分間維持した。
＜方法２＞
方法２では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は、２１０ｎｍから６５０ｎｍの間で実施した。質量分析計はＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとし、使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５μｍ、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８とした。注入体積は１０μｌとした。移動相は、０．１％ギ酸を含有する、水とアセトニトリルとの混合物からなっていた。溶離液の流量は１．５ｍＬ／分、使用する溶離液は９５％水：５％アセトニトリルとし、これを５．５分かけて５％水：９５％アセトニトリルに線形的に変化させ、次いで、この混合物で２分間維持した。
＜方法３＞
方法３では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器（単一波長２５４ｎｍ）を用いた。質量分析計はＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとし、使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５μｍ、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８とした。注入体積は１０μｌとした。移動相は、０．１％ギ酸を含有する、水とアセトニトリルとの混合物からなっていた。溶離液の流量は１．５ｍＬ／分、使用する溶離液は９５％水：５％アセトニトリルとし、これを５．５分かけて５％水：９５％アセトニトリルに線形的に変化させ、次いで、この混合物で２分間維持した。
＜方法４＞
方法４では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５４５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は、２１０ｎｍから６５０ｎｍの間で実施した。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ ３１００とした。使用するカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ、孔径５ミクロン、Ｃ１８、５０×４．６０ｍｍとした。注入体積は、１０μｌの溶液（１ｍｇ／ｍｌ前後）とした。流量は１．５ｍＬ／分、移動相は、水ｐＨ１０ ０．０３％水酸化アンモニウム）（３ｍｌ／１０ｌ）およびアセトニトリル０．０３％水酸化アンモニウム（３ｍｌ／１０ｌ）とした。溶離は、９５％水：５％アセトニトリルで開始し、５．５０分かけて５％水：９５％アセトニトリルまで上げていった。溶離液レベルを、６秒かけて９５％水：５％アセトニトリルの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
＜方法５＞
方法５では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５２５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器を用いた。検出は、２５４ｎｍ間で行った。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとした。使用したカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５ミクロンであり、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入体積は、１０μＬの溶液（１ｍｇ／ｍＬ前後）とした。流量は１．５ｍＬ／分とし、水とメタノールとの移動相は、０．１％ギ酸を含有していた。溶離は、８５％水：１５％メタノールで開始し、４．５分かけて１５％水：８５％メタノールまで上げていった。この条件を１分間保持してから、溶離液レベルを６秒かけて８５％水：１５％メタノールの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
＜方法６＞
方法６では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５４５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は、２１０ｎｍから６５０ｎｍの間で行った。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ ３１００とした。使用するカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ、孔径５ミクロン、Ｃ１８、５０×４．６０ｍｍとした。注入体積は、１０μＬの溶液（１ｍｇ／ｍＬ前後）とした。流量は１．５ｍＬ／分、移動相は、水ｐＨ１０ ０．０３％水酸化アンモニウム）（３ｍｌ／１０ｌ）およびメタノール０．０３％水酸化アンモニウム（３ｍｌ／１０ｌ）とした。溶離は、８５％水：１５％メタノールで開始し、４．５分かけて１５％水：８５％メタノールまで上げていった。この条件を１分間保持してから、溶離液レベルを６秒かけて８５％水：１５％メタノールの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
＜方法７＞
方法７では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５４５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器を用いた。検出は、２５４ｎｍで行った。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとした。使用したカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５ミクロンであり、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入体積は、１０μＬの溶液（１ｍｇ／ｍＬ前後）とした。流量は１．５ｍＬ／分とし、水とメタノールとの移動相は、０．１％ギ酸を含有した。溶離は、８５％水：１５％メタノールで開始し、４．５分かけて１５％水：８５％メタノールまで上げていった。この条件を１分間保持してから、溶離液レベルを６秒かけて８５％水：１５％メタノールの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
＜方法８＞
方法８では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５２５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器を用いた。検出は、２５４ｎｍで行った。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとした。使用したカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５ミクロンであり、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入体積は、１０μＬの溶液（１ｍｇ／ｍＬ前後）とした。流量は１．５ｍＬ／分とし、水とメタノールとの移動相は、０．１％ギ酸を含有した。溶離は、８５％水：１５％メタノールで開始し、３分かけて１５％水：８５％メタノールまで上げていった。この条件を２．５分間保持してから、溶離液レベルを６秒かけて８５％水：１５％メタノールの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
＜方法９＞
方法９では、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５４５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器を用いた。検出は、２５４ｎｍで行った。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとした。使用するカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ、孔径５ミクロン、Ｃ１８、５０×４．６０ｍｍとした。注入体積は、１０μＬの溶液（１ｍｇ／ｍＬ前後）とした。流量は１．５ｍＬ／分、移動相は、水ｐＨ１０ ０．０３％水酸化アンモニウム）（３ｍｌ／１０ｌ）およびメタノール０．０３％水酸化アンモニウム（３ｍｌ／１０ｌ）とした。溶離は、８５％水：１５％メタノールで開始し、４．５分かけて１５％水：８５％メタノールまで上げていった。この条件を１分間保持してから、溶離液レベルを６秒かけて８５％水：１５％メタノールの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
＜方法１０＞
ＬＣＭＳの結果は、２台の機器のいずれかで得た。ＬＣＭＳ分析は、２．１ｍｍ×５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍカラムを用いてＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣで実施した。目標カラム温度は４５℃、ラン時間は２分、流量は０．６００ｍＬ／分、および、溶媒混合物は５％（０．１％ギ酸／水）：９５％（アセトニトリル／０．１％ギ酸）とした。質量分析データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣ−ＺＱ２０００四重極質量分析計で取得した。あるいは、ＬＣＭＳ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ２００イオントラップで実施した。
［分取ＨＰＬＣ法］
高速液体クロマトグラフィーと連結した質量分析計により精製する試料には、以下の条件を用いた。
＜方法Ａ＞
方法Ａでは、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器（単一波長２５４ｎｍ）を用いた。質量分析計はＷａｔｅｒｓ マイクロマスＺＱとし、使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、孔径５μｍ、寸法５０×１９ｍｍのＣ１８とした。注入体積は、最大濃度５０ｍｇ／ｍＬの溶液５００μＬまでとした。移動相は、０．１％ギ酸を含有する、水とアセトニトリルとの混合物からなっていた。溶離液の流量は２５ｍＬ／分、使用する溶離液は９５％水、５％アセトニトリルとし、これを５．３分かけて９５％アセトニトリル、５％水に線形的に変化させ、０．５分間維持した。
＜方法Ｂ＞
方法Ｂでは、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、異なるカラムに連結するバルブを有するＷａｔｅｒｓ ２５４５ミキサー、およびＷａｔｅｒｓ ２９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は、２１０ｎｍから６５０ｎｍの間で実施した。使用する質量分析計は、１００から７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出するＷａｔｅｒｓ ３１００とした。使用するカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ、孔径５ミクロン、Ｃ１８、５０×１９ｍｍとした。注入体積は、ユーザーが選択し、５００μＬまでの溶液（最大５０ｍｇ／ｍＬ）とすることができる。流量は２５ｍＬ／分、移動相は、水、ｐＨ１０、０．０３％水酸化アンモニウム（３ｍｌ／１０ｌ）およびアセトニトリル０．０３％水酸化アンモニウム（３ｍｌ／１０ｌ）とした。溶離は、９５％水：５％アセトニトリルで開始し、５．３０分かけて５％水：９５％アセトニトリルまで上げていった。溶離液レベルを、０．６分かけて９５％水：５％アセトニトリルの開始条件に戻した。この条件を１．４分間保持してカラムを平衡化させてから、次の試料を注入した。ランは、合計で７分続けた。
［分析ＨＰＬＣ法］
＜方法Ｘ＞
方法Ｘでは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣを用い、４．６×７５ｍｍ（２．５ミクロン）Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ−Ｃ８カラムで２．５ｍｌ／分にて、５分かけてのアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の勾配溶離（０から１００％）を用いる。
［合成］
本出願の４−置換−２−（ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン化合物（便利のために、本明細書では「４ＰＡＺ化合物」と総称する）を化学合成するためのいくつかの方法をここに記載する。これらおよび／または他の周知の方法は、本出願の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手段で改変および／または適合し得る。本開示の化合物を作製する方法は、ＷＯ２０１４／０５２６９９中にも見出すことができ、同文献の開示内容は、参照により本明細書の一部をなすものとする。
Figure 0006613245
一アプローチにおいて、一般式［Ｆ−００１］（式中、Ａ＝ＮＨまたはＮアルキルである）の４ＰＡＺ化合物は、式［Ｆ−００２］（式中、Ｘは塩素などのハロゲンまたはスルホネートである）の化合物と、式［Ｆ−００３］（式中、ＡはＮＨまたはＮＨ２であり、末端窒素上のＺは、Ｈ、アルキル、または好適な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＣｂｚもしくはＦｍｏｃである）の化合物とを、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中、好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で反応させることにより調製する。この反応は、高温、例えば４０℃で好適に行われる。Ｚが、好適な窒素保護基、例えばＢｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃである場合には、式［Ｆ−００１］の化合物は、好適な脱保護反応により調製する。例えば、ＺがＢｏｃ保護基である場合には、好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で酸（ＴＦＡなど）と反応させる。この反応は、周囲温度で好適に行われる。一アプローチにおいて、式［Ｆ−００１］（式中、Ａ＝Ｏである）の化合物は、式［Ｆ−００２］（式中、Ｘは塩素などのハロゲンまたはスルホネートである）の化合物と、式［Ｆ−００３］（式中、ＡはＯＨであり、末端窒素上のＺは、Ｈ、アルキル、または好適な窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＣｂｚもしくはＦｍｏｃである）の化合物とを、好適な溶媒（ＤＭＡなど）中、好適な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下で反応させることにより調製する。この反応は、周囲温度で好適に行われる。Ｚが、好適な窒素保護基、例えばＢｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃである場合には、式［Ｆ−００１］の化合物は、好適な脱保護反応により調製する。例えば、ＺがＢｏｃ保護基である場合には、好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で酸（ＴＦＡなど）と反応させる。この反応は、周囲温度で好適に行われる。
Figure 0006613245
 一アプローチにおいて、式［Ｆ−００２］（式中、Ｘは塩素などのハロゲンである）の化合物は、式［Ｆ−００４］の化合物を好適なハロゲン化剤（オキシ塩化リンなど）と反応させることにより調製する。この反応は、１２５℃などの高温で好適に行われる。式［Ｆ−００２］（式中、Ｘはスルホネートである）の化合物は、式［Ｆ−００４］の化合物と、好適に置換された塩化スルホニルとを、好適な溶媒（ＤＭＡなど）中、好適な塩基（トリエチルアミンなど）および触媒量のＤＭＡＰの存在下で反応させることにより調製する。この反応は、周囲温度で好適に行われる。
Figure 0006613245
 一アプローチにおいて、式［Ｆ−００４］の化合物は、式［Ｆ−００５］（式中、Ｒｘは、メチルまたはエチルなどのアルキル基である）の化合物と式［Ｆ−００６］の化合物とを、乾燥した非プロトン性溶媒（ｎｏｎ−ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）（ジオキサンまたはＴＨＦなど）中の好適な溶媒中、ヒンダードアルコキシド塩基（トルエン中カリウム−ｔｅｒｔ−ペンチレート１．７Ｍまたはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）の存在下で反応させることにより調製する。この反応は、周囲温度で好適に行われる。
一アプローチにおいて、式［Ｆ−００４］の化合物は、式［Ｆ−００７］の化合物と式［Ｆ−００６］の化合物とを、プロトン性溶媒（メタノールなど）中の好適な溶媒中、塩基（ナトリウムメトキシドなど）の存在下で反応させることにより調製する。この反応は、最初は周囲温度で、次いで終夜還流状態で、好適に行われる。
Figure 0006613245
上述の方法の例を、以下のスキームにおいて図示する。
Figure 0006613245
＜一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の一般的合成 スキームＡ１＞
一般式［Ｆ−００１］の置換された２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、一般式［Ｆ−００５］の２−アミノ−ピリジル誘導体と、一般式［Ｆ−００６］の４−シアノピリジル誘導体とを、極性非プロトン性溶媒（メタノールなど）中、塩基（ナトリウムメトキシドなど）の存在下で反応させることにより調製した。この反応を高温で好適に行って、一般式［Ｆ−００４］の環化された２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール生成物を得た。一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と塩素化剤（ｃｈｌｏｒｉｎａｔａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）（オキシ塩化リンなど）とを反応させて一般式［Ｆ−００８］の４−クロロ−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を得、これを、一般式［Ｆ−００３］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させることにより、調製した［方法Ａ］。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリース（ａｃｉｄｉｃ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｃａｔｃｈ−ｒｅｌｅａｓｅ）による精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した［方法Ｂ］。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｆ−００３］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１］の合成 方法Ａ＞
Figure 0006613245
＜２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ａ００１］の合成＞
４−シアノピリジン（８．２５ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（８９１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（４００ｍＬ）の混合物を室温で６０分間撹拌した。３−アミノイソニコチン酸（９．１２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却した後、固体沈殿物を濾過により収集し、次いで真空オーブンで乾燥して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６．０２ｇ）：（１Ｈ，３００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）１３．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．８０（２Ｈ，ｄｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ）
＜４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［Ａ００２］の合成＞
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ、５３８ｍｍｏｌ）中の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ａ００１］（４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、蒸発させて標記化合物［Ａ００２］（２．６ｇ）を黄色／褐色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した：ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：４．０９分、ＭＩ ２４３［Ｍ＋Ｈ］。
＜１−［２−（ピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン［１］の合成＞
無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［Ａ００２］（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）と酢酸エチル間で分配した。有機層を、水、次いでブラインでさらに洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、相分離カートリッジに通し、蒸発させて粗物質（ｃｒｕｄｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製（方法Ａ）して標記化合物を得た（１．８７ｍｇ）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：３．４９分、ＭＩ ２９３［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (300MHz; DMSO-d6): 9.26 (1H, s), 8.76 (2H, d), 8.58 (1H, d),8.32 (2H, d), 8.24 (1H, s), 7.92 (1H, d), 3.96 (4H, br tr), 2.99 (4H, br tr)
＜（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン［２］の合成 方法Ｂ＞
Figure 0006613245
＜５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ａ００３］の合成＞
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ ＮａＯＭｅ（２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）、続いて３−アミノ−５−メトキシ−イソニコチン酸（１．３５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを７５℃で終夜加熱した。ＲＭを放冷したところ固体沈殿物が形成され、これを濾過により収集し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空オーブンで乾燥して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（６１０ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：３．８２分、ＭＩ ２５５．０９［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
＜（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン［２］の合成＞
５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−［Ａ００３］（０．１５７ｍｍｏｌ、０．０４ｇ）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．１７３ｍｍｏｌ、０．０５２ｇ）を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３１４ｍｍｏｌ、０．０４５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を連続して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３６ｍｍｏｌ、０．０４４ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中で室温にて３時間撹拌した。この溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）上に注ぎ、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、アンモニア（メタノール中２Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。アンモニア洗浄液を真空濃縮すると褐色の残留物となり、これを分取ＨＰＬＣにより精製（方法Ａ）して標記化合物を得た（０．０１６ｇ）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：１．４７分、ＭＩ ３２３［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR 300 MHz (1H d6-dmso) 8.81 (1H, s), 8.76 (2H, dd), 8.35 (1H, s), 8.32 (2H, dd), 8.23 (1H, d), 6.42 (1H, s), 4.98 (1H, m), 4.14 (3H, s), 3.19-3.07 (2H, m), 2.41-2.29 (2H, m), 2.07-1.95 (2H, m).
＜一般式［Ｆ−００１］の置換された５−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の一般的合成 スキームＡ７＞
一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、一般式［Ｆ−０１６］のオルト−ハロ−イソニコチン酸誘導体と、一般式［Ｆ−０１８］の適切に置換された４−カルバミミドイル−ピリジンとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡまたはＤＭＦなど）中、好適なカップリング剤［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など］を用いてカップリングさせることにより調製した。次いで、一般式［Ｆ−０１７］のイソニコチノイル−アミジン誘導体を環化して、関係するハロゲン基を置き換えて（ｄｉｓｐｌａｃｅ）、一般式［Ｆ−００４］の所望の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を得た。一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を塩素化剤（オキシ塩化リンなど）と反応させ、次いで、中間体４−クロロ誘導体を、一般式［Ｆ−０１５］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させることにより、調製した［方法Ａ］。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した［方法Ｂ］。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｆ−０１５］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜５−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１３２］の合成＞
Figure 0006613245
＜３，５−ジクロロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６０］の合成＞
３，５−ジクロロ−イソニコチン酸（１０．４ｍｍｏｌ、１．９９７ｇ）を室温で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０．４ｍｍｏｌ、３．９５ｇ）を一度に加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２８．６ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）を一度に加え、反応物を４０分間撹拌した。ピリジン−４−カルボキシミドアミド塩酸塩（９．５２ｍｍｏｌ、１．５ｇ）を一度に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。
次いで、反応混合物を三角フラスコ中の水（反応容器のすすぎを含め合計約２５０ｍＬ）中に注いだ。その結果得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、形成された沈殿物を濾過し、水（×２）およびエーテル（×２）で洗浄した。次いで、固体を真空オーブンで４時間乾燥して、標記化合物［Ａ０６０］（２．３５９ｇ）を淡褐色の粉末として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：３．３１分、ＭＩ ２９５［Ｍ＋Ｈ］。
＜５−クロロ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ａ０６１］の合成＞
２５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波容器中、窒素下で、３，５−ジクロロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６０］（１．５ｍｍｏｌ、０．４４３ｇ）、炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ、０．９７８ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（０．３ｍｍｏｌ、０．０７１ｍＬ）を加えた。この混合物を無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）中で激しく撹拌し、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１５ｍｍｏｌ、０．０２４ｇ）を一度に加えた。次いで、混合物をマイクロ波で１２０℃にて９０分間加熱した。反応物を冷却させて室温にし、これに酢酸（１２．０ｍｍｏｌ、０．６９ｍＬ）を約５分かけて滴加し、得られた混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。混合物を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに加え、メタノール（約２５〜３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、カートリッジをアンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｎ、４０ｍＬ）で洗浄し、アンモニア洗浄液を真空濃縮して５−クロロ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た（１３０ｍｇ）。ＳＣＸ−２カートリッジの非塩基性メタノール洗浄液を終夜静置すると沈殿物が形成された。これを濾過し、メタノール（×１）で洗浄し、真空オーブンで終夜乾燥して、標記化合物［Ａ０６１］（１３ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：２．１２分、ＭＩ ２５９［Ｍ＋Ｈ］。
＜４−（５−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ａ０６２］の合成＞
５−クロロ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ａ０６１］（０．５５３ｍｍｏｌ、０．１４３ｇ）を窒素下で室温にて無水ＤＣＭ（１４ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．３８ｍｍｏｌ、０．１９３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（およそ０．００５ｇ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．６６３ｍｍｏｌ、０．２０１ｇ）を連続して加えた。反応物をオフホワイト色の懸濁液として室温で２時間撹拌した。混合物は徐々に淡緑色の懸濁液になり、これを終夜撹拌し続けた。次いで、ピリジン（４ｍＬ）を加え、反応容器を５分間超音波処理して溶解の改善を試みたところ、反応物は緑色の懸濁液から褐色の懸濁液に変色した。その結果得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｂｏｃ−ピペラジン（０．６０８ｍｍｏｌ、０．１１３ｇ）を一度に加え、混合物を１８時間撹拌し続けた。
反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮すると標記化合物［Ａ０６２］が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した：ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：５．６９分、ＭＩ ４２７［Ｍ＋Ｈ］。
＜５−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１３２］の合成＞
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ａ０６２］（０．４７ｍｍｏｌ、０．２０１ｇ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、２ｍＬ）を加えて橙色の懸濁液を得、これを室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、合計６ｍＬ）に再溶解し、ＳＣＸ−２ １０ｇのカートリッジに加えた。カートリッジをＤＣＭおよびＭｅＯＨ（合計約３５ｍＬ、それぞれ約２：３比）で洗浄した。次いで、カートリッジをメタノール中のアンモニア（２Ｎ、４０ｍＬ）で洗浄し、アンモニア洗浄液を真空濃縮して９２ｍｇの褐色の油を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１ ４ｇ ＶＷＲカラム、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５容量を用いた）により精製して、標記化合物［１３８］（０．０４４ｇ）を橙黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：１．６０分、ＭＩ ３２７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 9.15 (1H, s), 8.77 (2H, d), 8.61 (1H, s), 8.29 (2H, d), 3.69 (4H, br s), 2.85 (4H, br s)
＜３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６５］の合成＞
Figure 0006613245
 ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６６］は、３−ブロモ−４−カルボキシ−５−フルオロ−ピリジニウム；塩化物、ピリジン−４−カルボキシミドアミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦを室温で反応させることにより調製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：３．２０分、ＭＩ ３２５［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６６］（０．０５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＢＡ（０．０２４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波で１５０℃にて４５分間加熱した。粗反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１ ４ｇ ＶＷＲカラム、０．５％Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ／０〜２０％ＭｅＯＨ中）により精製して標記化合物［Ａ０６５］（０．０４４ｇ、収率８０％）を橙黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：１１．５７分、ＭＩ ３０４［Ｍ＋Ｈ］。
＜一般式［Ｆ−００１］の置換された５−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の一般的合成 スキームＡ８＞
一般式［Ｆ−０２０］のオルト−ハロ−イソニコチン酸誘導体は、一般式［Ｆ−０１９］のジハロイソニコチン酸誘導体と一般式［Ｆ−０２１］のグリニャール試薬とを、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど）中で反応させることにより調製した。一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、一般式［Ｆ−０２０］のオルト−ハロ−イソニコチン酸誘導体と、一般式［Ｆ−０１８］の適切に置換された４−カルバミミドイルピリジンとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡまたはＤＭＦなど）中で好適なカップリング剤［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など］を用いてカップリングさせることにより調製した。一般式［Ｆ−０２２］のイソニコチノイル−アミジン誘導体を環化して、関係するハロゲン基を置き換えて、一般式［Ｆ−００４］の所望の−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を得た。一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と塩素化剤（オキシ塩化リンなど）との反応により調製し、次いで、中間体４−クロロ誘導体を、一般式［Ｆ−０１５］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた［方法Ａ］。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。一般式［Ｆ−００１］の４−置換−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、一般式［Ｆ−００４］の２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した［方法Ｂ］。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｆ−０１５］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜５−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１３５］の合成＞
Figure 0006613245
＜３−ブチル−５−フルオロ−イソニコチン酸［Ａ０６７］の合成＞
３，５−ジフルオロ−イソニコチン酸（０．５５７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中、窒素雰囲気下で０℃にて懸濁させた。これに、ブチルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、５．２５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。懸濁液は、ゆっくりした添加中に形態を徐々に変化させ、最初は固体が凝集したが、次いで固体は徐々に溶解し始め、試薬の添加完了の頃には完全に溶けるに至った。反応混合物を室温に温め、７２時間にわたり撹拌して、高粘度の黄色の懸濁液を形成した。水で希釈し、一口フラスコ中に移し、真空濃縮した。黄色の固体を、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを（濃）ＨＣｌの滴加によりｐＨ約２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３、黄色の色素の一部が有機物になる）。合わせた有機物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、標記化合物［Ａ０６７］を橙色のガム／固体（０．４０２ｇ）として得た。これは徐々に固化する。NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 8.52 (1H, s), 8.42 (1H, s), 2.67 (2H, t), 1.58-1.48 (2H, m), 1.35-1.22 (2H, m), 0.87 (3H, t); ＬＣＭＳ法：１，ＲＴ：１．２２分，ＭＩ１９８［Ｍ＋Ｈ］．
＜３−ブチル−５−フルオロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６８］の合成＞
３−ブチル−５−フルオロ−イソニコチン酸［Ａ０６７］（２．０５ｍｍｏｌ、０．４０２ｇ）を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．９５ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２．０５ｍｍｏｌ、０．７８ｇ）を一度に加え、その結果得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、ピリジン−４−カルボキシミドアミド塩酸塩（１．９５ｍｍｏｌ、０．３０７ｇ）を、５分かけて少しずつ反応物に加えた。その結果得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（８５ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を、水（×４）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物［Ａ０６８］（４８０ｍｇ）を褐色の固体として得た。この物質を、未精製のままで次の反応に使用した。NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 10.28 (1H, br s), 9.93 (1H, br s), 8.74 (2H, d), 8.45 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.90 (2H, d), 2.72-2.66 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m), 1.28-1.15 (2H, m), 0.79 (3H, t); ＬＣＭＳ法：１，ＲＴ：３．９０分，ＭＩ３０１［Ｍ＋Ｈ］．
＜５−ブチル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ａ０６９］の合成＞
３−ブチル−５−フルオロ−Ｎ−（イミノ−ピリジン−４−イル−メチル）−イソニコチンアミド［Ａ０６８］を、無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液の形態で２５ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器に入れ、マイクロ波で１５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物は、ＳＣＸ−２ ２５ｇのカートリッジに通して物質を濾過した。カートリッジをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、カートリッジをアンモニア（２Ｎ、４０ｍＬ）で洗浄し、アンモニア洗浄液を真空濃縮して、標記化合物［Ａ０６９］（３９０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た：NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 8.95 (1H, s), 8.79 (2H, dd), 8.46 (1H, s), 8.10 (2H, dd), 3.21 (2H, t), 1.63-1.50 (2H, m), 1.43-1.27 (2H, m), 0.91 (3H, t) - 1当量のDMAも示す; ＬＣＭＳ法：１，ＲＴ：３．２９分，ＭＩ２８１［Ｍ＋Ｈ］．
＜５−ブチル−４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［Ａ０７０］の合成＞
５−ブチル−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ａ０６９］（１．３５ｍｍｏｌ、０．３７８ｇ）を無水１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１．４ｍｍｏｌ、０．１３１ｍＬ）を２〜３分かけて滴加した。最後に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｍｏｌ、０．３４８ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で室温にて終夜撹拌した。褐色の固体は、ＰＯＣｌ３の添加後に徐々に外観を変え、次いで、ＤＩＰＥＡを加えるとさらに暗色化して、暗褐色の外観の溶液になった。反応物を室温にて窒素下で終夜撹拌し続けた。２０時間後、ＰＯＣｌ３（６５μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。粗混合物を真空濃縮し、次いで、トルエン（×２）と共沸乾固させた。残留物を、炭酸ナトリウム（水溶液、２Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（×２）、ＥｔＯＡｃ（×１）で抽出した。合わせた有機物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカのパッドに通して濾過し、真空濃縮して標記化合物［Ａ０７０］（１８０ｍｇ）を淡褐色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した：ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：５．６６分、ＭＩ ２９９［Ｍ＋Ｈ］。
＜４−（５−ブチル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ａ０７１］の合成＞
５−ブチル−４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［Ａ０７０］（０．６１５ｍｍｏｌ、０．１８０ｇ）を窒素下で室温にて無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８６８ｍｍｏｌ、０．１２１ｍＬ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．６８２ｍｍｏｌ、０．１２７ｇ）で一度に処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム（１Ｎ水溶液、２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（×２）およびＥｔＯＡｃ（×１）で抽出した。合わせた有機物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮すると暗褐色の固体となり、これをカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１ ２５ｇのＶＷＲカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、カラム１５倍量）により精製して標記化合物［Ａ０７１］を褐色のガム（０．０９２ｇ）として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 9.24 (1H, s), 8.79 (2H, d), 8.49 (1H, s), 8.36 (2H, d), 3.77-3.48 (8H, m), 3.19-3.07 (2H, m), 1.64-1.23 (4H, m), 1.48 (9H, s), 0.96-0.87 (3H, t).
＜５−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１３５］の合成＞
４−（５−ブチル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ａ０７１］（０．２０ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温にて塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）上に注ぎ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、カートリッジをアンモニア（２Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄し、アンモニア洗浄液を真空濃縮して褐色のガムを得た（０．０５９ｇ）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳＰ１ ４ｇのカラム、勾配５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、カラム１５容量）により精製して、標記化合物［１３３］を橙褐色のガムとして得た（０．０２０ｇ）。NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 9.09 (1H, s), 8.76 (2H, d), 8.51 (1H, s), 8.31 (2H, d), 3.73-3.58 (2H, br s), 3.50-3.37 (2H, br s), 3.07 (2H, t), 2.90-2.79 (4H, br s), 1.51-1.38 (2H, m), 1.28-1.15pm (2H, m), 0.84 (3H, t); ＬＣＭＳ法：１，ＲＴ：２．５８分，ＭＩ３４９［Ｍ＋Ｈ］．
＜一般式［Ｇ−００３］の置換された２−アミノピリジル置換２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体の一般的合成 スキームＢ１＞
一般式［Ｇ−００２］の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、一般式［Ｇ−００１］の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｇ−００４］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。一般式［Ｇ−００２］の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性溶媒（ジオキサンまたはジオキサンとＤＭＡとの組み合わせなど）中、熱的な加熱（ｈｅａｔ ｔｈｅｒｍａｌｌｙ）またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｇ−００５］の好適なアミン、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２など］、配位子（キサントホスなど）および塩基（ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３など）を用いたブッフバルト型反応にかけて、一般式［Ｇ−００３］の置換された２−アミノピリジル置換２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を得た。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥもしくは１，４−ジオキサンなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＨＣｌなど）を有する酸性条件下で、またはスルホン酸樹脂（ポリマーで支持したトルエンスルホン酸など）を用いたキャッチアンドリリースにより脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜［４−（５−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル−アミン［２００］の合成＞
Figure 0006613245
＜２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｂ００１］＞
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ピリジンカルボニトリル（０．９７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にてＮａＯＭｅ（０．０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０分間撹拌し続けた。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−５−メトキシ−イソニコチン酸（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を５〜１０分かけて暗褐色の混合物に滴加した（注射器によった）。その溶液を室温で２時間、次いで８５℃で終夜撹拌した。冷却した後、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、さらに精製することなく使用して、標記化合物［Ｂ００１］を得た（０．９７ｇ、収率５７％：ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：６．３２分、ＭＩ ２８７．３４［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ００２］＞
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｂ００１］（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＡ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間超音波処理し、次いで室温で１０分間撹拌した。２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間超音波処理し、次いで、室温で２時間撹拌し続けた。その間に物質は溶液化して、粘稠性の溶液を形成した。無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中のＢｏｃピペラジン（０．５６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、この抽出物を合わせ、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素溶液（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて淡黄色の油を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、５０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＥｔＯＡｃから９５％ＥｔＯＡｃ：５％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ００２］を無色の固体として得た（０．２２ｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：１０．８６分、ＭＩ ４５７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3); 9.0 (1H, s), 8.53 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.28 (1H, 1H, d), 8.23 (1H, s), 3.70 (4H, br s), 3.64 (4H, br s), 1.50 (9H, s)
Figure 0006613245
 ＜４−［５−メトキシ−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ００３］＞
４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ００２］（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。次いでアニリンを加え、バイアルを密封し、１５０℃で２０分間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素塩（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２５ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＥｔＯＡｃから９５％ＥｔＯＡｃ：５％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ００３］を無色の固体として得た（０．０４ｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：７．８０分、ＭＩ ５１４［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3); 8.93 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.41 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.58 (5H, m), 6.55 (1H, br s), 3.63 (4H, m), 3.57 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Figure 0006613245
＜一般式［Ｇ−００８］の５−クロロ置換２−アミノピリジル置換２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体の一般的合成 スキームＢ２＞
一般式［Ｇ−００７］の５−クロロ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、一般式［Ｇ−００６］の５−クロロ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｇ−００４］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。一般式［Ｇ−００７］の５−クロロ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性溶媒（ジオキサンまたはジオキサンとＤＭＡとの組み合わせなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｇ−００５］の好適なアミン、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２など］、配位子（キサントホスなど）および塩基（ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３など）を用いたブッフバルト型反応にかけた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥもしくは１，４−ジオキサンなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＨＣｌなど）を有する酸性条件下で、またはスルホン酸樹脂（ポリマーで支持したトルエンスルホン酸など）を用いたキャッチアンドリリースにより脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜［４−（５−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル−アミン［２４６］の合成＞
Figure 0006613245
＜３，５−ジクロロ−Ｎ−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミノ−メチル］−イソニコチンアミド［Ｂ００７］＞
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１５ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７．５ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し、次いで、ＨＡＴＵ（２９．７ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を４５分間撹拌し続けた。２−クロロ−イソニコチンアミド（１４．２５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間撹拌し続けた。次いで、粗反応混合物を水（８００ｍＬ）上に注ぎ、終夜撹拌し続けた。粗反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで真空オーブンで終夜乾燥して、標記化合物（２２ｇ、収率８５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：４．８９分、ＭＩ ３３０［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 10.25 (1H, br s), 10.10 (1H, br s), 8.70 (2H, s), 8.57 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, s).
Figure 0006613245
 ＜５−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｂ００８］＞
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミノ−メチル］−イソニコチンアミド［Ｂ００７］（１０ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．８ｇ、６０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１８０ｍＬ）を室温で撹拌した。この混合物を窒素でフラッシュし、次いで、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．９８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で１４０℃にて終夜加熱した。粗反応混合物を冷却し、次いで氷水の混合物上に注ぎ、次いで氷酢酸の添加により混合物を酸性化し、次いで混合物を室温で２時間撹拌し続けた。固体沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、真空オーブンで終夜乾燥して、標記化合物（５．２６ｇ、収率５９％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：４．８３分、ＭＩ ２９３［Ｍ＋Ｈ］；
Figure 0006613245
 ＜４−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ００９］＞
５−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｂ００８］（１．０５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、４５分間超音波処理した。２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた。その間に物質は溶液化して、粘稠性の溶液を形成した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中で研和して褐色の固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ：５％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ００９］をベージュ色の固体として得た（１．１ｇ、収率６７％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：５．５０分、ＭＩ ４６１［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 9.20 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.94 (1H, s), 3.72 (4H, m, br), 3.53 (4H, m, br), 1.41 (9H, s).
Figure 0006613245
 ＜４−［５−クロロ−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１０］＞
４−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ００９］（０．１５０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、アニリン（６１μＬ、０．６５０ｍｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を９０°で終夜加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ：３％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ０１０］をベージュ色の固体として得た（６５ｍｇ、収率３９％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：４．３４分、ＭＩ ５１８．３１［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜［４−（５−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル−アミン［２４６］＞
ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ中の４−［５−クロロ−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１０］（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注ぎ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄してから、２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離し、これを減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［２４６］を黄色の固体として得た（２３ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：５．４８分、ＭＩ ４１８．２９［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 9.33 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.65 (1H, dd), 7.27 (2H, t), 6.89 (1H, t), 3.68 (4H, m), 3.15 (1H, d), 2.86 (4H, m).
＜一般式［Ｇ−００３］の置換された２−アミノピリジル置換２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体の一般的合成 スキームＢ３＞
一般式［Ｇ−００７］の５−クロロ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、一般式［Ｇ−００６］の５−クロロ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｇ−００４］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。一般式［Ｇ−００７］の５−クロロ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性溶媒（ジオキサンまたはジオキサンとＤＭＡとの組み合わせなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｇ−００５］の好適なアミン、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２など］、配位子（キサントホスなど）および塩基（ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３など）を用いたブッフバルト型反応にかけた。一般式［Ｇ−００８］の５−クロロ２−アミノ−ピリジル置換２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性溶媒（ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＡまたはジオキサンなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｇ−００９］の好適なボロン酸またはボロン酸エステル、パラジウム触媒［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など］、塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＯＨなど）を用いた鈴木型反応で反応させた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥもしくは１，４−ジオキサンなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＨＣｌなど）を有する酸性条件下で、またはスルホン酸樹脂（ポリマーで支持したトルエンスルホン酸など）を用いたキャッチアンドリリースにより脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−アミン［２６３］の合成＞
Figure 0006613245
＜４−｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１０］＞
４−［５−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ００９］（３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（６５４μＬ、６．４８ｍｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を９０°で終夜加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％シクロヘキサンから７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ０１０］を黄色の固体として得た（１．２ｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：４．１９分、ＭＩ ５１６．５７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜４−｛５−シクロプロピル−２−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１１］＞
４−｛５−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１０］（１．８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１４ｇ、１０．０７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５７８ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（３０ｍｌ）の混合物に少数滴のＤＭＡを足したものを、マイクロ波バイアルに加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％シクロヘキサンから７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ０１１］を黄色の固体として得た（９５０ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：４．７２分、ＭＩ ５４２［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−アミン［２６３］＞
ジオキサン（１．５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ中の４−｛５−シクロプロピル−２−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１１］（３００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％Ｈ２Ｏ：０．１％ギ酸から２０％Ｈ２Ｏ：０．１％ギ酸：８０％ＭｅＯＨ：０．１％ギ酸までの勾配）により精製した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注ぎ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄してから、２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、これを減圧下で蒸発させて、標記化合物［２６３］を黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：４．０３分、ＭＩ ４４２［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso); 8.95 (1H,s), 8.27 (1H,d), 8.21 (1H,m), 8.08 (1H,s), 8.03 (1H.s), 7.70-7.69 (1H,dd), 7.23 (1H,m), 7.14 (1H,m), 6.99 (1H,m), 3.78 -3.62 (4H,m), 2.84 (4H,s), 2.61 (1H,m), 1.25-1.24 (2H,m), 1.02-1.01 (2H,m).
＜一般式［Ｇ−０１２］の５−シクロプロピル置換２−アミノピリジル置換２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体の一般的合成＞
Figure 0006613245
一般式［Ｇ−０１１］の５−シクロプロピル２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、一般式［Ｇ−０１０］の５−シクロプロピロ（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｏ）２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルエステルを、一般式［Ｇ−００４］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。一般式［Ｇ−０１１］の５−シクロプロピル２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性溶媒（ジオキサンまたはジオキサンとＤＭＡとの組み合わせなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｇ−００５］の好適なアミン、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２など］、配位子（キサントホスなど）および塩基（ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３など）を用いたブッフバルト型反応にかけた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥもしくは１，４−ジオキサンなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＨＣｌなど）を有する酸性条件下で、またはスルホン酸樹脂（ポリマーで支持したトルエンスルホン酸など）を用いたキャッチアンドリリースにより脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
＜［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アミン［２７２］の合成＞
Figure 0006613245
＜３−ブロモ−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１２］の合成＞
およそ−７０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、７２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃に予備冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２１．１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって滴加した。内部温度が−６５℃を超えないように添加速度を制御した。この暗赤褐色の溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５２．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）をメタノール／氷浴中で−１０℃に冷却し、次いでこれをカニューレによって暗赤褐色の溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加え、次いで、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物を４５分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃの層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。回収した暗赤褐色の油を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９７／３）により精製した。所望の物質を含有する画分を真空濃縮して、標記化合物［Ｂ０１２］を淡黄色の油として得た（１４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：５．４４分、ＭＩ ２７７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 1.62 (s, 9H).
Figure 0006613245
 ＜３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１３］の合成＞
無水ジオキサン（１００ｍＬ）中に３−ブロモ−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１２］（５．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１２．７４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、真空／アルゴン風船（３回）下においた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素の陽圧下で９６℃にて終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、２００ｇのシリカのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製物（ｃｒｕｄｅ）をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを９８：２から９６：４）により精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、標記化合物［Ｂ０１３］を無色の油として得た（３．４２ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：５．３６分、ＭＩ ２３８［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸［Ｂ０１４］の合成＞
マイクロ波バイアル中で、３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１３］（１．１８６ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水メタノールに溶解し、次いで、マイクロ波で１４０℃にて１時間加熱した。反応物を真空濃縮して、標記化合物［Ｂ０１４］０．８４ｇ（９２％）を白色の結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：１．５１分、ＭＩ １８２［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｂ０１５］の合成＞
３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸［Ｂ０１４］（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．５ｇ、８２．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３５ｍＬ）中で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いで、２−クロロ−イソニコチンアミジン塩酸塩（５．３ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１８時間撹拌し続けた。粗反応混合物を水（１８０ｍＬ）上に注ぎ、２時間撹拌し続け、次いで、ベージュ色の固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥してＮ−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミノ−メチル］−３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチンアミド（６．６０ｇ、収率７５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：３．４５分、ＭＩ ３１９［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso); 10.25 (s, br, 1H), 9.92( s, br, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
Ｎ−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミノ−メチル］−３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチンアミド（６．６０ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（９０ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を氷／水（１００ｍｌ）中に注ぎ、次いで氷酢酸の滴加により酸性化し、この混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。ベージュ色の沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥して標記化合物［Ｂ０１５］を得た（４．８ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ法：１、ＲＴ：３．９０分、ＭＩ ２９９［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 300MHz, d6-dmso);. 12.92 ( s, 1H), 8.88 ( s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.16 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.94( m, 2H).
Figure 0006613245
 ＜４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１６］＞
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｂ０１５］（２８０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（９ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３９０ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間超音波処理し、次いで室温で１０分間撹拌した。２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間超音波処理し、次いで室温で２時間撹拌し続けた。その間に物質は溶液化して、粘稠性の溶液を形成した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ：５％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ０１６］を黄色の固体として得た（２７６ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：５．１６分、ＭＩ ４６７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso);. 9.02 (1H, s), 8.61 (1H, dd), 8.34 (2H, m), 8.15 (1H,s), 3.68-3.83(4H, 非常に広幅なs), 3.51 (4H,br s), 2.59 (1H,m), 1.24 (2H,m), 1.16 (2H,m).
Figure 0006613245
 ＜４−｛５−シクロプロピル−２−［２−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１７］＞
４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１６］（２８０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルアミン（１３２ｍｇ、１．１８ｍｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（１．５ｍｌ）の混合物を９０°で終夜加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ：４％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ０１７］をベージュ色の固体として得た（６１ｍｇ、収率１９％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：４．０７分、ＭＩ ５４３［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−アミン［２７２］＞
ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ中の４−｛５−シクロプロピル−２−［２−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１７］（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注ぎ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄してから２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離し、これを減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、１０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ：１０％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［２７２］を黄色の固体として得た（２２ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ：２．７０分、ＭＩ ４４３［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso); 10.61 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.87 (1H, d), 3.94 (1H, s, br), 3.26 (4H, m, br), 2.69 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.25-1.22 (3H, m), 1.06-1.05 (2H, m).
＜シクロペンチル−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン［２８１］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜４−［２−（２−シクロペンチルアミノ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１８］＞
４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１６］［スキームＢ４に示す一般的合成に従って調製した］（１７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（７３μＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２ｍｌ）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ：４％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して、標記化合物［Ｂ０１８］を黄色の固体として得た（９２ｍｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳ：方法：５、ＲＴ：４．１９分、ＭＩ ５１６．５７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜シクロペンチル−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン［２８１］＞
ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ中の４−［２−（２−シクロペンチルアミノ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂ０１８］（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注ぎ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄してから２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離し、これを減圧下で蒸発させた。次いで、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＰ１、１０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ：５％ＭｅＯＨまでの勾配）により精製して標記化合物［２８１］を黄色の固体として得た（２６ｍｇ、収率３７％）。ＬＣＭＳ：方法：５、ＲＴ：２．２２分、ＭＩ ４１６．２５［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso); 8.95 (1H, s), 8.10 (2H, d), 8.08 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 4.17 (1H, m), 3.84-3.65 (4H, m), 3.11 (4H, m), 2.91 (1H, m), 2.62 (2H, m), 1.98-1.92 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.24-1.22 (2H, m), 1.03 (2H, m).
［４ＰＰＡＺ化合物］
一般式［Ｉ−００１］の本出願の４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン化合物（便利のために、本明細書においては「４ＰＰＡＺ化合物」と総称する）を化学合成するためのいくつかの方法をここに記載する。これらおよび／または他の周知の方法は、本出願の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の手段で改変および／または適合し得る。
Figure 0006613245
＜一般式［Ｉ−００１］の置換された４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン誘導体の一般的合成 スキームＤ１＞
一般式［Ｉ−００３］の４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン誘導体は、スキームＣ２で調製した一般式［Ｉ−００２］の２−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を、鈴木型パラジウム触媒クロスカップリング反応で、一般式［Ｉ−００４］のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体、パラジウム触媒［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など］、塩基（Ｋ２ＰＯ４など）と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡまたはＤＭＦなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて反応させて一般式［Ｉ−００３］の４ＰＰＡＺ誘導体を得ることにより、調製した。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、一般式［Ｉ−００３］の中間体であるアリールスルホネート保護された誘導体を、極性プロトン性溶媒（エタノールなど）中、塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下で脱保護反応にかけた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥもしくは１，４−ジオキサンなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＨＣｌなど）を有する酸性条件下で、またはスルホン酸樹脂（ポリマーで支持したトルエンスルホン酸など）を用いたキャッチアンドリリースにより脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜５−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１２００］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜４−｛５−メトキシ−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ００１］＞
ＤＭＡ（７．５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液［スキームＣ２で調製したＣ０１１］（２５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を調製した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００２］（３７４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（水中の０．５Ｍ溶液２．６８ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１５０℃に１０分間加熱した。反応混合物を回転式蒸発装置により濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより、精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標記化合物［Ｄ００１］］（１１５ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．１３分、ＭＩ ６１６［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 8.92 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.67 (br. m, 4H), 3.56 (br. m, 4H), 1.43 (s, 9H).
Figure 0006613245
 ＜５−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１２００］＞
エタノール（４ｍＬ）中の４−｛５−メトキシ−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ００１］（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、ＮａＯＨ（５Ｍ溶液１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。ｐＨを塩化アンモニウムの添加によりおよそ７に調整し、この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（相分離器）、回転式蒸発により濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーで７５〜１００％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して中間体４−［５−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ中で室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、回転式蒸発により濃縮し、ＳＣＸカートリッジ上にロードし、メタノールで洗浄し、メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離した。アンモニア画分を回転式蒸発により濃縮して、標記化合物［１２００］（２９ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ２．２３分、ＭＩ ３６２［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 11.81 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.63 - 7.62 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.66 - 3.64 (4H, m), 2.91 - 2.89 (4H, m).
＜一般式［Ｉ−００４］の置換されたボロン酸またはボロン酸エステル誘導体の一般的合成 スキームＤ２＞
一般式［Ｉ−００４］の置換されたボロン酸またはボロン酸エステル誘導体は、一般式［Ｉ−００５］の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体と、一般式［Ｉ−００８］のアリールスルホニルクロリド誘導体とを、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中の塩基（ＮａＨなど）を用いて低温で反応させることにより調製した。次いで、一般式［Ｉ−００６］の１−アリールスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中の強塩基（ＬＤＡなど）および一般式［Ｉ−００９］のハロゲン化アルキル誘導体と低温で反応させた。次いで、一般式［Ｉ−００７］のＣ２置換された４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を、パラジウム触媒クロスカップリング反応で、極性非プロトン性溶媒（ジオキサンなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、パラジウム触媒（ＰｄＣｌ２ ｄｐｐｆなど）、ホウ素剤（ビスピナコラトジボロン（ｂｉｓｐｉｎｏｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒｏｎ）など）、酢酸カリウムと反応させて一般式［Ｉ−００４］の置換されたボロン酸エステル誘導体を得、これを、反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0006613245
＜４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００２］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００３］＞
４−ブロモ−７−アザインドール（３ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤量し、窒素下でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この添加には発泡（ｆｉｚｚｉｎｇ）が伴った。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（２．１４ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ３０ｍＬに溶解し、有機物を２Ｍ炭酸ナトリウム３０ｍＬずつ２回に分けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、橙色の油になった。１：９酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（９２％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．３６分、ＭＩ ３３７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3) 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.63 (d, 1H).
Figure 0006613245
 ＜４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００２］＞
４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン［Ｄ００３］（２．７１ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３６５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８７６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に秤量した。ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物に蓋をし、３０分間マイクロ波反応器で１３０℃にて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、塩化アンモニウム２０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬ間で分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると褐色の油になった。これを短いシリカカラムに通し、１：４酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離した。画分をプールし、蒸発させて、標記化合物［Ｄ００２］を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．７７分、ＭＩ ３１７［ボロン酸中間体についてはＭ＋Ｈ］
＜ベンゼンスルホニル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００４］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００５］＞
４−ブロモ−７−アザインドール（３ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に秤量し、窒素下でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この添加には発泡が伴った。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌させ、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（２．１４ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ３０ｍＬに溶解し、有機物を２Ｍ炭酸ナトリウム３０ｍＬずつ２回に分けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、橙色の油になった。１：９酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物［Ｄ００５］をオフホワイト色の固体として得た（９２％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．３６分、ＭＩ ３３７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3) 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.63 (d, 1H).
Figure 0006613245
 ＜１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００６］＞
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００５］（２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、５．９ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を３０分撹拌した。温度を０℃に上げ、次いでヨウ化メチル（３．６７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を滴加し、この溶液を０℃で３時間撹拌し、室温で終夜撹拌させた。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、ＳＰ１（溶離液、勾配：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から８／２）により精製した。画分を収集し、減圧下で濃縮して、白色の固体の標記化合物［Ｄ００６］を得た（８７％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．８０分、ＭＩ ３５１［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3) 8.12-8.15 (m, 3H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.74 (s, 3H).
Figure 0006613245
＜ベンゼンスルホニル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００４］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置きかえて、標記化合物［Ｄ００４］（７２％％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ６．１９分、ＭＩ ３９９［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3) 8.34 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
以下の化合物をスキームＤ２に従って調製した。
＜１−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００７］＞
Figure 0006613245
 ＜１−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００８］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを臭化ベンジルと反応させて標記化合物［Ｄ００８］を得、これを未精製のままで次の工程に使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ６．６２分、ＭＩ ４２７［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜１−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００７］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置きかえて、標記化合物［Ｄ００７］を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．５９分、ＭＩ ３９２［Ｍ＋Ｈ、ＬＣＭＳ条件において、ボロン酸エステルは対応するボロン酸に加水分解した］NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 8.38 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.23-7.30 (m, 7H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 1.34 (s, 12H).
＜１−ベンゼンスルホニル−２−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００９］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜工程１：１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０１０］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを２−フルオロベンジルブロミドと反応させて標記化合物［Ｄ０１０］（７５％）を得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ６．４５分、ＭＩ ４４５［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0006613245
 ＜工程２：１−ベンゼンスルホニル−２−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ００９］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置きかえて、標記化合物［Ｄ００９］を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．５０分、ＭＩ ４１１［Ｍ＋１、ボロン酸エステルはその対応するボロン酸に加水分解した］。
＜１−ベンゼンスルホニル−２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０１１］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０１２］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをヨードエタンと反応させて、標記化合物［Ｄ０１２］を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ６．０１分、ＭＩ ３５１［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 8.11-8.15 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.19 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
Figure 0006613245
 ＜１−ベンゼンスルホニル−２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０１１］＞
スキームＤ２に記載した手順に従い、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで置きかえて、標記化合物［Ｄ０１１］を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ６．４２分、ＭＩ ４１３［Ｍ＋Ｈ］；ＬＣＭＳ法１ＬＣＭＳ５、６．４２分、ＭＩ：４１３［Ｍ＋１］。
＜一般式［Ｉ−００１］の置換された置換された４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン誘導体の一般的合成 スキームＤ３＞
一般式［Ｉ−００１］の４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン誘導体は、一般式［Ｉ−０１０］のハロゲン化ピリジン誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）、対称無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートなど）中の強塩基（ＬＤＡなど）と低温で反応させて一般式［Ｉ−０１１］のハロ置換イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を得ることにより、調製した。反応の後処理を、典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、一般式［Ｉ−０１１］のハロ置換イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡまたはＤＭＦなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｉ−０１８］のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体、パラジウム触媒［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など］、塩基（Ｋ２ＰＯ４など）との鈴木型パラジウム触媒クロスカップリング反応にかけて、一般式［Ｉ−０１２］の置換イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を得た。反応の後処理を、典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、ｔ−ブチルエステルの中間体［Ｉ−０１２］を、極性プロトン性溶媒（エタノールなど）中、塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下で脱保護反応にかけて一般式［Ｉ−０１３］の置換イソニコチン酸誘導体を得、次いでこれを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡまたはＤＭＦなど）中で好適なカップリング剤［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など］を用いた、一般式［Ｉ−０１４］の置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体とのカップリング反応にかけた。次いで、一般式［Ｉ−０１５］のイソニコチノイル−アミジン誘導体を環化して、関係するハロゲン基を置き換えて、一般式［Ｉ−０１６］の所望の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を得ることができる。一般式［Ｉ−００１］の４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン誘導体は、一般式［Ｉ−０１６］の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を塩素化剤（オキシ塩化リンなど）と反応させて一般式の化合物を得、次いで、中間体４−クロロ誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて一般式［Ｉ−０１７］の第一級または第二級アミノ誘導体とさらに反応させることにより、調製した［方法Ａ］。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。一般式［Ｉ−００１］の４−置換−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アザキナゾリン誘導体は、一般式［Ｉ−０１６］の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した［方法Ｂ］。次いで、中間体６，７−置換−（２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−−４−イルエステルを、一般式［Ｇ−１１７］の第一級または第二級アミノ誘導体と、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて反応させた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１２０９］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜３−ブロモ−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ０１３］＞
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、７２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃に予備冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２１．１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレによって滴加した。添加の間、内部温度は−６５℃を超えなかった。この暗赤褐色の溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５２．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）をメタノール／氷浴中で−１０℃に冷却し、次いでこれを暗赤褐色の溶液にカニューレによって滴加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、室温に温め、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加え、次いで、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物を４５分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃの層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。回収した暗赤褐色の油を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９７／３）により精製した。所望の物質を含有する画分を真空濃縮した（１４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．４４分、ＭＩ ２７７［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3) 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 1.62 (s, 9H).
＜３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ０１４］＞
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ０１３］（５．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１２．７４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、真空／アルゴン風船（３回）下においた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素の陽圧下で９６℃にて終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、２００ｇのシリカのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを９８：２から９６：４）により精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、標記化合物［Ｄ０１４］を無色の油として得た（３．４２ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．３６分、ＭＩ ２３８［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, CDCl3) 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.04-1.00 9m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
＜３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸［Ｄ０１５］＞
マイクロ波バイアル中、３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ０１４］（１．１８６ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、次いでマイクロ波で１４０℃にて１時間加熱した。反応物を真空濃縮して白色の結晶性固体の標記化合物［Ｄ０１５］０．８４ｇ（９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１ＮＪＭ４０６＿１＿２８Ｊｕｌ２０１１；１．５１ｍｉｎ，８７％；１８２＋；１ＬＣＭＳ５。
＜３−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［イミノ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチル］−イソニコチンアミド［Ｄ０１６］＞
３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチン酸［Ｄ０１５］（０．６８１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２．２９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌した。１時間後、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン；酢酸塩（０．９２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌したら、混合物を水（１８０ｍｌ）中に注ぎ、２時間撹拌し、次いで、白色の固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、標記化合物［Ｄ０１６］を白色の固体（１．１７ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ３．２２分、ＭＩ ３２４［Ｍ＋Ｈ］。
＜５−シクロプロピル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｄ０１７］＞
ＤＭＡ（１２ｍＬ）中のＮ−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミノ−メチル］−３−シクロプロピル−５−フルオロ−イソニコチンアミド［Ｄ０１６］（１．１６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜、熱的に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中に注ぎ、０℃で酢酸を滴加して酸性化した。ベージュ色の沈殿物（０．４７４、４３％）を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して標記化合物［Ｄ０１７］を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．５８分、ＭＩ ３０４［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 12.12 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 1.24-1.30 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H).
＜４−［５−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ０１８］＞
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−ピリジン−４−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｄ０１７］（０．４７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８０９ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。次いで、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．５６３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．３１８ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を終夜撹拌した。水を加え、水（６０〜７０ｍＬ）および溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた固体を収集し、水で２回洗浄した。この固体をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配は０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物［Ｄ０１８］を暗褐色のガム（０．６ｇ、８２％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．８５分、ＭＩ ４７２［Ｍ＋Ｈ］。
＜５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［１２０９］＞
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−［５−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｄ０１８］（０．６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン、２ｍＬ）を加え、その結果得られた鮮黄色の懸濁液を室温で９０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に加え、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ＳＣＸ−２カートリッジをアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、３０ｍＬ）で洗浄した。アンモニア洗浄液を真空濃縮し、物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液はＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配は０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して標記化合物［１００９］を得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ２．６５分、ＭＩ ３７２［Ｍ＋Ｈ］；NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 11.82 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.50-3.90 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.02-1.06
＜一般式［Ｉ−０１２］の置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体の一般的合成 スキームＤ４＞
一般式［Ｉ−０１２］の置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体は、一般式［Ｉ−０１９］の２−メチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中の強塩基（ｎＢｕＬｉなど）、および一般式［Ｉ−０２５］の置換されたワインレブアミド誘導体と低温で反応させ、続いて鉱酸（塩酸など）と高温で反応させて一般式［Ｉ−０２０］の１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を得、反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、調製した。次いで、一般式［Ｉ−０２０］の１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を、溶媒（ＤＣＭなど）中の酸化試薬（ｍＣＰＢＡなど）とのピリジンＮ−酸化反応にかけた。次いで、一般式［Ｉ−０２１］の中間体１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中で高温にて塩素化剤（メタンスルホニルクロリドなど）と反応させ、反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、一般式［Ｉ−０２２］の中間体４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中、高温での、シアニド種（シアン化亜鉛など）、パラジウム触媒｛ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物など｝、亜鉛末とのパラジウム触媒クロスカップリング反応にかけ、反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、一般式［Ｉ−０２３］の中間体１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体を、ヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ／ｗｔ、水中）および極性プロトン性溶媒（ＥｔＯＨなど）と高温で反応させた。次いで、一般式［Ｉ−０２４］の中間体Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドを、極性プロトン性溶媒（メタノールなど）、パラジウム触媒（パラジウム担持活性炭など）中、水素ガス雰囲気下で、無水酢酸との水素化分解反応にかけて、一般式［Ｉ−０１２］の置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体を得た スキームＤ４。
Figure 0006613245
＜２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン；酢酸塩［Ｄ０３６］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜工程１：２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３１］＞
−３０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２８．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に温め、９０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（３０ｍＬ、６Ｍ）で徐々に処理し、続いて６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、層を分離し、水層をＮａＯＨ（５Ｍ）で塩基性にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層（１回目の抽出に由来するものも加えた）をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液は、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを１／０から８／２）により精製して、標記化合物［Ｄ０３１］を黄色の固体として得た（１．２ｇ、２７％）。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．４４分、ＭＩ １８７［Ｍ＋Ｈ］。NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 14.33 (brs, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H).
＜２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド［Ｄ０３２］＞
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３１］（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（１．２２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物［Ｄ０３２］を黄色の固体として得（０．８２ｇ、６３％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ３．４３分、ＭＩ ２０３［Ｍ＋Ｈ］。NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 8.34 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (s, 1H),
＜４−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３３］＞
５０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド［Ｄ０３２］（０．８２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．５７ｍＬ、２０．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。５Ｍ ＮａＯＨの溶液を加え、固体を収集し、トルエンとの共沸を用いた乾燥を行って標記化合物［Ｄ０３２］を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：１ＬＣＭＳ５ ５．７７分、２２１−２２３［Ｍ＋１、Ｃｌパターン］。
＜２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０３４］＞
密封可能なバイアルに、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３３］（０．６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．９５８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、亜鉛（粉末、０．０３６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）をチャージした。バイアルに蓋をし、９０℃で終夜加熱した。反応物を水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＡｃＯＥｔで再度抽出し、有機物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して標記化合物［Ｄ０４３］を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．９８分、ＭＩ ２１２［Ｍ＋Ｈ］。
＜Ｎ−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０３５］＞
２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０３４］（０．６８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ／ｗｔ、水中、０．２０５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、混合物を真空下でトルエンと２回共沸させて、標記化合物［Ｄ０３５］を黄色の固体として得（０．７８ｇ、９９％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ２．２２分、ＭＩ ２４５［Ｍ＋Ｈ］、NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso): 13.14 (brs, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.27 (s, 2H).
＜２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン；酢酸を有する化合物［Ｄ０３６］＞
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０３５］（０．４３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（０．１７５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。懸濁液を１５分撹拌し、パラジウム木炭（５％ｗｔ／ｗｔ、０．１ｇ）を加えた。容器を密封し、水素（風船）を１０分間混合物中でバブリングし（ｗａｓ ｂｕｂｂｌｅ）、水素雰囲気下で室温にて終夜撹拌し続けた。混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮して標記化合物［Ｄ０３６］を黄色の固体（０．５１ｇ、１００％）として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．４５分、ＭＩ ２２９［Ｍ＋Ｈ］、NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 1.79 (s, 3H, CH3CO2H), 8.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
＜２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸塩［Ｄ０４２］の合成＞
Figure 0006613245
 ＜２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３７］＞
スキームＤ４、工程１に記載した手順に従い、（３−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、チオフェン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、ＢｕＬｉおよびＴＨＦの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．７９分、ＭＩ ２０１［Ｍ＋Ｈ］。
＜２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド［Ｄ０３８］＞
スキームＤ４、工程２に記載した手順に従い、２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３７］、ｍ−ＣＰＢＡおよびＤＣＭの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ３．３８分、ＭＩ ２１７［Ｍ＋Ｈ］。
＜４−クロロ−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３９］＞
スキームＤ４、工程３に記載した手順に従い、２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド［Ｄ０３８］、メタンスルホニルクロリドおよびＤＭＦの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ６．０５分、ＭＩ ２３５［Ｍ＋Ｈ］。
＜２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０４０］＞
スキームＤ４、工程４に記載した手順に従い、４−クロロ−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０３９］、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：ＣＨ２Ｃｌ２、シアン化亜鉛、亜鉛末およびＤＭＡの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ５．２８分、ＭＩ ２２６［Ｍ＋Ｈ］。
＜Ｎ−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０４１］＞
スキームＤ４、工程５に記載した手順に従い、２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０４０］、ヒドロキシルアミンおよびＥｔＯＨの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ２．３８分、ＭＩ ２５９［Ｍ＋Ｈ］。
＜２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸塩［Ｄ０４２］＞
スキームＤ４、工程６に記載した手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸無水物［Ｄ０４１］、Ｐｄ／Ｃ、水素およびＭｅＯＨの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．４５分、ＭＩ ２４３［Ｍ＋Ｈ］。
＜２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸塩［Ｄ０４５］の合成＞
Figure 0006613245
＜２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０４３］＞
スキームＤ４、工程４に記載した手順に従い、４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：ＣＨ２Ｃｌ２、シアン化亜鉛、亜鉛末およびＤＭＡの反応により調製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ４．１７分、ＭＩ １５８［Ｍ＋Ｈ］。
＜Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０４４］＞
スキームＤ４、工程５に記載した手順に従い、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０４３］、ヒドロキシルアミンおよびＥｔＯＨの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ １．９２分、ＭＩ １９１［Ｍ＋Ｈ］。
＜２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸塩［Ｄ０４５］＞
スキームＤ４、工程６に記載した手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０４４］、無水酢酸、Ｐｄ／Ｃ、水素およびＭｅＯＨの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ ２．４４分、ＭＩ １７５［Ｍ＋Ｈ］。
＜例：２１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸塩［Ｄ０４７］の合成＞
Figure 0006613245
＜Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０４７］＞
スキームＤ４、工程５に記載した手順に従い、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル、ヒドロキシルアミンおよびＥｔＯＨの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ １．２４分、ＭＩ １６２［Ｍ＋Ｈ］。
＜２−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン酢酸塩［Ｄ０４７］＞
スキームＤ４、工程６に記載した手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０４７］、無水酢酸、Ｐｄ／Ｃ、水素およびＭｅＯＨの反応により調製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ法：５、ＲＴ １．２３分、ＭＩ １６１［Ｍ＋Ｈ］、NMR: (1H, 500MHz, d6-dmso) 8.38 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.58 (1H, d), 1.80 (8H, s)
＜一般式［Ｉ−０３４］の２−置換−アザインドール誘導体の一般的合成 スキームＤ５＞
一般式［Ｉ−０３４］の２−置換アザインドール誘導体は、一般式［Ｉ−０３０］の１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を、パラジウム触媒クロスカップリング反応で、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、パラジウム触媒（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：ＣＨ２Ｃｌ２など）、シアニド試薬［Ｚｎ（ＣＮ）２など］、亜鉛末と反応させることにより調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、一般式［Ｉ−０３１］の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中の強塩基（ＬＤＡなど）と、低い反応温度（−７８℃など）にて、求電子試薬（ケトン、ジスルフィドなど）またはハロゲン化剤（一般式［Ｉ−０３５］のＮＩＳまたはＮＣＳなど）を用いて反応させて一般式［Ｉ−０３２］の２−置換１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体を得、続いて、反応の後処理を典型的には液液抽出により行い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。一般式［Ｉ−０３２］の中間体を極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中でフッ化物試薬（ＴＢＡＦなど）との反応により脱保護して、一般式［Ｉ−０３３］の反応中間体を得た。次いで、一般式［Ｉ−０３３］の反応中間体を、ヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ／ｗｔ、水中）および極性プロトン性溶媒（ＥｔＯＨなど）と高温で反応させた。次いで、中間体Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジンを、極性プロトン性溶媒（メタノールなど）中の無水酢酸、水素ガス雰囲気下のパラジウム触媒（パラジウム担持活性炭など）を用いた水素化分解反応にかけて、一般式［Ｉ−０３４］の２−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体を得た。
Figure 0006613245
＜２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０５４］の合成＞
Figure 0006613245
＜１−（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル１［Ｄ０５１］＞
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０５０］（１５．２４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７．９６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．８５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および活性化亜鉛末（０．５９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６つのマイクロ波バイアル間に均等に分けて調製し、これを密封し、８５℃に終夜（熱的に）加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、焼結器で乾燥した。次いで、沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転式蒸発により濃縮した。得られた橙色の残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで５〜５０％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより、精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５１］（９．１５９ｇ、７２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ＝３．６２分、ＭＩ＋１＝２８４。
＜１−（ベンゼンスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５２］＞
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．６２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で調製し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（２．６５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に温め、１０分間この温度で撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し戻した。この溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５１］（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴加し、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。シクロブタノン（０．４ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として滴加した。反応混合物を、２時間にわたって徐々に（ドライアイス／アセトン浴は外さなかった）温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転式蒸発により濃縮した。粗残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで５〜４０％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより、精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５２］（０．８３５ｇ、６７％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ＝３．８１分、ＭＩ＋１＝３５４。
＜２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５３］＞
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５２］（１．９２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液８．１５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転式蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで１０〜１００％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより、精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０５２］（０．７９９ｇ、６９％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ＝３．３２分、ＭＩ＋１＝２１４。
＜２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０５４］＞
アミジンを、ヒドロキシルアミン／水素添加経路（スキームＤ４）によって調製した。ＬＣＭＳ：方法５、ＲＴ＝０．６７、ＭＩ＋１＝２３１。
＜一般式［Ｉ−０４１］の３−置換−アザインドール誘導体の一般的合成 スキームＤ６＞
一般式［Ｉ−０４１］の３−置換アザインドール誘導体は、一般式［Ｉ−０３６］の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中のハロゲン化試薬（ＮＣＳまたはＮＢＳなど）と反応させて一般式［Ｉ−０３７］の２−（３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を得、反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、調製した。一般式［Ｉ−０３８］の２−（３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、一般式［Ｉ−０３７］の２−（３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体と、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとを、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）に第三級アルキルアミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）および触媒量のＤＭＡＰを添加した中で反応させることにより調製した。次いで、中間体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中、第三級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなど）の存在下で周囲温度にて、一般式［Ｉ−０１７］の第一級または第二級アミノ誘導体と反応させた。反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、一般式［Ｉ−０３８］の２−（３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体をカラムクロマトグラフィーにより精製した。一般式［Ｉ−０３９］の２−（１−ベンゼンスルホニル−３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、一般式［Ｉ−０３８］の２−（３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中の強塩基（ＮａＨなど）を用いた、低い反応温度（０℃など）でのベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって調製し、続いて、反応の後処理を、典型的には液液抽出、およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって行った。一般式［Ｉ−０３９］の２−（１−ベンゼンスルホニル−３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、一般式［Ｉ−０４２］の適切なボロン酸またはボロン酸エステル、パラジウム触媒［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：ＣＨ２Ｃｌ２など］、塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＯＨなど）を利用する鈴木型反応で、極性溶媒（ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＡまたはジオキサンなど）中、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて反応させた。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、一般式［Ｉ−０４０］の中間誘導体を２工程の手順で脱保護した。２工程の手順では、中間誘導体をまず極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中のフッ化物試薬（ＴＢＡＦなど）と反応させ、次いで、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜５−シクロプロピル−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの合成＞
Figure 0006613245
＜工程１：２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｄ０５５］の合成＞
５−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール［Ｄ０１７］（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４４．０１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中で合わせ、この混合物を窒素下で室温にて５時間撹拌させた。水（１５ｍＬ）を混合物に加え、得られた明褐色の沈殿物を濾過により収集した。固体を水で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥して、標記化合物（３０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：４．５５分、ＭＩ ３８４（ＭＨ）＋。
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５６］の合成＞
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ｄ０５５］（０．９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．３８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜継続した。混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過により収集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。この固体を、シリカゲルのクロマトグラフィーでシクロヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶離することにより精製して、標記化合物を暗褐色の固体として得た（２００ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：５．５３分、ＭＩ：５５２．３５（ＭＨ）＋。1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 12.29 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.46 (1H, d), 3.93-3.64 (4H, br m), 3.49 (4H, br s), 2.73-2.66 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.31-1.24 (2H, m), 1.07-1.01 (2H, m).
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５７］の合成＞
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５６］（２００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．０２ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌させてから、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離には５％〜９０％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いた）により精製して、標記化合物を暗橙色の固体として得た（１２８ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：６．２６分、ＭＩ：６９２．５３（ＭＨ）＋。
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５８］の合成＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５７］（１２０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１．５９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、新たに粉砕した三塩基性リン酸カリウム（７３．８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７．０９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をバイアル中で合わせ、窒素（×３）でパージした。無水１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃に終夜加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離には０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いた）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（４８ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：６．３２分、ＭＩ：６８８．５８（ＭＨ）＋。
＜工程５：５−シクロプロピル−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［２４８３］の合成＞
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［１−（ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５８］（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離には２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜１００％ＥｔＯＡｃを用いた）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−シクロプロピル−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（２３ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：５．６４分、ＭＩ ５４８．５２（ＭＨ）＋。
ジエチルエーテル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−シクロプロピル−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１４ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌させてから真空濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル、続いてシクロヘキサンで洗浄した。次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液を塩基性になるまで水層に加え、生成物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（１１ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：２．９７分、ＭＩ：４４８．４（ＭＨ）＋。1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 12.04 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.00-6.92 (1H, m), 6.84-6.77 (4H, m), 3.19-2.89 (4H, m), 2.71-2.59 (4H, m), 2.45-2.38 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.05-1.00 (2H, m).
＜一般式［Ｉ−０４５］の３−置換−アザインドール誘導体の一般的合成 スキームＤ７＞
一般式［Ｉ−０４５］の３−置換アザインドール誘導体は、一般式［Ｉ−０４３］の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中のハロゲン化試薬（ＮＣＳまたはＮＢＳなど）と反応させて一般式［Ｉ−０４４］の２−（３−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を得、反応の後処理を典型的には液液抽出により行った後、中間体をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、調製した。一般式［Ｉ−０４４］の中間誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜２−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［２２０９］の合成＞
Figure 0006613245
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０６０］の合成＞
ＤＭＦ（４．５３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０５９、スキームＤ４に従って調製した］（３１７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（８７．１７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で室温にて終夜撹拌させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×４）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いて溶離することにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを橙色の固体として得た（２０１ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：５．７５分、ＭＩ：５２０．２５（ＭＨ）＋。
＜工程２：２−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン［２２０９］の合成＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０６０］（１８８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン溶液中の４Ｍ ＨＣｌ（１．８１ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせ、この混合物を室温で２時間撹拌させた。混合物を真空濃縮して橙色の固体を得た。固体をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムに通し、メタノール、次いでメタノール溶液中の７Ｎアンモニアを用いて溶離した。溶液を真空濃縮し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶離することにより精製して、黄色の固体を得た。この固体をエーテルで研和し、濾過し、真空下で乾燥して２−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（６７ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：３．００分、ＭＩ：４２０．１４（ＭＨ）＋。1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 12.12 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.11 (1H, s), 7.45 (1H, d), 3.88-3.41 (4h, m), 2.90 (4H, s), 2.71-2.64 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.31-1.23 (2H, m), 1.07-1.01 (2H, m).
＜２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩［Ｄ０６７］の合成 スキームＤ８＞
Figure 0006613245
＜工程１：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド［Ｄ０６２］の合成＞
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で調製し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中）（２．２２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２〜３分間、次いで０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却した。１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０６１］（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液として滴加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転式蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで５０〜１００％ジクロロメタンを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（７９８ｍｇ、７４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ＝３．７７分、ＭＩ＋１＝３６５／３６７）；1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 10.45 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.24 - 8.22 (2H, m), 7.79 - 7.76 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.68 - 7.64 (2H, m), 7.45 (1H, s).
＜工程２：１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０６３］の合成＞
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド［Ｄ０６２］（３．８２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、ｄｅｏｘｙｆｌｕｏｒ（登録商標）（１３．６２ｍＬ、３１．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）中に慎重に注ぎ、有機相を分離し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相を相分離器に通して乾燥し、回転式蒸発により濃縮した。粗残留物を第２のバッチの粗残留物（同一手順に従い、０．５ｇ規模で調製した）と合わせ、シリカのクロマトグラフィーで１０〜５０％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．６２５ｇ、６５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ＝４．６３分、ＭＩ＋１＝３８７／３８９）。
＜工程３：４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０６４］の合成＞
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０６３］（２．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１０．０５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を回転式蒸発により濃縮し、残留物を、シリカのクロマトグラフィーで１０〜７０％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンを用いて溶離することにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４６６ｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ５（ＲＴ＝５．１４分、ＭＩ＋１＝２４７／２４９）。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 12.82 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 54.0 Hz), 6.77 (1H, s).
＜工程４：２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０６５］の合成＞
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［Ｄ０６４］（１．４６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。活性化亜鉛末（０．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波バイアルを密封し、８５℃に終夜加熱した。
ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全転換を示した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を相分離器に通して乾燥し、回転式蒸発により濃縮した。粗塊（ｃｒｕｄｅ ｍａｓｓ）の回収率は低く（約６０％）、そのため、沈殿物をＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物中で１時間撹拌し、次いで濾過した。合わせた濾液を回転式蒸発により濃縮して、１．０４ｇ（９１％）の粗塊を回収した。粗残留物（ｃｒｕｄｅ ｒｅｓｉｄｕｅ）を、シリカのクロマトグラフィーでシクロヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶離することにより精製した。適切な画分を合わせ、カラム処理して、２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．７７４ｇ、６８％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ５（ＲＴ＝３．２１分、ＭＩ＋１＝１９４）
＜工程５：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０６６］の合成＞
エタノール（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０６５］（０．７７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波バイアル中で調製した。水中の５０％ｗ／ｗのヒドロキシルアミン（０．４９ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、８５℃に３時間加熱（熱的に）した。反応混合物を回転式蒸発により濃縮して、２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン（０．９０６ｇ、９９．９６％）を含有すると推測される粗固体残留物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。
＜工程６：２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩［Ｄ０６７］の合成＞
メタノール（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０６６］（０．９１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を調製した。無水酢酸（０．４５ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（風船）で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を回転式蒸発により濃縮した。残留物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ中で撹拌し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥して、２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩（１．０２２ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ法 ５（ＲＴ＝０．５５分、ＭＩ＋１＝２１１）。
＜一般式［Ｉ−０５３］の［４−（４−アミノ−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素誘導体の一般的合成 スキームＤ１１＞
一般式［Ｉ−０５３］の［４−（４−アミノ−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素誘導体は、スキームＢ４で調製した一般式［Ｉ−０５２］の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、極性溶媒（ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＡまたはジオキサンなど）中、イソシアン酸ナトリウム、パラジウム触媒［Ｐｄ２（ｄｂａ）３など］、配位子（ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓなど）、塩基（Ｅｔ３Ｎなど）を用いたブッフバルト型反応において、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて、一般式［Ｉ−０５４］の好適なアミンと反応させることにより調製した。反応の後処理を、典型的には、液液抽出、または酸性イオン交換キャッチ＆リリースによる精製により行った後、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を、溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど）中に強酸（ＴＦＡ、ＴＣＡ、メタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など）を有する酸性条件下で脱保護し、粗反応生成物を順相クロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 0006613245
＜１−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−ピリジル］−３−フェニル−尿素［２４２０］の合成＞
Figure 0006613245
＜工程１：１−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−ピリジル］−３−フェニル−尿素［２４２０］の合成＞
磁気撹拌子を備えスクリューキャップセプタムを取り付けたオーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５．９３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をチャージした。バイアルを真空排気し、窒素を戻し充填し、続いて、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を注射器によって加えた。得られた紫色のスラリーを１２０℃で３分間加熱したところ、その時点で、得られた混合物の色は暗橙褐色になった。磁気撹拌子を備えスクリューキャップセプタムを取り付けた、第２のオーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、イソシアン酸ナトリウム（６９．５６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、フェノール（０．０９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｂ０１６。スキームＢ４に従って調製した］（０．２５ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）をチャージし、窒素を戻し充填し、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。次いで、予め混合された触媒溶液を、窒素下でカニューレによってバイアルに移した。スクリューキャップセプタムを連続的な窒素流下で未穿刺のセプタムに交換し、溶液を１２０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、その後、アニリン（０．０６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサンを連続的な窒素流下でバイアル中に加え、得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、５〜１０％ジクロロメタン／メタノールを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ｂｏｃ保護された所望の生成物を得、これを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で室温にて１時間撹拌してＢｏｃ基を切断した。化合物をＳＣＸ−２カートリッジに通して洗浄し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−ピリジル］−３−フェニル−尿素を得た（１５ｍｇ、６％）。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ：２．９５分、ＭＩ：４６７（ＭＨ）＋。1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 9.65 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.46 (1H, dd), 8.12 (1H, s), 7.95 (1H, dd), 7.56 (2H, d), 7.33 (2H, t), 7.04 (1H, t), 3.78 (4H, m), 2.92 (4H, s), 2.63 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.03 (2H, m).
＜一般式［Ｉ−０５９］の２−アリールスルホニルアミノ−イソニコチンアミジン誘導体の一般的合成 スキームＤ１２＞
一般式［Ｉ−０５９］の２−アリールスルホニルアミノ−イソニコチンアミジン誘導体を、塩基性溶媒（ピリジンなど）中、高温での、一般式［Ｉ−０５５］の２−アミノ−イソニコチノニトリル誘導体と一般式［Ｉ−０５６］の置換されたベンゼンスルホニルクロリド誘導体との反応によって調製した。次いで、一般式［Ｉ−０５７］の未精製の反応中間体を、ヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ／ｗｔ、水中）および極性プロトン性溶媒（ＥｔＯＨなど）と高温で反応させた。次いで、一般式［Ｉ−０５８］の中間体２−アリールスルホニルアミノ−イソニコチンイミド酸を、極性プロトン性溶媒（メタノールなど）中の無水酢酸、水素ガス雰囲気下のパラジウム触媒（パラジウム担持活性炭など）を用いた水素化分解反応にかけて、一般式［Ｉ−０５９］の２−アリールスルホニルアミノ−イソニコチンアミジン誘導体を得た。
Figure 0006613245
＜２−（ベンゼンスルホンアミド）ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩［Ｄ０８１］の合成＞
Figure 0006613245
＜工程１：Ｎ−（４−シアノ−２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド［Ｄ０７９］の合成＞
磁気撹拌子、２−アミノピリジン−４−カルボニトリル（２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（２．１５ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）をチャージした丸底フラスコを撹拌し、還流条件下で１４０℃にて４８時間加熱した。反応完了後、溶液を室温に冷やし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油にジクロロメタンを加えると白色の固体沈殿物が形成され、これを、大量のジクロロメタン、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を吸引下で乾燥して、Ｎ−（４−シアノ−２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド（２．２１ｇ、５１％）を綿毛状の白色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ：２．８７分、ＭＩ：２６０（ＭＨ）＋。
＜工程２：２−（ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０８０］の合成＞
エタノール（４０ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド［Ｄ０７９］（２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗ、水中、０．９４ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、この混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、溶液を減圧下で蒸発により完全乾固して、２−（ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジンを得た（２．２５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：１．７９分、ＭＩ：２９３（ＭＨ）＋。
＜工程３：２−（ベンゼンスルホンアミド）ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩［Ｄ０８１］の合成＞
無水酢酸（０．４７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の２−（ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０８０］（１．４５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。パラジウム（炭素上５％、２６３．９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、フラスコを真空排気して水素を戻し充填した。反応混合物を、水素雰囲気下（水素風船）で室温にて１８時間撹拌した。混合物をセライトのプラグで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗油をトルエンと数回共沸させた。得られた粗物質を、１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を蒸発させ乾燥させて、２−（ベンゼンスルホンアミド）ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩を得た（１．０６ｇ、６１％）。一定の期間（典型的には２４時間）をかけたＬＣ−ＭＳによる分析では、化合物の緩徐な分解が示された。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：１．１１分、ＭＩ：２７７（ＭＨ）＋。
＜一般式［Ｉ−０６３］の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体の一般的合成 スキームＤ１３＞
一般式［Ｉ−０６３］の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体は、一般式［Ｉ−０６０］の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体を、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中、パラジウム触媒［Ｐｄ２（ｄｂａ）３など］、配位子（ｄｐｐｆなど）、シアニド試薬［Ｚｎ（ＣＮ）２など］、亜鉛末を用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応にて、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて反応させることにより調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、一般式［Ｉ−０６１］の反応中間体を、ヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ／ｗｔ、水中）および極性プロトン性溶媒（ＥｔＯＨなど）と高温で反応させた。次いで、一般式［Ｉ−０６２］の中間体Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジンを、極性プロトン性溶媒（メタノールなど）中の無水酢酸、水素ガス雰囲気下のパラジウム触媒（パラジウム担持活性炭など）を用いた水素化分解反応にかけて、一般式［Ｉ−０６３］の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン誘導体を得た。
Figure 0006613245
＜１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩［Ｄ０８４］の合成＞
Figure 0006613245
＜工程１：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０８１］の合成＞
マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．７１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（０．０７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４６ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２８ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）をチャージした。バイアルを密封し、９０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次いで、セライトパッドをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体を収集し、さらに精製することなく使用した。濾液をカラムクロマトグラフィー（溶離には、シクロヘキサン／０から１００％のＡｃＯＥｔを用いた）により精製して、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを白色の固体として得た（０．５００ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：２．９０分、ＭＩ：１４５（ＭＨ）＋。
＜工程２：Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０８３］の合成＞
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０８２］（１．６４ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０％ｗｔ／ｗｔ、水中、１．１１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、６０℃で終夜撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、混合物を真空下でトルエン（×２）と共沸させて、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジンを得た（２．００ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：０．９１分、ＭＩ：１７８（ＭＨ）＋。
＜工程３：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩［Ｄ０８４］の合成＞
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン［Ｄ０８３］（２．０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中で室温にて撹拌し、次いで無水酢酸（１．７ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで５％パラジウム木炭（０．２０ｍｇ）を加えた。水素は、針の出口を用いて５分間混合物全体にバブリングし、次いで、混合物を水素雰囲気下で室温にて終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮して、淡いベージュ色の固体を得た。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、固体を研和した。溶媒を減圧下で除去し、さらに１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、固体を研和し、溶媒を減圧下で除去して、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩を褐色の固体として得た（２．６０ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ法 ５、ＲＴ：０．５２分、ＭＩ：１６２（ＭＨ）＋。
＜一般式［Ｉ−０６５］の２−置換−スルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の一般的合成 スキームＤ１４＞
一般式［Ｉ−０６５］の２−置換−スルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキームＤ５で調製した一般式［Ｉ−０６４］の２−置換スルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体を、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）中で酸化剤（ｍ−ＣＰＢＡなど）と反応させることにより調製した。反応の後処理を、典型的には液液抽出により行った後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0006613245
＜２−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０８６］の合成＞
Figure 0006613245
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル［Ｄ０８６。スキームＤ５に従って調製した］（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（０．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。さらなる分量のｍＣＰＢＡ（０．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３時間継続した。さらなる５ｍｏｌ％ｍＣＰＢＡを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いてさらなる５ｍｏｌ％ｍＣＰＢＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥した。沈殿物をジエチルエーテル中で研和して、２−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．４４５ｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ法 ６（ＲＴ＝３．６７分、ＭＩ＋１＝２８４）：1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 13.81 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12 - 8.10 (2H, m), 7.76 - 7.74 (2H, m), 7.69 - 7.66 (2H, m), 7.37 (1H, s).
＜一般式［Ｉ０６８］の５−シクロプロピル−２−（２−アリールアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体の一般的合成 スキームＤ１５＞
一般式［Ｉ−０６８］の５−シクロプロピル−２−（２−アリールアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体は、スキームＢ４で調製した一般式［Ｉ−０６６］の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を、ブッフバルト型反応で、極性プロトン性溶媒（ｔ−ＢｕＯＨなど）中のイソシアン酸ナトリウム、パラジウム触媒［Ｐｄ２（ｄｂａ）３など］、配位子（ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓなど）、塩基（Ｅｔ３Ｎなど）と、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて反応させることにより調製した。反応の後処理を、典型的には液液抽出により行った後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体を溶媒（ＤＣＭなど）中の強酸（ＴＦＡなど）と反応させて一般式［Ｉ−０６７］の中間体を得、これを、極性溶媒（１，４−ジオキサンなど）中のパラジウム触媒［Ｐｄ（ＯＡｃ）２など］、配位子（キサントホスなど）、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）を用いたブッフバルト型反応で、熱的な加熱またはマイクロ波反応器の使用のいずれかによる高温にて一般式［Ｉ−０６９］のハロ芳香族誘導体と反応させた。反応の後処理を、典型的には液液抽出により行った後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、反応生成物を、極性プロトン性溶媒（メタノールなど）中、水素ガス雰囲気下のパラジウム触媒（パラジウム担持活性炭など）を用いた水素化分解反応にかけて、一般式［Ｉ−０６８］の５−シクロプロピル−２−（２−アリールアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体を得た。
Figure 0006613245
＜４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン［２４５４］の合成＞
Figure 0006613245
＜工程１：ベンジル４−［２−（２−アミノ−４−ピリジル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０８８］の合成＞
磁気スターラーバー（ｓｔｉｒｒｅｒ ｂａｒ）を備え再密封可能なスクリューキャップセプタムを取り付けた、オーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、イソシアン酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ベンジル４−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０８７。スキーム？？に従って調製した］（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕ Ｂｒｅｔｔ−ｐｈｏｓ（９６．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をチャージした。チューブを真空排気し、窒素を３回戻し充填し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を注射器によって加えた。再密封可能なスクリューキャップセプタムを連続的な窒素流下で未穿刺のセプタムに交換し、溶液を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いでセライトのパッドに通して濾過し、過剰なＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｂｏｃ保護されたアミノ誘導体を得、これを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中で室温にて２時間撹拌した。遊離アミンをＳＣＸ−２イオン交換により精製して、ベンジル４−［２−（２−アミノ−４−ピリジル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．８２１ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ：２．７４分、ＭＩ：４８２（ＭＨ）−。
＜工程２：ベンジル４−［５−シクロプロピル−２−［２−［４−（オキセタン−３−イル）アニリノ］−４−ピリジル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０８９］の合成＞
ベンジル４−［２−（２−アミノ−４−ピリジル）−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０８８］（０．２５ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモフェニル）オキセタン（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０．０４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をすべて、２．５ｍＬ ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中に合わせ、これに窒素をフラッシュし、スクリューキャップセプタムで固く蓋をした。１，４−ジオキサン（１．２５ｍＬ）を加え、この混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに取り、ブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油を、５〜１０％ジクロロメタン／メタノールを用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−［５−シクロプロピル−２−［２−［４−（オキセタン−３−イル）アニリノ］−４−ピリジル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．２２１ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ：４．３１分、ＭＩ：６１４（ＭＨ）＋。
＜工程３：４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン［２４５４］の合成＞
メタノール（２０ｍＬ）に溶解したベンジル４−［５−シクロプロピル−２−［２−［４−（オキセタン−３−イル）アニリノ］−４−ピリジル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート［Ｄ０８９］（０．２２ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃、８０ｂａｒで２時間、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応器に通した（連続流）。溶媒を減圧により除去し、得られた油をクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］ピリジン−２−アミンを得た（０．０５１ｇ、２９．７％）。ＬＣＭＳ法 ６、ＲＴ：２．０２分、ＭＩ：４８０（ＭＨ）＋。1H NMR (500MHz, DMSO) 9.34 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.67 (1H, dd), 7.33 (2H, m), 4.92 (2H, m), 4.61 (2H, m), 4.19 (1H, m), 3.17 (4H, m), 2.86 (4H, s), 2.62 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.03 (2H, m).
２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン部分を含有するアナログの合成は、スキームＤ１７に見出すことができる。式［Ｊ００１］の化合物をベンジル化および還元して、式［Ｊ００３］の化合物を得ることができる。臭化シアンで環化すると、式［Ｊ００４］の化合物が得られる。ブロモアセトンを用いた別のリング環化（ｒｉｎｇ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）を行うと、式［Ｊ００５］の化合物がもたらされる。スキームＤ４に記載されているものと同様のシーケンスでは、ニトリル［Ｊ００６］およびアミジン［Ｊ００７］がもたらされる。また、スキームＤ３に記載されているものと同様のシーケンスでは［Ｊ０１０］がもたらされ、これを脱保護して実施例３を得ることができる。以下、実施例３の合成について詳細に記載する。
Figure 0006613245
＜４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル［Ｊ００２］＞
メタノール２００ｍＬ中の２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（８．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（９．０１ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（７．８１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）の勾配を用いたＩＳＣＯシリカゲルカラム３３０ｇでのクロマトグラフにかけて、９．９ｇの化合物［Ｊ００２］を得た（収率７２％）。
＜４−クロロ−Ｎ（２）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミン［Ｊ００３］＞
メタノール１００ｍＬ中の［Ｊ００２］（４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（９．９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁させた。反応物を飽和炭酸水素塩でクエンチし、有機層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配を用いたＩｓｃｏ２２０ｇカラムでのクロマトグラフにかけて、３．７ｇの純粋な物質［Ｊ００３］を収率４１％で得た。
＜７−クロロ−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン［Ｊ００４］＞
エタノール２００ｍＬ中の［Ｊ００３］４−クロロ−Ｎ（２）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，３−ジアミン（３．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（３．２９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。これに、無水ＤＣＭ５．０ｍＬ中の臭化シアン（２．０８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で８時間撹拌し、次いで、８０℃で８時間加熱した。８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、別のアリコートの、ＤＣＭ ５ｍＬ中の炭酸水素ナトリウム（１９．８ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃でさらに１４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＤＣＭで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、濃縮し、粗製物をＤＣＭで研和して、１．４２ｇの固体［Ｊ００４］を収率４１％で得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, J = 5.36 Hz, 1H ), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.49-6.21 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.862 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
＜４−クロロ−８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン［Ｊ００５］＞
アセトン８０ｍＬ中の［Ｊ００４］７−クロロ−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）にブロモアセトン（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物を、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた４０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけて、０．３９ｇの生成物［Ｊ００５］を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (1 H, d, J=5.5 Hz) 7.38 (1 H, d, J=1.3 Hz) 7.29 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.18 (1 H, d, J=5.5 Hz) 6.44 (2 H, d, J=1.8 Hz) 3.73 - 3.81 (4 H, m) 3.80 (9 H, d, J=18.1 Hz) 2.41 (3 H, d, J=1.0 Hz).
＜８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−カルボニトリル［Ｊ００６］＞
［Ｊ００５］４−クロロ−８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．０１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ１０ｍＬを加えた。反応混合物をアルゴンでスパージし、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。粗製物を、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた４０ｇシリカゲルＩｓｃｏカラムでのクロマトグラフにかけて、１１０ｍｇの純粋な生成物［Ｊ００６］を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J= 5.52 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.12 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.96 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (d, J=1.04 Hz, 3H).
＜８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−カルボキサミジン［Ｊ００７］＞
無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の［Ｊ００６］８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−カルボニトリル（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルシラジドの１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で８時間加熱し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濾過し、さらに精製することなく使用した。
＜３−シクロブチル−Ｎ−｛［８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−イル］−イミノ−メチル｝−５−フルオロ−イソニコチンアミド［Ｊ００８］＞
無水ＤＭＦ６ｍＬ中の３−シクロブチル−５−フルオロ−イソニコチン酸（０．０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、［Ｊ００７］８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−カルボキサミジン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭ層を濾過し、濃縮し、粗製物を、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いたシリカゲルでのクロマトグラフにかけて、０．１２ｇの純粋なアミド［Ｊ００８］を収率６２％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.46 (1 H, br. s.) 9.07 (1 H, br. s.) 8.48 (3 H, d, J=19.3 Hz) 8.37 (1 H, d, J=5.3 Hz) 7.58 (1 H, d, J=1.3 Hz) 7.35 - 7.36 (1 H, m) 7.43 (2 H, d, J=5.3 Hz) 6.31 - 6.48 (3 H, m) 5.26 - 5.29 (1 H, m) 5.35 (3 H, s) 3.70 - 3.89 (10 H, m) 2.19 - 2.35 (6 H, m) 2.07 (4 H, d, J=1.3 Hz) 1.15 - 1.36 (3 H, m).
＜５−シクロブチル−２−［８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−イル］−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン［Ｊ００９］＞
ＤＭＦ４ｍＬ中の［Ｊ００８］３−シクロブチル−Ｎ−｛［８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−イル］−イミノ−メチル｝−５−フルオロ−イソニコチンアミド（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．０７６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭ層を濾過し、濃縮し、粗製物を、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた１２ｇ Ｉｓｃｏカラムでのクロマトグラフにかけて、８０ｍｇの生成物［Ｊ００９］を収率７０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.15 (1 H, br. s.) 9.24 (1 H, s) 8.72 (1 H, s) 8.48 (1 H, d, J=1.0 Hz) 8.40 (2 H, d, J=5.3 Hz) 7.44 (1 H, d, J=5.5 Hz) 7.30 (4 H, d, J=8.5 Hz) 6.34 - 6.50 (3 H, m) 3.72 - 3.89 (10 H, m) 1.77 - 2.65 (15 H, m) 1.17 - 1.35 (4 H, m).
＜４−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン［Ｊ０１０］＞
ＤＭＦ２．０ｍＬ中の［Ｊ００９］５−シクロブチル−２−［８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−イル］−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．０２９ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１−Ｎ Ｂｏｃピペラジン［Ａ］（０．０１８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物の形成を示した。反応物を室温で１８時間撹拌させた。反応混合物をＤＣＭ３０ｍＬで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭ層を濾過し、濃縮し、粗製物を、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いたシリカゲルでのクロマトグラフにかけて、０．０２ｇの生成物［Ｊ０１０］を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.32 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 6.37 - 6.50 (m, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.78 (bs, 5 H) 3.58 (br. s, 5 H) 2.46 - 2.60 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 1.94 - 2.34 (m, 5 H) 1.82-1.59 (m. 3 H) 1.49 (s, 9H) 1.19 - 1.33 (m, 3 H)
＜４−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン［実施例３］＞
０℃の、ＤＣＭ２ｍＬおよび硫化ジメチル１ｍＬ中の［Ｊ０１０］４−｛５−シクロブチル−２−［８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．０２ｍＬ）を滴加し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物を、水中の１０〜５０％アセトニトリルを５０ｍＬ／分で用いたＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフにかけて、５ｍｇの標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, s) 8.90 (1 H, s) 8.78 (1 H, d, J=1.3 Hz) 8.56 (1 H, d, J=6.8 Hz) 8.03 (1 H, d, J=6.8 Hz) 4.36 (3 H, t, J=8.3 Hz) 4.01 - 4.18 (2 H, m) 3.45 - 3.59 (3 H, m) 2.53 - 2.72 (5 H, m) 2.21 - 2.41 (3 H, m) 2.07 (1 H, t, J=7.5 Hz).
９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール部分を含有するアナログの合成は、スキームＤ１８に見出すことができる。式［Ｊ０１２］の化合物は、式［Ｊ０１１］の化合物およびアミノピリジンからＰｄ触媒によるアミノ化／環化によって合成することができる。スキームＤ４に記載されているものと同様のシーケンスでは［Ｊ０１６］がもたらされ、これを、スキーム［Ｄ３］に記載されているものと同様のシーケンスを用いて修飾して（ｔａｋｅ ｏｎ）、実施例１４５（およびその他）を得ることができる。以下、実施例１４５の合成について詳細に記載する。
Figure 0006613245
［実施例１４５］
＜５−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール＞
１４５ａ） キシレン中の２，３−ジクロロピリジン（０．５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（０．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０８８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（０．０３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでこれを１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを反応混合物に加え、続いてＤＢＵ（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＣｙ３Ｐ．ＨＢＦ４（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム（０．０３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを１５０℃で１５時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、次いで、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール（０．２ｇ）が得られた。
１４５ｂ） ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、エーテルで、次いでペンタンで研和すると、３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール８−オキシド（６０ｍｇ）が得られた。
１４５ｃ） ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール８−オキシド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間加熱した。出発物質が完全に消費されてから、反応物を冷却し、氷水でクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、乾燥し、ジエチルエーテルで研和すると、５−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロールが白色の固体（２５ｍｇ）として得られた。
１４５ｄ） 無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、活性化亜鉛末（５．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンにより２０分間脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄＢａ）３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでこれを１２０℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水を加え、形成された沈殿物を濾過し、乾燥した。この未精製固体を酢酸エチルに溶解した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで研和すると、６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール−４−カルボニトリル（１１０ｍｇ）が得られた。
１４５ｅ） テトラヒドロフラン（１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中、１．０Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラザン中の６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−カルボニトリル（０．９０９２ｇ、４．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下で５０℃にて加熱した。反応混合物を週末かけて加熱し、次いで室温に冷却した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。水性濾液を減圧下で蒸発乾固した。６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−カルボキサミジンを橙褐色の発泡体（０．９８ｇ）として単離し、これをさらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 8.10 (dd, J=10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.43 (br s, 2H). ＬＣ／ＭＳ＝２２９．９５（ＭＨ）＋．
１４５ｆ） 中間体３−シクロブチル−５−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−イル）−イミノ−メチル］−イソニコチンアミドを、これまでに記載したものと類似した様式で、３−シクロブチル−５−フルオロイソニコチン酸（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−カルボキサミジン（０．９８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を薄灰色の固体（０．８０９ｇ）として単離し、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 10.23 (br s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.53-8.46 (m, 3H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.99-1.72 (m, 2H). ＬＣ／ＭＳ＝４０７．０４（ＭＨ）＋．
５−シクロブチル−２−（６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−イル）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、これまでに記載したものと類似した様式で、３−シクロブチル−５−フルオロ−Ｎ−［（６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−イル）−イミノ−メチル］−イソニコチンアミドおよび炭酸セシウム（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を褐色の固体（１．２ｇ）として単離し、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.84 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.74-8.67 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 7.67-7.20 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ＝３８７．０４（ＭＨ）＋．
１４５ｇ） ５−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロールを、これまでに記載したものと類似した様式で、５−シクロブチル−２−（６−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール−４−イル）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００．０ｍｇ、０．２５８８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（７１．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（４８．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）から調製した。５−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｄ］ピロール（０．０１２９ｇ、８％）を、トリフルオロ酢酸塩である黄色の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ）として単離した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.81 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.23 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 8.95-8.80 (m, 2H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=2.8, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ＝４５５．１５（ＭＨ）＋．
２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル構造を含有するアナログの合成は、スキームＤ１９に見出すことができる。式［Ｊ０１７］の化合物を、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのスズキカップリングによって形成する。還元により式［Ｊ０１８］の化合物が得られ、酸加水分解により式［Ｊ０１９］の化合物が得られる。これらを、スキーム［Ｄ３］に記載されているものと同様のシーケンスを用いて修飾すると、実施例１４６（およびその他）を得ることができる。以下、実施例１４６の合成について詳細に記載する。
Figure 0006613245
［実施例１４６］
＜４−［４−ピペラジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール＞
１４６ａ） １，２−ジメトキシエタン：水（２：１）中の３−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４，４，６−トリメチル−２−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−［１，３，２］ジオキサボリナン（０．４８６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ケイソウ土に通して濾過した。水を濾液に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−フルオロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）が得られた。
１４６ｂ） メタノール（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃを加え、反応物を水素ガス下（１ａｔｍ）で室温にて３時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）がもたらされた。
１４６ｃ） ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮しＤＣＭと共沸させると固体がもたらされ、これをエーテルおよびｎ−ペンタンで研和すると、３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−イソニコチン酸（４５ｍｇ）がもたらされた。
１４６ｄ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−イソニコチン酸（０．６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−カルボキサミジン（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を終夜撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。水（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、氷−水浴中で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、水ですすぎ、吸引により、次いで高真空下で、４時間乾燥した。回収した褐色の固体は所望の中間体と合致し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４３０．０２（ＭＨ）＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中のこの褐色の固体および炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、９０℃で終夜加熱した。この混合物を、室温に、次いで氷−水浴中で、冷却した。水（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、吸引により乾燥した。この固体をエタノール（２５ｍＬ）で研和し、次いで濾過し、エタノールですすいだ。エタノール濾液を蒸発乾固した。粗製物である２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．５９ｇ）を褐色の樹脂として単離し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４１０．０３（ＭＨ）＋。
１４６ｅ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の未精製の２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００．０ｍｇ、０．２４４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５．０μＬ、０．７７５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６０．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０％→１０％メタノール：ジクロロメタン）によって精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させた。回収した物質は、褐色の樹脂である所望の中間体と合致した。
褐色の樹脂を塩化メチレン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（５％→５０％アセトニトリル：水、調節剤として０．１％ＴＦＡを用いた）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥した。４−［４−ピペラジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（０．０５４６ｇ、３７％）を、トリフルオロ酢酸塩である黄色の凍結乾燥物として単離した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.12 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.93-8.70 (m, 2H), 8.62-8.57 (m, 2H), 7.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.20-3.08 (m, 8H), 1.86 (d, J=7.2 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ＝４７８．１４（ＭＨ）＋．
スキーム［Ｄ２０］に示すように、スキーム［Ｄ１９］と同様、式［Ｊ０２３］の化合物を合成し、修飾することで、実施例２１５とすることができる。
Figure 0006613245
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド構造を含有するアナログの合成は、スキームＤ２１に見出すことができる。式［Ｊ０２４］の化合物は、Ａｄａｍｓ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｄ．ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，３９７３−４００１に見出される手順に従って合成することができる。酸化、塩素化およびシアン化により、［Ｊ０２７］の化合物が得られる。類似した手順を、本明細書において説明してある。塩基が介在する加水分解により式［Ｊ０２８］の化合物が得られ、標準的なＨＡＴＵ条件を用いてアミド形成を行うことにより式［Ｊ０２９］の化合物を得ることができる。これらを、スキーム［Ｄ４］および［Ｄ３］に記載されているものと同様のシーケンスを用いて修飾すると、実施例１４６（およびその他）を得ることができる。
Figure 0006613245
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−（ヘテロ）アリール構造を含有するアナログの一般的合成を、スキームＤ２２に記載する。一般式［Ｊ０３０］の２−ヨード化合物は、一般式［Ｊ０３２］の試薬を用いたスティルカップリングにより、一般式［Ｊ０３１］の化合物に変換することができる。［Ｊ０３１］を、スキーム［Ｄ５］および［Ｄ３］に記載されているものと同様のシーケンスを用いて変換すると、実施例３５６を得ることができる（実施例３６２、３６４、３６５、３６７、３６９〜３７２、３８５、３９５についても同様である）。
Figure 0006613245
［実施例３５６］
＜５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン＞
１−ベンゼンスルホニル−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．００２ｇ、４．８９２ｍｍｏｌ）、トリブチル（３−ピリジル）スタンナン（６．８７８ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６４７ｇ、０．９２１８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）を、オーブン乾燥したフラスコ中で合わせた。反応物をアルゴンでパージし、窒素下で１３０℃にて３時間加熱した。熱い反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘプタンを用いて溶離する順相クロマトグラフィーにより精製して、１．０７ｇ（６１％）の１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た：ＬＣ／ＭＳ ３６１．０８（Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.22 (s, 1H).スキーム［Ｄ５］および［Ｄ３］に記載されている一般的な手順に従って、１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを、標的化合物、すなわち、トリフルオロ酢酸を用いた塩としての、５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンに変換させた：凍結乾燥物、ＬＣ／ＭＳ ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.33 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 9.24 (s, 1H), 8.65 (m, 3H), 8.54 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.44 - 3.26 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 1H).
アミンビルディングブロックの合成を、以下のスキーム［Ｅ１］〜［Ｅ５］に示す。式［Ｋ００８］のアミンを式［Ｋ００１］の化合物から保護（Ｂｏｃ２Ｏ）およびピリジンベンジル化によって合成して、式［Ｋ００３］の化合物を得ることができる。ＮａＢＨ４で還元して式［Ｋ００４］の化合物を得、これをシクロプロパン化し、次いで保護基を操作して、式［Ｋ００８］の化合物を得る。これを、スキーム［Ｄ３］において見出されるものと類似した手順を利用して修飾して、実施例１９８（およびその他）を得ることができる。実施例１９８の合成の詳細な説明を以下に示す。
Figure 0006613245
［実施例１９８］
＜（３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン＞
１９８ａ） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）［Ｍｉｌｌｅｒ，Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ、ＷＯ２００６／０１００４０に記載されている通りに調製した］の０℃の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、続いてＣｂｚ−Ｃｌ（０．６３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．５５ｇ、５５％）が清澄な油として得られた。この化合物を、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより特徴付けた。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.89 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 1.98-1.95(m, 2H) 1.37 (s, 9H), 1.12 (s, 1H), 0.76 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 0.45-0.43(m, 1H). ＬＣ／ＭＳ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１９８ｂ） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．５５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで研和すると、６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．３５ｇ、９０％）が清澄な油として得られた。この化合物を、ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより特徴付けた。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 8.23 (s, 2H), 7.37-7.35 (m, 5H), 5.06 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 1.97 (p, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.76 - 0.68 (m, 2H). ＬＣ／ＭＳ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１９８ｃ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルエステル（１５０．０ｍｇ、０．２３６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５．０μＬ、０．７１７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１４０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で週末かけて撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させると、所望の中間体に合致する褐色の樹脂になった。
この褐色の樹脂を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。硫化ジメチル（１ｍＬ）、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体（２００．０μＬ、１．５７８ｍｍｏｌ）を加え、この黄色の懸濁液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させると黄色の固体になった。メタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー（５％→５０％アセトニトリル：水、調節剤として０．１％ＴＦＡを用いた）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥した。（±）−（３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（０．０６１４ｇ、４５％）を、トリフルオロ酢酸塩である黄色の凍結乾燥物として回収した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.06 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.53-8.41 (m, 3H), 8.05 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ＝４６２．１６（ＭＨ）＋．
式［Ｋ０１６］のアミンは、スキーム［Ｅ２］に見出されるように、式［Ｋ００９］の化合物から合成することができる。保護（ＴＢＤＭＳＣｌ）およびピリジンベンジル化、続いてＮａＢＨ４での還元により式［Ｋ０１０］の化合物を得、これをベンゾイル化、脱シリル化およびアジド形成によって変換すると、式［Ｋ０１３］の化合物を得ることができる。これをエポキシ化し、アジドを還元することができ、続いて環化も併せて行うと、式［Ｋ０１６］の化合物が得られる。スキーム［Ｄ３］において見出されるものと類似した手順を利用すれば、［Ｋ０１６］を使用して実施例７６（およびその他）を得ることができる。実施例７６の合成の詳細な説明を以下に概説する。
Figure 0006613245
［実施例７６］
＜（±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール＞
７６ａ） トルエン（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）［Ｍａｒａｚａｎｏ，Ｃ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，１８９０−１８９７に記載されている通りに調製した］の撹拌溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって滴加した。この混合物を、添加が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を６５℃に温め、窒素雰囲気下で終夜加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をヘキサン（１５０ｍＬ）で研和し、ケイソウ土のプラグに通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０％→２５％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。生成物は、ＴＬＣでヨウ素を用いて視覚化した。５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．６６ｇ）を、清澄な油として単離した。1HNMR (400 MHz, CDCl3,δ): 7.39-7.28 (m, 5H), 5.58 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.23-2.07 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). ＬＣ／ＭＳ＝３４６．０６（ＭＨ）＋および３９８．０９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
７６ｂ） テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。反応は、ＴＬＣ（ヨウ素染色法、３：２ 酢酸エチル：ヘキサン）により完了した。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。この混合物をエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせたエーテル層を水（２×１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２５％→７５％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。生成物は、ヨウ素を用いたＴＬＣ、およびＬＣ／ＭＳで、視覚化した。５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｇ）を、清澄な油（１．８４ｇ）として回収した。1HNMR (400 MHz, CDCl3,δ): 7.39-7.28 (m, 5H), 5.66 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H). ＬＣ／ＭＳ＝２８３．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
７６ｃ） 塩化メチレン（６０ｍＬ）中の５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９７４μＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）の、ブライン−氷浴中、−５℃の冷却した撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（８１９．８μＬ、１０．５９ｍｍｏｌ；供給者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。この混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、１時間撹拌した。この混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間で分配した。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。この混合物をエーテル（２５ｍＬ）で研和し、ケイソウ土のプラグを通して濾過し、濾液を蒸発させた。中間体５−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の油として単離し、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3,δ): 7.38-7.29 (m, 5H), 5.69 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.29 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.42 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H). ＬＣ／ＭＳ＝３６１．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．９１１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で５０℃に６時間温め、次いで冷却し、室温で終夜撹拌した。この混合物をエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間で分配した。水相をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、次いで、高真空下に３０分間置いた。５−（２−アジド−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｇ）を、淡黄色の油として単離した。1HNMR (400 MHz, CDCl3,δ): 7.38-7.29 (m, 5H), 5.67 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.53 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.27 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H). ＬＣ／ＭＳ＝３０８．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
７６ｄ） 塩化メチレン（５０ｍＬ）中の５−（２−アジド−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の、氷−水浴中、５℃の冷却した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ ７０〜７５％（７０：３０、ｍ−クロロ過安息香酸：３−クロロ安息香酸、３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで、３０分かけて室温に温め、室温で終夜撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。（±）−１−（２−アジド−エチル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．０３ｇ）を淡黄色の油として単離し、さらに精製することなく使用した。
７６ｅ） 撹拌子、還流凝縮器およびガス入口アダプターを有する丸底フラスコに、（±）−１−（２−アジド−エチル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．０２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、続いて、トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をチャージした。この混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で６０℃にて２時間加熱した。ガス発生が観察された。反応は、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（ヨウ素染色法、５：９５のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により完了した。この混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物である１−（２−アミノ−エチル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステルを単離すると淡黄色の油になり、２１５ｎｍでＵＶ可視であった。
この淡黄色の油をイソプロピルアルコール（７５ｍＬ）に溶解し、８５℃で終夜加熱した。反応は、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ（２１５ｎｍのＵＶ）およびＴＬＣ（ヨウ素染色法、１５：８５のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により完了した。この混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。淡黄色の油をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、５％→２５％［１０％ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ中］：ジクロルメタン）によって精製した。（±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−オール（１．２３ｇ）を、淡黄色の粘稠性の油として単離した。構造は、温度可変１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹおよびＨＭＱＣにより２９８および３６８Ｋで確定した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ, 298K): 7.40-7.28 (m, 5H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.78 (br s, 1H), 3.55-3.10 (m, 10H), 2.91-2.73 (m, 3H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ＝２７７．００（ＭＨ）＋．
７６ｆ） 撹拌子を有するチューブに、４−（４−クロロ−５−シクロブチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（１００．０ｍｇ、０．２５９２ｍｍｏｌ）、（±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−オール（１００．０ｍｇ、０．３６１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６．０μＬ、０．７８０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）をチャージした。チューブを密封し、この混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０％→５％メタノール：ジクロロメタン）によって精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させると、赤褐色の樹脂（０．１２４ｇ）になった。これは所望の中間体に合致しており、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.02 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.74-8.67 (m, 2H), 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.30-5.05 (m, 3H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.88-3.58 (m, 3H), 3.50-3.10 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.20-1.70 (m, 7H). ＬＣ／ＭＳ＝６２６．２８（ＭＨ）＋．
この赤褐色の樹脂を塩化メチレン（１ｍＬ）および硫化ジメチル（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、三フッ化ホウ素エーテル錯体（３２０．０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を撹拌すると懸濁液が直ちに形成され、これを室温に温め、終夜撹拌した。混合物を蒸発させると黄色の固体になった。この固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー（５％→５０％アセトニトリル：水、調節剤として０．１％ＴＦＡを用いた）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥した。ラセミのｒｅｌ−（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール（０．０７５９ｇ、４８％）を、トリフルオロ酢酸塩である黄色の凍結乾燥物として単離した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.07 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.80-8.70 (m, 4H), 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.33-4.22 (m, 3H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.35-2.94 (m, 5H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.30-1.80 (m, 6H). ＬＣ／ＭＳ＝４９２．１８（ＭＨ）＋．
式［Ｋ０２３］のアミンは、スキーム［Ｅ４］において見出されるように、式［Ｋ０１７］の化合物から合成することができる。ピリジンベンジル化、続いてＮａＢＨ４での還元、次いでベンゾイル化を行って式［Ｋ０２１］の化合物を得、これをエポキシ化およびメチルアミンエポキシド開裂によって変換して、式［Ｋ０２３］の化合物を得ることができる。スキーム［Ｄ３］において見出されるものと類似した手順を利用すれば、［Ｋ０２３］を使用して実施例７７（およびその他）を得ることができる。実施例７７の合成の詳細な説明を以下に概説する。
Figure 0006613245
［実施例７７］
＜（±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−オール＞
７７ａ） トルエン（１０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−ピリジン（５．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。この二相性の混合物を冷却し、トルエンを減圧下で蒸発させた。粗製物である１−ベンジル−３−メチル−ピリジン−１−イウムブロミド（１６ｇ）を、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 9.15 (s, 1H), 9.04 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). ＬＣ／ＭＳ＝１８３．９８ （Ｍ）＋．
７７ｂ） 撹拌子、還流凝縮器およびガス入口アダプターを有する５００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチル−ピリジン−１−イウムブロミド（１４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で加えた。この混合物を、氷−水浴中で５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌されている溶液に少しずつ（０．５０ｇ×１２）加えた。添加のたびに激しいガス発生が認められた。この黄色の溶液を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発乾固した。水（３００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物である１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１０．３ｇ）を橙色の油として単離し、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 7.40-7.15 (m, 5H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.42 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 3H). ＬＣ／ＭＳ＝１８８．０１（ＭＨ）＋．
７７ｃ） トルエン（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（６．７８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（７．８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって室温で滴加した。いったん添加が完了したら、混合物を乾燥窒素下で１００℃にて１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、０％→２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させた。５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．４６ｇ）を、黄色の油として回収した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 7.40-7.28 (m, 5H), 5.52 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.64 (s, 3H). ＬＣ／ＭＳ＝２３１．９６（ＭＨ）＋および２５３．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
７７ｄ） 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、氷−水浴中、０℃の冷却された撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ ７０〜７５％（７０：３０、ｍ−クロロ過安息香酸：３−クロロ安息香酸、１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、室温に温めた。３０分後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）間で分配した。有機物を、水（２５ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。（±）−１−メチル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ）を、黄色の油（１．０８３ｇ）として回収し、さらに精製することなく使用した。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 7.40-7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). ＬＣ／ＭＳ＝２４７．９６（ＭＨ）＋および２６９．９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
７７ｅ） 圧力ゲージおよび撹拌子を有する厚肉の圧力容器に、メタノール（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の（±）−１−メチル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍのメチルアミンを加えた。容器を密封し、爆発防護壁（ｂｌａｓｔ ｓｈｉｅｌｄ）を隔てて、混合物を５０℃に終夜温めた。加熱中に圧力は５ｐｓｉ増大した。この混合物を室温に冷却し、内容物を丸底フラスコに移し、揮発性物質を蒸発させた。混合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳＸ−Ｃカートリッジ上にロードし（２×２ｇ）、メタノール（それぞれ２×１０ｍＬ）ですすぎ、生成物を、メタノール中の２Ｎアンモニア（それぞれ２×１０ｍＬ）で放出した。アンモニア臭の濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。ａｎｔｉ−（±）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３８ｇ）を黄色の粘稠性の油として回収した。これは、室温で静置すると、数日後に凝固する。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 7.40-7.28 (m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.65 (dd, J=12.7, 1.3 Hz, 1H), 3.00-2.62 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 4H), 1.79 (dddd, J=16.7, 3.6, 3.6, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.97 (s, 3H). ＬＣ／ＭＳ＝２７８．９６（ＭＨ）＋．
７７ｆ） 撹拌子を有するチューブに、４−（４−クロロ−５−シクロブチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（１００．０ｍｇ、０．２５９２ｍｍｏｌ）、ａｎｔｉ−（±）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１００．０ｍｇ、０．３５９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５．０μＬ、０．７７５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）をチャージした。チューブを密封し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０％→５％メタノール：ジクロロメタン）によって精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させた。回収した赤褐色の樹脂（０．０９６ｇ）は、ＬＣ／ＭＳにより、所望の中間体に合致した。
回収した赤褐色の樹脂を塩化メチレン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、次いで硫化ジメチル（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて、三フッ化ホウ素エーテル錯体（９８．５３μＬ、０．７７７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。揮発性物質を蒸発させた。回収した黄色の固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で蒸発させると、油になった。残留物を逆相クロマトグラフィー（５％→５０％アセトニトリル：水、調節剤として０．１％ＴＦＡを用いた）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥した。（±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−オール（０．０６６５２ｇ、４２％）を、トリフルオロ酢酸塩である黄色の凍結乾燥物として回収した。回収した生成物は、非常に複雑な１Ｈ ＮＭＲを示したが、おそらくアトロプ異性によるものであろう。単離した物質は、ＨＰＬＣでは単一ピークであった。1HNMR (400 MHz, d6-DMSO,δ): 12.19-12.03 (m, 1H), 9.50-8.20 (m, 6H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 1H), 5.62-1.12 (m, 21H). ＬＣ／ＭＳ＝４９４．２０（ＭＨ）＋．
以下のアミンは、示してある参考文献中に見出される手順を用いて合成した。アミン［Ｋ０２４］は、ＵＳ２０１３／００７９３２１中に見出されるものと類似した手順を用いて合成した。［Ｋ０２４］は、スキームＤ３に概説したものと類似した手順を用いて、実施例２３０、２３１（およびその他）の合成に利用した。アミン［Ｋ０２５］は、２００６／０８１１７８中に見出されるものと類似した手順を用いて合成した。［Ｋ０２５］は、スキームＤ３に概説したものと類似した手順を用いて、実施例１３５（およびその他）の合成に利用した。アミン［Ｋ０２６］は、Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２０１０，１３２，１３１１１−１３１１３中に見出されるものと類似した手順を用いて合成した。［Ｋ０２４］は、スキームＤ３に概説したものと類似した手順を用いて、実施例２０７（およびその他）の合成に利用した。
Figure 0006613245
中間体アミン［Ｋ０３２］、［Ｋ０３４］および［Ｋ０３８］を、以下のスキーム［Ｅ４］に記載されている通りに調製した。その際、ＳまたはＲいずれかのα−メチルベンジルアミンで開始し、Ｗ．Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２（２２），１０６１−１０６７に記載の改変された手順によった。第１の工程、すなわちイミンへの縮合を、トルエン中、還流下で、モレキュラーシーブ、および、脱水剤としての硫酸マグネシウムの存在下で実施して［Ｋ０３０］を得、これを還元して［Ｋ０３１］を得、これを水素化して［Ｋ０３２］を得、これをスキームＤ３によって修飾して、実施例１５３（およびその他）とした。中間体［Ｋ０３４］を、中間体１から、２工程、すなわちアルキル化／水素化分解手順によって調製し、スキームＤ３によって修飾して、実施例２１２（およびその他）とした。他の鏡像異性体［Ｋ０３８］は、［Ｋ０３５］を利用して同じ方式で調製し、修飾して実施例１５４（およびその他）とした。
Figure 0006613245
スキーム［Ｅ５］にある中間体［Ｋ０４２］を、以下のスキームに従って、Ｂｏｃ保護／ベンジル水素化分解の２工程手順で調製し、スキーム［Ｄ３］によって修飾して、実施例１５５（およびその他）とした。
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表Ａに示す以下の化合物は、スキーム（複数可）に示した一般的合成に従って、そこに記載されているものと類似した手順および中間体を用いて合成した。
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ＶＩ．生物学
＜ＰＫＣι ＩＣ５０アッセイ＞
アッセイは、市販のペプチド基質をインビトロでリン酸化するＰＫＣιの能力に基づく。ペプチド基質はＦＡＭ−ＰＫＣε擬似ペプチド由来のペプチドであり、アミノ酸配列５ＦＡＭ−ＥＲＭＲＰＲＫＲＱＧＳＶＲＲＲＶ−ＮＨ２を含む。Ｓｆ２１昆虫細胞において発現させた組換え全長ヒトＰＫＣιも市販されている。組換えキナーゼドメインヒトＰＫＣιは、社内で発現させ、精製する。
以下の手順は、ＰＫＣι阻害薬に対する用量応答曲線を得る方法を説明するものである。記載されているスクリーニングは、３８４ウェルフォーマットについてのものであるが、このアッセイは、必要に応じて、１５３６他のフォーマットに適合させることができる。
試験対象の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解する。化合物は、必要に応じて希釈して、アッセイ時点で４％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）の最終濃度とする。３８４ウェルの黒色低結合平底アッセイプレートに１μｌ入れ、すぐに使用する。希釈およびアッセイプレートへの化合物の添加は、Ｍａｔｒｉｘ ＷｅｌｌＭａｔｅ（登録商標）およびＭａｔｒｉｘ ＰｌａｔｅＭａｔｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍを使用して行う。
スクリーニング当日、ＰＫＣι／基質作業溶液およびＡＴＰ作業溶液を、２０ｍＭのｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５０μＭのＥＧＴＡおよび１ｍＭのＤＴＴを含有するバッファー中で調製する。使用するＰＫＣιの最終濃度は、タンパク質のバッチに応じて変動するが、典型的には１５ｐＭとする。アッセイにおけるペプチド基質の最終濃度を１００ｎＭとする。ＡＴＰは、全長ＰＫＣιを含有するアッセイでは１５０μＭ、または、キナーゼドメインＰＫＣιを含有するアッセイでは２５μＭの最終濃度で使用する。これは、各酵素についてのＡＴＰのＫＭ ＡＰＰに対して、前者は５倍、後者は同等に相当する。アッセイでのバッファーの最終濃度は、１８ｍＭのｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、９ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００９％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２２５μＭのＥＧＴＡ、および０．９ｍＭのＤＴＴとする。関連する対照、すなわち、化合物を含有しない対照、および酵素を含有しない対照を含める。１６チャネルＭａｔｒｉｘピペットを使用して、全長またはキナーゼドメインＰＫＣιそれぞれについて、前者には３０ｐＭ、後者には２００ｎＭのＰＫＣι／基質作業溶液５μｌ、続いて、前者には３７５μＭ、後者には６２．５μＭのＡＴＰ作業溶液４μｌを、ウェルに加える。反応物を室温で６０分間インキュベートさせ、その後、反応が停止したら、ＩＭＡＰ（商標）発展試薬（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）２０μｌの添加により発展させる。ＩＭＡＰ発展試薬は、０．２５％（ｖ／ｖ）ＩＭＡＰプログレッシブ結合試薬、１７％（ｖ／ｖ）ＩＭＡＰプログレッシブ結合バッファーＡ、および３％（ｖ／ｖ）ＩＭＡＰプログレッシブ結合バッファーＢからなる。次いで、プレートを室温で２時間インキュベートし、その後、適切なプレートリーダー、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＨＴ ＡｎａｌｙｓｔまたはＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒを使用して読み取る。プレートは、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍならびにダイクロイックミラー波長５０５ｎｍの蛍光偏光プロトコールを用いて読み取る。
阻害率（％）の値は、化合物を含有しない対照および酵素を含有しない対照の値をそれぞれ０％および１００％の阻害として用いて、蛍光偏光値から算出する。ＩＣ５０の決定は、ＥｘｃｅｌＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）でｃｕｒｖｅ ｆｉｔ ２０５を用いて実施する。試験した各プレートについてＺ’因子を決定すると、すべて０．５を超える。
代替方法として、固定化金属イオン親和性粒子（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｍｅｔａｌ−ｉｏｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐａｒｔｉｃｌｅ）［ＩＭＡＰ（登録商標）］の蛍光偏光検出システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、組換えヒト・バキュロウィルスに発現させたＰＫＣιｏｔａのキナーゼ活性を阻害する能力について化合物を試験した。ＰＫＣιｏｔａ／ＩＭＡＰ（登録商標）基質混合物（２×）を、最終アッセイ濃度が１５ｐＭのＰＫＣιｏｔａ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）および１００ｎＭの５−フルオレセイン−アミダイト（ＦＡＭ）−ＰＫＣε−偽基質（５−ＦＡＭ−ＥＲＭＲＰＲＫＲＱＧＳＶＲＲＲＶ−ＮＨ２）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）になるように１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰアッセイバッファー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で調製した。２×作業溶液を、３８４ウェルの非結合黒色平底アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）に、５μＬ／ウェルで加えた。化合物の連続希釈を１００％ＤＭＳＯ中で行い、次いで、ＢｉｏＭｅｋ ＮＸピンツール（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して、２×酵素／基質溶液５μＬを含有するアッセイプレートに１００ｎＬを移した。酵素反応を５μＬの２×ＡＴＰの添加により開始したため、最終アッセイ濃度は１５０μＭとなった。アッセイプレートを２５℃のインキュベーターで１時間インキュベートし、続いてＩＭＡＰ（登録商標）検出試薬を２０μＬ加えた。検出試薬は、８５％の１×バッファーＡおよび１５％の１×バッファーＢ、および、１：４００希釈したＩＭＡＰ（登録商標）Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔで構成されていた。次いで、アッセイプレートを２５℃のインキュベーターで２時間インキュベートした。インキュベーションに続き、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）２１０２プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を励起波長４８０ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍで使用して蛍光偏光を測定した。
結果
実施例の化合物についての生物学的データを以下の表に提示する。活性は、以下のように記載する。
１５０μＭのＡＴＰでの全長ＰＫＣｉに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０：
＋＋＋＋＝１００ｎＭ未満
＋＋＋＝１００ｎＭから１，０００ｎＭ
＋＋＝１，０００ｎＭから１０，０００ｎＭ
＋＝１０，０００ｎＭから４０，０００ｎＭ
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好ましくは、本出願の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩）は、１５０μＭのＡＴＰでの全長ＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が４０μＭ未満である。一実施形態において、本出願の化合物は、１５０μＭのＡＴＰでの全長ＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が４０μＭ〜１０μＭである。より好ましくは、本出願の化合物は、１５０μＭのＡＴＰでの全長ＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が１０μＭ〜１μＭである。一実施形態において、本出願の化合物は、１５０μＭのＡＴＰでの全長ＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が１μＭ〜０．１μＭである。より好ましくは、本出願の化合物は、１５０μＭのＡＴＰでの全長ＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が０．１μｍ未満である。
好ましくは、本出願の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその塩）は、２５μＭのＡＴＰでのキナーゼドメインＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が４０μＭ未満である。一実施形態において、本出願の化合物は、２５μＭのＡＴＰでのキナーゼドメインＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が４０μＭ〜１０μＭである。より好ましくは、本出願の化合物は、２５μＭのＡＴＰでのキナーゼドメインＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が１０μＭ〜１μＭである。一実施形態において、本出願の化合物は、２５μＭのＡＴＰでのキナーゼドメインＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が１μＭ〜０．１μＭである。より好ましくは、本出願の化合物は、２５μＭのＡＴＰでのキナーゼドメインＰＫＣιに対するＩＭＡＰアッセイにおけるＩＣ５０が０．１μｍである。
当業者には理解されるであろうが、上記教示を考慮すれば、本明細書において提示する主題について多数の改変および変更が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本出願の主題は、本明細書に具体的に記載した以外の形で実施され得ること、また、本出願および特許請求の範囲は、すべてのこのような変更を包含することを意図するものであることは、理解されたい。
本明細書において参照される各刊行物は、すべての目的について、参照によりその全体が組み込まれる。

Claims (8)

  1. ｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ４−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−８Ｈ−１，３ａ，７，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン；
    ｛（Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；
    ｛（Ｓ）−１−［５−シクロブチル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；
    ｛（Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；
    ｛（Ｒ）−１−［５−シクロブチル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；
    （±）−５−シクロプロピル−４−（４，７−ｃｉｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−（（Ｒ）−５−シクロブチル−４−（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    ４−（（Ｓ）−５−シクロブチル−４−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロブタン−１，３−ジアミン；
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛５−シクロプロピル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
    ３−［４−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−テトラヒドロ−チオフェン−３−オール；
    ５−シクロプロピル−２−（２−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−（２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−２−（２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−５−シクロプロピル−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−４−（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−４−（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    アゼパン−４−イル−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    （１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    （１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    （±）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ［５−シクロブチル−２−（２−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ４−（５−シクロブチル−４−メトキシ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    ［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    （２Ｒ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−［（Ｓ）−５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    （±）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミン；
    ［４−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    アゼパン−４−イル−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    （±）−５−シクロブチル−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｛３−［４−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ジメチル−アミン；
    （±）−５−シクロプロピル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−５−シクロブチル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−［５−シクロブチル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    Ｎ−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
    （±）−５−シクロプロピル−４−（３，７−ｃｉｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛５−シクロプロピル−４−［（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−シクロブチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ４−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−アゼパン−３−オール；
    Ｎ−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−シクロブタン−１，３−ジアミン；
    （±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール；
    （±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−オール；
    Ｎ−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，３−ジアミン；
    ４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
    （±）−５−シクロブチル−４−（３，７−ｃｉｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−４−（オクタヒドロ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−５−シクロプロピル−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（３，７−ｃｉｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−５−シクロブチル−４−（３，６−ｃｉｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（３，７−ｃｉｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（キノリン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，４，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛２−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−５−シクロブチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ［５−シクロブチル−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（オクタヒドロ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（オクタヒドロ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロブチル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロブチル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ４−［５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ［５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロブチル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（４，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ２−｛４−［５−シクロブチル−４−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−イソニコチノニトリル；
    （１Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−｛（Ｒ）−５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    （１Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−｛（Ｒ）−５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    ［５−シクロブチル−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    （１Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−［（Ｒ）−５−シクロブチル−２−（２−フェニルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−シクロプロピル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール；
    （±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛［５−シクロプロピル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−ピペリジン−３−オール；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ［５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    （±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−メチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン；
    ５−シクロブチル−２−（２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｃｉｓ−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロブタン−１，３−ジアミン；
    ５−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−アゼパン−３−オール；
    ｛４−［５−シクロブチル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロブチル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロブチル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェニル−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−２−（２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−２−（２−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−２−（２−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（２，２−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（２，２−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （Ｒ）−アゼパン−４−イル−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール；
    ｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ５−（５−シクロブチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ；３’，２’−ｄ］ピロール；
    ４−［４−ピペラジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ４−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
    ２−アミノ−４−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタノール；
    （±）−（３ａＳ，７ａＳ）−１−｛５−シクロプロピル−２−［２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３ａ−オール；
    ｛４−［５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−｛４−［５−シクロプロピル−４−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    アゼパン−４−イル−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    アゼパン−４−イル−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    ５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−｛４−［５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロプロピル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロブチル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−｛４−［５−シクロプロピル−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド；
    （±）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｃｉｓ）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｃｉｓ）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−３−メチル−ピペリジン−３−オール；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（キノリン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ４−［５−シクロプロピル−４−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
    （１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（キノリン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（キノリン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−３−オール；
    ２−アミノ−４−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
    ２−アミノ−４−｛［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−シクロペンタノール；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｃｉｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｃｉｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−３−オール；
    （±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−３−オール；
    ［５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−［５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（３，４−ｃｉｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−［５−シクロブチル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ５−シクロプロピル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
    ［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ｛４−［５−シクロプロピル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
    ２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルエステル；
    ［４−（５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン；
    ４−［５−シクロブチル−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    （±）−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ＊１＊−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−シクロペンタン−１，３−ジアミン；
    （３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５，６−トリフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    （３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−｛５−シクロブチル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛５−シクロブチル−２−［２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン；
    ［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−シクロブチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン；
    １−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
    ４−（４−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    ４−（（３Ｒ，６Ｒ）−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール；
    （（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−［２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    ｃｉｓ−Ｎ−［２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロブタン−１，３−ジアミン；
    ５−［２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−アゼパン−３−オール；
    ２−アミノ−４−｛メチル−［２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−シクロペンタノール；
    １−［２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イルアミン；
    ２−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    （±）−｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（３，４−ｃｉｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（２，４−ｃｉｓ）−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （±）−｛５−シクロプロピル−２−［２−（３，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（２，４−ｔｒａｎｓ）−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ［５−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ［５−シクロブチル−２−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    ｛２−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    Ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−（±）−５−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−アゼパン−３−オール；
    Ｔｒａｎｓ−またはｃｉｓ−（±）−５−［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−アゼパン−３−オール；および
    ［５−シクロブチル−２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−フルオロ−アゼパン−４−イル）−アミン
    から選択される化合物またはその塩。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とを含む組成物。
  3. 対象における増殖性障害を治療するための医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  4. 前記増殖性障害が、がんである、請求項３に記載の使用。
  5. 前記増殖性障害が、扁平上皮癌（例えば、食道扁平上皮癌）、白血病、前立腺がん、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜がん、肺がんおよび乳がんからなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
  6. 前記肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５に記載の使用。
  7. 前記扁平上皮癌が、食道扁平上皮癌である、請求項５に記載の使用。
  8. 前記非ホジキンリンパが、濾胞性リンパ腫である、請求項５に記載の使用。
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