JP2022549345A - マイコバクテリア感染症の処置のためのアザインドールカルボキサミド化合物 - Google Patents

マイコバクテリア感染症の処置のためのアザインドールカルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩が本明細書で提供され、それらの置換基は、本明細書に開示される通りである。これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、結核の処置に有用である。本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物、ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。TIFF2022549345000558.tif6857

Description

発明の分野
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022549345000002
 ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。
本願に引用されているすべての刊行物、特許、特許出願、および他の参考文献は、あらゆる目的で、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、特許出願、または他の参考文献があらゆる目的でその全体が参照により組み込まれることが具体的に個々に示されているのと同程度に、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書における参考文献の引用は、このような参考文献が本発明の先行技術であることを認めると解釈されるものではない。
発明の背景
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（「Ｍ．ｔｂ」）は、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核（「ＴＢ」）の原因病原体である。毎年、世界的に約２００万人のＴＢ患者が死亡していると推定される。薬物感受性ＴＢの処置は、現在、４０年より前に導入された４つの抗生物質、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、およびピラジナミドを軸としている（Ｆｒａｎｚ ２０１７）。結核を適切に処置できないと、Ｍｔｂの薬物耐性が世界的に引き起こされ、したがって、一部の医薬品が効かなくなってしまう。したがって、当技術分野では、ＴＢを処置するための新しい化学実体を特定する必要がある。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022549345000003
 ［式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ５は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンもしくは－ＣＨ２－シクロアルキル、スパイラル（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキル、フェニル、架橋シクロアルキル、または
Figure 2022549345000004
 （式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４である）、または
Figure 2022549345000005
 （式中、ｍは、１または２である）
である］
またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明はまた、前述の化合物を含有する医薬組成物、および結核などの微生物感染症を処置する方法を対象とする。
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する目的のものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載されるものに同様のまたは等価な任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは、ある特定の方法、デバイスおよび材料を記載する。
本発明は、結核および他のマイコバクテリア感染症を処置するための、新規なアザインドールカルボキサミド化合物、それらの調製物、および薬物としてのそれらの使用に関する。化合物は、ある特定の実施形態では、以下の一般構造を有する：
Figure 2022549345000006
 。
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、他の抗ＴＢ剤と併用して、ＴＢを処置することができる。抗ＴＢ剤には、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン（rifapentene）、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンが含まれるが、それらに限定されない。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１～２０個の炭素原子、一実施形態では１～１６個の炭素原子、別の実施形態では１～１０個の炭素原子の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基との組み合わせで、オレフィン結合を有する直鎖または分岐の炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル－Ｏ－－を意味し、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル－ＣＯ－－を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキルまたはハロ基によって置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－－を意味する。シクロアルコキシ置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキルまたはハロ基によって置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味し、一部の実施形態では、フッ素、塩素または臭素ラジカルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、一実施形態では３～６個の炭素原子の、一価の単環式または多環式炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルなどのラジカルによってさらに例示される。一実施形態では、「シクロアルキル」部分は、必要に応じて１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により置換されていてよい。各置換基は、独立に、具体的に示されない限り、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたは酸素であり得る。シクロアルキル部分の例として、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されているシクロブチル、必要に応じて置換されているシクロペンチル、必要に応じて置換されているシクロペンテニル、必要に応じて置換されているシクロヘキシル、必要に応じて置換されているシクロヘキシレン、必要に応じて置換されているシクロヘプチルなど、または本明細書で具体的に例示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素環原子の１つ、２つまたは３つが、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換えられている、単環式または多環式アルキル環を示す。ヘテロシクロアルキル基の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキサニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってよく、または置換されていてよく、結合は、適切な場合にはそれらの炭素の骨組みを介して、またはそれらのヘテロ原子（複数可）を介して生じ得る。
「低級アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１～９個の炭素原子、一実施形態では１～６個の炭素原子、別の実施形態では１～４個の炭素原子、さらなる実施形態では４～６個の炭素原子の分岐または直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチルブチルなどのラジカルによってさらに例示される。
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式炭素環ラジカルを指す。このような基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、１Ｈ－インデニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であってよい。置換されている場合、一般に、例えば１～４個の置換基が存在する。これらの置換基は、必要に応じて、それらが連結しているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を形成することができる。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、他の実施形態では、例えば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１つまたは複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）が含まれ得る。
本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、一般的な基に該当する基への任意の言及は、同様に置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、フェニル基は、アリール基と同様に置換されていてよい。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５～１２個の原子の芳香族の単環式または多環式ラジカルを指す。このような基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
前述のヘテロアリール基は、１つ、２つまたは３つの置換基で独立に置換されていてよい。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾイルおよびカルボリニル）を含まれ得る。
一部の場合、ある用語には「（Ｃ＃～Ｃ＃）」が先行する。本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、これは、その用語と関連する炭素原子の数を定義する。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルが１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、すべての置換の定義は、これらの構造に等しく適用される。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、アルキルが置換されるのと同様に置換されていてよい。
本明細書に開示される任意の範囲によって、その範囲内のすべての整数単位の量が、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、例えば、１～１２単位は、１単位、２単位、３単位、・・・１２単位が、本発明の実施形態として含まれることを意味する。
式Iの化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物などの形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つまたは本発明の化合物のいずれかの組合せは、当技術分野で公知の通常の許容される方法のいずれかを介して、単独でまたは組合せのいずれかで投与される。したがって、化合物または組成物は、例えば、眼内投与、経口（例えば、頬側口腔）投与、舌下投与、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与、直腸内（例えば、坐剤または洗浄剤によって）投与、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）投与され得るか、または吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、そして固体、液体または気体の投与形態（錠剤および懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、適宜、単回単位お剤形で連続治療により、または単回投与治療で実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの親油性の塩と合わされた油状エマルションもしくは分散液の形態であってよく、または皮下もしくは筋肉内投与のための生分解性の徐放組成物の形態であってよい。
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体または気体であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤または他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、または脂質－タンパク質小胞に封入されている）、徐放製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含めた様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射可能な溶液のための代表的な液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分（複数可）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される、活性成分（複数可）の滅菌水溶液剤を含む。適切な医薬添加剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物には、従来の医薬添加物質、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを添加することができる。適切な医薬担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにしても、このような組成物は、レシピエントに適切に投与するのに適した剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方式、対象の年齢および体重、ならびに処置を受ける対象の状態などのいくつかの要因に応じて決まり、最終的には、担当医または獣医によって決定される。担当医または獣医によって決定される活性化合物のこのような量は、本明細書および特許請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的に、１日当たり約１～約１０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量である。
本発明の化合物を、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換することができる誘導体を提供できることを理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理的に許容される代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、商業的に利用可能な出発材料を用いて出発し、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して調製することができる。化学物質は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲおよびＬａｎｃａｓｔｅｒなどの会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品および装置は、例えば、ＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．、およびＭｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．などの会社から購入することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯおよびＡｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準クロマトグラフィーで使用されるプレパック済みシリカゲルカラムである。
一部の実施形態では、Ｒ５は
Figure 2022549345000007
 であり、ｍは、１～３であり、ｎは、１～４である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、２である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、３である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、４である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、２である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、３である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、４である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、２である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、３である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、４である。ｍがｎに等しくない場合、アミンおよび得られたアミドに立体中心が存在する。生成物は混合物であってよく、またはアミドの個々の立体異性体が分割されていてよいが、絶対立体化学帰属は行われない。このような場合の下で、接尾語ＡまたはＢなしの数（ＭＰＬ－ｘｘｘ）は、ラセミ混合物を意味し、接尾語ＡおよびＢ（例えば、ＭＰＬ－ｘｘｘＡおよびＭＰＬ－ｘｘｘＢ）は、分割されたエナンチオマーを示すことを意味するが、絶対配置は各エナンチオマーに帰属されない。立体異性体の分離は、キラルカラムを備えた超流体（Super Fluid）クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の使用によって、最も有効に達成される。
本発明の代表的な化合物の合成
本発明の化合物は、一般法ＡおよびＢを示す以下のスキームに従って調製することができる。
Figure 2022549345000008
本開示を、以下の実施例によってさらに例示するが、それらの実施例は、本開示の範囲または趣旨を、本明細書に記載される具体的な手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本開示の範囲を制限することを意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る他の様々な実施形態、改変形態、およびその均等物を行使しなければならない場合があることを理解されたい。
使用した略語：ＡＢＰＲ、自動背圧調節器；ＡＣＮ、アセトニトリル；ａｑ．、水溶液；９－ＢＢＮ、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＢＩＮＡＰ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル；ＢＭＳ、ボランジメチルスルフィド；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｍ－ＣＰＢＡ、メタ－クロロ過安息香酸；ＤＡＢＣＯ：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＡ、ジエチルアミン；ＤＭＡＰ、４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ；ＤＭＥ、ジメトキシエタン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；ｅｑ、当量；ｖＨＭＤＳ、ビス（トリメチルシリル）アミン；ＮＢＳ、Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＨＯＢｔ、ヒドロキシベンゾニトリル；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ、イソプロピルアルコール；ＬＡＨ、水酸化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ、液体クロマトグラフィー－質量分析；ＬＤＡ、リチウムジイソプロピルアミド；ｍｉｎ、分；ｍ／ｚ、質量電荷比；ＮＣＳ、Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＦＳＩ、Ｎ－フルオロジベンゼンスルホンイミド；ＮＩＳ、Ｎ－ヨードスクシンイミド；ｎｍ、ナノメータ―；ＮＭＰ、Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＮＭＩ、１－メチルイミダゾール；ＮＭＲ、核磁気共鳴；１Ｈ ＮＭＲ、プロトンＮＭＲ；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｐａ）３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、分取ＨＰＬＣ；ｐｒｅｐ－ＴＬＣ、分取ＴＬＣ；ｐｓｉ、重量ポンド毎平方インチ；ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム；ＴＣＦＨ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン：ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＩＰＳ、トリイソプロピルシリル；ＴＩＰＳＣｌ、トリイソプロピルシリルクロリド；ＴＭＥＤＡ、テトラメチルエチレンジアミン；ＴＭＳ、トリメチルシリル；ＴＭＳＣｌ、クロロ（トリメチル）シラン；Ｔｏｓ、ｐ－トリルスルホニル；ＴｏｓＣｌ、塩化トルエンスルホニル；ｕｌ、マイクロリットル；ｕｍｏｌ、マイクロモル；ＸａｎｔＰｈｏｓ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；δ、化学シフト（ｐｐｍ）。
反応を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによってモニタリングし、化合物を、ＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって特徴付けた。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０－ＭＳ２０１０またはＬＣ２０－ＭＳ２０２０を、ＬＣ／ＭＳ分析のために使用した。Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚを、ＮＭＲ測定のために使用した。
分取ＨＰＬＣ精製のための一般条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；流量：２５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０およびＵＶ２５４。
「［水（Ｘ）－Ｙ］；Ｂ％：Ｊ％～Ｋ％、Ｌ分」は、移動相Ａ：水中Ｘ；Ｂ：Ｙ；Ｌ分にわたって勾配Ｊ％～Ｋ％Ｂを表す。例えば、「［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１１分」は、移動相：Ａ：水中０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル；勾配：１１分にわたって３６％～６６％Ｂを意味する。
（実施例１）
ＭＰＬ－０１５
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000009
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．５９ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１．６０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．６当量）を先の溶液に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（７０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２００／１）。化合物である４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率８６．９２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.10 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 1.96 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 1.8, 6.4, 13.6 Hz, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 6H).
（実施例２）
ＭＰＬ－０１６
４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000010
二塩化オキサリル（１．６２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、１５当量）を、４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、８５１．４４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＤＭＦ（３．１１ｍｇ、４２．５７ｕｍｏｌ、３．２８ｕＬ、０．０５当量）３滴を先の溶液に添加し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。残留物を減圧下で濃縮して、残留物にＤＣＭ（２５ｍＬ×３）を添加し、減圧下で濃縮して、化合物である４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１６０ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000011
４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１６０ｍｇ、８２２．１３ｕｍｏｌ、０．９１当量）を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１３８．４６ｍｇ、９０３．４４ｕｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３６５．６８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５０２．９９ｕＬ、４．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で２．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～１４：１）。化合物である４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、４８．１７ｕｍｏｌ、収率５．３３％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.96 (br s, 1H), 8.33 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.80 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 6H).
（実施例３）
ＭＰＬ－０１７
４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000012
二塩化オキサリル（３．７７ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ、４０当量）を、４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、７４１．８１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＤＭＦ（２．７１ｍｇ、３７．０９ｕｍｏｌ、２．８５ｕＬ、０．０５当量）３滴を先の溶液に添加し、２５℃で２．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。残留物を減圧下で濃縮して、残留物にＤＣＭ（２５ｍＬ×３）を添加し、減圧下で濃縮して、化合物である４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１６０ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋；
４－シクロプロピル－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000013
４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（９０ｍｇ、７０７．４０ｕｍｏｌ、１当量）を、４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１６０ｍｇ、７２５．１２ｕｍｏｌ、１．０３当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＴＥＡ（２１４．７５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２９５．３９ｕＬ、３．０当量）を先の溶液に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～５０：１）。化合物である４－シクロプロピル－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４４．４ｍｇ、１３９．８４ｕｍｏｌ、収率１９．７７％、純度９８．０８６％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =13.01 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
（実施例４）
ＭＰＬ－０１９
４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000014
二塩化オキサリル（８．７０ｇ、６８．５４ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ、１２８．２８当量）を、４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５２５．７７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＤＭＦ（１．９２ｍｇ、２６．２９ｕｍｏｌ、２．０２ｕＬ、０．０５当量）３滴を先の溶液に添加し、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。残留物を減圧下で濃縮して、残留物にＤＣＭ（２５ｍＬ×３）を添加し、減圧下で濃縮して、化合物である４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000015
４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４７９．２９ｕｍｏｌ、１当量）および４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（１２１．９６ｍｇ、９５８．５７ｕｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４５．５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．１３ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～１５０：１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６４．７ｍｇ、１８６．６８ｕｍｏｌ、収率３８．９５％、純度９９．６７１％、ＦＡ）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.57 (br s, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.92 (d, J=10.4 Hz, 6H)
（実施例５）
ＭＰＬ－０２２
４－シクロプロピル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000016
４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、９８９．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５１．２９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（３８３．４９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５１６．８４ｕＬ、３．０当量）、および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１６６．７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応液を、２５℃で３．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（４０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１１分）。化合物である４－シクロプロピル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、４７．４１ｕｍｏｌ、収率４．７９％、純度１００％）を、淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br s, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.36 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.05 (t, J=3.5 Hz, 6H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
（実施例６）
ＭＰＬ－０２９
４－メチル－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000017
４－メチルシクロヘキサンアミン（７０ｍｇ、６１８．３７ｕｍｏｌ、１当量）を、４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１１０ｍｇ、５６５．２１ｕｍｏｌ、９．１４ｅ－１当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＴＥＡ（１８７．７２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２５８．２１ｕＬ、３．０当量）を先の溶液に添加し、２５℃で２．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～５０：１）。化合物である４－メチル－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５７ｍｇ、２１０．０６ｕｍｏｌ、収率３３．９７％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.65 (br s, 1H), 8.46 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.84 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H).
（実施例７）
ＭＰＬ－０３１
Ｎ－シクロオクチル－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000018
４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１３０ｍｇ、６６７．９８ｕｍｏｌ、０．９１当量）を、シクロオクタンアミン（１００ｍｇ、７８６．００ｕｍｏｌ、１．０７当量）およびＴＥＡ（２２２．８３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３０６．５１ｕＬ、３．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で２．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～９０：１）。次に、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、１１分）。化合物であるＮ－シクロオクチル－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７．３ｍｇ、９５．６６ｕｍｏｌ、収率１３．０３％、純度１００％）を、淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (br s, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 6H), 1.62 - 1.47 (m, 8H).
（実施例８）
ＭＰＬ－０１０
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000019
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、３４７．６１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７３．２７ｍｇ、４５１．８９ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（６６．３４ｍｇ、５２１．４１ｕｍｏｌ、１．５当量）を先の溶液に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×５）およびＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～８０：１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０．１ｍｇ、８７．９９ｕｍｏｌ、収率２５．３１％、純度９９．２０３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.71 (br s, 1H), 8.56 - 8.42 (m, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.92 (d, J=9.3 Hz, 6H).
（実施例９）
ＭＰＬ－０１３
４－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000020
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４８６．３８ｕｍｏｌ、１．０当量）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１４９．０９ｍｇ、９７２．７６ｕｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．１０ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～２００：１）。化合物である４－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（８７．３ｍｇ、２７０．７８ｕｍｏｌ、収率５５．６７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.86 (s, 1H), 8.63 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.09 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.07 (t, J=3.5 Hz, 6H).
（実施例１０）
ＭＰＬ－０２４
４，６－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000021
４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４７９．２９ｕｍｏｌ、１当量）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１４６．９１ｍｇ、９５８．５７ｕｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４５．５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．１３ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を、２５℃で１．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～１７０：１）。化合物である４，６－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（８４ｍｇ、２５７．７７ｕｍｏｌ、収率５３．７８％、純度９９．８７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.55 (s, 1H), 11.62 - 11.50 (m, 1H), 8.36 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.80 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 6H).
（実施例１１）
ＭＰＬ－０３６
４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000022
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４８６．３８ｕｍｏｌ、１．０当量）およびシクロオクタンアミン（１２３．７６ｍｇ、９７２．７６ｕｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．１０ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＳＦＣから分取－ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％、ｍｉｎ）。化合物である４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、３３．７４ｕｍｏｌ、収率６．９４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.80 (br s, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 2H), 7.60 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 1.81 - 1.43 (m, 14H).
（実施例１２）
ＭＰＬ－０３７
Ｎ－シクロオクチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000023
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、８６９．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１８３．１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、シクロオクタンアミン（１７６．９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．６当量）を先の溶液に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１６０：１）。化合物であるＮ－シクロオクチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１２．３ｍｇ、６２２．０８ｕｍｏｌ、収率７１．５８％、純度９９．４３７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.73 (br s, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.06 (br dd, J = 3.8, 8.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.46 (m, 8H).
（実施例１３）
ＭＰＬ－０３９
Ｎ－シクロオクチル－４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000024
シクロオクタンアミン（１００ｍｇ、７８６．００ｕｍｏｌ、１当量）を、４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１６０ｍｇ、７２５．１２ｕｍｏｌ、９．２３ｅ－１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＴＥＡ（２３８．６１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、３２８．２１ｕＬ、３．０当量）を先の溶液に添加し、２５℃で２．０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～８０：１）。化合物であるＮ－シクロオクチル－４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０６．１ｍｇ、３３３．８３ｕｍｏｌ、収率４２．４７％、純度９７．９８４％）を、淡褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =13.10 (br s, 1H), 8.66 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.52 (br t, J=10.9 Hz, 8H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H).
（実施例１４）
ＭＰＬ－０４１
４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000025
二塩化オキサリル（８．７０ｇ、６８．５４ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ、１２８．２８当量）を、４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５２５．７７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に添加した。次に、ＤＭＦ（１．９２ｍｇ、２６．２９ｕｍｏｌ、２．０２ｕＬ、０．０５当量）３滴を先の溶液に添加し、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。残留物を減圧下で濃縮して残留物を得、これにＤＣＭ（２５ｍＬ、３ ３）を添加し、減圧下で濃縮して、化合物である４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｎ－シクロオクチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000026
４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４７９．２９ｕｍｏｌ、１当量）およびシクロオクタンアミン（１２１．９６ｍｇ、９５８．５７ｕｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１０．ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４５．５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．１３ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～１５０：１）。化合物であるＮ－シクロオクチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１４．７ｍｇ、３３０．７２ｕｍｏｌ、収率６９．００％、純度９９．６０２％、ＦＡ）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.54 (br s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.80 - 1.47 (m, 14H) .
（実施例１５）
ＭＰＬ－０６８
スキーム
Figure 2022549345000027
５－クロロ－４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウムの合成
Figure 2022549345000028
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．４ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．９４ｇ、６３．７４ｍｍｏｌ、純度８５％、２．４７当量）を０℃で添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物５が完全に消費されたことが示された。飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍｌ）を混合物に添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。次に、濾過し、無機相をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。粗製生成物５－クロロ－４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（１２ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ、収率８７．２７％、純度３５％）を、褐色の固体として得た。
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000029
５－クロロ－４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（１１ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＭＤＳ（３．３３ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ、４．３３ｍＬ、１当量）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、メチルカルボノクロリデート（４．８８ｇ、５１．５９ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、２．５当量）をＮ２下で滴下添加し、混合物を、３０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。粗製生成物５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、収率４８．２２％、純度８５％）を、白色の固体として得た。
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000030
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（５６５．７５ｍｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．０８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物１である５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率５９．０４％）を、白色の固体として得た。
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000031
メチルボロン酸（１．０９ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＥ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液に、５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９７．８３ｍｇ、３６４．７０ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．１６ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、所望のＭＳが検出され、反応物１０が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率５５．０４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000032
ＣＯ２（８８．３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．５１ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を－７８℃で１時間、Ｎ２下で撹拌し、次に、５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。反応を、減圧下で濃縮された飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で－７８℃においてクエンチして、ＴＨＦを除去した。次に、ＨＣｌ（２Ｍ）によってｐＨ＝５へと酸性化した。次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。濃縮後、粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。粗製生成物である５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率９１．１１％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000033
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．５７ｍＬ、５当量）（水中）を添加し、混合物を７５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１３が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）によってｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄することによって精製した。生成物である５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、４３７．４３ｕｍｏｌ、収率２３．９２％、純度５０％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000034
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、３４９．９５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８５．１２ｍｇ、５２４．９２ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（８０．４５ｍｇ、５２４．９２ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応液が消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。残留物を、後処理なしで、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８２％、１１分）。生成物である５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４．７ｍｇ、１２．１９ｕｍｏｌ、収率３．４８％、純度９４．３９２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.35 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.06 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.81 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=2.1, 6.4, 13.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H).
（実施例１６）
ＭＰＬ－１０８
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000035
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４３４．５１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０５．６８ｍｇ、６５１．７７ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２５℃で１５分間撹拌した。次に、１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（１１３．２１ｍｇ、７３８．６７ｕｍｏｌ、１．７当量）を先の溶液に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２００／１）。化合物である４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４１．２ｍｇ、３８２．３８ｕｍｏｌ、収率８８．００％、純度９８．９５２％）を、白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.77 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 4.43 (br s, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.29 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.18 (dd, J = 4.9, 13.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
（実施例１７）
ＭＰＬ－１１９
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000036
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（７５ｍｇ、３５６．１０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９２．３９ｍｇ、５６９．７５ｕｍｏｌ、１．６当量）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（５８．９０ｍｇ、４６２．９３ｕｍｏｌ、１．３当量）を先の溶液に添加し、３０℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～３００：１）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５８．１ｍｇ、１８１．５０ｕｍｏｌ、収率５０．９７％、純度９９．９１３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 12.29 (s, 1H), 8.34 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.67 (br dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (dt, J = 3.2, 13.1 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
（実施例１８）
ＭＰＬ－１２６
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000037
５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、４０６．９４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９２．３８ｍｇ、５６９．７１ｕｍｏｌ、１．４当量）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１０６．０３ｍｇ、６９１．７９ｕｍｏｌ、１．７当量）を先の溶液に添加し、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～２００：１）。化合物である５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２．４ｍｇ、１８７．５０ｕｍｏｌ、収率４６．０８％、純度９９．７１３％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =12.26 (s, 1H), 8.67 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.40 (td, J=7.9, 16.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.10 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=6.4, 12.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 6H).
（実施例１９）
ＭＰＬ－１２７
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000038
５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、４０６．９４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９２．３８ｍｇ、５６９．７１ｕｍｏｌ、１．４当量）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（８８．０１ｍｇ、６９１．７９ｕｍｏｌ、１．７当量）を先の溶液に添加し、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～２００：１）。化合物である５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５７．３ｍｇ、１８６．６３ｕｍｏｌ、収率４５．８６％、純度９９．６０４％）を、白色の固体として得た。生成物の純度および構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによって確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =12.26 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 1.68 (br dd, J=3.1, 12.7 Hz, 2H), 1.60 -1.50 (m, 2H), 1.42 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
（実施例１９ａ）
ＭＰＬ－１３６
５，７－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000039
ＣＤＩ（５９．６８ｍｇ、３６８．０４ｕｍｏｌ、１．４当量）を、５，７－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２６２．８８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（６８．４９ｍｇ、４４６．９０ｕｍｏｌ、１．７当量）を先の溶液に添加し、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。化合物である５，７－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３．６ｍｇ、４１．７９ｕｍｏｌ、収率１５．９０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.84 (br s, 1H), 8.49 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.79 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 1.02 (m, 6H).
（実施例２０）
ＭＰＬ－１３７
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000040
ＣＤＩ（５５．４１ｍｇ、３４１．７５ｕｍｏｌ、１．３当量）を、５，７－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２６２．８８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（５０．１７ｍｇ、３９４．３３ｕｍｏｌ、１．５当量）を先の溶液に添加し、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、１１分）。得られた化合物は、純粋ではなかった。残留物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６．４ｍｇ、２１．３８ｕｍｏｌ、収率８．１３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.87 (br s, 1H), 8.39 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (br dd, J=3.5, 13.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J=8.7 Hz, 6H).
（実施例２１）
ＭＰＬ－１４０
スキーム
Figure 2022549345000041
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000042
５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（１６ｇ、７６．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（９．３５ｇ、７９．８４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．０３当量）キサントホス（４．４０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４９．５５ｇ、１５２．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、８５℃で２４時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１；０～５：１）。生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（１６．７ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ、収率６２．３３％、純度７０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000043
メチルボロン酸（１８．２０ｇ、３０４．０６ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＥ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（１５ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ、１当量）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．４８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（１９．３４ｇ、１８２．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、１２０℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を濾過し、フィルターをブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物が得られるように減圧下で濃縮された残留物が得られた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（９．６ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ、収率６２．８０％、純度９０％）を、褐色の油状物として得、純度はＨ ＮＭＲから得られる。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000044
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（３ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（４．６２ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２６．５２ｍＬ、５当量）を、－７８℃で、Ｎ２下で添加した。混合物を、同じ温度で０．５時間撹拌し、Ｉ２（１０．１０ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ、８．０１ｍＬ、３当量）（２０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下添加し、混合物を１１．５時間、－７８℃で、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、所望のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）。生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（３．６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、収率６９．３９％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－６－メチル－４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000045
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（３．４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．９３ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、４．０３ｍＬ、３当量）、ＣｕＩ（３６７．７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７７．６９ｍｇ、９６５．５２ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。次に、エチニル（トリメチル）シラン（２．８４ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ、３当量）を混合物に添加し、混合物を２０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）によって、反応物が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４０ｍＬ／分）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－６－メチル－４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］カルバメート（３．１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率６９．７０％、純度７０％）を、褐色の固体として得た。
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000046
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－６－メチル－４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］カルバメート（２．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５１ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．２）によって、反応物が完全に消費され、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。混合物を、後処理することなく次のステップに直接使用した。化合物である４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．１２ｇ、粗製物）は、ｔ－ＢｕＯＨの溶液中にあった。
４－フルオロ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000047
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．１２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５１ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ、３当量）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．１３ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことが示された。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（水中、２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物が得られ、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、３６ｍＬ／分）。化合物である４－フルオロ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．９８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率８５．４８％、純度９８％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000048
４－フルオロ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）（Ｎａにより乾燥させ、蒸留した）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、４．１９ｍＬ、１．５当量）を、－７８℃において、Ｎ２下で滴下添加した。混合物を、－７８℃で１．５時間撹拌した。次に、Ｎ２バルーンを、ＣＯ２バルーンと素早く交換し、混合物を２０℃まで徐々に温め、ＣＯ２下で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、１つが所望の質量を有する２つのピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。生成物を、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。化合物である４－フルオロ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２．１ｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000049
４－フルオロ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２．１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ、６．６３当量）に再溶解した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。
ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。ＨＣｌ（６Ｍ、水中）を反応混合物に添加して、ｐＨ＝５に調整した。濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。化合物である４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５４５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４５．６２％、純度９８％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000050
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１ｇ、５１５．０３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）（ＣａＨ２により乾燥）溶液に、ＣＤＩ（１００．２１ｍｇ、６１８．０４ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（９４．７２ｍｇ、６１８．０４ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に滴下した。生成物を白色の固体として単離した。濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ×ｖ２）で洗浄して、粗製生成物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４０ｍＬ／分）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）を合わせ、蒸発させた。化合物である４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、４５．５４ｕｍｏｌ、収率８．８４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =12.16 (br s, 1 H) 8.50 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 2.38 (d, J=3.20 Hz, 3 H) 2.32 - 2.36 (m, 1 H) 2.25 - 2.31 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.72 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 1.62 (ddd, J=13.69, 6.45, 2.14 Hz, 1 H) 1.14 (s, 3 H) 1.11 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 0.95 - 1.00 (m, 6 H).
（実施例２２）
ＭＰＬ－１６０
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000051
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－アミン（１１６．６７ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）、１－メチルイミダゾール（１８２．３１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１７７．００ｕＬ、４当量）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２０２．４９ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、微量の出発材料および主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７０％、１１分）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、６９．６１ｕｍｏｌ、収率１２．５４％、純度１００％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによって確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.44 (br s, 1H), 8.45 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 5.58 -5.52 (m, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 1.84 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
（実施例２３）
ＭＰＬ－１６６
Ｎ－（３－ビシクロ［３．２．１］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000052
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５４．３４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン（４９．３４ｍｇ、３０５．２０ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、１－メチルイミダゾール（８３．５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８１．０９ｕＬ、４当量）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（９２．７７ｍｇ、３３０．６４ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５８％、１１分）。化合物であるＮ－（３－ビシクロ［３．２．１］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、６５．８４ｕｍｏｌ、収率２５．８９％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.48 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 1.73 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 4H).
（実施例２４）
ＭＰＬ－２００
スキーム
Figure 2022549345000053
トリメチル－（２，４，６－トリフルオロ－３－ピリジル）シランの合成
Figure 2022549345000054
－１００℃で、ＴＨＦ（７８ｍＬ）中２，４，６－トリフルオロピリジン（５ｇ、３７．５７ｍｍｏｌ、１当量）を、ヘキサン中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１５．７８ｍＬ、１．０５当量）に滴下添加した。－１００℃で４５分後、クロロ（トリメチル）シラン（４．０８ｇ、３７．５７ｍｍｏｌ、４．７７ｍＬ、１当量）を一度に添加し、－７５℃で４５分経過した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、石油エーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、液体を得た。液体を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル）。化合物であるトリメチル－（２，４，６－トリフルオロ－３－ピリジル）シラン（６．０ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ、収率７３．９１％、純度９５％）を、無色の液体として得た。
（４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）ヒドラジンの合成
Figure 2022549345000055
トリメチル－（２，４，６－トリフルオロ－３－ピリジル）シラン（９ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５．１６ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）。化合物である（４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）ヒドラジン（４．５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ、収率４２．５１％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。
４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022549345000056
（４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）ヒドラジン（５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（６５ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（３９４．２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、純度５０％、０．１当量）を、Ｎ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）下で、３０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－２－アミン（４．５８ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、収率７８．７２％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。
エチルＮ－（４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000057
４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－ピリジン－２－アミン（４．５８ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｙ（７．１６ｇ、９０．５７ｍｍｏｌ、７．３１ｍＬ、４当量）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、エチルカルボノクロリデート（９．８３ｇ、９０．５７ｍｍｏｌ、８．６２ｍＬ、４当量）を、０℃において、Ｎ２下で滴下添加した。混合物を、２０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、液体を得た。液体を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）。化合物であるエチルＮ－（４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）カルバメート（５．４ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、収率７８．２４％、純度９０％）を、黄色の液体として得た。
エチルＮ－（４，６－ジフルオロ－３－ヨード－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000058
エチルＮ－（４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）カルバメート（４．４ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（３．７３ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ、４．８４ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．８３ｍＬ、２当量）を、－７８℃で０．５時間、Ｎ２下で滴下添加した。次に、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中Ｉ２（８．１４ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ、６．４６ｍＬ、２当量）を、先の溶液に、－７８℃で添加し１時間おいた。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）。化合物であるエチルＮ－（４，６－ジフルオロ－３－ヨード－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）カルバメート（４．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、収率６３．０９％、純度９０％）を、黄色の液体として得た。
Ｎ－［４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－３－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000059
ＴＥＡ（４５ｍＬ）中エチルＮ－（４，６－ジフルオロ－３－ヨード－５－トリメチルシリル－２－ピリジル）カルバメート（４．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル－トリメチル－シラン（１１．０４ｇ、１１２．４３ｍｍｏｌ、１５．５８ｍＬ、１０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８９．１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（６４２．３９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、０．３当量）を脱気し、次に、１２時間、Ｎ２下で８０℃に加熱した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）。化合物であるエチルＮ－［４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－３－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－ピリジル］カルバメート（４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、収率８１．６１％、純度８５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000060
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中エチルＮ－［４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－３－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－ピリジル］カルバメート（４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｕＩ（３．５０ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、３％ＬｉＣｌ水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）。化合物であるエチル４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率３８．１４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000061
エチル４，６－ジフルオロ－５－トリメチルシリル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＢＡＦ（１Ｍ、１１．００ｍＬ、２．９８当量）（ＴＨＦ中）に溶解し、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を、水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）。化合物である４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５６０ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。
６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000062
ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５６０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＭｅ（３９２．６０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）。化合物である６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率６６．２５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ１６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
６－フルオロ－４－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000063
６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８１１．２２ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（６５．２９ｍｇ、５３４．４５ｕｍｏｌ、０．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．０２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、７５％の所望の生成物が検出され、２５％の出発材料が残存したことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）。化合物である６－フルオロ－４－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率６０．１０％、純度７５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－フルオロ－４－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000064
６－フルオロ－４－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．４０ｍＬ、２当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、混合物を－７８℃で０．５時間、ＣＯ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が検出されたことが示された。反応液を後処理せず、反応溶液を次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000065
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、６ｍＬ、８．５６当量）を、上記ステップの溶液（６ｍ ＴＨＦ）中６－フルオロ－４－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５１１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下で添加し、７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。水溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４へと中和した。次に、沈殿物が形成され、これを濾過し、濾過ケーキを収集した。化合物である６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、３４２．５９ｕｍｏｌ、収率２４．４３％、純度６０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000066
６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、５７０．９９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９７．２１ｍｇ、５９９．５４ｕｍｏｌ、１．０５当量）をＮ２下で添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（９７．８０ｍｇ、６８２．４９ｕｍｏｌ、１．２当量）を先の溶液に添加し、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４４ｍｇ、１３０．９８ｕｍｏｌ、収率２３．０３％、純度９９．８６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 1.89 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.37 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.51 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.02 - -0.09 (m, 6H).
（実施例２５）
ＭＰＬ－２０９
スキーム
Figure 2022549345000067
（４－ブロモピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン
Figure 2022549345000068
ＮａＨ（２．５４ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロトリイソプロピルシラン（７．３４ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ、８．１５ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で撹拌した。混合物を、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝１）によって、１つの新しいスポットが観察されたことが示された。反応混合物を、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である（４－ブロモピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（８．９ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ、収率８９．３２％、純度９０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン
Figure 2022549345000069
（４－ブロモピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１５ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３３．９６ｍＬ、２当量）を、－７８℃においてＮ２下で添加した。混合物を、－７８℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＮＦＳＩ（２０ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ、１．４９当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、－７８℃で添加した。混合物を、１０℃で１１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０、Ｒｆ＝１）によって、新しいスポットが観察されたことが示された。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０）。生成物である（４－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（９．３ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ、収率６７．４２％、純度９０％）を、黄褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022549345000070
（４－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１７ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の溶液）（１Ｍ、８５．００ｍＬ、１．４６当量）を添加した。混合物を、１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．１５）によって、出発材料が存在せず、新しいスポットが観察されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０ｇ、５５．１０ｍｍｏｌ、収率９４．７９％、純度７５％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022549345000071
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８．５０ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で添加した。混合物を、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量所望の質量が検出されたことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．１０）によって、新しいスポットが観察されたことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬ×３のＤＣＭで洗浄した。水相を３０ｍＬ×３の水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９．７ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、収率５５．２７％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド
Figure 2022549345000072
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９ｇ、９３．５９ｍｍｏｌ、純度８５％、４．０２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で添加した。混合物を、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、所望の質量が検出されたことが示された。反応を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、フィルターは生成物１であった。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物１である３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド（８ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、収率３７．２３％、純度５０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549345000073
３－ブロモ－４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（７ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＭＤＳ（４．８９ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、６．３５ｍＬ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、メチルカルボノクロリデート（８．５９ｇ、９０．９０ｍｍｏｌ、７．０４ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。次に、混合物を、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物であるメチル３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022549345000074
メチル３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中に溶解した）（２Ｍ、２７．０３ｍＬ、３．３２当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．２０）によって、新しいスポットが観察されたことが示された。３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、収率４６．８４％、純度９５％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ－ＴＭＳ＋Ｈ］＋
３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022549345000075
３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３５ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加した。ＴｏｓＣｌ（３．２１ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５０）によって、出発材料が存在せず、新しいスポットが観察されたことが示された。反応混合物を、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６へと酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．１６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、収率８２．６４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．９［Ｍ－ＴＭＳ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022549345000076
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（５．０４ｇ、８４．２３ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．４９ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６８７．８６ｍｇ、８４２．３１ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物。次に、混合物を、１２０℃において１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である４－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率４２．５１％、純度９５％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000077
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、３ｍＬ、１．７４当量）を、Ｎ２下、－７８℃で添加した。混合物を、－７８℃で１．５時間撹拌した。次に、混合物を－７８℃で０．５時間、二酸化炭素（１５２．０６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料の１３％が残存したことが示された。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過して、生成物１を得た。水相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９へと酸性化した。混合物を、２０ｍＬ×２のＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過して、生成物を得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物である４－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１．２５ｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000078
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水に溶かした溶液）（２Ｍ、１０ｍＬ、７．２５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝８へと酸性化し、減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。生成物である４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率５９．５３％、純度９５％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000079
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、９６０．６７ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２０２．５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に。混合物を、３０℃で３時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１７８．９６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１１分）。次に凍結乾燥させた。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０．１ｍｇ、８９．６４ｕｍｏｌ、収率９．３３％、純度９９．３１５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.6, 13.7 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例２６）
ＭＰＬ－２１０
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000080
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２９０．６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２３５．４４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を３０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％～８８％、１０分）。ＬＣＭＳによって、分取ＨＰＬＣ後に生成物が十分に純粋ではないことが示され、その後、生成物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、濾過ケーキを、凍結乾燥器内で乾燥させた状態で合わせた。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、２１９．１３ｕｍｏｌ、収率１４．６７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (br s, 1 H) 8.21 (dd, J=7.86, 5.57 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=10.91, 5.26 Hz, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 1.42 - 1.56 (m, 2 H) 0.70 (br d, J=14.65 Hz, 2 H) 0.52 (td, J=13.73, 4.58 Hz, 2 H) -0.10 - 0.03 (m, 6 H).
（実施例２７）
ＭＰＬ－２１３
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000081
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２７７．５７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５４．０１ｍｇ、３３３．０８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（６５．７７ｍｇ、３８８．６０ｕｍｏｌ、１．４当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～６４％、１１分）。化合物である４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５３ｍｇ、１５５．３６ｕｍｏｌ、収率５５．９７％、純度９７．１３８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 12.55 (br s, 1 H), 8.32 (dd, J=8.22, 5.48 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=10.37,5.28 Hz, 1 H), 4.44 - 4.60 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 1.89 (br d, J=5.48 Hz, 2 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.26 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.06 (s,3 H).
（実施例２８）
ＭＰＬ－２１６
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000082
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、６５１．７７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１６．２５ｍｇ、７１６．９４ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（１４３．４２ｍｇ、８４７．３０ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な所望の化合物および少しの出発材料が存在することが示された。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（０．２当量、２２ｍｇ）を添加した。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な所望の化合物および少しの出発材料が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７９％、１１分）。化合物であるＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（８８．２ｍｇ、２２３．０１ｕｍｏｌ、収率３４．２２％、純度９６．４３４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (br s, 1H), 8.55 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H),4.53 (s, 1H), 2.26 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.71 (br dd, J=8.0, 13.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.07 (s, 3H).
（実施例２９）
ＭＰＬ－２１８
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000083
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３７．４０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５０．０４ｍｇ、３０８．６２ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（５６．２６ｍｇ、３３２．３６ｕｍｏｌ、１．４当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣカラムにより精製した：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～７８％、１１分。化合物である４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４４ｍｇ、１１５．１４ｕｍｏｌ、収率４８．５０％、純度９４．６９３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (s, 1 H), 8.04 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 4.44 - 4.63 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.27 (br t, J=11.14 Hz, 1 H), 2.10 - 2.17 (m, 1 H), 1.91 (br d, J=5.65 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=13.35, 7.55 Hz, 1 H), 1.63 (d, J=9.92 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
（実施例３０）
ＭＰＬ－２１９
４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000084
４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、４５４．２６ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（８８．３９ｍｇ、５４５．１１ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に。混合物を、３０℃で３時間撹拌した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（９２．２７ｍｇ、５４５．１１ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７２％、１１分）、次に凍結乾燥させた。生成物である４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４８．２ｍｇ、１３５．８５ｕｍｏｌ、収率２９．９１％、純度９８．４６８％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.68 (br s, 1H), 8.50 (dd, J=3.4, 9.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 2.28 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
（実施例３１）
ＭＰＬ－２２１
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000085
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１１７．０２ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（１２２．１５ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料のほとんどが消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、次に凍結乾燥させた。生成物である４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６１．１ｍｇ、１８１．２９ｕｍｏｌ、収率３２．６６％、純度９８．３２６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
（実施例３２）
ＭＰＬ－２２２
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000086
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５４．３４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４５．３６ｍｇ、２７９．７７ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（４５．２０ｍｇ、２６７．０５ｕｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１１分）。化合物である４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、９４．７２ｕｍｏｌ、収率３７．２４％、純度９９．８４０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 10.58 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 2.78 -2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.68 (br dd, J=6.2, 13.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
（実施例３３）
ＭＰＬ－２２３
スキーム
Figure 2022549345000087
Ｎ－（５－メトキシ－３－ピリジル）－２，２－ジメチル－プロパンアミドの合成
Figure 2022549345000088
５－メトキシピリジン－３－アミン（１０ｇ、８０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２ＣＨ２（１００ｍＬ）氷冷溶液に、ＴＥＡ（２４．４５ｇ、２４１．６６ｍｍｏｌ、３３．６４ｍＬ、３当量）を添加した。次に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１０．６８ｇ、８８．６１ｍｍｏｌ、１０．９０ｍＬ、１．１当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃まで徐々に温め、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって、出発材料が完全に消費され、極性がより低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加した。分離された有機層を、ブライン（飽和２００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、６０ｍＬ／分）。化合物であるＮ－（５－メトキシ－３－ピリジル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（１５ｇ、６８．４３ｍｍｏｌ、収率８４．９４％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
Ｎ－（４－ヨード－５－メトキシ－３－ピリジル）－２，２－ジメチル－プロパンアミドの合成
Figure 2022549345000089
Ｎ－（５－メトキシ－３－ピリジル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（１４ｇ、６７．２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（２５．００ｇ、２１５．１２ｍｍｏｌ、３２．４６ｍＬ、３．２当量）を添加した。溶液を－７８℃に冷却し、次に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８６．０５ｍＬ、３．２当量）をＮ２下（－６０℃未満の温度を維持する）で添加した。混合物を、－７８℃で３時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中Ｉ２（２７．３０ｇ、１０７．５６ｍｍｏｌ、２１．６７ｍＬ、１．６当量）を、滴下添加した（－６０℃未満の温度を維持する）。添加後に混合物を１０℃に温め、さらに１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。Ｎａ２ＳＯ３（飽和、水中、１００ｍＬ）を混合物に添加し、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濾液を減圧下で、４０℃で、１００ｍＬの溶媒が残るまで濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中で再結晶化させ、濾過して、生成物を得た。化合物であるＮ－（４－ヨード－５－メトキシ－３－ピリジル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（１９．２ｇ、５４．５９ｍｍｏｌ、収率８１．２０％、純度９５％）を、ピンク色の固体として得た。
４－ヨード－５－メトキシ－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000090
反応物であるＮ－（４－ヨード－５－メトキシ－３－ピリジル）－２，２－ジメチル－プロパンアミド（１２ｇ、３５．９１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ（６Ｍ、１５０ｍＬ、２５．０６当量）中に溶解した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって、出発材料が完全に消費され、極性がより高い１つの新しいスポットが検出されたことが示された。ＮａＯＨ（６Ｍ、水中）を添加してｐＨを８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物である４－ヨード－５－メトキシ－ピリジン－３－アミン（８．４ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ、収率８８．８７％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000091
４－ヨード－５－メトキシ－ピリジン－３－アミン（３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（２．２６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１．５当量）およびＤＡＢＣＯ（２．６９ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、２当量）の混合物に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加した。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５３８．７４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を、１１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。ＤＭＦを、オイルポンプによって、減圧下で除去した。トルエン（６０ｍＬ）を混合物に添加し、超音波で１５分間洗浄した。次に、トルエンを、褐色の固体が残存した状態で慎重に取り出した。固体を水（５０ｍＬ）に再溶解し、濁った液体を、ＨＣｌ（６Ｍ、水中）を滴下添加してｐＨを５に調整しながら、超音波で洗浄した。濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で、超音波（３０分）で洗浄し、濾過して、生成物を得た。化合物である４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２．０３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、収率８３．６４％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000092
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２６０．１８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５４．８５ｍｇ、３３８．２４ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（５７．２５ｍｇ、３３８．２４ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１１分）。化合物であるＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（８８ｍｇ、２４４．８９ｕｍｏｌ、収率９４．１２％、純度９５．５６９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 (br s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 8.18 (br d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 4.48 - 4.61 (m, 2 H), 4.04 (s, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 1.71 (br dd, J=13.43, 7.48 Hz, 1 H), 1.64 (d, J=9.92 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H) 1.26 - 1.26 (m, 1 H), 1.24 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
（実施例３４）
ＭＰＬ－２２６
スキーム
Figure 2022549345000093
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］カルバメート
Figure 2022549345000094
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（２０ｇ、５９．１５ｍｍｏｌ、１当量）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（３．３８ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ、０．３当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（５８．１０ｇ、５９１．５１ｍｍｏｌ、８１．９４ｍＬ、１０当量）およびＴＥＡ（１７．９６ｇ、１７７．４５ｍｍｏｌ、２４．７０ｍＬ、３当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、３０℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料の８％が依然として残存していることと、主要な生成物としての所望の生成物が示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］カルバメート（１６ｇ、５１．８８ｍｍｏｌ、収率８７．７０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022549345000095
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］カルバメート（１６ｇ、５１．８８ｍｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１７．４６ｇ、１５５．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、８０℃で９時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物の質量が検出されたことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって、出発材料１のほとんどが消費され、新しいスポットが観察されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。濾液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）。粗製生成物である４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（４．７ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ、収率６３．２３％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022549345000096
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（４．２ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８ｇ、４４．９５ｍｍｏｌ、１．４６当量）を０℃で添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．１０）によって、新しいスポットが観察されたことが示された。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物である３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（６ｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６．９［Ｍ＋Ｈ］+
３－ブロモ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022549345000097
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（６ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９．３９ｇ、８３．７１ｍｍｏｌ、３当量）およびＴｏｓＣｌ（６．９２ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。濾液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。生成物である３－ブロモ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３．８ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、収率３５．０４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ－ＴＭＳ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022549345000098
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中３－ブロモ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３．８ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、当量）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（６．１６ｇ、１０２．９２ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８４０．５１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．２７ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物。次に、混合物を、１２０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率５１．７７％、純度４０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３７．１［Ｍ－ＴＭＳ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022549345000099
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．７４ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴｏｓＣｌ（３．３０ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応液を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率１８．５０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000100
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．４６ｍＬ、２当量）を、Ｎ２下、－７８℃で添加した。混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。次に、混合物を－７８℃で１時間、ＣＯ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料の３％が残存したことが示された。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。水相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に調整した。混合物を、２０ｍＬ×２のＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過して、生成物を得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８５８．４５ｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000101
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（９６１．２９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中溶液）（２Ｍ、１０ｍＬ、７．２５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、所望の質量が検出されたことが示された。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝８へと酸性化し、減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、次に凍結乾燥させた。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７２．２３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000102
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２００．４３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に。混合物を、３０℃で３時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１７７．１３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～４８％、１０分）、次に凍結乾燥させて、生成物を得た。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（７４．８ｍｇ、２１６．２６ｕｍｏｌ、収率２０．９９％、純度９２．３５９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.52 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 0.80 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.8, 13.8 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
（実施例３５）
ＭＰＬ－２２９
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000103
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３３．６３ｍｇ、２０７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２９．７２ｍｇ、２０７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な所望の化合物および少しの出発材料が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。粗製生成物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、８８．３９ｕｍｏｌ、収率４６．８８％、純度９９．４２３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.55 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.04 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.18(br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 4H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
（実施例３６）
ＭＰＬ－００１
４－クロロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000104
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、９６６．４８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１８８．０６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（１８８．４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。かなりの沈殿が生じた。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。化合物である４－クロロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４０ｍｇ、４３５．７５ｕｍｏｌ、収率４５．０９％、純度９８．９２％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 3.73 (br s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 4H), 1.70 (br d, J=7.8 Hz, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 4H).
（実施例３７）
ＭＰＬ－００２
４－フルオロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000105
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２３４．０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。スピロ［３．５］ノナン－７－アミン（２００．９７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、次に凍結乾燥させた。残留物を、さらなる精製なしに送出した。化合物である４－フルオロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１０ｍｇ、６７４．７６ｕｍｏｌ、収率６０．７７％、純度９６．８３％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (dd, J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H), 1.84- 1.63 (m, 10H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 2H).
（実施例３８）
ＭＰＬ－００３
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000106
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９８９．７７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で２．５時間撹拌し、次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（７７６．６０ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料４の２０％が残存し、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（１００ｍＬ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６９２．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率５５．１４％、純度９９．１０４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.43 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.76 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (br d, J=9.0 Hz, 6H).
（実施例３９）
ＭＰＬ－００６
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000107
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２６８．０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（２９２．３５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。化合物である４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５９ｍｇ、７７５．０７ｕｍｏｌ、収率６０．９５％、純度９９．３０５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.46 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.83 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=6.4, 11.7 Hz, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 6H).
（実施例４０）
ＭＰＬ－００７
４－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000108
４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２．０２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（１．５８ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料４が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、ＬｉＣｌ（３００ｍＬ、３％）の溶液に添加し、濾過した。濾過ケーキを５０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である４－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２．２４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、収率７７．１４％、純度１００％）を。白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.42 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.73 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.67 (br d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (br d, J = 11.0 Hz, 6H).
（実施例４１）
ＭＰＬ－００８
４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000109
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５６３．１５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（４４１．８７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、次に凍結乾燥させた。残留物を、さらなる精製なしに送出した。化合物である４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率６５．２９％、純度９９．４１％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.87 (br s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 1.69(br dd, J=3.6, 13.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 0.95 (d, J=11.1 Hz, 6H).
（実施例４２）
ＭＰＬ－００９
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000110
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５．７１ｍｇ、７８．０６ｕｍｏｌ、６．０１ｕＬ、０．０５当量）および（ＣＯＣｌ）２（２．９０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１４．６４当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料２が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、いかなる精製もせずに次のステップで直接使用した。化合物である４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８６．６８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000111
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２８８．２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３９６．５２ｕＬ、２当量）および４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（１８１．２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料３が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０：１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（８５ｍｇ、２８２．０３ｕｍｏｌ、収率１９．８０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.97 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s,3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.37 (m, 4H), 1.28 (dt, J = 3.7, 13.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
（実施例４３）
ＭＰＬ－０１２
４－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000112
４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２．０２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１．５３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、ＬｉＣｌ（３００ｍｌ、３％）の溶液に添加し、濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である４－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１．８５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率５７．０９％、純度９６．４６４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.52 (br s, 1H), 8.55 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.08 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.82 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.71 (br dd, J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 1.04 (m, 6H).
（実施例４４）
ＭＰＬ－０１４
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000113
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５．７１ｍｇ、７８．０６ｕｍｏｌ、６．０１ｕＬ、０．０５当量）および（ＣＯＣｌ）２（２．９０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１４．６４当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料１が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、いかなる精製もせずに次のステップで直接使用した。化合物である４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８６．６８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000114
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２８８．２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３９６．５２ｕＬ、２当量）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１７４．６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料２が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０：１）。化合物である４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、３０５．４２ｕｍｏｌ、収率２１．４４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４５）
ＭＰＬ－０１８
スキーム
Figure 2022549345000115
エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート
Figure 2022549345000116
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００．００ｍｇ、５０８．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（６４５．６４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４４５．２７ｕＬ、１０当量）およびＤＭＦ（１．１２ｍｇ、１５．２６ｕｍｏｌ、１．１７ｕＬ、０．０３当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物である４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０９ｍｇ、５０６．８９ｕｍｏｌ、収率９９．６５％）を、黄色の固体として得、精製なしに次のステップのために直接使用した。
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000117
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０９ｍｇ、５０６．８９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（１６１．２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＥＡ（１２８．２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１７６．３８ｕＬ、２．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次に、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１００：１）。生成物である４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１０．２ｍｇ、３５３．９７ｕｍｏｌ、収率６９．８３％、純度９８．２２６％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000118
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７．０１ｕｍｏｌ、１当量）のメタンアミン（３３．８５ｍｇ、３２７．０１ｕｍｏｌ、５ｍＬ、１当量）溶液に、混合物を１２０℃で２４時間、３０ｍＬのオートクレーブ内で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２５：１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～３４％、１１分）によって精製した。生成物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４２．１ｍｇ、１１８．７４ｕｍｏｌ、収率３６．３１％、純度９７．７０２％、ＦＡ）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 7.99 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.14 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.89 (br d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 6H).
（実施例４６）
ＭＰＬ－０２３
スキーム
Figure 2022549345000119
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000120
メチル４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、７１２．１９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（３２７．４６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３当量）およびトリメチルアルマン（trimethylalumane）（２Ｍ、７１２．１９ｕＬ、２当量）を添加した。混合物を、５０℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２００：１）。生成物である４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１４９ｍｇ、３５９．２１ｕｍｏｌ、収率５０．４４％、純度８０％）を、白色の固体として得た。
４－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000121
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、３０１．３５ｕｍｏｌ、１当量）のメタンアミン（３１．２０ｍｇ、３０１．３５ｕｍｏｌ、５ｍＬ、１当量）溶液に、混合物を１２０℃で１２時間、３０ｍＬのオートクレーブ内で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～５０：１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～３７％、１１分）によって精製した。生成物である４－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４１．５ｍｇ、１０９．１５ｕｍｏｌ、収率３６．２２％、純度９７．９６３％、ＦＡ）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 8.17 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.82 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 1.06 (t, J = 3.6 Hz, 6H).
（実施例４７）
ＭＰＬ－０２７
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000122
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（１．４１ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、９７１．８８ｕＬ、２０当量）およびＤＭＦ（１．２２ｍｇ、１６．６５ｕｍｏｌ、１．２８ｕＬ、０．０３当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１．５時間、２５℃で、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料７が完全に消費され、１つの主要なスポットが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。濃縮後、黄色の固体としての粗製生成物を、精製なし次のステップのために直接使用した。生成物である４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１１０．２４ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、収率１００．００％）を、黄色の固体として得た。
Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000123
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１１０ｍｇ、５５３．９３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、シクロオクタンアミン（１０５．７１ｍｇ、８３０．８９ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１１２．１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５４．２０ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を、２５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）。生成物であるＮ－シクロオクチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８．５ｍｇ、６２．３３ｕｍｏｌ、収率１１．２５％、純度９７．４８８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ =12.44 (br s, 1H), 8.32 (dt, J = 3.0, 5.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.4, 10.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 8H).
（実施例４８）
ＭＰＬ－０２８
４－フルオロ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000124
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１１０ｍｇ、５５３．９３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、４－メチルシクロヘキサンアミン（９４．０６ｍｇ、８３０．９０ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１１２．１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５４．２０ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を２５℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）。生成物１である４－フルオロ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４．３ｍｇ、８４．８０ｕｍｏｌ、収率１５．３１％、純度９６．０８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.45 (br s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.71 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（実施例４９）
ＭＰＬ－０３３
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド
Figure 2022549345000125
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００．００ｍｇ、５０８．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（６４５．６４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４４５．２７ｕＬ、１０当量）およびＤＭＦ（１．１２ｍｇ、１５．２６ｕｍｏｌ、１．１７ｕＬ、０．０３当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物である４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０９ｍｇ、５０６．８９ｕｍｏｌ、収率９９．６５％）を、黄色の固体として得、精製なしに次のステップのために直接使用した。
４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000126
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０９ｍｇ、５０６．８９ｕｍｏｌ、１当量）およびシクロオクタンアミン（１２８．９８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０２．５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４１．１１ｕＬ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（４０ｍＬ）の溶媒で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１００：１）。生成物である４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７１．８ｍｇ、２３３．４３ｕｍｏｌ、収率４６．０５％、純度９９．４１９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 4.04 (br dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 8H).
（実施例５０）
ＭＰＬ－０３４
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000127
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５０８．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（６４５．６４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４４５．２７ｕＬ、１０当量）およびＤＭＦ（１．１２ｍｇ、１５．２６ｕｍｏｌ、１．１７ｕＬ、０．０３当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料４が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物である４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０９ｍｇ、５０６．８９ｕｍｏｌ、収率９９．６５％）を、黄色の固体として得、精製なしに次のステップのために直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１．０［Ｍ－Ｃｌ＋ＯＭｅ］＋
４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000128
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０９ｍｇ、５０６．８９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、シクロオクタンアミン（１９３．４７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（１５３．８８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１．６６ｕＬ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料５が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（４０ｍＬ）の溶媒で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～５０：１）。生成物である４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（４４．７ｍｇ、１４５．３９ｕｍｏｌ、収率２８．６８％、純度９９．４６２％）を、黄色の固体として得た。生成物は、１Ｈ ＮＭＲによって確認された。純度はＬＣＭＳから得ている。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6)= 12.43 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 6H), 1.63 - 1.43 (m, 8H).
（実施例５１）
ＭＰＬ－０３５
４－ブロモ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000129
４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４１４．８７ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１００．９１ｍｇ、６２２．３０ｕｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、シクロオクタンアミン（７９．１７ｍｇ、６２２．３０ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×５）およびＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２００：１）。生成物である４－ブロモ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７４．４ｍｇ、２０９．３６ｕｍｏｌ、収率５０．４７％、純度９８．５６２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.43 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 6H), 1.52 (br d, J = 9.9 Hz, 8H).
（実施例５２）
ＭＰＬ－０３８
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリドの合成
Figure 2022549345000130
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（３．８０ｍｇ、５２．０４ｕｍｏｌ、４．００ｕＬ、０．０５当量）および（ＣＯＣｌ）２（２．９０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２１．９５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料１が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、いかなる精製もなしに次のステップで直接使用した。化合物である４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、９０２．１１ｕｍｏｌ、収率８６．６８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－シクロオクチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000131
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、９４９．５９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２８８．２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３９６．５２ｕＬ、３当量）およびシクロオクタンアミン（２４１．６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料２が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）。化合物であるＮ－シクロオクチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４９５．７２ｕｍｏｌ、収率５２．２０％、純度９９．６％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５３）
ＭＰＬ－０４０
Ｎ－シクロオクチル－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000132
メタンアミン（３３．８５ｍｇ、３２７．０１ｕｍｏｌ、４ｍＬ、１当量）中４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、３２７．０１ｕｍｏｌ、１当量）、混合物を、１２０℃で１２時間、３０ｍＬのオートクレーブで撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～３０：１）。生成物であるＮ－シクロオクチル－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４１．９ｍｇ、１３５．７５ｕｍｏｌ、収率４１．５１％、純度９７．３２３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.51 (br s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 2.84 (br d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.84 - 1.58 (m, 8H), 1.58 - 1.48 (m, 6H).
（実施例５４）
ＭＰＬ－０４３
４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000133
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６５０ｍｇ、５０２．１６ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１２２．１４ｍｇ、７５３．２４ｕｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（７６．９６ｍｇ、５０２．１６ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下で添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１４が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、下で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１１分）。生成物である４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０．１ｍｇ、３０．４１ｕｍｏｌ、収率６．０６％、純度９９．１８４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.25 (br s, 1H), 8.36 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.06 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.69 (br dd, J = 5.9, 12.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H).
（実施例５５）
ＭＰＬ－０４４
Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000134
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３８６．２７ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（９３．９５ｍｇ、５７９．４１ｕｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、シクロオクタンアミン（４９．１４ｍｇ、３８６．２７ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下で添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（ｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６８％、１１分）。生成物であるＮ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、３２．９３ｕｍｏｌ、収率８．５３％、純度９９．９０２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.21 (br s, 1H), 8.23 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 6H), 1.60 - 1.44 (m, 8H).
（実施例５６）
ＭＰＬ－０４５
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000135
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、９４９．５９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（２９１．０８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２当量）およびＣＤＩ（１８４．７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、完全に消費され、主要な所望の化合物であることが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。５％ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濾液残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。次に、残留物を凍結乾燥させた。化合物である４－クロロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、５５８．０８ｕｍｏｌ、収率５８．７７％、純度９６．５１％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.67 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.09 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, J=9.9 Hz, 1H).
（実施例５７）
ＭＰＬ－０６２
４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000136
４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５０４．７３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９８．２１ｍｇ、６０５．６８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（９２．８３ｍｇ、６０５．６８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物の質量が検出されたことが示された。ＴＬＣによって、出発材料のほとんどが消費され、新しいスポットが観察されたことが示された。反応混合物を水（１５ｍＬ）に添加した。次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製生成物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４．４ｍｇ、７０．５６ｕｍｏｌ、収率１３．９８％、純度９６．４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.70 (br dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.06 (br s, 6H).
（実施例５８）
ＭＰＬ－０６３
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000137
４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５０４．７３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９８．２１ｍｇ、６０５．６７ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（７７．０６ｍｇ、６０５．６７ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料の２７％が残存していることが示された。反応混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７５％、１１分）。生成物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１．２ｍｇ、６８．９８ｕｍｏｌ、収率１３．６７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。純度はＬＣＭＳから得られ、生成物は、１Ｈ ＮＭＲによって確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (br s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.36 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.73 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 1.68 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.94 (d, J=8.1 Hz, 6H).
（実施例５９）
ＭＰＬ－０６４
スキーム
Figure 2022549345000138
３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022549345000139
ＮＣＳ（２８．５９ｇ、２１４．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、６－フルオロピリジン－２－アミン（２０ｇ、１７８．４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。次に、ＮＣＳ（２ｇ）を添加し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である５－クロロ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン（１６．７ｇ、１０２．５６ｍｍｏｌ、収率５７．４９％、純度９０％）を、褐色の固体として得た。
３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022549345000140
５－クロロ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン（１６．７ｇ、１１３．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３０．４２ｇ、１７０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料２が完全に消費され、１つの主要なスポットが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル、／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン（２１．０ｇ、８８．４９ｍｍｏｌ、収率７７．６５％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。
５－クロロ－６－フルオロ－３－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022549345000141
３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－ピリジン－２－アミン（１０ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＥＡ（８０ｍＬ）溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４３．５７ｇ、４４３．５７ｍｍｏｌ、６１．４５ｍＬ、１０当量）ＣｕＩ（２．５３ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、０．３当量）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物を５０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５０：１）。生成物である５－クロロ－６－フルオロ－３－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－２－アミン（９．２ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ、収率６８．３５％、純度８０％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000142
５－クロロ－６－フルオロ－３－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－２－アミン（９．２ｇ、３７．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（１２．７６ｇ、１１３．７０ｍｍｏｌ、３当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料５が完全に消費されたことが示された。粗製生成物としての混合物を、次のステップのために直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－６－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000143
５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．４６ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（８０ｍＬ）溶液に、ＴｏｓＣｌ（１４．４４ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料６が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を水（５００ｍＬ）に添加し、（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１）。生成物である５－クロロ－６－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、収率１８．５４％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
５－クロロ－６－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000144
ＬＤＡ（２Ｍ、４．０６ｍＬ、１．１当量）を、５－クロロ－６－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、－７０℃において、Ｎ２下で添加し、次に、混合物を１時間撹拌し、次にＣＯ２（３２５．２４ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を－７０℃で添加することによってクエンチし、次に、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、次に、５０ｍＬの水で希釈し、濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１、１％ＡｃＯＨを含有する）。生成物である５－クロロ－６－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率２７．８９％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000145
５－クロロ－６－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（７５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（２Ｍ、４．２９ｍＬ、４．２２当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、混合物を７５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料８が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次に、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７６．１９％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000146
５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１７５ｍｇ、８１５．５４ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１９８．３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１８７．４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、ＬｉＣｌ（１００ｍＬ、３％）の溶液に添加し、濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１）。生成物である５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１２６．３ｍｇ、３５９．７９ｕｍｏｌ、収率４４．１２％、純度９９．６５５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 9.82 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.03 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.68 (br dd, J = 2.2, 6.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
（実施例６０）
ＭＰＬ－０６５
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000147
５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、９３２．０５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２２６．７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物３０℃で０．５時間撹拌し、次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（１７７．８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料７が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～５００：１）。生成物である５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（８９．２ｍｇ、２７１．５５ｕｍｏｌ、収率２９．１３％、純度９８．５７２％）を、白色の固体として得た。純度はＬＣＭＳから得ている。生成物を１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.48 (s, 1H), 8.49 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 1.40 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=9.8 Hz, 6H).
（実施例６１）
ＭＰＬ－０６５Ａ
５－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000148
５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１７５ｍｇ、８１５．５４ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１９８．３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に、シクロオクタンアミン（１５５．６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、ＬｉＣｌ（１００ｍｌ、３％）の溶液に添加し、濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１）。生成物である５－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５１．３ｍｇ、１５７．０３ｕｍｏｌ、収率１９．２５％、純度９９．１１３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.57 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 12H), 1.77 - 1.54 (m, 1H).
（実施例６２）
ＭＰＬ－０６６
スキーム
Figure 2022549345000149
４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022549345000150
４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．２ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｍ－ＣＰＢＡ（１７．９２ｇ、８３．０５ｍｍｏｌ、純度８０％、４当量）を、０℃で滴下添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主な出発材料であることが示された。混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）を添加し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３を滴下添加することによって、クエンチした。混合物をジクロロメタン：メタノール（Ｖ：Ｖ＝１０：１）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：２～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）。化合物である４，５－ジフルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（３．３５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、収率７５．８７％、純度８０％）を、白色の固体として得た。
メチル６－クロロ－４，５－ジフルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000151
４，５－ジフルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（２．８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＭＤＳ（２．６６ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、１当量）およびメチルカルボノクロリデート（４．６７ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ、３．８２ｍＬ、３当量）（９．５５ｇ）を０℃で添加した。混合物を、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。混合物を、ＴＨＦがなくなるまで減圧下で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。化合物であるメチル６－クロロ－４，５－ジフルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２．３１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、収率３９．８４％、純度７０％）を、白色の固体として得た。
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000152
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２．３１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１１ｍＬ、２．３５当量）を添加した。混合物を、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。混合物を、ＴＨＦがなくなるまで減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。化合物である６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．４６０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率４９．５９％、純度６０％）を、白色の固体として得た。
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000153
ＮａＨ（１．３８ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ、純度６０％、１０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ２下、６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、次に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．９７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で、Ｎ２下で添加した。混合物を、１０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が存在しないことが示された。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で、－０℃でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたヘキサン相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。生成物である６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率８３．７９％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000154
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．２２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（１．０７ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（２６０．４５ｍｇ、３５５．９５ｕｍｏｌ、０．１当量）溶液に、ＤＭＥ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）。生成物である４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８５０．２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率６６．７０％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000155
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の、－７８℃でＮ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．１６ｍＬ、１．５当量）を滴下して処理した。反応液を１．５時間撹拌した。混合物を、１０．５時間、１０℃で、ＣＯ２（６８．２７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で、－７８℃でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせたヘキサン相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物である４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４２７ｍｇ、６９９．３５ｕｍｏｌ、収率４５．０８％、純度６０％）を、白色の油状物として得た。
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000156
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２７２．９７ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、８１８．９１ｕＬ、３当量）を滴下添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。混合物を、ＴＨＦがなくなるまで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。化合物である４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２６ｍｇ、９１．９１ｕｍｏｌ、収率３３．６７％、純度７５％）を、白色の固体として得た。
４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000157
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４６ｍｇ、２１６．８２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３８．６７ｍｇ、２３８．５１ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（３４．８９ｍｇ、２２７．６７ｕｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。粗製生成物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。化合物である４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６．４ｍｇ、１８．４２ｕｍｏｌ、収率８．５０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.92 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.12 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.64 (br d, J=2.7Hz, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).
（実施例６３）
ＭＰＬ－０６７
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000158
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３３．６３ｍｇ、２０７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（２６．３９ｍｇ、２０７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。粗製生成物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（８．４ｍｇ、２５．９６ｕｍｏｌ、収率１３．７７％、純度９９．３２６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ３２２．［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (br s, 1H), 8.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.72 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.67 (br d, J=9.4 Hz,2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.29 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 0.93 (d, J=8.2 Hz, 6H).
（実施例６４）
ＭＰＬ－０７０
スキーム
Figure 2022549345000159
５，６－ジメチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000160
５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３１ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．０５ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物６が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４０ｍＬ／分）。化合物である５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率５５．７３％）を、白色の固体として得た。
５，６－ジメチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000161
５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．６２ｍＬ、１．０５当量）を－７８℃で滴下添加した。添加後、混合物をこの温度で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、次に、得られた混合物を－７８℃で２時間、ＣＯ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応７が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出剤、４０ｍＬ／分）。化合物である５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１．３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率７５．５９％）を、白色の固体として得た。
５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000162
５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１２ｍＬ、７．５１当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物８が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、沈殿物が形成されるまで酸性化し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。粗製物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。薄い色の固体としての、粗製生成物である５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（０．５２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率８２．１７％、純度９６％）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
５，６－ジメチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000163
５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１５ｇ、７８８．６５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１９１．８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１４５．０５ｍｇ、９４６．３８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物９が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物である５，６－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、５５３．０９ｕｍｏｌ、収率７０．１３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =11.73 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (br d,J=2.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 1.95 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 1.82 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.24 (s,3H), 1.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 6H);
（実施例６５）
ＭＰＬ－０７１
Ｎ－シクロオクチル－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000164
５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５２５．７７ｕｍｏｌ、１当量）のをＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１０．８３ｍｇ、６８３．５０ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。シクロオクタンアミン（８６．９６ｍｇ、６８３．５０ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物であるＮ－シクロオクチル－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６５ｍｇ、２１５．１０ｕｍｏｌ、収率４０．９１％、純度９９．０８％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによって確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.71 (s, 1H), 8.12 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s,3H), 1.82 - 1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.45 (m, 8H).
（実施例６６）
ＭＰＬ－０９２
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000165
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１７．０２ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１１０．６１ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。次に、粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（２０～７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物である４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、９４．３６ｕｍｏｌ、収率１７．００％、純度９９．２０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.47 (br s, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.07 (br t, J=7.0Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.70 (br dd, J=5.5, 12.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 4H), 1.07 - 1.03 (m, 6H).
（実施例６７）
ＭＰＬ－０９３
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000166
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１７．０２ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、シクロオクタンアミン（９１．８２ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。残留物を、さらに精製せずに送出した。化合物であるＮ－シクロオクチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、２３８．２２ｕｍｏｌ、収率４２．９１％、純度９８．４７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.40 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.52 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 7H).
（実施例６８）
ＭＰＬ－０９４
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000167
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０８．０２ｍｇ、６６６．１６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（８４．７５ｍｇ、６６６．１６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物質量が検出されたことが示された。反応混合物を水（１５ｍｌ）に添加した。次に、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製生成物を得た。生成物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３６．５ｍｇ、１１９．８４ｕｍｏｌ、収率２１．５９％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (br s, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.52 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 1.68 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 0.94 (d, J=8.8 Hz, 6H).
（実施例６９）
ＭＰＬ－０９５
スキーム
Figure 2022549345000168
４－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000169
４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（３．１１ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴｏｓＣｌ（３．９１ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＭＡＰ（１９２．８３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（３．１９ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４０ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物である４－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、収率８５．６８％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022549345000170
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中４－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（４ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．６７ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、２当量）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（５８２．０４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物を１１０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。これを５％ＬｉＣｌ水溶液（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、８０ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物である１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（６９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率１８．３４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
４－シアノ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000171
１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（６９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．５１ｍＬ、１．３当量）を－７８℃において、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。次いで次に、混合物を、－７８℃において、ＣＯ２（１０２．１３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）雰囲気下で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応を、－７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。かなりの白色沈殿が生じ、それを濾過した。ケーキを減圧下で乾燥させた。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。化合物である４－シアノ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000172
４－シアノ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２０ｍＬ、６．８３当量）を添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。化合物である４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率３４．４７％、純度９０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ（yrrolo）［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000173
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、３２０．５９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５１．９８ｍｇ、３２０．５９ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（６３．８８ｍｇ、４１６．７７ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１１分）。化合物である４－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、６２．０３ｕｍｏｌ、収率１９．３５％、純度１００％）を、白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.78 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 4.38 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.08 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.82 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H).
（実施例７０）
ＭＰＬ－０９６
４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000174
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５３４．３２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１２．６３ｍｇ、６９４．６１ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。シクロオクタンアミン（１．９２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、２８．２５当量）を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７２％、１１分）。次に、分取ＴＬＣによって精製した（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）。化合物である４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、３３．７４ｕｍｏｌ、収率６．３１％、純度１００％）を、白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CDCl3-d) 10.71 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.39 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 2.05 -1.96(m, 2H), 1.75 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 8H).
（実施例７１）
ＭＰＬ－０９７
４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000175
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、３２０．５９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６７．５８ｍｇ、４１６．７７ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（５３．０２ｍｇ、４１６．７７ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～６８％、１１分）。化合物である４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、４９．４４ｕｍｏｌ、収率１５．４２％、純度９７．６９％）を、白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.78 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 1.68 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=9.2 Hz, 5H), 0.97 - 0.89 (m, 1H).
（実施例７２）
ＭＰＬ－１０６
４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000176
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０８．０２ｍｇ、６６６．１６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（１０２．１０ｍｇ、６６６．１６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去し、水（２０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２００：１）。生成物である４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１２．３ｍｇ、３５６．０７ｕｍｏｌ、収率６４．１４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.50 (br s, 1H), 8.33 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=5.3, 10.4 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.40 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.27 (br s, 1H), 1.14 (dd, J=4.7, 13.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
（実施例７３）
ＭＰＬ－１０７
４－シアノ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000177
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１１０ｍｇ、５８７．７５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１４．３６ｍｇ、７０５．３０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（１０８．１０ｍｇ、７０５．３０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料４が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４－シアノ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１２９．２ｍｇ、４００．７４ｕｍｏｌ、収率６８．１８％、純度１００％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.80 (br s, 1H), 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 1.17 (dd, J=4.6, 12.8 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
（実施例７４）
ＭＰＬ－１０９
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000178
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２７７．５７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６７．５１ｍｇ、４１６．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５９．６６ｍｇ、４１６．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料６が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４０．３ｍｇ、１２２．８１ｕｍｏｌ、収率４４．２４％、純度９３．０７２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.43 (br s, 1H), 8.32 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 1.99 (br s, 2H), 1.59 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 0.78 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H), 0.12 - 0.01 (m, 6H).
（実施例７５）
ＭＰＬ－１１０
４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000179
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６００．００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、９．６９ｅ－１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８０４．７０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（７１１．１６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＭｅＯＨ中）によって、反応が消費されたことが示された。混合物を、水（５０ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。生成物である４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７０５．１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率６６．１８％、純度９７．０２６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.84 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.73 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H), 0.62 (dt, J=4.5, 14.1 Hz, 2H), 0.12 - 0.01 (m, 6H).
（実施例７６）
ＭＰＬ－１１１
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000180
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（０．２ｇ、８６９．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ、ＣａＨ２により乾燥）溶液に、ＣＤＩ（１８３．１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１６１．８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、１５℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）に混合した。濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５８．７ｍｇ、７０５．９６ｕｍｏｌ、収率８１．２４％、純度９６．９９２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (br s, 1 H) 8.45 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 1.92 (br dd, J=9.23, 3.59 Hz, 2 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 0.69 (br d, J=14.50 Hz, 2 H) 0.53 (td, J=14.19, 4.73 Hz, 2 H) 0.00 (s, 3 H) -0.07 --0.03 (m, 3 H).
（実施例７７）
ＭＰＬ－１１８
Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000181
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６０．１３ｍｇ、３７０．８２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（４７．１８ｍｇ、３７０．８２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を３０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１１分）。生成物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３．６ｍｇ、７６．５８ｕｍｏｌ、収率２４．７８％、純度９８．４４５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.23 (br s, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.72 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.51 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=7.9 Hz, 6H).
（実施例７８）
ＭＰＬ－１２０
５－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000182
５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５２０．３７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０９．６９ｍｇ、６７６．４８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１０３．６８ｍｇ、６７６．４８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％、１１分）。化合物である５－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１１７．８７ｕｍｏｌ、収率２２．６５％、純度９６．４８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.97 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.36 (quin, J=8.1Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.41 (br s, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.79 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.68 (br dd, J=6.5, 11.9 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 6H).
（実施例７９）
ＭＰＬ－１２１
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000183
５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５２０．３７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０９．６９ｍｇ、６７６．４８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（８６．０７ｍｇ、６７６．４８ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。残留物を、さらなる精製なしに送出した。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、２５３．７１ｕｍｏｌ、収率４８．７６％、純度９５．５８％）を、黄色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.71 (br s, 1H), 8.46 - 8.29 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m,1H), 1.64 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s,3H).
（実施例８０）
ＭＰＬ－１２２
７－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000184
７－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０６．０１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４３．４３ｍｇ、２６７．８２ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（３７．８９ｍｇ、２４７．２２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料および主要な所望の化合物が存在することが示された。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１６ｍｇ、０．６当量）を添加し、混合物を３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料および主要な所望の化合物が存在することが示された。［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（７５．１４ｍｇ、２６７．８２ｕｍｏｌ、１．３当量）および１－メチルイミダゾール（５０．７４ｍｇ、６１８．０４ｕｍｏｌ、４９．２７ｕＬ、３当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３）。化合物である７－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、４５．４４ｕｍｏｌ、収率２２．０５％、純度９９．７８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) 10.08 (br s, 1H), 7.20 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.13 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m,1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (br dd, J=2.1, 6.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.11 (s,3H), 0.93 (d, J=10.1 Hz, 1H).
（実施例８１）
ＭＰＬ－１２４
５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000185
５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、２７２．４６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６６．２７ｍｇ、４０８．６９ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（６２．６４ｍｇ、４０８．６９ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物である５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、９４．９１ｕｍｏｌ、収率３４．８３％、純度９８．５２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.39 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m,1H), 2.37 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.08 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.81 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.71 (br dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 4H),1.08 - 1.04 (m, 6H).
（実施例８２）
ＭＰＬ－１２５
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000186
５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、４５４．１０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９５．７２ｍｇ、５９０．３３ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（７５．１１ｍｇ、５９０．３３ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、１２ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．２）を合わせ、蒸発させた。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、５０．３１ｕｍｏｌ、収率１１．０８％、純度９５．７２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.86 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H),1.65 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 0.92 (br d, J=10.7 Hz, 6H).
（実施例８３）
ＭＰＬ－１２８
５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000187
５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、３８８．６０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８１．９１ｍｇ、５０５．１７ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（７７．４２ｍｇ、５０５．１７ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（３８．５ｍｇ、０．５当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物である５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１５８．２４ｕｍｏｌ、収率４０．７２％、純度９９．８１％）を、白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.44 (br t, J=11.9Hz, 1H), 2.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.81 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.71 (br dd, J=6.5, 12.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (d,J=9.6 Hz, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 6H).
（実施例８４）
ＭＰＬ－１２９
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000188
５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、３３３．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７０．２１ｍｇ、４３３．０１ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（５５．０９ｍｇ、４３３．０１ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（２８ｍｇ、０．５当量）を添加した。混合物を、３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないが、１つの主要な生成物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。次に、粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７５％、１１分）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１７２．８０ｕｍｏｌ、収率５１．８８％、純度１００％）を、白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) 10.39 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 1.97 -1.91 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
（実施例８５）
ＭＰＬ－１３０
スキーム
Figure 2022549345000189
５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－３ａＨ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000190
５－ブロモ－３ａＨ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５０４．５３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（４７６．８８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をさらに０．５時間、同じ温度で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。生成物である５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－３ａＨ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８６．４８％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
メチル２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000191
５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６．８５ｍｇ、１１９．５９ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＰＰｈ３（６２．７３ｍｇ、２３９．１８ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＴＥＡ（６０５．０６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３２．２７ｕＬ、５当量）を添加した。混合物をＣＯで３回脱気し、８０℃で１０８時間、３ａｔｍの一酸化炭素下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つのピークが検出され、反応物６が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過し、フィルターを減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。粗製生成物であるメチル２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率９４．１１％）を、褐色の固体として得、精製なしに次のステップのために直接使用した。
２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000192
メチル２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、４．２６ｍＬ、７．５６当量）（水中）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料７が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、ＥｔＯＡｃ（２０Ｍｌ×２）で抽出した。合わせた無機層を減圧下で濃縮して、残留物（２ｍＬ）を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５６％、１１分）。生成物である２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸（５．２ｍｇ、１４．７０ｕｍｏｌ、収率１．３１％、純度９６．４８２％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.41 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 2.45 (br s, 2H), 2.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 1.73 (br dd, J=7.2, 12.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H), 1.09 - 1.04 (m, 6H).
（実施例８６および８７）
ＭＰＬ－１３１およびＭＰＬ－１３３
スキーム
Figure 2022549345000193
５－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３ａＨ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000194
５－ブロモ－３ａＨ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５０４．５３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（３９５．８７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をさらに０．５時間、同じ温度で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出され、反応物１が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次に水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。生成物である５－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３ａＨ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率７５．３７％、純度９９．５６３％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．０［Ｍ］＋
２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000195
５－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５．２５ｍｇ、１５７．０３ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＰＰｈ３（８２．３７ｍｇ、３１４．０６ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＴＥＡ（７９４．４９ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を、ＣＯで３回脱気し、８０℃で１０８時間、３ａｔｍの一酸化炭素下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つのピークが検出され、反応物３が消費されたことが示された。混合物を濾過し、フィルターを減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、精製なしに次のステップのために直接使用した。粗製生成物であるメチル２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率９６．６７％）を、褐色の固体として得、精製なしに次のステップのために直接使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000196
メチル２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）（粗製生成物は、５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド５０ｍｇを含有した）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、５．７４ｍＬ、７．５６当量）（水中）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料４が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた無機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た（２ｍＬ）。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５１％、１１分）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％、１０分）によって精製した。生成物である２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸（５ｍｇ、１５．８４ｕｍｏｌ、収率１．０４％、純度９９．９０３％）を、白色の固体として得た。純度はＬＣＭＳから得られ、生成物は、Ｈ ＮＭＲにより確認した。および生成物２である２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率７３．１１％）を、白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (br s, 1H), 8.90-8.83 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.78 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
Ｎ２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022549345000197
２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸（８０．００ｍｇ、２５３．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６１．７０ｍｇ、３８０．５１ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４４．４５ｍｇ、３８０．５１ｕｍｏｌ、４８．８５ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、５分間撹拌し、次に濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～５４％、１１分）。生成物であるＮ２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド（１９．２ｍｇ、６０．９９ｕｍｏｌ、収率２４．０４％、純度９９．８７２％）を白色の固体として得た。純度はＬＣＭＳから得た。生成物は、１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 1.67 (br dd, J=3.8, 13.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (d, J=11.6 Hz, 6H).
（実施例８８）
ＭＰＬ－１３２
Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022549345000198
２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸（１００．００ｍｇ、２９２．９１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７１．２４ｍｇ、４３９．３６ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５１．３３ｍｇ、４３９．３６ｕｍｏｌ、５６．４１ｕＬ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が消費され、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を、後処理せずに、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６３％、１１分）。生成物であるＮ２－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド（３３．１ｍｇ、９７．０２ｕｍｏｌ、収率３３．１２％、純度９９．７８３％）を、白色の固体として得た。純度はＬＣＭＳから得ている。生成物は１Ｈ ＮＭＲによって確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.69 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J=2.1, 6.4, 13.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H), 1.09 - 1.05 (m, 6H).
（実施例８９）
ＭＰＬ－１３４
５－フルオロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000199
５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、２０６．０１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５０．１１ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（４７．３６ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をさらに０．５時間にわたり、同じ温度で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、１１分）。生成物である５－フルオロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３．６ｍｇ、７１．６４ｕｍｏｌ、収率３４．７８％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.05 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m,2H), 2.08 (s, 1H), 1.94 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=2.0, 6.5, 13.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 4H), 1.07 (t, J=3.5 Hz, 6H).
（実施例９０）
ＭＰＬ－１３５
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000200
５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５７．５２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６２．６３ｍｇ、３８６．２７ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌し、次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（４９．１４ｍｇ、３８６．２７ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、さらに０．５時間にわたり同じ温度で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。生成物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５６．６ｍｇ、１８６．５７ｕｍｏｌ、収率７２．４５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) =12.02 (br s, 1H), 8.43 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.94 (d, J=8.1 Hz, 6H).
（実施例９１）
ＭＰＬ－１３８
スキーム
Figure 2022549345000201
５－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022549345000202
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（７７０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２７０．８３ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次に、ＴｏｓＣｌ（１．７２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配、２０ｇシリカカラム）。すべての画分を合わせ、蒸発させた。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率７３．５３％、純度９８％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000203
５－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．５４ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で添加した。次に、混合物を－７８℃で、ＣＯ２（１４９．０７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）下で０．５時間、撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣによって、出発材料が存在せず、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、次に、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液ケーキを濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（１０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、２０ｇシリカカラム）。ＴＬＣによって生成物を含有することが見出されたすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）を合わせ、蒸発させた。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（０．９８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率７５．３２％、純度９６％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000204
ＮａＯＨ（２Ｍ、３．５０ｍＬ、４．６１当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中５－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に。混合物を、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、次に、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液ケーキを濃縮して、粗製生成物を得た。残留物を、さらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率７３．６５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000205
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（４２．８５ｍｇ、２７９．６１ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＣＤＩ（７５．５６ｍｇ、４６６．０２ｕｍｏｌ、２当量）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中に添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌し、次に、５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３３．０１ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８４％、１１分）。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９．２ｍｇ、２５．５１ｕｍｏｌ、収率１０．９５％、純度９７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =1.02 - 1.10 (m, 1 H) 1.06 (s, 3 H) 1.19 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.23 (s, 3 H) 1.71 (br dd, J=11.86, 6.24 Hz, 1 H) 1.81 (br t, J=5.01 Hz, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 2.08 (br t, J=7.34 Hz, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 4.29 - 4.47 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.70 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 12.64 (br s, 1 H).
（実施例９２）
ＭＰＬ－１３９
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000206
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８６．４１ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（６０．４５ｍｇ、３７２．８２ｕｍｏｌ、２当量）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中に添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（２８．４６ｍｇ、２２３．６９ｕｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、２５℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が消費され、所望の生成物が存在しないことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（４ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～７７％、１１分）。化合物である５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（８．５ｍｇ、２５．９９ｕｍｏｌ、収率１３．９４％、純度９９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.00 - 1.12 (m, 6 H) 1.19 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.23 (s, 3 H) 1.70 (br dd, J=12.10, 6.48 Hz, 1 H) 1.81 (br t, J=5.26 Hz,1 H) 1.94 (br s, 1 H) 2.07 (br t, J=7.21 Hz, 1 H) 2.30 - 2.45 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 31 H) 4.36 (quin, J=8.01 Hz, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.53 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 12.54 (br s, 1 H).
（実施例９３）
ＭＰＬ－１４１
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000207
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（０．１ｇ、５１５．０３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ、ＣａＨ２により乾燥）溶液に、ＣＤＩ（１００．２１ｍｇ、６１８．０４ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（７８．６３ｍｇ、６１８．０４ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に滴下した。生成物を白色の固体として単離した。濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（８ｍＬ）に再溶解し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製した（ＦＡ条件、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、１１分）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、５９．３３ｕｍｏｌ、収率１１．５２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.95 (d, J=10.68 Hz, 6 H) 1.26 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 (br d, J=12.36 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 (br dd, J=13.12,3.81 Hz, 2 H) 2.49 (d, J=3.05 Hz, 3 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 8.53 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 12.38 (br s, 1 H).
（実施例９４）
ＭＰＬ－１５４
４－フルオロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000208
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２７７．５７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（８４．２６ｍｇ、８３２．７１ｕｍｏｌ、１１５．９０ｕＬ、３当量）およびＣＤＩ（５８．５１ｍｇ、３６０．８４ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。スピロ［２．５］オクタン－６－アミン（５３．８５ｍｇ、３３３．０８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を添加し、混合物を３０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料および主な所望の化合物が存在することが示された。［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０１．２４ｍｇ、３６０．８４ｕｍｏｌ、１．３当量）および１－メチルイミダゾール（６８．３７ｍｇ、８３２．７１ｕｍｏｌ、６６．３８ｕＬ、３当量）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）。次に、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７０％、１１分）。化合物である４－フルオロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、６９．６１ｕｍｏｌ、収率２５．０８％、純度１００％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによって確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) = 8.32 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (br dd, J=5.6, 9.7 Hz, 1H), 3.95 (br t, J=11.2 Hz,1H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.01 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 0.34 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=6.7 Hz, 2H).
（実施例９５）
ＭＰＬ－１５５
Ｎ－（２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000209
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０．２８ｍｇ、２７９．１０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９０．５１ｍｇ、５５８．２０ｕｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（５６．４８ｍｇ、５５８．２０ｕｍｏｌ、７７．６９ｕＬ、２当量）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を、３０℃で０．５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に、２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－アミン（５３．９９ｍｇ、２７３．２４ｕｍｏｌ、９．７９ｅ－１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を、３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が依然として存在し、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７０％、１１分）。化合物であるＮ－（２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７．２ｍｇ、２１．１６ｕｍｏｌ、収率７．５８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.25 (br t, J=8.54 Hz, 2 H) 1.37 - 1.62 (m, 4 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.89 (br dd, J=12.44, 3.28 Hz, 2 H) 3.83 - 3.98 (m,1 H) 7.01 (dd, J=10.22, 5.34 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.32, 5.42 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=7.78 Hz, 1 H) 12.48 (br s, 1 H).
（実施例９６）
ＭＰＬ－１５７
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000210
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０．３９ｍｇ、１６８．６９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン（３０ｍｇ、１８５．５６ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）、１－メチルイミダゾール（５５．４０ｍｇ、６７４．７７ｕｍｏｌ、５３．７９ｕＬ、４当量）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６１．５３ｍｇ、２１９．３０ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７４％、１１分）。化合物であるＮ－（３－ビシクロ［３．２．１］オクタニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、３４．３６ｕｍｏｌ、収率２０．３７％、純度９８．７２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 8.31 (dd, J=5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (dd, J=5.5, 9.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 2.30 (br s, 2H), 1.91 -1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 4H).
（実施例９７）
ＭＰＬ－１５８
４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000211
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキサンアミン（１２０．９９ｍｇ、７２１．６８ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）、１－メチルイミダゾール（２２７．８８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２２１．２５ｕＬ、５当量）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２３３．６４ｍｇ、８３２．７１ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に希釈し、次に凍結乾燥させた。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７０％、１１分）。化合物である４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１３３．８０ｕｍｏｌ、収率２４．１０％、純度９８．１１％）を、白色の固体として得、これはＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲによって確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 - 12.40 (m, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.97 -3.94 (m, 0.8H), 3.81 (br s, 0.2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.54 (q, J=8.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 1.2H), 1.36 - 1.30 (m, 1.5H), 1.27 (s, 0.3H).
（実施例９８）
ＭＰＬ－１６１
Ｎ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000212
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２７７．５７ｕｍｏｌ、１当量）およびビシクロ［２．２．２］オクタン－４－アミン（６７．３１ｍｇ、４１６．３５ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５６．２６ｍｇ、４１６．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣＩ（７９．８１ｍｇ、４１６．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）ＴＥＡ（８４．２６ｍｇ、８３２．７１ｕｍｏｌ、１１５．９０ｕＬ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で４時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。生成物であるＮ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６８．２ｍｇ、２３２．８２ｕｍｏｌ、収率８３．８８％、純度９８．０９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) = 12.37 (br s, 1H), 8.31 (dd, J=5.4, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).
（実施例９９）
ＭＰＬ－１６３
４－クロロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000213
スピロ［２．５］オクタン－６－アミン（５３．８５ｍｇ、３３３．０８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５４．５７ｍｇ、２７７．５７ｕｍｏｌ、１当量）、１－メチルイミダゾール（９１．１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８８．５０ｕＬ、４当量）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１１６．８２ｍｇ、４１６．３５ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料および主要な所望の化合物が存在することが示された。反応液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６０％、１１分）。化合物である４－クロロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、９８．３２ｕｍｏｌ、収率３５．４２％、純度９９．５６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m,2H), 1.01 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 0.37 - 0.33 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H).
（実施例１００）
ＭＰＬ－１６４
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000214
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５４．３４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４９．４９ｍｇ、３０５．２０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－アミン（６０．３２ｍｇ、３０５．２０ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を３０℃においてＮ２下で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。化合物である４－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５．３ｍｇ、１５．５７ｕｍｏｌ、収率６．１２％、純度９９．８３３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) = 8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 2.03 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.83 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.17 - 1.08 (m, 2H).
（実施例１０１）
ＭＰＬ－１６７
４－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000215
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５０８．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１－メチルイミダゾール（２０８．８２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２０２．７４ｕＬ、５当量）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２１４．０８ｍｇ、７６３．０１ｕｍｏｌ、１．５当量）および４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキサンアミン（１１０．８６ｍｇ、６６１．２７ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５５％、１１分）。生成物である４－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、６４．１１ｕｍｏｌ、収率１２．６０％、純度９９．３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.2 Hz, 0.3H), 8.54 (d, J=7.6 Hz, 0.7H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 0.7H), 3.88 (br s, 0.3H), 1.89 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.35 (s, 0.5H), 1.30 (s, 0.5H).
（実施例１０２）
ＭＰＬ－１６９
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000216
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５４．３４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８２．４８ｍｇ、５０８．６７ｕｍｏｌ、２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を３０℃で０．５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－アミン（３８．２１ｍｇ、３０５．２０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８３％、９分）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０．６ｍｇ、３４．５４ｕｍｏｌ、収率１３．５８％、純度９９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =0.95 - 1.10 (m, 6 H) 1.23 (br s, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.49 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.47 (dd, J=10.03, 2.45 Hz, 1 H) 5.55 - 5.61 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.78 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 12.49 (br s, 1 H).
（実施例１０３）
ＭＰＬ－１７０
Ｎ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000217
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５４．３４ｕｍｏｌ、１当量）およびビシクロ［２．２．２］オクタン－４－アミン（６１．６８ｍｇ、３８１．５０ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５１．５５ｍｇ、３８１．５０ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＥＤＣＩ（７３．１３ｍｇ、３８１．５０ｕｍｏｌ、１．５当量）ＴＥＡ（７７．２１ｍｇ、７６３．０１ｕｍｏｌ、１０６．２０ｕＬ、３当量）を添加し、混合物をＮ２下で２５℃において４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。生成物であるＮ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５４．９ｍｇ、１７９．６７ｕｍｏｌ、収率７０．６４％、純度９９．４１７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) = 12.34 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.52 (m, 1H).
（実施例１０４）
ＭＰＬ－１７４
スキーム
Figure 2022549345000218
３－ブロモ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000219
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（８３７．１２ｍｇ、２０．９３ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＴｏｓＣｌ（１．８６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、出発材料３が消費され、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である３－ブロモ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、収率６９．８９％）を、褐色の固体として得た。
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000220
３－ブロモ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびメチルボロン酸（６４８．５２ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＭＥ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３４４．４９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８８．４７ｍｇ、１０８．３４ｕｍｏｌ、０．１当量）、メチルボロン酸（６４８．５２ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＥを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率１４３．１５％、純度４０％）を、白色の固体として得た。
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000221
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．１８ｍＬ、１．５当量）を－７８℃においてＮ２下で添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次にＣＯ２（６９．４１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。次にＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率９１．０１％）を、白色の固体として得た。
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000222
４－フルオロ－３－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２．１８ｍＬ、３．０４当量）を添加し、混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。濃縮後、粗製生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。生成物である４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、４５３．２３ｕｍｏｌ、収率３１．５８％、純度４０％）を、褐色の固体として得た。
４－フルオロ－３－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000223
４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２７５．５９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（２６０．４９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物７が消費され、所望の質量が検出されたことが示された。残留物を、さらなる後処理なしに分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８８％、１１分）。生成物である４－フルオロ－３－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３７．６ｍｇ、１１３．４８ｕｍｏｌ、収率１０．０２％、純度９９．４１７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 9.94 (br s, 1H), 8.37 (dd, J=5.4, 7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=5.4, 10.6 Hz, 1H), 5.95 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.69 (ddd, J=2.4, 6.0, 14.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=9.9 Hz, 1H).
（実施例１０５）
ＭＰＬ－１８７
４－クロロ－６－オキシド－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イウム－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000224
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、２７１．２２ｕｍｏｌ、１当量）およびｍ－ＣＰＢＡ（１７５．５１ｍｇ、８１３．６５ｕｍｏｌ、純度８０％、３当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に。混合物を３０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、大部分の出発材料が消費されたことが示された。混合物をＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ×３、１０：１）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。生成物である４－クロロ－６－オキシド－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イウム－２－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、２９．９０ｕｍｏｌ、収率１１．０２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。純度はＬＣＭＳによるものであり、生成物を１Ｈ ＮＭＲで確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 8.63 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.37 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.38 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.36 (m, 1H), 2.07 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 1.69 (br dd, J=6.4, 11.7 Hz,1H), 1.23 (s, 4H), 1.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 6H).
（実施例１０６）
ＭＰＬ－１８８
４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000225
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、２２２．０５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４３．２１ｍｇ、２６６．４７ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（４０．８４ｍｇ、２６６．４７ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料１が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍｌ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１９．９ｍｇ、６３．１０ｕｍｏｌ、収率２８．４２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.78 (ddd, J=4.2, 9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (br t, J=12.7 Hz, 1H), 1.17 (dd, J=4.9, 13.0 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
（実施例１０７）
ＭＰＬ－１８９
４－クロロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000226
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、７６３．０１ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１４８．４６ｍｇ、９１５．６１ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（１４０．３３ｍｇ、９１５．６１ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料は示されなかった。反応混合物を水（２０ｍｌ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。生成物である４－クロロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１９６．１ｍｇ、５９０．９５ｕｍｏｌ、収率７７．４５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.78 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (dt, J=4.0, 10.3 Hz, 1H), 1.27 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.19 (dd, J=5.0, 12.9 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
（実施例１０８）
ＭＰＬ－１９１
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000227
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２１６．０４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１９０．９３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料は示されなかった。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加した。次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。１００℃におけるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）からの再結晶化により粗製生成物を精製して、粗製生成物を得た。所望の生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７０％、１１分）。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥させて、ｐ２を得た。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５４．９ｍｇ、１７７．０６ｕｍｏｌ、収率１５．９５％、純度９８．５％）を、白色の固体として得た。生成物である２Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１２１．８０ｕｍｏｌ、収率１０．９７％、純度９３．０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.74 (dt, J=8.5, 11.1 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
（実施例１０９）
ＭＰＬ－１９２
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000228
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、７６３．０１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１６０．８４ｍｇ、９９１．９１ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１４２．１４ｍｇ、９９１．９１ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、さらなる精製なしに凍結乾燥した。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１６．２ｍｇ、３４２．０６ｕｍｏｌ、収率４４．８３％、純度９４．７５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ= 10.78 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 6.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 0.89 - 0.71 (m, 4H), 0.10 (d, J=16.5 Hz, 6H).
（実施例１１０）
ＭＰＬ－１９４
４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000229
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５１５．０３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０８．５７ｍｇ、６６９．５４ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（１０２．６２ｍｇ、６６９．５４ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１～２：１）。ＬＣＭＳから、生成物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、超音波の中で２時間希釈した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥された。４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、３０３．５７ｕｍｏｌ、１当量）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、超音波の中で２時間希釈した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。化合物である４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６５ｍｇ、１９６．３４ｕｍｏｌ、収率６４．６８％、純度９９．５０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) 9.57 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.16 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.64 - 2.61(m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.84 (tdd, J=3.9, 8.4, 16.4 Hz, 1H), 1.74 (t, J=4.5 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J=4.4, 9.4, 13.9 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.30 - 1.23(m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
（実施例１１１）
ＭＰＬ－１９５
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000230
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）（ＣａＨ２で乾燥させた）溶液に、ＣＤＩ（２７７．１６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次に１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（２６１．９７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物をさらに１２時間３０℃で撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物３が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。反応混合物を水（３０ｍＬ）へと滴下した。生成物を白色の固体として単離した。濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）で洗浄して、生成物を生成し、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１８／分において０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤）。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）によって、生成物を含有することが判明したすべての画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２９７ｍｇ、８５４．３５ｕｍｏｌ、収率５９．９８％、純度９９．４９２％）を、薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.37 (br s, 1 H), 2.51 - 2.54 (m, 3 H), 2.18 (br t, J=11.74 Hz, 1 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.14 (dd, J=12.72, 4.89 Hz, 1 H), 0.95 (s, 3 H), 0.85(s, 3 H), 0.76 (s, 3 H).
（実施例１１２）
ＭＰＬ－１９６
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000231
６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１６０ｍｇ、７６４．９１ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１４８．８４ｍｇ、９１７．９０ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１３１．５４ｍｇ、９１７．９０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料は示されなかった。ＴＬＣによって、１つのスポットが観察されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍｌ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４１．９ｍｇ、４２１．３０ｕｍｏｌ、収率５５．０８％、純度９９．３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.57 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.3, 9.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=1.8, 12.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例１１３）
ＭＰＬ－２０２
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000232
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２０２．５１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１７８．９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料は示されなかった。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加した。次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。生成物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３７．３ｍｇ、４０７．４１ｕｍｏｌ、収率３９．１５％、純度９４．２％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.02 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.6, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例１１６）
ＭＰＬ－２０８
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000233
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３３０．２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。次に１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２９１．８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を３０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）に滴下し、濾過して、粗製生成物を生成し、これをＤＭＦ（５ｍＬ）に再び溶解し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１０分）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、３２７．４８ｕｍｏｌ、収率２０．９０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (br s, 1 H), 8.26 (d, J=8.09 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.61 (td, J=11.22, 8.09 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.45 - 1.56 (m, 2 H), 0.69 (br d, J=14.50 Hz, 2 H), 0.52 (td, J=14.08, 4.81 Hz, 2 H), 0.00 (s, 3 H) -0.05 (s, 3 H).
（実施例１１７）
ＭＰＬ－２１５
４－シアノ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000234
４－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５３４．３２ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１１２．６３ｍｇ、６９４．６１ｕｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。次に（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（１１７．５７ｍｇ、６９４．６１ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、大部分の出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、次に濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。生成物である４－シアノ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５８．３ｍｇ、１５９．３２ｕｍｏｌ、収率２９．８２％、純度９２．４７８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ－ＯＨ－］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.89 (br s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.23 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 2.27 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
（実施例１１８）
ＭＰＬ－１２６
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000235
５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、４０６．９４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９２．３８ｍｇ、５６９．７１ｕｍｏｌ、１．４当量）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。次に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１０６．０３ｍｇ、６９１．７９ｕｍｏｌ、１．７当量）を上記溶液に添加し、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～２００：１）。化合物である５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２．４ｍｇ、１８７．５０ｕｍｏｌ、収率４６．０８％、純度９９．７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.26 (s, 1H), 8.67 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.40 (td, J=7.9, 16.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.10 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=6.4, 12.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 6H).
（実施例１１９）
ＭＰＬ－０６９
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000236
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、３４９．９５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８５．１２ｍｇ、５２４．９２ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（６６．７８ｍｇ、５２４．９２ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を、後処理なしに分取ＨＰＬＣによって精製した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ；移動相。［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８５％、１０分）、白色の固体（２５ｍｇ）を得、さらにＳＦＣによって精製した（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％、分）（ＳＦＣ（ｔ＝７．７１７分）。生成物である５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１２．５ｍｇ、３６．９５ｕｍｏｌ、収率１０．５６％、純度９９．８５４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.67 (br dd, J=3.5, 12.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=7.8 Hz, 6H).
（実施例１２０）
ＭＰＬ－２０７
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000237
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１５０．３２ｍｇ、９２７．０６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１３２．８５ｍｇ、９２７．０６ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇのシリカカラム）。ＴＬＣにより生成物を含有すると判明したすべての画分（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３）を合わせ、蒸発させた。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、３４１．５２ｕｍｏｌ、収率４４．２１％、純度９９．１８％）を白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 9.82 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.03 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (td, J=3.3, 9.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 4H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
（実施例１２１）
ＭＰＬ－２３７
スキーム
Figure 2022549345000238
（４，６－ジクロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000239
ＮａＨ（５２２．９２ｍｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．８１５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１当量）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を０℃においてＮ２下で添加し、次にＴＩＰＳＣｌ（１．２６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．５当量）を０℃においてＮ２下で添加した。混合物を１０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０）によって、出発材料が存在しないことが示された。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加することによって、クエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０）。生成物である（４，６－ジクロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１．１７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率７４．５４％、純度９５％）を、白色の油として得た。
（４，６－ジクロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000240
（４，６－ジクロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１．１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃においてＮ２下でｓ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、５．４２ｍＬ、２．２当量）を滴下処理した。次に反応物を３０分間撹拌した。次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（２．５３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加した。混合物を１０℃で１１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応物を０℃において飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたヘキサン相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０）。（４，６－ジクロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（０．９４２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率６９．１７％、純度８５％）を、白色の固体として得た。
４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000241
（４，６－ジクロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（０．９４２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．９１ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（プレート１：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０）によって、出発材料が存在しないことが示された。ＴＨＦがなくなるまで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。化合物である４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６２９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率９４．１５％、純度８０％）を、白色の固体として得た。
４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000242
４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４８７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２８５．０５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９０５．７４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃においてＮ２下で添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。
ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）によって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）中で０℃において滴下添加した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝７に調整した。ＴＨＦがなくなるまで、混合物を加圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたヘキサン相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。化合物である４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８０２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率７５．１９％、純度８０％）を、白色の固体として得た。
５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000243
４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（１．３３ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ２ＣＯ３（９２３．４５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で３回脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２．９６ｍｇ、２２２．７２ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。そこで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＣｌ（５０×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた相を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）。化合物である５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４０６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率５４．４０％、純度９５％）を、白色の固体として得た。化合物である５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率５５．３４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000244
５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３１ｍｇ、７２５．５８ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、－７８℃においてＮ２下で、ＬＤＡ（２Ｍ、６８９．３０ｕＬ、１．９当量）で滴下処理した。反応物を１．５時間撹拌した。混合物を１０℃で１０．５時間、ＣＯ２（１５Ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な所望の化合物が存在し、少量の出発材料（２％）が存在することが示された。残留物を、さらなる後処理なしに次のステップで直接使用した。残留物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。生成物である５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２６２．９３ｍｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000245
５－フルオロ－４，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２６２．９３ｍｇ、７２５．５７ｕｍｏｌ、１当量）溶液に。混合物に、ｐＨ＝１２となるまでＮａＯＨ（４Ｍ、８ｍＬ、４４．１０当量）を滴下添加した。反応物を３０℃～７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料が存在することが示された。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在せず、主要な所望の化合物が存在することが示された。ＴＨＦがなくなるまで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４に調節し、濾過した。ケーキをボトムフラスコに移した。残留物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。化合物である５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１０９ｍｇ、４７１．２１ｕｍｏｌ、収率６４．９４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000246
５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１０９ｍｇ、５２３．５６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１０．３６ｍｇ、６８０．６３ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（９７．５４ｍｇ、６８０．６３ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８５％、１１分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３７．４ｍｇ、１１０．０７ｕｍｏｌ、収率２１．０２％、純度９８．１４％）を白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.13 (s, 1H), 3.78 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.49 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.13 (br d, J=9.4 Hz, 2H),1.71 - 1.60 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
（実施例１２２）
ＭＰＬ－２３４
スキーム
Figure 2022549345000247
５－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000248
２，５－ジクロロピリジン－３－アミン（５ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（２．７５ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１９．５３ｇ、９２．０２ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＥ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を、１２０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、混合物が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過し、フィルターを減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である５－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（２．３ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、収率４７．３３％、純度９０％）を、緑色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５，６－ジクロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000249
５－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（２．４ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２．３６ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＮ２下で添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費されたことが示された。混合物を２００ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）。生成物である５，６－ジクロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（２．１ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、収率６３．４３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000250
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、１．５当量）に添加した。次にＴＥＡ（１．７１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（１３８．０２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）を上記溶液に添加し、１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより高く、および極性がより低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。次に残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率３４．５２％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
エチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－２－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000251
ＴＨＦ（５ｍＬ）（乾燥）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（２５１．５７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３２６．７２ｕＬ、２当量）を－６０℃に冷却した。次にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．０８ｍＬ、２．５当量）を、上記溶液に－６０℃で滴下添加し、－６０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ２（４１２．１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３２７．０７ｕＬ、１．５当量）を上記溶液に－６０℃で滴下添加し、－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（４３６ｍｇ、粗製物）を、黄色の油として得た。
５，６－ジクロロ－４－ヨード－２－メチル－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000252
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４ｍＬ、１４．７９当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（４３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）を１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、３０％の所望の質量が示された。次に反応物をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）に添加した。ＴＬＣによって、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。化合物である５，６－ジクロロ－４－ヨード－２－メチル－ピリジン－３－アミン（１１３ｍｇ、３５４．３８ｕｍｏｌ、収率３２．７６％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
４，５－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000253
５，６－ジクロロ－４－ヨード－２－メチル－ピリジン－３－アミン（１１３ｍｇ、３７３．０３ｕｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（６５．７０ｍｇ、７４６．０５ｕｍｏｌ、５２．５６ｕＬ、２当量）、ＤＡＢＣＯ（８３．６９ｍｇ、７４６．０５ｕｍｏｌ、８２．０５ｕＬ、２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６．７５ｍｇ、７４．６１ｕｍｏｌ、０．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物をＮ２下で、１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に中和した。次に沈殿物が形成し、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、収集し、凍結乾燥した。化合物４，５－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、３４８．８９ｕｍｏｌ、収率９３．５３％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000254
４，５－ジクロロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０４．０３ｕｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（３９．７０ｍｇ、２４４．８４ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（３４．９６ｍｇ、２４３．９７ｕｍｏｌ、１．２当量）を上記ステップのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液（６０ｍｇ、２０３．３０ｕｍｏｌ、１当量）に添加し、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物は、後処理せずに、分取ＨＰＬＣによって精製した。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８８％、１１分）。化合物４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９ｍｇ、２４．３０ｕｍｏｌ、収率１１．９５％、純度１００％）を、白色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.39(m, 2H), 0.69 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.07 - 0.11 (m, 6H).
（実施例１２３）
ＭＰＬ－２３６
スキーム
Figure 2022549345000255
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000256
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（６１９．７２ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。混合物を６５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分において０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（６００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率４９．４７％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000257
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（５３４．９１ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、６９４．６８ｕＬ、２当量）を添加した。混合物をｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．８４ｍＬ、２当量）に－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次にＩ２（１．１７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、９２７．２３ｕＬ、２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。次に反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、１５ｍＬを－７８℃で添加することによって、反応混合物をクエンチし、次にＨ２Ｏ、２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ、６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分において０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（８７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８８．００％、純度９０％）を、黄色の固体として得た（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000258
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０．００ｍＬ、３８．６６当量）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、次に混合物を３０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製生成物を次のステップで直接使用した。化合物である６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。
５－クロロ－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000259
６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（１８４．４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１４７．５５ｕＬ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７．０２ｍｇ、２０９．４４ｕｍｏｌ、０．２当量）、ＤＡＢＣＯ（２３４．９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２３０．３３ｕＬ、２当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、次に混合物を１１０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ、１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～４８％、１０分）。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１１０ｍｇ、４８１．１７ｕｍｏｌ、収率４５．９５％）を、褐色の固体として得た。
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000260
５－クロロ－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１８．７２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５３．２０ｍｇ、３２８．０７ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４７．０１ｍｇ、３２８．０７ｕｍｏｌ、１．５当量）に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を水に滴下添加し、生成物を溶解し、濾過し、乾燥させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３５ｍＬ／分において０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤）。化合物である５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１．１ｍｇ、５８．２９ｕｍｏｌ、収率２６．６５％、純度９７．７５９％）を、白色の固体として得た（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ= 7.20 (s, 1 H), 3.80 (br t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 2H), 0.64 - 0.77 (m, 2 H), 0.12 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H).
（実施例１２４）
ＭＰＬ－２３０
スキーム
Figure 2022549345000261
４，５－ジクロロ－６－メチル－ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022549345000262
４－クロロ－６－メチル－ピリジン－２－アミン（２．４０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２．３６ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－２０℃で、Ｎ２下で数回に分けて添加し、次に温度を２０℃までとし、混合物を同じ条件下で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が消費されたことが示された。水（３０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。生成物である４，５－ジクロロ－６－メチル－ピリジン－２－アミン（１．４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、収率４２．２９％、純度９０％）を、褐色の固体として得た。
４，５－ジクロロ－３－ヨード－６－メチル－ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022549345000263
４，５－ジクロロ－６－メチル－ピリジン－２－アミン（１．４ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（３．５６ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣによって、反応物２が消費されたことが示された。混合物を水（１５０ｍｌ）に添加し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで溶解し、フィルターをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。生成物である４，５－ジクロロ－３－ヨード－６－メチル－ピリジン－２－アミン（１．３ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率３７．９９％、純度７０％）を、オレンジ色の固体として得た。
４，５－ジクロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000264
４，５－ジクロロ－３－ヨード－６－メチル－ピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、エチル２－オキソプロパノエート（６５７．１０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、６２５．８１ｕＬ、１．５当量）、ＤＡＢＣＯ（５９２．４８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、５８０．８６ｕＬ、２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１８．５８ｍｇ、５２８．１８ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を１１５℃で４時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物３が消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、次にＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍｌ）で溶解し、濾過し、フィルターをＨＣｌ（６ｍ）でｐＨ＝４に酸性化し、濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。粗製生成物である４，５－ジクロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、８１６．１２ｕｍｏｌ、収率３０．９０％、純度８０％）を、褐色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋）。
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000265
４，５－ジクロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４０８．０６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（９９．２５ｍｇ、６１２．０９ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（８７．７１ｍｇ、６１２．０９ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次に混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物５が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～９０％、１０分）。生成物である４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１．６ｍｇ、５７．８２ｕｍｏｌ、収率１４．１７％、純度９９．１３７％）を、褐色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.49 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.9 Hz, 2H), 0.65 - 0.54 (m, 2H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
（実施例１２５）
ＭＰＬ－２３９
スキーム
Figure 2022549345000266
 ５－クロロ－４，６－ジメチル－ピリジン－２－アミン
Figure 2022549345000267
４，６－ジメチルピリジン－２－アミン（４ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（４．５９ｇ、３４．３８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である５－クロロ－４，６－ジメチル－ピリジン－２－アミン（３．３ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、収率５７．９２％、純度９０％）を、黄色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５－クロロ－３－ヨード－４，６－ジメチル－ピリジン－２－アミン
Figure 2022549345000268
５－クロロ－４，６－ジメチル－ピリジン－２－アミン（３．３ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１１．８５ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。次に混合物を１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残留することが示された。ＮＩＳ（３ｇ）を添加した。混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを３％水性ＬｉＣｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）。生成物である５－クロロ－３－ヨード－４，６－ジメチル－ピリジン－２－アミン（２．３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、収率３６．７１％、純度９５％）を、白色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022549345000269
５－クロロ－３－ヨード－４，６－ジメチル－ピリジン－２－アミン（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（４９８．７４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３９８．９９ｕＬ、１．６当量）およびＤＡＢＣＯ（７９４．１２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、７７８．５５ｕＬ、２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９７．３５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．５当量）をＮ２下で添加した。反応物を１１５℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（１２０ｍＬ）に添加し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝４に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬ×３の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥した。生成物である５－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率４０．８７％、純度５０％）を、黒色固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000270
５－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４４５．１５ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８６．６２ｍｇ、５３４．１８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（７６．５５ｍｇ、５３４．１８ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍｌ）に添加し、濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）。残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。生成物である５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１９．６ｍｇ、５４．９５ｕｍｏｌ、収率１２．３４％、純度９８．１０５％）を、白色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ= 12.02 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例１２６）
ＭＰＬ－２５３
４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000271
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５１５．０３ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（１３７．７９ｍｇ、６６９．５４ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）を添加した。次にＨＯＢｔ（２０８．７７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（２９６．２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１５６．３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２１５．０６ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８８％、１１分）。化合物である４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、８５．７８ｕｍｏｌ、収率１６．６６％、純度９８．７９％）を黄色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.49 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.04 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.64 (s,3H), 2.25 (br dd, J=4.6, 7.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 5H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.63 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 0.59 (br t, J=7.3 Hz, 2H).
（実施例１２７）
ＭＰＬ－１００
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000272
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４３４．５１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（８６．５７ｍｇ、５６４．８７ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次にＨＯＢｔ（１７６．１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（２４９．８９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１３１．９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．４４ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）、５％水性ＬｉＣｌ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらなる精製なしに送出した。化合物である４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９２．９ｍｇ、２４９．４２ｕｍｏｌ、収率５７．４０％、純度９８．１０％）を黄色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ= 9.03 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.97 (br s, 1H), 1.84(br s, 1H), 1.74 (br dd, J=6.3, 12.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 5H), 1.10 - 1.06 (m, 6H).
（実施例１２８）
ＭＰＬ－２５４
４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000273
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（１２５．６７ｍｇ、６１０．６５ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を添加した。次にＨＯＢｔ（２２５．０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（３１９．２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１６８．５２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２３１．８１ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。残留物をさらなる精製なしに送出した。化合物である４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１３５．７ｍｇ、３８７．５８ｕｍｏｌ、収率６９．８２％、純度９４．６７％）を、灰色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H),2.09 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 0.84 - 0.73 (m, 4H), 0.63 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 0.55 (br t, J=6.7 Hz, 2H).
（実施例１２９）
ＭＰＬ－２５９
４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000274
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５５５．１４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（１３４．２４ｍｇ、６１０．６５ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）を添加した。次にＨＯＢｔ（２２５．０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（３１９．２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１６８．５２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２３１．８１ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）、５％水性ＬｉＣｌ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらなる精製なしに送出した。化合物である４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９６．６ｍｇ、２７０．１０ｕｍｏｌ、収率４８．６５％、純度９６．６０％）を、黄色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ= 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.55 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.02 (br d,J=9.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.39 (br s, 2H), 0.92 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 4H).
（実施例１３０）
ＭＰＬ－１９０
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000275
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４３４．５１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－アミン（８６．５７ｍｇ、５６４．８６ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次にＨＯＢｔ（１７６．１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（２４９．８９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１３１．９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．４４ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）、５％水性ＬｉＣｌ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらなる精製なしに送出した。化合物である４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２．３ｍｇ、１６６．６８ｕｍｏｌ、収率３８．３６％、純度９７．７６％）を、白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.62 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 7.51 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 2.21 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.66(m, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (dd, J=4.9, 13.1 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
（実施例１３１）
ＭＰＬ－２２９
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000276
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３３．６３ｍｇ、２０７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。次に１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２９．７２ｍｇ、２０７．４０ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な所望の化合物および少量の出発材料が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。粗製生成物を、分取ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、８８．３９ｕｍｏｌ、収率４６．８８％、純度９９．４２３％）を、白色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.55 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.04 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.18(br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 4H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
（実施例１３２）
ＭＰＬ－２６０
４－クロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000277
４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５４．３４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（４９．４９ｍｇ、３０５．２０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。次に６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５５．９６ｍｇ、３０５．２０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３０℃で１１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）によって、出発材料が存在せず、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。沈殿物をフィルターで収集した。ケーキをボトムフラスコに移した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（８．６ｍｇ、２３．７３ｕｍｏｌ、収率９．３３％、純度９９．８８０％）を、黄色の固体として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 10.82 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.29 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=8.2 Hz, 1H),2.25 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 6H), 1.43 (br s, 2H), 0.95 (br d, J=15.0 Hz, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 4H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
（実施例１３３）
ＭＰＬ－２０９
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000278
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５３．６９ｍｇ、３７４．６６ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次にＨＯＢｔ（１１６．８２ｍｇ、８６４．６０ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１６５．７４ｍｇ、８６４．６０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（８７．４９ｍｇ、８６４．６０ｕｍｏｌ、１２０．３４ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、主要な出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で希釈し、次に凍結乾燥した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、４ｇのシリカカラム）。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明したすべての画分を合わせ、蒸発させた。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、８６．６６ｕｍｏｌ、収率３０．０７％、純度９６．３３％）を白色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 6.75 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.78 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.71 -1.60 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
（実施例１３４）
ＭＰＬ－２２０
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000279
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、５２４．９２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（１１５．５０ｍｇ、６８２．３９ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次にＨＯＢｔ（２１２．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（３０１．８８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１５９．３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１９．１９ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料および所望の化合物が存在することが示された。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。多量の沈殿物が存在し、これをフィルターで収集した。ケーキを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）～ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８０％、１１分）。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１ｍｇ、２８．７４ｕｍｏｌ、収率５．４８％、純度９９．２５％）を黄色の固体として得、これをＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲで確認した（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.57 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.72 - 2.66(m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.64 (dt, J=2.0, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
（実施例１３５）
ＭＰＬ－２３２
スキーム
Figure 2022549345000280
（５，６－ジクロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000281
（６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１０．７２ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージした。ｓ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中１．３Ｍ、４７．９３ｍＬ、１．９当量）を添加し、－６０℃で撹拌し、反応物を－６０℃で３０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（１１．６４ｇ、４９．１９ｍｍｏｌ、５．５７ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）、（５，６－ジクロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（９．１４ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ、収率６１．７３％、純度８０％）を、黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000282
（５，６－ジクロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（９．１４ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３０．３７ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を水（５０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕し、濾過した。ケーキを収集し、石油エーテル（５０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕し、濾過した。ケーキを収集し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕し、次に濾過して、５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．２３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、収率６５．２３％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000283
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．８２ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）冷却溶液に、ＮａＨ（１．７０ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を数回に分けて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴｏｓＣｌ（６．４９ｇ、３４．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を数回に分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物４が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）、５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．４４ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ、収率５０．００％、純度９５％）を、褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000284
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を、Ｎ２で３回脱気し、パージした。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．１８ｍＬ、１．５当量）を次に添加した。反応混合物を－６０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に混合物に、メチルカルボノクロリデート（２．６３ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、５当量）を添加し、－６０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）を２５℃で添加することによって、クエンチし、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）、メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．４６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率４０．１７％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000285
メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（２１６．３５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（７６８．４８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＭＥ（５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２２７．０４ｍｇ、２７８．０２ｕｍｏｌ、０．１当量）を次にＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率４５．５２％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000286
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（６１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．００ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物９が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を水（１０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕し、濾過して、メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000287
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８３．９２ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加し、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１０が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。ｐＨが２になるまで、水相に水性ＨＣｌ（６Ｍ）を添加し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率８９．９３％、純度９５％、粗製物）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br s, 1H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 3H)
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000288
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（３１１．３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（５８５．１６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８３０．１８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７３０．３４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（ＮａＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ＝２：１）（１００ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）、５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、６３９．８３ｕｍｏｌ、収率４４．３２％、純度９８．４５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d3) δ = 9.69 (br s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.19 (td, J=3.7, 9.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 0.86 - 0.65 (m, 4H), 0.08 (d, J=18.8 Hz, 6H).
（実施例１３６）
ＭＰＬ－２７４
スキーム
Figure 2022549345000289
アリル－ジメチル－ビニル－シランの合成
Figure 2022549345000290
クロロ－ジメチル－ビニル－シラン（３０ｇ、２４８．６５ｍｍｏｌ、１当量）をアリル（ブロモ）マグネシウム（１Ｍ、４９７．３０ｍＬ、２当量）（ＴＨＦ中）に、３０℃Ｎ２下で添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）によって、新しいスポットが示された。混合物を０℃に冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に注入し、ｎ－ペンタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。１５Ｐｓｉ下で、１１０℃で蒸留することにより、溶媒を除去した。生成物を減圧下で、３０℃で蒸留した。化合物であるアリル－ジメチル－ビニル－シラン（２４ｇ、１４２．５５ｍｍｏｌ、収率５７．３３％、純度７５％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－メトキシ－１，１－ジメチル－１，４－シラボレパンの合成
Figure 2022549345000291
Ｎ２でパージした１Ｌの三口フラスコに、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、３１３．６１ｍＬ、２．２当量）を添加し、これに続いてアリル－ジメチル－ビニル－シラン（１２ｇ、７１．２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃においてＮ２下で３時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次にＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、８．５５ｍＬ、１．２当量）を滴下添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１８．２７ｇ、５７０．２０ｍｍｏｌ、２３．０７ｍＬ、８当量）を滴下添加し、混合物を２５℃で追加の１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、２つの主要なスポットが示された。１２０℃（油浴）で、１５Ｐｓｉ下で蒸留することにより、溶媒を除去した。化合物である４－メトキシ－１，１－ジメチル－１，４－シラボレパン（３８ｇ、粗製物）を、薄黄色の油として得た。
１，１－ジメチルシレパン－４－オンの合成
Figure 2022549345000292
４－メトキシ－１，１－ジメチル－１，４－シラボレパン（３８ｇ、２２３．３６ｍｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＬｉ（２．２Ｍ、５０７．６３ｍＬ、５当量）溶液に、ジクロロ（メトキシ）メタン（２５．６８ｇ、２２３．３６ｍｍｏｌ、１９．７５ｍＬ、１当量）を、氷水浴を用いて０℃で滴下添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にＨ２Ｏ（３２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物中のＮａＯＨ（２６．８０ｇ、６７０．０７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、これに続いてＨ２Ｏ２（９４．７１ｇ、８３５．３５ｍｍｏｌ、８０．２７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％、３．７４当量）を滴下添加した。溶液を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、１つの主要なスポットが示された。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、次に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１５Ｐｓｉ下で、１２０℃（油浴）で蒸留して、溶媒を除去した。化合物である１，１－ジメチルシレパン－４－オン（４４ｇ、粗製物）を、黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
（Ｅ）－Ｎ－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－シレパン－４－イミンの合成
Figure 2022549345000293
１，１－ジメチルシレパン－４－オン（４３ｇ、２７５．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（５５．６８ｇ、５５０．２３ｍｍｏｌ、７６．５９ｍＬ、２当量）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）氷冷却溶液に、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン（５７．０９ｇ、３５７．６５ｍｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって、１つの主要なスポットがＵＶ２５４ｎｍ下で示され、ＤＮＰ（ジニトロフェニルヒドラジン）で着色されたスポットはなかった。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム；１００ｍＬ／分において石油エーテル中０～３％酢酸エチルの溶出剤）。生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）を収集し、濃縮して、薄黄色の油（１８ｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ ４０＊１５０＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）によって、２回に分けてさらに精製して（８ｇおよび１０ｇ）、（Ｅ）－Ｎ－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－シレパン－４－イミン５．０ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、収率６．２５％、純度９０％）を、黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
１，１－ジメチルシレパン－４－アミンの合成
Figure 2022549345000294
（Ｅ）－Ｎ－ベンジルオキシ－１，１－ジメチル－シレパン－４－イミン（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）氷冷却溶液に、ＬＡＨ（１４５．１６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌し、次に８０℃に還流加熱し、１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって、出発材料が完全に消費され、いくつかの新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を０．１５ｍＬの水および０．１５ｍＬの水性ＮａＯＨ（水中１５％）、続いて、０．４５ｍＬの水およびＮａ２ＳＯ４でクエンチし、次に濾過した。ケーキをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０、５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液のｐＨをＭｅＯＨ中ＨＣｌで２に調整し、混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。生成した残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次に水（７ｍＬ×４）で抽出した。水層を合わせ、次に凍結乾燥機で乾燥させて、１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（３１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７５．２８％、純度９０％、ＨＣｌ塩）を、白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (br s, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.01 (d, J=9.8 Hz, 6H).
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000295
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（６５７．８７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（７０５．７１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１．０６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、酸が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物を水の中に注ぎ入れ、粗製生成物を赤色の固体として単離し、濾過によって収集した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分において石油エーテル中の０～１５％酢酸エチル）。所望の生成物を含有するすべての画分（ＴＬＣでチェックした（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を合わせ、濃縮した。残留物を凍結乾燥機で乾燥させた。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率５１．４４％、純度９５．９２９％）を薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 - 12.17 (m, 1H), 12.19 (br s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.30 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), -0.01 (d, J=9.3 Hz, 6H).
（実施例１３７）
ＭＰＬ－２７５
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000296
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、１１８．７０ｕｍｏｌ、１．２当量）および１，１－ジメチルシロカン－４－アミン（２０．５６ｍｇ、９８．９２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３７．９２ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（２６．７３ｍｇ、１９７．８３ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（４０．０４ｍｇ、３９５．６６ｕｍｏｌ、５５．０７ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ％）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、５４．９５ｕｍｏｌ、収率５５．５５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.55 (ddd, J=3.0, 8.5, 15.2 Hz, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 1H), 0.01 (d, J=11.9 Hz, 6H).
（実施例１３８）
ＭＰＬ－２７６
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000297
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３７．４０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（５３．７４ｍｇ、２６１．１４ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）を添加した。次にＨＯＢｔ（６４．１６ｍｇ、４７４．８０ｕｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（９１．０２ｍｇ、４７４．８０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を混合物に添加し、これに続いてＴＥＡ（９６．０９ｍｇ、９４９．５９ｕｍｏｌ、１３２．１７ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。ＤＭＦ（３ｍＬ）を混合物に添加し、濾過して、濾液を収集し、これを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～８５％Ｂ）。化合物である４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６１．５ｍｇ、１６９．９２ｕｍｏｌ、収率７１．５７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.77 (td, J=11.02, 8.01 Hz, 1 H) 2.54 (s, 4 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 1.54 - 1.65 (m, 6 H) 0.72 - 0.87 (m, 4 H) 0.63 (br t, J=6.71 Hz, 2 H) 0.55 (br t, J=6.79 Hz, 2 H).
（実施例１３９）
ＭＰＬ－２７７
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000298
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３７．４０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５７．４１ｍｇ、２６１．１４ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）を添加した。次にＨＯＢｔ（６４．１６ｍｇ、４７４．８０ｕｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（９１．０２ｍｇ、４７４．８０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（９６．０９ｍｇ、９４９．６０ｕｍｏｌ、１３２．１７ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；１１分にわたって７５％～１００％Ｂ）、所望の化合物である４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６８ｍｇ、１８０．８７ｕｍｏｌ、収率７６．１９％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.26 (s, 1 H) 8.33 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 2.01 (br d, J=9.92 Hz, 2 H) 1.53 - 1.74 (m, 6 H) 1.40 (br s, 2 H) 0.91 (br d, J=14.50 Hz, 2 H) 0.67 - 0.77 (m, 2 H) 0.56 - 0.66 (m, 4 H).
（実施例１４０）
ＭＰＬ－２８０
４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000299
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１４４．１０ｕｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（３５．５９ｍｇ、１７２．９２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５５．２５ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３８．９４ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（５８．３３ｍｇ、５７６．４０ｕｍｏｌ、８０．２３ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～９５％Ｂ）。化合物である４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、９６．８３ｕｍｏｌ、収率６７．２０％、純度９９．４６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.86 (br s, 1H), 7.80 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.09 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H), 0.64 - 0.52 (m, 4H).
（実施例１４１）
ＭＰＬ－２８１
スキーム
Figure 2022549345000300
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000301
４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２．７６ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を３０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２３．７５ｇ、７４１．３５ｍｍｏｌ、３０．００ｍＬ、４７．９８当量）を次に添加し、反応物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＯＨを除去し、次に水の中に注ぎ入れた（２００ｍＬ）。生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率４０．７４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
３－ブロモ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000302
メチル４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（１．４１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で、３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル３－ブロモ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率５５．１１％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000303
メチル３－ブロモ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（６２５．５４ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１７０．６８ｍｇ、２０９．００ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）、メチル４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３４６．５１ｕｍｏｌ、収率１６．５８％、純度７０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000304
メチル４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１０．１７ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶液を、水性ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨを４に調整した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、収集した。化合物である４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３３９ｍｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000305
４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（３３５．６７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７９８．３４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（５６２．７２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７０２．３３ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ、９６６．０７ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１３分にわたって７５％～１００％Ｂ）、４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６６．５ｍｇ、４２７．３３ｕｍｏｌ、収率３０．７８％、純度９５．８７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.51 - 0.65 (m, 4 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H) 1.39 (br s, 2 H) 1.51 - 1.73 (m, 6 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H)2.52 (br s, 3 H) 2.54 - 2.60 (m, 3 H) 3.65 - 3.82 (m, 1 H) 6.82 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 11.88 (br s, 1 H).
（実施例１４２）
ＭＰＬ－２８２、ＭＰＬ－２８２ＡおよびＭＰＬ－２８２Ｂ
スキーム
Figure 2022549345000306
（６－クロロ－４，５－ジフルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000307
（６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１０ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中１．３Ｍ、４４．７１ｍＬ、１．９当量）溶液を添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次にＮＦＳＩ（２８．９４ｇ、９１．７７ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。－７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することによって、反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）、（６－クロロ－４，５－ジフルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（９ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ、収率７６．７７％、純度９０％）を、黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000308
（６－クロロ－４，５－ジフルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（９ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３９．１４ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物を水（１００ｍＬ）で２０分間粉砕し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケーキを減圧下で乾燥させた。化合物である６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．２ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、収率５８．５３％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、精製なしに次のステップで使用した。
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000309
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．３ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．３７ｇ、８４．３２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で、Ｎ２下で添加し、これに続いてＴｏｓＣｌ（８．０４ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を次に０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７．７ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ、収率７９．９３％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000310
６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６．７ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージした。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．６６ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。メチルカルボノクロリデート（９．２４ｇ、９７．７４ｍｍｏｌ、７．５７ｍＬ、５当量）を次に添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３．１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率３１．６５％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000311
メチル６－クロロ－４，５－ジフルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３．１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ（３０ｍＬ）混合物に、メチルボロン酸（２．３２ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ、５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．２１ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６３１．６６ｍｇ、７７３．４８ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率２５．８３％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ６．メチル４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000312
メチル４，５－ジフルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．９４ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物を水（２０ｍＬ）で２０分間粉砕し、濾過した。ケーキを収集し、石油エーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。化合物であるメチル４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（６２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率８３．４１％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000313
メチル４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（６２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７５．１５ｍｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（６Ｍ）を、ｐＨが２になるまで添加した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。化合物である４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率７７．３８％、純度９０％）を、黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 (br s, 1H), 12.64 (br s, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J=3.5 Hz, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－［（４Ｒ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［（４Ｓ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000314
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４３．８５ｍｇ、２２６．２５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＨＯＢｔ（７６．４３ｍｇ、５６５．６３ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１０８．４３ｍｇ、５６５．６３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（９５．３９ｍｇ、９４２．７２ｕｍｏｌ、１３１．２１ｕＬ、５当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６６％～９５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２９．７ｍｇ、８２．９５ｕｍｏｌ、収率４３．９９％、純度９８．１６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 (br s, 1H), 8.32 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.53 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 6H), 0.81- 0.57 (m, 4H), 0.04 (d, J=7.0 Hz, 6H).
同じ反応を７０７．０４ｕｍｏｌスケールで行った。反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。残留物をＳＦＣでさらに精製して（Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ ＣＯ２、均一濃度６０％Ｂ；流量：８０ｍＬ／分）、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、Ｎ－［（４Ｒ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［（４Ｓ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－２８２Ａ）：５１．７ｍｇ、１４７．１０ｕｍｏｌ、収率２０．８０％、純度１００％、白色の固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (br s, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.4 Hz, 3H) , 1.96 - 1.43 (m, 6H), 0.85 - 0.54 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－２８２Ｂ）：５０．２ｍｇ、１４２．８３ｕｍｏｌ、収率２０．２０％、純度１００％、白色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 (br s, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.00 - 1.37 (m, 6H), 0.83 - 0.55 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
ＭＰＬ－２８２ＡおよびＭＰＬ－２８２Ｂもまた分析用ＳＦＣで分析した。
条件：
装置：ＣＡＳ－ＳＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｋ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍ粒径
移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ中０．０５％ＤＥＡ
均一濃度：４０％Ｂ
流量：４ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－２８２Ａ：保持時間１．２２分；１００％ｅｅ；ＭＰＬ－２８２Ｂ：保持時間１．９３分；１００％ｅｅ
（実施例１４３）
ＭＰＬ－２８４
４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000315
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３５．６８ｕｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（５０ｍｇ、２４２．９５ｕｍｏｌ、１．０３当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９５．５４ｍｇ、７０７．０４ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１３５．５４ｍｇ、７０７．０４ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４３．０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９６．８２ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）および水中５％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：９分にわたって７０％～９０％）、４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１９．６ｍｇ、５３．１１ｕｍｏｌ、収率２２．５４％、純度９８．５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.14 (s, 1H), 3.81 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.20 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 6H), 0.91 - 0.80 (m, 4H), 0.67 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 0.58 (br t, J=6.8 Hz, 2H).
（実施例１４４）
ＭＰＬ－２８５
４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000316
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３５．６８ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５１．８１ｍｇ、２３５．６８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９５．５４ｍｇ、７０７．０４ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１３５．５４ｍｇ、７０７．０４ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４３．０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９６．８２ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ、９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）および水中５％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分における石油エーテル中０～１０％酢酸エチルの溶出剤）４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７．１ｍｇ、７１．５７ｕｍｏｌ、収率３０．３７％、純度９９．６９２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.14 (s, 1H), 3.78 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.13 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 6H), 1.45 (brd, J=5.1 Hz, 2H), 0.96 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 4H).
（実施例１４５）
ＭＰＬ－２９０
Ｎ－シクロオクチル－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000317
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）およびシクロオクタンアミン（２３．９９ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（７６．４３ｍｇ、５６５．６３ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１０８．４３ｍｇ、５６５．６３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１１４．４７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１５７．４６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出したことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物であるＮ－シクロオクチル－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、６１．７０ｕｍｏｌ、収率３２．７２％、純度９９．１４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２２．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.17 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 2.58 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 8H).
（実施例１４６）
ＭＰＬ－２９２
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000318
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１３１．２３ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－４－アミン（３０．００ｍｇ、１４４．３５ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＥＤＣＩ（７５．４７ｍｇ、３９３．６９ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（５３．２０ｍｇ、３９３．６９ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（６６．４０ｍｇ、６５６．１５ｕｍｏｌ、９１．３３ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７５％～１００％Ｂ）。化合物である５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８．７ｍｇ、４５．７１ｕｍｏｌ、収率３４．８３％、純度９３．３６１％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.41 (br s, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 5H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 0.88 - 0.58 (m, 4H), 0.12 - 0.02 (m, 6H).
（実施例１４７）
ＭＰＬ－２９４
４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000319
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３５．６８ｕｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（５０ｍｇ、２４３．０４ｕｍｏｌ、１．０３当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９５．５３ｍｇ、７０７．０４ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１３５．５４ｍｇ、７０７．０４ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４３．０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９６．８２ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：９分にわたって６５％～８５％Ｂ）、白色の固体（５０ｍｇ）を得、これを、ｐｒｅｐ－ＳＦＣによってさらに精製し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＩＰＡ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＯ２；均一濃度２５％Ｂ、流量：８０ｍＬ／分）およびこれに続いて凍結乾燥して、所望の化合物である４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、４４．０３ｕｍｏｌ、収率３２．００％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 2.61 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.08 -2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (ddd, J=1.8, 7.5, 13.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.35 (d, J=7.8 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H).
（実施例１４８）
ＭＰＬ－２９５、ＭＰＬ－２９５ＡおよびＭＰＬ－２９５Ｂ
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000320
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１４１．４１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２３．４４ｍｇ、１４１．４１ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５７．３２ｍｇ、４２４．２２ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８１．３２ｍｇ、４２４．２２ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、これに続いてＴＥＡ（８５．８５ｍｇ、８４８．４５ｕｍｏｌ、１１８．０９ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：９分にわたって６０％～８０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１７．６ｍｇ、５３．１９ｕｍｏｌ、収率３７．６２％、純度９７．７４３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.00 (s, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 2.41 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.29 (dq, J=7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.10 -0.99 (m, 1H), 0.69 (dd, J=6.5, 14.3 Hz, 1H), 0.51 - 0.35 (m, 2H), 0.00 (d, J=1.7 Hz, 6H).
上記反応を４７１．３６ｕｍｏｌで後に行った。分取ＨＰＬＣから単離した生成物（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １００＊２１．２ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５２％～８２％Ｂ）をさらにＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＯ２；均一濃度５０％Ｂ；流量：８０ｍＬ／分）により、２つのピーク（２つのエナンチオマー）である、Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－２９５Ａ）：３３．４ｍｇ、１０３．２７ｕｍｏｌ、収率２１．９１％、純度１００％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (br s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02 (dq, J=7.0, 11.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.44 (dq, J=7.2, 12.0 Hz, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.81 (ddd, J=1.8, 7.1, 14.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.46 (m, 2H), 0.18 (d, J=2.7 Hz, 6H).
ピーク２（ＭＬＬ－２９５Ｂ）：３２．５ｍｇ、１００．４９ｕｍｏｌ、収率２１．３２％、純度１００％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (br s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.68 - 0.48 (m, 2H), 0.18 (d, J=2.7 Hz, 6H).
ＭＰＬ－２９５ＡおよびＭＰＬ－２９５Ｂは分析用ＳＦＣでも分析した。
条件：
装置：ＣＡＳ－ＳＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｌ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、３ｕｍ粒径
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール中０．０５％ＤＥＡ
勾配：５分において５％～４０％のＢ、４０％Ｂで２．５分間、次に５％Ｂで２．５分間保持
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－２９５Ａ：保持時間：６．１９分；１００％ｅｅ；ＭＰＬ－２９５Ｂ：保持時間：７．２５０分、１００％ｅｅ
（実施例１４９）
ＭＰＬ－３０１
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000321
４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１８８．５４ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（３５．２６ｍｇ、１６９．６９ｕｍｏｌ、０．９当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７２．２９ｍｇ、３７７．０９ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（５０．９５ｍｇ、３７７．０９ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７６．３１ｍｇ、７５４．１７ｕｍｏｌ、１０４．９７ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ 水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。生成した残留物を、ＳＦＣによってさらに精製した（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相カラム：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＯ２；均一濃度４０％Ｂ、流量８０ｍＬ／分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２８．２ｍｇ、７６．７６ｕｍｏｌ、収率４０．７１％、純度９９．４９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, Acetone-d6) = 11.18 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 - 6.99 (m, 1H), 4.42 - 3.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 8H), 0.80 (t, J=6.2 Hz, 4H), 0.11 - -0.03 (m, 6H).
（実施例１５０）
ＭＰＬ－３０５およびＭＰＬ－４６０
スキーム
Figure 2022549345000322
４，６－ジクロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000323
４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を数回に分けて、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（６．１２ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分において石油エーテル中０～３０％酢酸エチルの溶出剤）。化合物である４，６－ジクロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７．５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、収率８０．５７％、純度９８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－クロロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000324
４，６－ジクロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（１．７２ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５５ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＥ（３００ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を撹拌し、１２０℃（外部温度）で１２時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、２つの主要なスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８５ｍＬ／分において石油エーテル中０～５％酢酸エチルの溶出剤）。化合物である４－クロロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．３ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、収率６２．０７％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－クロロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000325
４－クロロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）（Ｎａで乾燥させ、蒸留した）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１７ｍＬ、１．５当量）をＮ２下で、－７８℃で滴下添加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を次にＣＯ２で３回パージし、１０℃に徐々に温め、ＣＯ２下で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。化合物である４－クロロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５６８ｍｇ、粗製物）を、ＴＨＦに懸濁された白色の固体として得た。
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000326
４－クロロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５６８ｍｇ、粗製物、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１８．９３ｍＬ、２４．３２当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相のｐＨを、ＨＣｌ（水中６Ｍ）で５に調整し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２１０ｍｇ、９４７．２２ｕｍｏｌ、収率６０．８４％、純度９５％）を、薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.51 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよび４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イリデン）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000327
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２７．８７ｍｇ、１３２．３３ｕｍｏｌ、１．１当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（２５ｍｇ、１２０．３０ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）（７ａを不純物として含有）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４６．１２ｍｇ、２４０．６０ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３２．５１ｍｇ、２４０．６０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（４８．６９ｍｇ、４８１．２０ｕｍｏｌ、６６．９８ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。ＳＦＣによって、１つより多くのピークが示された。分取ＨＰＬＣからの残留物をＳＦＣによってさらに精製した（Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ粒径）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＯ２；均一濃度４０％Ｂ、流量：８０ｍＬ／分）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、４９．４６ｕｍｏｌ、収率４１．１１％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.18 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.67 - 1.50 (m, 8H), 0.74 - 0.58 (m, 4H), 0.00 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
同じ反応物を４２７．３２ｕｍｏｌスケールで行った。分取ＨＰＬＣ精製からの残留物をＳＦＣでさらに精製した。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イリデン）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７．４ｍｇ、２０．３５ｕｍｏｌ、収率３６．８３％、純度９９．５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３６２．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.28 (br dd, J=2.6, 14.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
（実施例１５１）
ＭＰＬ－３１６
スキーム
Figure 2022549345000328
メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000329
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．９ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、次にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、８．１４ｍＬ、１．５当量）を添加し、－６０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。メチルカルボノクロリデート（５．１３ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、５当量）を次に添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）。化合物であるメチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率１９．４３％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000330
メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（２０５．１６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（７２８．７３ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＭＥ（５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１５．３０ｍｇ、２６３．６４ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率４７．５７％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000331
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８１ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完全に消費されたことが示された。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕し、濾過し、ケーキを収集した。化合物であるメチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４４６ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000332
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４４６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６２．７８ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相を、水性ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ２に調整し、次に濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３３７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率７２．１８％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000333
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４３７．４３ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（７５．７０ｍｇ、３９０．６４ｕｍｏｌ、８．９３ｅ－１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＨＯＢｔ（１７７．３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（２５１．５７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら添加し、これに続いてＴＥＡ（２２１．３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３０４．４２ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）、５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５９．４ｍｇ、１５２．３３ｕｍｏｌ、収率３４．８２％、純度９４．３５２％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.37 (br s, 1H), 6.92 - 6.63 (m, 1H), 6.09 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.06 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.22 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 0.87 - 0.59 (m, 4H), 0.06 (d, J=2.0 Hz, 6H).
（実施例１５２）
ＭＰＬ－３１６、ＭＰＬ－３１６ＡおよびＭＰＬ－３１６Ｂ
また、ＭＰＬ－３１６を以下のスキームに記載されている異なる経路を介して作製し、ＳＦＣ精製後にそのエナンチオマーＭＰＬ－３１６ＡおよびＭＰＬ－３１６Ｂを得た。
スキーム：
Figure 2022549345000334
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000335
（４－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１６０ｇ、５４７．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６０１．７８ｍＬ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に水の中に注ぎ入れ、０℃に冷却し、濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１０）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）。化合物である４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８２ｇ、５１２．０２ｍｍｏｌ、収率８３．１９％、純度８５％）を、ピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウムの合成
Figure 2022549345000336
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３ｇ、４６２．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４０．９４ｇ、６９４．２１ｍｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を石油エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、次に濾過した。ケーキを収集し、減圧下で乾燥させた。化合物である４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（１２３ｇ、４０４．２７ｍｍｏｌ、収率８７．３５％、純度５０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
メチル６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000337
４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（５０ｇ、１６４．３４ｍｍｏｌ、純度５０％、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＨＭＤＳ（２６．５２ｇ、１６４．３４ｍｍｏｌ、３４．４５ｍＬ、１当量）を添加し、これに続いてメチルカルボノクロリデート（４６．５９ｇ、４９３．０１ｍｍｏｌ、３８．１９ｍＬ、３当量）（４７．３４０ｇ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物であるメチル６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートが示された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。反応混合物を、いずれの後処理なしに次のステップで直接使用した。
６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000338
過去のステップからの反応混合物に、ＮａＯＨ（３Ｍ、２５０ｍＬ、４．６３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）、６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１４ｇ、７３．８７ｍｍｏｌ、収率４５．６４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
（６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000339
６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１ｇ、１８１．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２１．８１ｇ、５４５．２３ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃においてＮ２下で添加し、これに続いてＴＩＰＳＣｌ（４２．０５ｇ、２１８．０９ｍｍｏｌ、４６．６７ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより低い１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、（６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（５９ｇ、１５３．４１ｍｍｏｌ、収率８４．４１％、純度８５％）を、黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
（５，６－ジクロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000340
（６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１０ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中１．３Ｍ、４４．７１ｍＬ、１．９当量）の溶液を添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次に１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（１０．８６ｇ、４５．８８ｍｍｏｌ、５．２０ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で、－７８℃でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ ｍＬ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）、（５，６－ジクロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１０ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ、収率８１．４２％、純度９０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000341
（５，６－ジクロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１０ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ、純度６５％、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．９８ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。生成した残留物を水（１００ｍＬ）で２０分間粉砕し、濾過し、ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ケーキを収集し、減圧下で乾燥させた。化合物である５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．３５ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、収率８１．７６％、純度９０％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000342
５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．３５ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（１．９６ｇ、４９．０２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃においてＮ２下で添加し、これに続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＴｏｓＣｌ（４．６７ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．８８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、収率４４．１６％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000343
実施例１５１に記載されている同じ手順を使用して（化合物１～化合物２）、反応を８．０２ｍｍｏｌで行った（過去のステップからの化合物１１）。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル５，６－ジクロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（２．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率６１．８８％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000344
実施例１５１に記載されている同じ手順を使用して（化合物２～化合物３）、反応を５．５１ｍｍｏｌで行った（過去のステップからの化合物１３）。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４３６ｍｇ、９８８．８６ｕｍｏｌ、収率１７．９４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000345
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＨＣｌ、２ｍＬ、１．８２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１４が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。生成した残留物を水（２０ｍＬ）で２０分間粉砕し、濾過した。ケーキを収集し、石油エーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。化合物であるメチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、９６４．４２ｕｍｏｌ、収率８７．７８％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、精製なしに次のステップで使用した。
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000346
メチル５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２４．８２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（６Ｍ）で、ｐＨを２に調整し、次に濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の化合物５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２３０ｍｇ、９０５．４８ｕｍｏｌ、収率８４．５０％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、５－クロロ－Ｎ－［（４Ｒ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよび５－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000347
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、６５６．１５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（１５２．５９ｍｇ、７８７．３８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（２６５．９８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（３７７．３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（３３１．９８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４５６．６４ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～９５％Ｂ）、ＭＰＬ－３１６を得、これをさらにＳＦＣによって精製して（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＯ２；均一濃度４５％Ｂ、流量：８０分／ｍＬ）、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、５－クロロ－Ｎ－［（４Ｒ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよび５－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－３１６Ａ）：４５．８ｍｇ、１２４．４８ｕｍｏｌ、収率１８．９７％、純度１００％、白色の固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.02 - 1.39 (m, 6H), 0.85 - 0.53 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－３１６Ｂ）：５１．１ｍｇ、１３８．８９ｕｍｏｌ、収率２１．１７％、純度１００％、白色の固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.05 - 1.33 (m, 6H), 0.87 - 0.53 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
ＭＰＬ－３１６ＡおよびＭＰＬ－３１６Ｂはまた分析用ＳＦＣでも分析した。
条件：
装置：ＣＡＳ－ＳＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｋ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍ粒径
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール中０．０５％ＤＥＡ
均一濃度：４０％Ｂ
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－３１６Ａ：保持時間：３．４７分；１００％ｅｅ；ＭＰＬ－３１６Ｂ：保持時間：３．８５分；１００％ｅｅ。
（実施例１５３）
ＭＰＬ－３８７
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000348
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２６０．１８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５６．１３ｍｇ、３１２．２２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１４９．６３ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１０５．４７ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１３１．６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．０７ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾過したものを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４９％～７９％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２．４ｍｇ、１９５．１１ｕｍｏｌ、収率７４．９９％、純度９９．２６０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１８．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 - 11.70 (m, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 0.85 - 0.71 (m, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 13.9 Hz, 2H), 0.14 - -0.04 (m, 6H).
（実施例１５４）
ＭＰＬ－３８８
スキーム
Figure 2022549345000349
６－クロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000350
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）冷却溶液に、ＮａＨ（７８６．３９ｍｇ、１９．６６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を数回に分けて添加し、０℃で３０分間撹拌した。次に混合物に、ＴｏｓＣｌ（３．００ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を数回に分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）。化合物である６－クロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．８４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率６３．６６％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000351
６－クロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（７７５．０６ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４６．０７ｍｇ、４２３．７７ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）、６－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率９０．１１％、純度９０％）を、褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル６－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000352
６－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４９８．２４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を、Ｎ２で３回脱気し、パージし、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０７ｍＬ、１．５当量）を次に添加し、－６０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次にメチルカルボノクロリデート（６７６．０９ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ、５５４．１７ｕＬ、５当量）を添加し、－６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）、メチル６－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７１．６９％、純度９０％）を、褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ； １Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000353
メチル６－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４６３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、３ｍＬ、５．２７当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次にｐＨが２に変化するまで、水性ＨＣｌ（６Ｍ）で処理し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、７５５．５４ｕｍｏｌ、収率６６．３３％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000354
６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０９．８７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４１．５０ｍｇ、２３０．８６ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８５．０８ｍｇ、６２９．６１ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２０．７０ｍｇ、６２９．６１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０６．１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４６．０６ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６４％～９４％Ｂ）、Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４２．９ｍｇ、１１５．６５ｕｍｏｌ、収率５５．１１％、純度９８％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 0.87 - 0.54 (m, 4H), 0.15 - 0.01 (m, 6H).
（実施例１５５）
ＭＰＬ－３８９
スキーム
Figure 2022549345000355
１－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000356
６－クロロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）、３－ピリジルボロン酸（７８１．３４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４６．０７ｍｇ、４２３．７７ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）。化合物である１－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９６７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率５８．７８％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000357
１－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４９８．５６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージした。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０７ｍＬ、１．５当量）を添加し、－６０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。メチルカルボノクロリデート（６７４．１８ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、５５２．６１ｕＬ、５当量）を次に添加し、－６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）、メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、５８９．０４ｕｍｏｌ、収率４１．２８％、純度５０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ； １Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000358
メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ、５．０９当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ｐＨが６に変化するまで、水相を水性ＨＣｌ（６Ｍ）で処理し、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（粗製物、２４０ｍｇ、８０２．５８ｕｍｏｌ、収率６８．１３％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br s, 1H), 9.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.46 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1H),7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=4.7, 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000359
６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０９．００ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４１．３３ｍｇ、２２９．９１ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８４．７２ｍｇ、６２７．０１ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２０．２０ｍｇ、６２７．０１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０５．７４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４５．４５ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４５％～７５％Ｂ）、Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３１．５ｍｇ、８６．４２ｕｍｏｌ、収率４１．３５％、純度１００％）を、褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.18 (s, 1H), 9.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.46 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.15 -0.04 (m, 6H).
（実施例１５６）
ＭＰＬ－３９０
スキーム
Figure 2022549345000360
５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000361
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．２４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ（１．８１ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、３８３．３５ｕＬ、２当量）およびナトリウムメタノレート（１８．０２ｇ、３３３．５５ｍｍｏｌ、５３当量）を添加した。混合物を１３０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）。化合物である５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６４１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率５０．３７％、純度８５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１４９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000362
５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６４１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２５９．５６ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴｏｓＣｌ（９０７．２９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を次に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）、５－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率７９．８２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000363
５－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．１０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＬＤＡ（２Ｍ、２．７３ｍＬ、１．５当量）を－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。メチルカルボノクロリデート（１．７２ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、５当量）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、メチル５－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５１４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率３７．２４％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000364
メチル５－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、６ｍＬ、８．４１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水溶液を、水性のＨＣｌ（６Ｎ）で、ｐＨを３～４に調整し、濾過した。ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２４５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８４．９２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.40 - 12.69 (m, 1H), 12.29 - 12.08 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000365
５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２６０．１８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５６．１３ｍｇ、３１２．２２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１４９．６３ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１０５．４７ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１５７．９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７．２９ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過して、濾液を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５２％～８２％Ｂ）、Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５７．４ｍｇ、１８０．７４ｕｍｏｌ、収率６９．４７％、純度９９．９６０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.11 -0.01 (m, 6H).
（実施例１５７）
ＭＰＬ－３９１
スキーム
Figure 2022549345000366
５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000367
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０８．９８ｍｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にＴｏｓＣｌ（２．１３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、収率７６．０１％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000368
５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（６２４．８９ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１２．５０ｍｇ、４２７．０９ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２５／３）。化合物である５－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率７７．６９％、純度８５％）を、無色の油として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000369
５－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．９３ｍＬ、１．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌後、メチルカルボノクロリデート（１．８４ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、５当量）を－７８℃で滴下添加し、反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）。化合物であるメチル５－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３１７ｍｇ、７０１．９３ｕｍｏｌ、収率１７．９８％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000370
メチル５－フェニル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３１７ｍｇ、７７９．９２ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ、１２．８２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣ－ＭＳで検出した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留する溶液を、水性ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ３～４に調整し、次に濾過した。ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１６３ｍｇ、６１５．７６ｕｍｏｌ、収率７８．９５％、純度９０％）を黄色の固体として得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (s, 1H), 8.73 (, 1H), 8.35 - 8.39 (s, 1H), 7.53-7.76 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.48-7.53 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (s, 1H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000371
５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０９．８７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４５．２７ｍｇ、２５１．８５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２０．７０ｍｇ、６２９．６１ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８５．０８ｍｇ、６２９．６１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１２７．４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７５．２７ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が形成されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６６％～９５％）Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４８．８ｍｇ、１３３．４２ｕｍｏｌ、収率６３．５７％、純度９９．３９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.14 - 0.02 (m, 6H).
（実施例１５８）
ＭＰＬ－３９２
スキーム
Figure 2022549345000372
１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000373
５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．１８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１当量）、３－ピリジルボロン酸（９１５．５３ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．０４ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４．１７ｍｇ、６２０．７０ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／３）。化合物である１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．８６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率７７．３５％、純度９０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000374
１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．８６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．００ｍＬ、１．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。メチルカルボノクロリデート（２．５２ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、５当量）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、化合物３が残留し、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）。化合物であるメチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．３６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率４３．８０％、純度７０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000375
メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、８５９．０２ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を、水性ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ６～７に調整し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率６２．４１％、純度９５％）を、白色の固体として得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.25 (br, s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16-8.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.17 (s, 1H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000376
５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０９．００ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４５．０９ｍｇ、２５０．８１ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４０．０７ｍｇ、２０９．００ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＯＢｔ（２８．２４ｍｇ、２０９．００ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（２１．１５ｍｇ、２０９．００ｕｍｏｌ、２９．０９ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４２％～７２％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４１ｍｇ、１１１．６７ｕｍｏｌ、収率５３．４３％、純度９９．２７９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 (s, 1H), 8.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
（実施例１５９）
ＭＰＬ－４０１、ＭＰＬ－４０１ＡおよびＭＰＬ－４０１Ｂ
Figure 2022549345000377
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド，および４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１４２．４４ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２５．９７ｍｇ、１５６．６８ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５４．６１ｍｇ、２８４．８８ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３８．４９ｍｇ、２８４．８８ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（５７．６５ｍｇ、５６９．７６ｕｍｏｌ、７９．３０ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５７％～８７％Ｂ）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７．９ｍｇ、８６．６８ｕｍｏｌ、収率６０．８５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 8.21 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.27 (dq, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 1H), 0.64 (br dd, J=5.5, 14.6 Hz, 1H), 0.48 (dd, J=11.2, 14.2 Hz, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 1H), 0.00 (d, J=1.5 Hz, 6H).
同じ反応を後で４２７．３ｕｍｏｌにおいて行った。分取ＨＰＬＣ精製からの生成物（ＭＰＬ－４０１）をｐｒｅｐ－ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ８０Ｑ；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＩＰＡ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＯ２、均一濃度３０％Ｂ、流量：４０ｍＬ／分）で分離して、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド，および４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－４０１Ａ）（１２．８ｍｇ、３８．４７ｕｍｏｌ、収率３５．３％、純度９６．７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.03 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 1.44 (dq, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 1.11 (br dd, J=5.1, 14.1 Hz, 1H), 0.81 (br dd, J=5.3, 14.7 Hz, 1H), 0.65 (dd, J=11.2, 14.3 Hz, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 1H), 0.18 (d, J=1.6 Hz, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－４０１Ｂ）（４２．４ｍｇ、１３１．７３ｕｍｏｌ、収率３０．３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.02 (dq, J=7.0, 11.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.44 (dq, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.65 (dd, J=11.1, 14.1 Hz, 1H), 0.53 (ddd, J=7.9, 12.6, 14.6 Hz, 1H), 0.17 (d, J=2.1 Hz, 6H).
（実施例１６０）
ＭＰＬ－４３４
スキーム
Figure 2022549345000378
５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000379
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６．０９ｇ、１５２．２６ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を添加し、これに続いてＴｏｓＣｌ（１４．５１ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）、５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１２ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、収率６０．５９％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－（２－フルオロフェニル）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000380
５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、５６９．４５ｕｍｏｌ、１当量）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２３９．０３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ２ＣＯ３（２３６．１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５ｍＬ）混合物に、Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．６７ｍｇ、５６．９４ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を、１２０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）。化合物である５－（２－フルオロフェニル）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、４３６．６７ｕｍｏｌ、収率７６．６８％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－（２－フルオロフェニル）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000381
５－（２－フルオロフェニル）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージした。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．５０ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を、－６０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。メチルカルボノクロリデート（２．８４ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、５当量）を次に添加し、混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、５０ｍＬで、２５℃でクエンチし、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～５／１）。化合物であるメチル５－（２－フルオロフェニル）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率２８．２５％、純度８０％）を、黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000382
メチル１－（ｐ－トリルスルホニル）－５－（３－ピリジル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．９５ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、化合物であるメチル５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。これを、精製なしに次のステップで使用した。
５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000383
メチル５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製物、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２４ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ、２０当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物である５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、９３６．６５ｕｍｏｌ、収率６３．２８％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H).
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000384
５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、１９５．１４ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（３５．７８ｍｇ、１６２．７７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（７９．１０ｍｇ、５８５．４１ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１１２．２２ｍｇ、５８５．４１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１１８．４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１６２．９６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５２％～８２％）。化合物である５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１．１ｍｇ、２５．５４ｕｍｏｌ、収率１３．０９％、純度９７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.82 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.17 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 6H), 1.46 (br s, 2H), 0.99 (br d, J=13.9 Hz, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 4H).
（実施例１６１）
ＭＰＬ－４３５
５－（３－ピリジル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000385
５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１２５．４０ｕｍｏｌ、１当量）（実施例１５８に記載されている同じ手順を介して５－ブロモ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、５６０．４５ｕｍｏｌ）から作製）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（２７．５７ｍｇ、１２５．４０ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５０．８３ｍｇ、３７６．２０ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（７２．１２ｍｇ、３７６．２０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７６．１３ｍｇ、７５２．４０ｕｍｏｌ、１０４．７２ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４５％～７５％）。化合物である５－（３－ピリジル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２．９ｍｇ、７．１０ｕｍｏｌ、収率５．６６％、純度９９％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.82 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.17 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 6H), 1.46 (br s, 2H), 1.31 (t, J=7.4 Hz, 1H), 0.99 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 4H).
（実施例１６２）
ＭＰＬ－４５３
スキーム
Figure 2022549345000386
６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000387
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０４．９６ｍｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴｏｓＣｌ（１．４２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）。化合物である６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．９５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、収率８６．００％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000388
６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．９５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．８４ｍＬ、１．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。メチルカルボノクロリデート（３．０５ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、５当量）（３．７２０ｇ）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）。化合物であるメチル６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７２ｍｇ、９２９．０１ｕｍｏｌ、収率１４．４０％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000389
メチル６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２．１７ｍＬ、４．２１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水相を水性ＨＣｌ（６Ｎ）で、ｐＨを３～４に調整し、濾過した。ケーキを石油エーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１１５ｍｇ、５６８．５０ｕｍｏｌ、収率５５．０８％、純度９５％）を、白色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.76 (br s, 1H), 12.15 - 11.93 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H).
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000390
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、２０８．１５ｕｍｏｌ、１当量）および４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（３１．７８ｍｇ、２４９．７８ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１９．７１ｍｇ、６２４．４４ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８４．３７ｍｇ、６２４．４４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０５．３１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４４．８６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の生成物が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４７％～７７％Ｂ）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４３．１ｍｇ、１４３．０１ｕｍｏｌ、収率６８．７０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０２．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J=10.1 Hz, 6H).
（実施例１６３）
ＭＰＬ－４５４
６－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000391
５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（３８．５５ｍｇ、１８７．３３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）および６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５６．１１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８９．７８ｍｇ、４６８．３３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（６３．２８ｍｇ、４６８．３３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７８．９８ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、１０８．６４ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物である６－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４．５ｍｇ、７１．３３ｕｍｏｌ、収率４５．６９％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋１］＋；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.61 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 0.53 (br t, J=6.8 Hz, 2H).
（実施例１６４）
ＭＰＬ－４５５
６－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000392
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５６．１１ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（４１．１８ｍｇ、１８７．３３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８９．７８ｍｇ、４６８．３３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（６３．２８ｍｇ、４６８．３３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７８．９８ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、１０８．６４ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物である６－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４８．４ｍｇ、１３５．２１ｕｍｏｌ、収率８６．６１％、純度９９．８８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３５８．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 1.99 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.48 (m, 6H), 1.38 (br s, 2H), 0.89 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 4H).
（実施例１６５）
ＭＰＬ－４６５
スキーム：
Figure 2022549345000393
エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549345000394
４－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３２８．５４ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にＴｏｓＣｌ（１．１５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減少下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である４－クロロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率９２．７２％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－クロロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000395
４－クロロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．２３ｍＬ、１．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。メチルカルボノクロリデート（２．６７ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ、５当量）（３．２００ｇ）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるメチル４－クロロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率４９．０５％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000396
メチル４－クロロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、８ｍＬ、５．４９当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水相を、水性ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ３～４に調整し、次に濾過した。ケーキは石油エーテル（２５ｍＬ）を伴い、減圧下で乾燥させて、４－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６４５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率８７．９５％、純度９０％）を、白色の固体として得た。粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.72 - 12.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000397
４－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２２０．６４ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４７．５９ｍｇ、２６４．７７ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２６．８９ｍｇ、６６１．９１ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８９．４４ｍｇ、６６１．９１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１１１．６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５３．５５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５９．６ｍｇ、１６８．６８ｕｍｏｌ、収率７６．４５％、純度９９．６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.22 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 1.98 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.9, 14.0 Hz, 2H), 0.12 - -0.01 (m, 6H).
（実施例１６６）
ＭＰＬ－４６６、ＭＰＬ－４６６ＡおよびＭＰＬ－４６６Ｂ
Figure 2022549345000398
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１５６．１１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（３６．３０ｍｇ、１８７．３３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８９．７８ｍｇ、４６８．３３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（６３．２８ｍｇ、４６８．３３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７８．９８ｍｇ、７８０．５５ｕｍｏｌ、１０８．６４ｕＬ、５当量）を添加した。混合物２５℃で１時間を撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配 １１分にわたって５２％～８２％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（ＭＰＬ－４６６）（２５．７ｍｇ、７７．５３ｕｍｏｌ、収率４９．６６％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H), 0.03 (d, J=6.4 Hz, 6H).
上記反応を、より大きなスケールで、６２４．４４ｕｍｏｌの化合物１から行った。この化合物１は、実施例１５３における化合物１からの化合物５の合成に対して記載されている同じ手順を使用して作製された。分取ＨＰＬＣから単離したラセミＭＰＬ－４６６は、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＯ２；均一濃度４０％Ｂ；流量：８０ｍＬ／分）で分離して、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－４６６Ａ）：８２．８ｍｇ、２４９．７９ｕｍｏｌ、収率３３．１２％、純度１００％、白色の固体。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.82 - 0.68 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H), 0.03 (d, J=6.3 Hz, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－４６６Ｂ）：９２．４ｍｇ、２７７．６４ｕｍｏｌ、収率３６．８１％、純度９９．６０％、白色の固体。
ＭＰＬ－４６６ＡおよびＭＰＬ－４６６Ｂは分析用ＳＦＣでも分析した。
条件：
装置：ＣＡＳ－ＳＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｋ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍ粒径
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール中０．０５％ＤＥＡ
均一濃度：４０％Ｂ
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－４６６Ａ：保持時間２．５３分；１００％ｅｅ；ＭＰＬ－４６６Ｂ：保持時間：３．５５分；１００％ｅｅ。
（実施例１６７）
ＭＰＬ－４６７
スキーム
Figure 2022549345000399
７－オキシド－１Ｈ－ピロロの合成
Figure 2022549345000400
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９ｇ、７６．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２３．２０ｇ、１１４．２８ｍｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を石油エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（１９ｇ、７０．８２ｍｍｏｌ、収率９２．９７％、純度５０％）を、白色の固体として得た。粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
（１－アセチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アセテートの合成
Figure 2022549345000401
７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（２０ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ、純度５０％、１当量）のＡｃ２Ｏ（１０７．３９ｇ、１．０５ｍｏｌ、９８．５２ｍＬ、１４．１１当量）混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を半分の体積に濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である（１－アセチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アセテート（１８ｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オールの合成
Figure 2022549345000402
（１－アセチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アセテート（１７ｇ、７７．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２．３０ｇ、２３３．７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次に濾過した。ケーキを減圧下で乾燥させた。化合物である１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オール（６ｇ、粗製物）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－（シクロブトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000403
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オール（２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ブロモシクロブタン（２．４２ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である６－（シクロブトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率１２．８３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－（シクロブトキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000404
６－（シクロブトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４４６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４２．１６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にＴｏｓＣｌ（４９６．９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を飽和したＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル１中０～１０％酢酸エチル）。化合物である６－（シクロブトキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率７５．４３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル６－（シクロブトキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000405
６－（シクロブトキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．４９ｍＬ、１．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。メチルカルボノクロリデート（９３８．３１ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ、７６９．１１ｕＬ、５当量）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次にジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるメチル６－（シクロブトキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（２４５ｍｇ、５５０．６３ｕｍｏｌ、収率２７．７３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－（シクロブトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000406
メチル６－（シクロブトキシ）－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、４ｍＬ、２．７５当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水相を、水性ＨＣｌ（６Ｎ）で、ｐＨ３～４に調整し、濾過した。ケーキを石油エーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である６－（シクロブトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１４５ｍｇ、５６１．９３ｕｍｏｌ、収率１９．２９％、純度９０％）を、白色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 - 12.28 (m, 1H), 12.07 - 11.83 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.17 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).
６－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000407
６－（シクロブトキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１５．３０ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４６．４４ｍｇ、２５８．３６ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２３．８２ｍｇ、６４５．９０ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８７．２８ｍｇ、６４５．９０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０８．９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１４９．８３ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって５８％～８８％Ｂ）。化合物である６－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（５２．５ｍｇ、１４６．８４ｕｍｏｌ、収率６８．２０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；11H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.72 (s, 1H), 8.04 - 7.81 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.15 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.79 (q, J=10.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.13 - 0.00 (m, 6H).
（実施例１６８）
ＭＰＬ－４６８
スキーム
Figure 2022549345000408
４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウムの合成
Figure 2022549345000409
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０ｇ、７３．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１８．２２ｇ、８４．４８ｍｍｏｌ、純度８０％、１．１５当量）を数回に分けて添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を石油エーテル（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって収集した。ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ３（飽和、２００ｍＬ）でクエンチし、廃棄した。化合物である４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（２０．２ｇ、６６．３９ｍｍｏｌ、収率９０．３８％、純度５０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
（１－アセチル－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アセテートの合成
Figure 2022549345000410
４－フルオロ－７－オキシド－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（１６ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、純度５０％、１当量）のアセチルアセテート（１３０．８０ｇ、１．２８ｍｏｌ、１２０．００ｍＬ、２４．３６当量）溶液に、６０℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、１つの主要なスポットが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分における石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である（１－アセチル－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アセテート（１３．２ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ、収率３１．８８％、純度３０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オールの合成
Figure 2022549345000411
（１－アセチル－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アセテート（１３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、純度３０％、１当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．１３ｇ、６６．０５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する１つのピークが検出されたことが示された。水性ＨＣｌ（１２Ｎ）を、ｐＨ＝１になるまで、滴下添加することにより反応物をクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（７００ｍＬ）で溶液に希釈し、次にＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間超音波処理し、次に濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製の化合物４（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率４１．８０％、純度７０％）を、白色の固体として得た。濾液の凍結乾燥後、追加の量の化合物４（８００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率２８．６６％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000412
４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オール（１．４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１当量）（上記からの、１．５ｇの化合物４）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）塩氷冷溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍ、６．９０ｍＬ、１．５当量）を滴下添加し、５０℃で６時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残留することが示された。混合物を５０℃で追加の１２時間撹拌した。ＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍ、７ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃でもう８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残留することが示された。混合物を５０℃でもう１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残留することが示された。追加のＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍ、７ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃でもう８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分において石油エーテル中０～２０％酢酸エチルの溶出剤）。化合物である４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、収率５５．９２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000413
４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９００ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）氷冷却溶液に、ＮａＨ（２８１．６４ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３当量）を数回に分けて添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次にＴｏｓＣｌ（１．１４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分において石油エーテル中０～１０％酢酸エチルの溶出剤）。化合物である４－フルオロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．６５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率９０．３４％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－フルオロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000414
４－フルオロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）（Ｎａで乾燥させて、蒸留した）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１７ｍＬ、１．５当量）を、－７０℃においてＮ２下で滴下添加した。混合物を－７０～－６０℃で１時間撹拌した。メチルカルボノクロリデート（３０２．３７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２４７．８４ｕＬ、２．０５当量）を滴下添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分において石油エーテル中０～１５％酢酸エチルの溶出剤）。化合物であるメチル４－フルオロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８０３．４４ｕｍｏｌ、収率５１．４７％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000415
メチル４－フルオロ－６－メトキシ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８４５．７２ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０１ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間超音波処理し、濾過した。ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄した。化合物であるメチル４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000416
メチル４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、８４７．５０ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８４．５１ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、８当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。水性の残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨが３になるまで水性ＨＣｌ（６Ｎ）を添加し、次に濾過した。濾液を凍結乾燥で濃縮した。化合物４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１９５ｍｇ、８３５．０７ｕｍｏｌ、収率９８．５３％、純度９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =13.02 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H), 7.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000417
４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３７．９１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４７．０４ｍｇ、２６１．７０ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６４．２９ｍｇ、４７５．８２ｕｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（９１．２２ｍｇ、４７５．８２ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（９６．３０ｍｇ、９５１．６５ｕｍｏｌ、１３２．４６ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ ７５＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １０分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、９５．３９ｕｍｏｌ、収率４０．１０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (br s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.8, 13.9 Hz, 2H), 0.12 - 0.02 (m, 6H).
（実施例１６９）
ＭＰＬ－４６９
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000418
６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、２０８．１５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（５１．９１ｍｇ、２４９．７８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１９．７１ｍｇ、６２４．４４ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８４．３８ｍｇ、６２４．４４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０５．３１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４４．８６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。分取ＨＰＬＣからの残留物をＳＦＣによりさらに精製した（装置：Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＯ２、均一濃度３０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７ｍｇ、２０．２６ｕｍｏｌ、収率３５．００％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 8H), 0.80 - 0.64 (m, 4H), 0.03 (d, J=18.8 Hz, 6H).
（実施例１７０）
ＭＰＬ－４７１
スキーム
Figure 2022549345000419
（５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シランの合成
Figure 2022549345000420
（６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（９ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、２２．０２ｍＬ、２当量）を、Ｎ２下で－７８℃において滴下添加した。混合物を－７０℃～－６０℃で１時間撹拌した。次に四臭化炭素（２２．８２ｇ、６８．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－７０℃～－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム；１００ｍＬ／分において石油エーテル中０～３％酢酸エチル）。化合物である（５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１５ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ、収率９３．９８％、純度７０％）を、薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000421
（５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－トリイソプロピル－シラン（１６ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４７．３１ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、撹拌しながら水（７００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物を、濾過前に、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１、１００ｍＬ）の混合物で希釈し、１５分間超音波処理した。ケーキを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、収率２８．３７％、純度９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分において石油エーテル中０～４０％酢酸エチルの溶出剤）、追加の量の所望の生成物（０．９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率８．６９％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000422
５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷却溶液に、ＮａＨ（１２０．２４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で、数回に分けて添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴｏｓＣｌ（４５８．５３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分において石油エーテル中０～５％酢酸エチルの溶出剤）。化合物である５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５２．８４％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022549345000423
５－ブロモ－６－クロロ－４－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、７４３．２１ｕｍｏｌ、１当量）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（４４４．８９ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ２ＣＯ３（３０８．１５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２１．３９ｍｇ、１４８．６４ｕｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を、１１０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示され、所望の質量を有する１つの新しいスポットが検出された。混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２５ｍＬ／分の石油エーテル中０～１０％酢酸エチルの溶出剤）。化合物である４－フルオロ－５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、７２０．８７ｕｍｏｌ、収率９６．９９％、純度８５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－フルオロ－５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000424
４－フルオロ－５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、８４８．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）（Ｎａで乾燥させて、蒸留した）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６３６．０６ｕＬ、１．５当量）を、－７０℃においてＮ２下で滴下添加した。－７０℃～－６０℃で１時間撹拌した後、メチルカルボノクロリデート（２４０．４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１９７．０７ｕＬ、３当量）を滴下添加した。混合物を－７０～－６０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、少量の出発材料が残留し、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、２５ｍＬ／分において石油エーテル中０～１５％酢酸エチルの溶出剤）。化合物であるメチル４－フルオロ－５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、４５４．３０ｕｍｏｌ、収率５３．５７％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000425
メチル４－フルオロ－５，６－ジメチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、４７８．２１ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５２６．０３ｕＬ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過前に１５分間超音波処理した。ケーキを収集し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。化合物であるメチル４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を、褐色の固体として得た。
４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000426
メチル４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、４５０．０１ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６９．９６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、９当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相のｐＨを、水性ＨＣｌ（６Ｎ）で３に調整した。固体を濾過によって収集した。化合物である４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４３２．３０ｕｍｏｌ、収率９６．０６％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.30 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000427
４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１４４．１０ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（３１．０８ｍｇ、１７２．９２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５５．２５ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３８．９４ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（５８．３３ｍｇ、５７６．４０ｕｍｏｌ、８０．２３ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、５９．９７ｕｍｏｌ、収率５０．００％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br s, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.13 - -0.03 (m, 6H).
（実施例１７１）
ＭＰＬ－３５１
Figure 2022549345000428
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000429
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（１．８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（２．１８ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ、５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７．１３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３３．９５ｍｇ、７２９．７３ｕｍｏｌ、０．１当量）を次に添加した。混合物を、１００℃で１２時間、Ｎ２下で加熱した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率６２．２５％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000430
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１．１９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（１．２２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、５．２６ｍＬ、２．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｉ２（２．００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、微量の出発材料が残留し、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率７２．８９％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000431
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２３．１０ｇ、２０２．５９ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、４７．５６当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に溶解し、次に酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物である５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－ピリジン－３－アミン（９５６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率８４．６０％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000432
５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－ピリジン－３－アミン（９５６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（６６８．０８ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、５３４．４６ｕＬ、２当量）およびＤＡＢＣＯ（８５１．００ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、８３４．３１ｕＬ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、ｔＰｄ（ＯＡｃ）２（１７０．３２ｍｇ、７５８．６５ｕｍｏｌ、０．２当量）を次に添加した。混合物を１１０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈した。生成した懸濁液を３０分間超音波処理した。上澄み液を捨てた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次に水性ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨを３～４に調整した。固体を濾過によって収集した。化合物である４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率８１．３５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.54( br s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000433
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５７．５２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（５９．８８ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１４８．１０ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１０４．３９ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１５６．３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２１５．０６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって３０％～６０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７．７ｍｇ、８２．８５ｕｍｏｌ、収率２２．９８％、純度９９．７％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) δ = 8.52 (s, 1H), 7.19 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 0.89 - 0.63 (m, 4H), 0.06 (d, J=8.9 Hz, 6H).
（実施例１７２）
ＭＰＬ－３２８
スキーム
Figure 2022549345000434
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000435
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバメート（１１．５ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（１０．１６ｇ、８７．４１ｍｍｏｌ、１３．１９ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、４３．７１ｍＬ、２．５当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｉ２（１６．６４ｇ、６５．５６ｍｍｏｌ、１３．２１ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、化合物１が消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（６０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０％～６％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（８．５ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、収率４２．４９％、純度８５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000436
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（９．５ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１６２．５６ｇ、１．４３ｍｏｌ、１０５．５６ｍＬ、５８．３８当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。生成した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に溶解し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２２％酢酸エチル）。化合物である５，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（６．４ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、収率８６．１８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000437
５，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（１．８３ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、２当量）、およびＤＡＢＣＯ（２．３３ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、２当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（４６６．２７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を溶液に添加した。混合物を１１０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物をトルエン（６０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を３０分間超音波処理した。上澄み液を除去した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）を使用してｐＨを３～４に調整し、次に濾過して、固体を収集した。化合物である４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２．７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、収率９０．０３％、純度８０％）を、褐色の固体として得た。粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000438
４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２．７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（２．０８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２３．７５ｇ、７４１．３５ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、６３．４４当量）を次に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過によって収集して、減圧下で乾燥させた。化合物であるメチル４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率５７．４３％、純度９５％）を褐色の固体として得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000439
メチル４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（６１０．６６ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３当量）およびＸＰｈｏｓ（１９４．５３ｍｇ、４０８．０６ｕｍｏｌ、０．２当量）のジオキサン（２５ｍＬ）混合物をＮ２雰囲気下で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７３．６７ｍｇ、４０８．０６ｕｍｏｌ、０．２当量）を次に添加した。懸濁液をＮ２で３回脱気し、パージした。混合物をＮ２下で、１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を真空中で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０％～３４％酢酸エチル）。化合物であるメチル４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（６２ｍｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000440
メチル４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、４８９．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２３．２９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相を水性ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ３～４に調整し、次に分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３０％～６０％Ｂ）。化合物である４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 ( s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.51 (s, 3H)
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000441
４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、７１．２２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１５．３６ｍｇ、８５．４６ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４０．９６ｍｇ、２１３．６６ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（２８．８７ｍｇ、２１３．６６ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（４３．２４ｍｇ、４２７．３２ｕｍｏｌ、５９．４８ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６０％～８０％Ｂ）、化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９．７ｍｇ、２８．８８ｕｍｏｌ、収率４０．５５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.86 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H),1.72 - 1.56 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H), 0.09 (d, J=18.9 Hz, 6H).
（実施例１７３）
ＭＰＬ－３１９
４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000442
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５７．５２ｕｍｏｌ、１当量）、５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（７９．５０ｍｇ、３８６．２８ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０４．３９ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（１４８．１０ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（１５６．３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２１５．０６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が示された。反応混合物を水５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３７％～６５％Ｂ）。化合物である４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（４３．９ｍｇ、１２５．８１ｕｍｏｌ、収率４８．８５％、純度９９．０１０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.83 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.52 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.21 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 6H), 0.88 - 0.82 (m, 4H), 0.68 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 0.59 (br t, J=7.0 Hz, 2H).
（実施例１７４）
ＭＰＬ－３２０
４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000443
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２５７．５２ｕｍｏｌ、１当量）、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（６７．９３ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０４．３９ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（１４８．１０ｍｇ、７７２．５５ｕｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（１５６．３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２１５．０６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が示された。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって５２％～７７％Ｂ）。化合物である４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５５ｍｇ、１５２．９９ｕｍｏｌ、収率５９．４１％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.64 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.81 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J=2.7 Hz, 3H), 2.15 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 6H), 1.46 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 0.98 (br d, J=14.9 Hz, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 4H).
（実施例１７５）
ＭＰＬ－３２１
スキーム
Figure 2022549345000444
エチル５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000445
４－メチル－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１当量）のシュウ酸ジエチル（２．９９ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、４．６９当量）溶液に、ＤＢＵ（１．５８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、２．３７当量）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（１８．９０ｇ、３１４．７３ｍｍｏｌ、１８．００ｍＬ、７２．０８当量）に再び溶解した。混合物を６０℃に加熱し、Ｆｅ（４８７．６８ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、１つの主要なスポットが示された。混合物を水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるエチル５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率６７．４１％、純度９５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000446
エチル５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．６０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ、１２．９１当量）を添加した。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が残留し、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を４０℃でもう１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性ＨＣｌ（３Ｎ）を添加して、ｐＨを３に調整した。固体を濾過によって収集した。ケーキを水（５ｍＬ×２）および石油エーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、凍結乾燥で乾燥させた。化合物である５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（７００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率９３．２６％、純度９５％）を、薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.72 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1H)
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000447
５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４２１．７９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７４９．６７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（５２８．４１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（７９１．４２ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬの水中１ｇ）に注ぎ入れ、次に濾過した。濾過ケーキを超音波下、水（３０ｍＬ）で１時間洗浄し、次に濾過した。固体を次に真空下で２時間乾燥させた。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７３．６７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.42 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.8, 14.2 Hz, 2H), 0.05 - 10 (m, 6H).
（実施例１７６）
ＭＰＬ－３２２
スキーム
Figure 2022549345000448
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨード－ピリジンの合成
Figure 2022549345000449
５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（５ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＩ（１０．６８ｇ、７１．２８ｍｍｏｌ、３当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．５８ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物および所望の質量が示された。反応物を８０℃でもう１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが示された。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、次に減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３％酢酸エチル）。生成物を含有するすべての画分（ＴＬＣでチェックした、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）を収集し、濃縮した。化合物である５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨード－ピリジン（２．５ｇ、粗製物）を、黄色の油として得た。
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2022549345000450
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨード－ピリジン（４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（８．９１ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ、５．９０ｍＬ、７当量）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（８．８３ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。混合物をＮ２下で６０℃において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが、示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＬｉＣｌ（３％、１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした。石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を合わせ、濃縮した。化合物である５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率２７．８４％、純度５０％）を、黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000451
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．３０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．６１ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７５．５７ｍｇ、７３７．７５ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＢＩＮＡＰ（６８９．０７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、撹拌し、１１０℃で１２時間還流させた。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～８％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を収集し、濃縮した。生成した残留物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５２％～８２％Ｂ）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、８１３．６５ｕｍｏｌ、収率２２．０６％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000452
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２３０ｍｇ、８２０．７９ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２でパージした。ＴＭＥＤＡ（２８６．１４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３７１．６１ｕＬ、３当量）を次に添加した。混合物を－７５℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、８２０．７９ｕＬ、２．５当量）を滴下添加して、温度を－７０℃未満に維持した。添加後、混合物を－７５℃～－７０℃で３時間撹拌した。次にＩ２（３１２．４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２４８．００ｕＬ、１．５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を－７０℃で滴下添加して、温度を－７０℃未満に維持した。混合物を－７５℃～－７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、５６１．４２ｕｍｏｌ、収率６８．４０％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000453
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、５９０．９７ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１１．５５ｇ、１０１．３０ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ、１７１．４１当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物である５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１９０ｍｇ、５８９．８７ｕｍｏｌ、収率９９．８１％、純度９５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000454
５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１６９ｍｇ、５５２．２９ｕｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（１１６．７３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９３．３８ｕＬ、２．４当量）およびＤＡＢＣＯ（１２３．９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１２１．４７ｕＬ、２当量）の混合物にＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（６２．００ｍｇ、２７６．１４ｕｍｏｌ、０．５当量）をＮ２下で添加した。混合物を１５分間Ｎ２でパージし、次に１１５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物をＭｅＯＨに再び溶解し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって６％～６０％Ｂ）。化合物である４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８５ｍｇ、３２５．４３ｕｍｏｌ、収率５８．９２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000455
４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６５ｍｇ、２６１．９６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（６１．２２ｍｇ、３４０．５４ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１００．４３ｍｇ、５２３．９１ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（７０．７９ｍｇ、５２３．９１ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０６．０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４５．８４ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配 １１分にわたって６６％～９２％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、１８７．４６ｕｍｏｌ、収率７１．５６％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.45 - 12.02 (m, 1H), 8.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.52 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m,2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
（実施例１７７）
ＭＰＬ－３２９
スキーム
Figure 2022549345000456
５－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ピリジンの合成
Figure 2022549345000457
５－ブロモ－２，３－ジクロロ－ピリジン（３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＩ（５．９５ｇ、３９．６７ｍｍｏｌ、３当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（１．４４ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で、Ｎ２下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示されたが、化合物１も検出された。反応物を８０℃で追加の１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示され、化合物１はほとんど完全に消費された。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２％酢酸エチル）。生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした。石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を合わせ、濃縮した。化合物である５－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ピリジン（３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率５７．０２％、純度８０％）を、白色の固体として得た。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2022549345000458
５－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ピリジン（３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（６．３４ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、７当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（６．２８ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。混合物をＮ２下で、６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物２が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。生成物が残留物ならびにフラスコ内に収集した溶液中に見出された（ＴＬＣでチェックした；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）。溶液を水（８００ｍＬ）に注入し、石油エーテルとＥｔＯＡｃ（１０：１、３００ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物である５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率５８．０２％、純度８０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000459
５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８０９．６４ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（４５ｍＬ）混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２１．９３ｍｇ、４６０．７６ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＢＩＮＡＰ（４３０．３５ｍｇ、６９１．１４ｕｍｏｌ、０．３当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、次に撹拌し、１１０℃で１２時間還流させた。ＬＣ－ＭＳによって、反応物４が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１２％酢酸エチル）。生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）を収集し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（３６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５０．０４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－フルオロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000460
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）（Ｎａで乾燥させ、蒸留した）溶液に、Ｎ２でパージし、ＴＭＥＤＡ（５６４．０６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、７３２．５５ｕＬ、３当量）を次に添加した。混合物を－８０℃で冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１．７５ｍＬ、２．７当量）を滴下添加して、温度を－８０℃未満に維持した。添加後、混合物を－８０℃～－９０℃で３時間撹拌した。次にＩ２（６９８．１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５５４．０５ｕＬ、１．７当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－８０℃で滴下添加して、温度を－８０℃未満に維持した。混合物を－８０℃～－９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、８９９．２６ｕｍｏｌ、収率５５．５８％、純度９５％）を、薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000461
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、９４６．５９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２３．１０ｇ、２０２．６０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、２１４．０３当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物である５－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２２０ｍｇ、６４８．１６ｕｍｏｌ、収率６８．４７％、純度９５％）を、薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000462
５－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、６２０．２４ｕｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（８１．９３ｍｇ、９３０．３７ｕｍｏｌ、６５．５４ｕＬ、１．５当量）およびＤＡＢＣＯ（１３９．１５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１３６．４２ｕＬ、２当量）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（５５．７０ｍｇ、２４８．１０ｕｍｏｌ、０．４当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物７が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に再び溶解し、次に濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって３８％～６０％Ｂ）。化合物である４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ、１０５．８２ｕｍｏｌ、収率１７．０６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000463
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ、１０５．８２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２６．６３ｍｇ、１４８．１５ｕｍｏｌ、１．４当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４０．５７ｍｇ、２１１．６５ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（２８．６０ｍｇ、２１１．６５ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（４２．８３ｍｇ、４２３．３０ｕｍｏｌ、５８．９２ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物が残留することが示された。混合物を追加の１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費され、所望の質量を有する１つのピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５０％～７０％Ｂ）。化合物である４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、６９．２５ｕｍｏｌ、収率６５．４４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.79 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.65 (dt, J=8.0, 11.2 Hz, 1H),1.92 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.3 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.8, 14.2 Hz, 2H), 0.04 - -0.10 (m, 7H)
（実施例１７８）
ＭＰＬ－３４５
スキーム
Figure 2022549345000464
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000465
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（９４２．２１ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、４．０５ｍＬ、２．５当量）を－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。Ｉ２（１．５４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（１．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８８．０６％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000466
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（１．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、５．３２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、出発材料が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。生成した生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝５：１（３０ｍＬ）に溶解し、濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を真空中で濃縮した。生成した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（５５６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率５４．３１％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000467
６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（４５６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（２９４．７８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２３５．８３ｕＬ、２当量）、およびＤＡＢＣＯ（３７５．４９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３６８．１３ｕＬ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（７５．１５ｍｇ、３３４．７５ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を１１０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物をトルエン（１５ｍＬ）で希釈した。懸濁液を３０分間超音波処理し、上澄み液を捨てた。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次に水性ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを３～４に調整し、次に濾過した。ケーキを収集し、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）で希釈した。懸濁液を１０分間超音波処理し、濾過して、固体を収集した。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５４４ｍｇ、粗製物）を、褐色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H).
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000468
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４６６．０２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１００．５３ｍｇ、５５９．２３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２６８．０１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１８８．９１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（２８２．９４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３８９．１９ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過して、濾過ケーキを得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物である５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６６．６ｍｇ、１９５．９６ｕｍｏｌ、収率４２．０５％、純度１００％）を、薄いオレンジ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ= 12.61 (br s, 1 H) 8.59 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 0.78 (br d, J=14.34 Hz, 2 H) 0.62 (td, J=14.11, 4.58 Hz, 2 H) 0.00 - 0.12 (m, 6 H).
（実施例１７９）
ＭＰＬ－３４６
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000469
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３３．０１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（５４．１９ｍｇ、２７９．６１ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３４．０１ｍｇ、６９９．０４ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（９４．４６ｍｇ、６９９．０４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４１．４７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９４．５９ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過して、濾過の残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６５％～９０％Ｂ）。化合物である５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２８．８ｍｇ、８１．３８ｕｍｏｌ、収率３４．９３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.73 - 13.28 (m, 1 H) 8.60 - 8.64 (m, 1 H) 8.62 (br d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 1 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 0.70 - 0.82 (m, 2 H) 0.58 - 0.66 (m, 2 H) 0.04 (d, J=10.83 Hz, 6 H).
（実施例１８０）
ＭＰＬ－３４８
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000470
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２３３．０１ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（６１．４７ｍｇ、２７９．６１ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３４．０１ｍｇ、６９９．０４ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（９４．４６ｍｇ、６９９．０４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４１．４７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９４．５９ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、化合物１が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６８％～９７％Ｂ）。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（４３．２ｍｇ、１１３．７０ｕｍｏｌ、収率４８．７９％、純度９９．９９３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.54 - 0.65 (m, 4 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.90 (br d, J=14.65 Hz, 2 H) 1.38 (br s, 2 H) 1.53 - 1.70 (m, 6 H) 2.01 (br d, J=10.07 Hz, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.59 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 12.42 - 12.87 (m, 1 H)
（実施例１８１）
ＭＰＬ－３４９
スキーム
Figure 2022549345000471
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000472
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）カルバメート（９ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、ＴＭＥＤＡ（７．９５ｇ、６８．４１ｍｍｏｌ、１０．３２ｍＬ、２当量）およびｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３４．２０ｍＬ、２．５当量）を次に添加し、混合物を－６０℃で３０分間、Ｎ２下で撹拌した。Ｉ２（１３．０２ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ、１０．３４ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら添加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、極性がより低い１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物をＮａ２ＳＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～５％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（１２．４６ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ、収率６８．０７％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000473
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジクロロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（１２．４６ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が形成されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキを収集した。１Ｈ ＮＭＲ分析によって、濾過ケーキ（１０．６ｇ、黄色の固体）が化合物３と４の混合物であることが示された。
ステップ２：化合物３および４（全部の９．３６ｇ）の混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（８．２４ｇ、７２．３０ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ、８．６２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が示された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨを８に調整し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物である５，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（３．８ｇ、粗製物）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000474
５，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（１．２２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、９７５．４１ｕＬ、２当量）およびＤＡＢＣＯ（１．５５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、２当量）の混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１０．８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が形成されたことが示された。残留物を濾過した。ケーキをＤＭＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を、２５℃で２０分間、トルエン（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。次にケーキを、２５℃で２０分間、水（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。次にケーキを、２５℃で２０分間、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。固体を濾過によって収集した。化合物である４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率５９．４０％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000475
４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１６．４２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４６．６８ｍｇ、２５９．７０ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８７．７３ｍｇ、６４９．２５ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２４．４６ｍｇ、６４９．２５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０９．５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５０．６１ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。化合物である４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１．６ｍｇ、６０．６２ｕｍｏｌ、収率２８．０１％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.66 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.74 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.8 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
（実施例１８２）
ＭＰＬ－３５０
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000476
４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２１６．４２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（５０．３３ｍｇ、２５９．７０ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８７．７３ｍｇ、６４９．２５ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２４．４６ｍｇ、６４９．２５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら添加し、これに続いてＴＥＡ（１０９．５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５０．６１ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が形成されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって６５％～９５％Ｂ）。化合物である４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１９．７ｍｇ、５３．１９ｕｍｏｌ、収率２４．５８％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 8.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), -0.01 (d, J=11.7 Hz, 6H).
（実施例１８３）
ＭＰＬ－３１８
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000477
４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、２０６．０１ｕｍｏｌ、１当量）、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４４．４４ｍｇ、２４７．２２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４１．７６ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（５９．２４ｍｇ、３０９．０２ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（６２．５４ｍｇ、６１８．０４ｕｍｏｌ、８６．０２ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３５％～６５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４．２ｍｇ、７４．８７ｕｍｏｌ、収率３６．３４％、純度９８．８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.52 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.79 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.14 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.13 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
（実施例１８４）
ＭＰＬ－３６６
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000478
４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、２４１．８０ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（６０．９２ｍｇ、３１４．３５ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９２．７１ｍｇ、４８３．６１ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（６５．３５ｍｇ、４８３．６１ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（９７．８７ｍｇ、９６７．２２ｕｍｏｌ、１３４．６２ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～９０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（８．８ｍｇ、２２．７１ｕｍｏｌ、収率９．３９％、純度１００％）を、薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.33 - 12.20 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.33 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 0.78 - 0.53 (m, 4H), -0.01 (d, J=11.0 Hz, 6H).
（実施例１８５）
ＭＰＬ－３６７
４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000479
４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４０３．０１ｕｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（９９．５３ｍｇ、４８３．６１ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１５４．５１ｍｇ、８０６．０２ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（１０８．９１ｍｇ、８０６．０２ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１６３．１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２２４．３８ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６７％～９５％Ｂ）。化合物である４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１０２ｍｇ、２５５．０４ｕｍｏｌ、収率６３．２８％、純度９９．８８％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.90 (br s, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 6H), 0.86 - 0.69 (m, 4H), 0.66 - 0.44 (m, 4H).
（実施例１８６）
ＭＰＬ－３６８
４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000480
４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、２４１．８０ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（６３．７９ｍｇ、２９０．１７ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９２．７１ｍｇ、４８３．６１ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（６５．３５ｍｇ、４８３．６１ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（９７．８７ｍｇ、９６７．２２ｕｍｏｌ、１３４．６２ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。化合物である４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１６．８ｍｇ、４０．６３ｕｍｏｌ、収率１６．８０％、純度１００％）を、薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.91 (br s, 1H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.34 (m, 1H), 3.76 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 6H), 1.39 (br s, 2H), 0.92 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.76 - 0.53 (m, 6H).
（実施例１８７）
ＭＰＬ－３７６
スキーム
Figure 2022549345000481
５－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ピリジンの合成
Figure 2022549345000482
５－ブロモ－２，３－ジクロロ－ピリジン（１５ｇ、６６．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＩ（２９．７３ｇ、１９８．３４ｍｍｏｌ、３当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（７．１８ｇ、６６．１１ｍｍｏｌ、８．３９ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を、８０℃においてＮ２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２％酢酸エチル）。化合物である５－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ピリジン（１３ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、収率３７．０６％、純度６０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した
５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2022549345000483
５－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ピリジン（１０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（２１．１２ｇ、１０９．９５ｍｍｏｌ、１３．９９ｍＬ、７当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（２０．９４ｇ、１０９．９５ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。混合物をＮ２下で、６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって、１つの主要なスポットが示された。混合物を水（１．５Ｌ）の中に注ぎ入れ、ｎ－ペンタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＬｉＣｌ（３％、１００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、収率８８．０１％、純度４０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000484
５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（９．４５ｇ、８０．６３ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２６．２７ｇ、８０．６３ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（１５０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（１．６７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、次に撹拌し、１１０℃で１２時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって、１つの主要なスポットが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、収率３０．１０％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000485
ＭｅＢ（ＯＨ）２（６．０５ｇ、１０１．１２ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４４ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１．９５当量）およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１．０３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＮ２でパージし、１００℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を収集し、濃縮した。生成した残留物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：８分にわたって５２％～８７２％Ｂ）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（１．３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率４６．０７％、純度９９％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－ヨード－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000486
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０）（Ｎａで乾燥させ、新たに蒸留した）溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．３９ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を－７８℃にＮ２下で冷却した。次にｓ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中０．９Ｍ、１３．２７ｍＬ、３当量）を滴下添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。Ｉ２（３．０３ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）（Ｎａで乾燥させ、新たに蒸留した）溶液を混合物に滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が残留し、極性がより低い１つのスポットが形成されたことが示された。反応物をＮａ２ＳＯ３（飽和、５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～７％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－ヨード－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率２６．７０％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－ヨード－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000487
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－ヨード－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０２ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、２２．１７当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が残留することが示された。追加のＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である４－ヨード－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率９４．８７％、純度９０％）を、褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000488
４－ヨード－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（２０４．０９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１６３．２７ｕＬ、２当量）およびＤＡＢＣＯ（３２４．９７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３１８．６０ｕＬ、２．５当量）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、これに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（５２．０３ｍｇ、２３１．７６ｕｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１５℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を減圧下で濃縮した。生成した残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、次に濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって２５％～５５％Ｂ）。化合物である４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、７３９．２４ｕｍｏｌ、収率６３．７９％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.67 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J=1.8 Hz, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000489
４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（７０ｍｇ、２８６．６９ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（６１．８４ｍｇ、３４４．０２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１０９．９２ｍｇ、５７３．３７ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（７７．４８ｍｇ、５７３．３７ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１１６．０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１５９．６１ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６３％～９３％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（６３．５ｍｇ、１７１．８７ｕｍｏｌ、収率５９．９５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 2.54 (d, J=1.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.03 - 0.11 (m, 6H).
（実施例１８８）
ＭＰＬ－３７９
５－ブロモ－２－ヨード－３－メトキシ－ピリジンの合成
Figure 2022549345000490
５－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシ－ピリジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（１．０１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、これに続いてＴＭＳＣｌ（２４４．１７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２８５．２５ｕＬ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を収集し、濃縮した。化合物である５－ブロモ－２－ヨード－３－メトキシ－ピリジン（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率６８．０３％、純度８０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２．５－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2022549345000491
５－ブロモ－２－ヨード－３－メトキシ－ピリジン（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（２．５７ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、７当量）を添加した。次にＣｕＩ（２．５５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、７当量）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物の８０％が示された。混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次に石油エーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８）を合わせ、濃縮した。化合物である５－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率６４．３７％、純度９０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000492
５－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４８０．４４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（１０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２５．１９ｍｇ、１３６．７１ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（１７０．２５ｍｇ、２７３．４２ｕｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、次に撹拌し、１１０℃で１２時間還流させた。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。生成物を含有する画分（ＴＬＣでチェックした、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）を収集し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（４１０ｍｇ、８４１．７３ｕｍｏｌ、収率６１．５７％、純度６０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－ヨード－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
Figure 2022549345000493
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２６２ｍｇ、８９６．４８ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）（Ｎａで乾燥させ、新たに蒸留した）溶液に、ＴＭＥＤＡ（３１２．５４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４０５．９０ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を－７８℃にＮ２下で冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１．９７ｍＬ、５．５当量）を次に滴下添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、Ｉ２（３４１．３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２７０．８７ｕＬ、１．５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）（Ｎａで乾燥させ、新たに蒸留した）溶液を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、極性がより低い１つの新しいスポットが示された。混合物を室温に温め、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－ヨード－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、５４５．２６ｕｍｏｌ、収率６０．８２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
エチル４－ヨード－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000494
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－ヨード－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２４０ｍｇ、５７３．９６ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、７０．５９当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再び溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である４－ヨード－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、５６５．９８ｕｍｏｌ、収率９８．６１％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000495
４－ヨード－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、６２８．８６ｕｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（１７１．２８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１５．１６ｕＬ、純度９７％、３当量）およびＤＡＢＣＯ（２１１．６２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２０７．４７ｕＬ、３当量）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）（ＣａＨ２で乾燥させ、濾過した）を添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．２４ｍｇ、１２５．７７ｕｍｏｌ、０．２当量）を次にＮ２下で添加した。混合物をＮ２で１５分間パージし、次に１１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再び溶解し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３９％～６９％Ｂ）。化合物である４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、１８２．５７ｕｍｏｌ、収率２９．０３％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.82 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 4.25 (s, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000496
４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１１５．３１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２４．８７ｍｇ、１３８．３７ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４４．２１ｍｇ、２３０．６２ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３１．１６ｍｇ、２３０．６２ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いて、ＴＥＡ（４６．６７ｍｇ、４６１．２４ｕｍｏｌ、６４．２０ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配 １１分にわたって５７％～８７％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１８．１ｍｇ、４６．９６ｕｍｏｌ、収率４０．７２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 8.50 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 1.99 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
（実施例１８９）
ＭＰＬ－３８２
スキーム
Figure 2022549345000497
３－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリジンの合成
Figure 2022549345000498
５－ブロモピリジン－３－オール（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、２当量）および２－ブロモプロパン（２．８３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である３－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリジン（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、収率７９．７２％、純度９０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－イソプロポキシ－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000499
３－ブロモ－５－イソプロポキシ－ピリジン（２．２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２．３９ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（３０ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６３ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｂａ）２（５８５．４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（１．２７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＡＯＣ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－イソプロポキシ－３－ピリジル）カルバメート（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率４０．６８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨード－５－イソプロポキシ－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000500
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－イソプロポキシ－３－ピリジル）カルバメート（１．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（１．０１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、５．２３ｍＬ、３当量）を、－７８℃においてＮ２下で滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｉ２（１．６６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、新しいスポットが形成され、一部の出発材料が残留することが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨード－５－イソプロポキシ－３－ピリジル）カルバメート（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率４８．５２％、純度８０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000501
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヨード－５－イソプロポキシ－３－ピリジル）カルバメート（１．０３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４９．４７当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物５が消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物である４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピリジン－３－アミン（６５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率７７．０６％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000502
４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（１９０．００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１５２．００ｕＬ、２当量）、およびＤＡＢＣＯ（２４２．０２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２３７．２８ｕＬ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、２２２．７１ｕｍｏｌ、２．０６ｅ－１当量）を次に添加した。混合物を１１０℃において４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残留物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を３０分間超音波処理した。次に上澄み液を捨てた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）を使用して、ｐＨを３～４に調整し、濾過した。固体を収集し、乾燥させた。化合物である４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、４３１．３８ｕｍｏｌ、収率３９．９９％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２１．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (br s, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000503
４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１３６．２２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２４．４９ｍｇ、１３６．２２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５５．２２ｍｇ、４０８．６７ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（７８．３４ｍｇ、４０８．６７ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（８２．７１ｍｇ、８１７．３５ｕｍｏｌ、１１３．７６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３５％～６５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（９ｍｇ、２６．０５ｕｍｏｌ、収率１９．１２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, METHANOL-d4) δ = 8.46 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.13 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
（実施例１９０）
ＭＰＬ－４０２
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000504
５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、１３０．３５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２３．７６ｍｇ、１４３．３９ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４９．９８ｍｇ、２６０．７１ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３５．２３ｍｇ、２６０．７１ｕｍｏｌ、２当量）の溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（５２．７６ｍｇ、５２１．４１ｕｍｏｌ、７２．５７ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量を有する１つの主要なピークが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５６％～８６％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２１．２ｍｇ、６２．１０ｕｍｏｌ、収率４７．６４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.28 (dq, J=7.1, 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H), 0.50 (dd, J=11.4, 14.1 Hz, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 1H), 0.00 (s, 6H).
（実施例１９１）
ＭＰＬ－４４５
スキーム
Figure 2022549345000505
４－メチル－５－ニトロ－２－フェニル－ピリジンの合成
Figure 2022549345000506
２－クロロ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン（５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（４．３ｇ、３５．２７ｍｍｏｌ、１．２２当量）およびＫ２ＣＯ３（８．０１ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．３７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３％酢酸エチル）。化合物である４－メチル－５－ニトロ－２－フェニル－ピリジン（４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、収率５４．７８％、純度８５％）を、赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
エチル３－（５－ニトロ－２－フェニル－４－ピリジル）－２－オキソ－プロパノエートの合成
Figure 2022549345000507
４－メチル－５－ニトロ－２－フェニル－ピリジン（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）のシュウ酸ジエチル（１０．７０ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１５．６８当量）溶液に、ＤＢＵ（２．８４ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル３－（５－ニトロ－２－フェニル－４－ピリジル）－２－オキソ－プロパノエート（６８３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率３７．２４％、純度８０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
エチル５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000508
エチル３－（５－ニトロ－２－フェニル－４－ピリジル）－２－オキソ－プロパノエート（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（１．６６ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ、１０当量）およびＡｃＯＨ（７６４．２８ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、７２７．８９ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０～５％メタノール）。化合物であるエチル５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３２８ｍｇ、９８５．３８ｕｍｏｌ、収率３８．７１％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000509
エチル５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、１８７．７６ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、２１．３０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｍ）を使用して、ｐＨを２に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１３４．３２ｕｍｏｌ、収率７１．５４％、純度８０％）を、黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.10 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.32 (s, 1H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022549345000510
５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、１６７．９０ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（３３．２０ｍｇ、１８４．６９ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８．０６ｍｇ、５０３．６９ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（９６．５６ｍｇ、５０３．６９ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら添加し、これに続いてＴＥＡ（８４．９５ｍｇ、８３９．４９ｕｍｏｌ、１１６．８５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって２８％～５９％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（３４．３ｍｇ、８７．７５ｕｍｏｌ、収率５２．２６％、純度９３％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.26 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.58 - 7.22 (m, 4H), 3.75 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 0.87 - 0.56 (m, 4H), 0.17 - -0.03 (m, 6H).
（実施例１９２）
ＭＰＬ－４５１
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000511
４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２０４．７８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４７．６２ｍｇ、２４５．７３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１７．７７ｍｇ、６１４．３３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８３．０１ｍｇ、６１４．３３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１０３．６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１４２．５１ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって５３％～８３％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４．９ｍｇ、６４．６６ｕｍｏｌ、収率３１．５７％、純度９９．６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋１］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 1H), 2.64 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 0.85 - 0.69 (m, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H), 0.04 (d, J=9.3 Hz, 6H).
（実施例１９３）
ＭＰＬ－４５２
スキーム
Figure 2022549345000512
３－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジンの合成
Figure 2022549345000513
２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン（１９．６１ｇ、１１６．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８３．０３ｇ、４６６．４９ｍｍｏｌ、４当量）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。懸濁液をＮ２で３回脱気し、パージし、次にＮ２下で、１１０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を氷水（１２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次に濾過した。ケーキを収集し、減圧下で乾燥させた。化合物である３－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン（１８ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2022549345000514
３－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－ピリジン（１７ｇ、６８．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（５２．４２ｇ、２７５．２５ｍｍｏｌ、４当量）およびメチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（８５．００ｇ、４４２．４７ｍｍｏｌ、５６．２９ｍＬ、６．４３当量）を添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）に注入し、次にＥｔＯＡＣ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２％酢酸エチル）。化合物である２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、４７．６４ｍｍｏｌ、収率６９．２３％、純度７５％）を、黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）を記録した。
エチル３－［２－メトキシ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－２－オキソ－プロパノエートの合成
Figure 2022549345000515
２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）のシュウ酸ジエチル（１０．７０ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１７．２９当量）溶液に、ＤＢＵ（２．５８ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル３－［２－メトキシ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－２－オキソ－プロパノエート（１．２２ｇ、粗製物）を、黄色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
エチル５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000516
エチル３－［２－メトキシ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－２－オキソ－プロパノエート（１．２２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（２．３７ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ、１０当量）およびＡｃＯＨ（１．０９ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）。化合物であるエチル５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、５２０．４３ｕｍｏｌ、収率１４．３４％、純度３０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000517
エチル５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、８７１．０３ｕｍｏｌ、純度５０．２１％、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１９．３１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ（３ｍＬ）を除去した。水相を、水性ＨＣｌ（６Ｎ）で、ｐＨを３～４に調整して、次に分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配；１１分にわたって３２％～６２％Ｂ）。化合物である５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５３ｍｇ、１９３．５３ｕｍｏｌ、収率２２．２２％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000518
５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、１９２．１８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４１．４６ｍｇ、２３０．６２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１０．５３ｍｇ、５７６．５５ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（７７．９０ｍｇ、５７６．５５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（９７．２３ｍｇ、９６０．９１ｕｍｏｌ、１３３．７５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６３％～９３％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、６６．２６ｕｍｏｌ、収率３４．４８％、純度９９．８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋１］＋；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.27 (s, 1H), 8.69 - 8.53 (m, 2H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.8, 14.2 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
（実施例１９４）
ＭＰＬ－３５２
スキーム
Figure 2022549345000519
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000520
５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（１０ｇ、４７．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６．６８ｇ、５７．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、キサントホス（８２４．９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．９７ｇ、９５．０４ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。反応混合物を８５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（６．５ｇ、２５．０３ｍｍｏｌ、収率４７．８９％、純度９５％）を、薄いオレンジ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメートの合成
Figure 2022549345000521
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）カルバメート（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＥＤＡ（９４２．２１ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、－７８℃においてＮ２下で、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、４．０５ｍＬ、２．５当量）を滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｉ２（１．５４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、化合物２が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で、２５℃でクエンチし、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（１．２７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率７９．８８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2022549345000522
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－３－ピリジル）カルバメート（８．６８ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４７．７４ｇ、４１８．６９ｍｍｏｌ、３１．００ｍＬ、１７．９７当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に溶解し、次に酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（６．２６ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、収率８１．４７％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000523
６－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－アミン（６．２６ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、２－オキソプロパン酸（４．０５ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ、２当量）およびＤＡＢＣＯ（５．１５ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ、５．０５ｍＬ、２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）混合物をＮ２で３回脱気し、パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１５．８５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を次に添加した。混合物を１１０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦを除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間超音波処理し、濾過した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮに懸濁させ、濾過した。ケーキを収集し、減圧下で乾燥させた。化合物である５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５ｇ、粗製物）を褐色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000524
５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１．２９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１．０７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、３０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（９．５０ｇ、２９６．５４ｍｍｏｌ、１２ｍＬ、４９．３３当量）を次に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。水性の濾液を、ジクロロメタンおよびメタノール（１０：１）（５０ｍＬ×３）の混合溶媒で抽出した。固体を次に合わせた有機相で溶解し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるメチル５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率６４．０３％、純度８０％）を褐色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
化合物メチル３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000525
メチル５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢＳ（４２８．２１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、Ｎ２下で３０℃において３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、収集し、真空下で乾燥させた。化合物であるメチル３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（４５９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率６１．４２％、純度９０％）を褐色の固体として得た。粗製生成物さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
メチル４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000526
メチル３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（５８３．９９ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、３当量）およびＸＰｈｏｓ（１８６．０４ｍｇ、３９０．２４ｕｍｏｌ、０．２当量）のジオキサン（４ｍＬ）混合物を、Ｎ２雰囲気下で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５７．３５ｍｇ、３９０．２４ｕｍｏｌ、０．２当量）を次に添加した。懸濁液をＮ２で３回脱気し、パージし、Ｎ２下で、１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物であるメチル４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、６５０．２７ｕｍｏｌ、収率２８．７３％、純度８５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000527
メチル４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７６５．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９２．６２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ（２ｍＬ）を除去した。水溶液を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨを３～４に調整し、次に濾過した。ケーキを収集し、石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１０２ｍｇ、４４０．９５ｕｍｏｌ、収率５７．６４％、純度９０％）を、黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 ( s, 1H), 8.48 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (d, J=3 Hz, 3H).
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000528
４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２４０．１７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５１．８１ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３８．１２ｍｇ、７２０．５０ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（９７．３６ｍｇ、７２０．５０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４５．８１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．５７ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏおよび１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１０分にわたって４９％～７９％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４．７ｍｇ、７４．０７ｕｍｏｌ、収率３０．８４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 0.83 - 0.71 (m, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 13.8 Hz, 2H), 0.10 - 0.00 (m, 6H).
（実施例１９５）
ＭＰＬ－３５３
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000529
４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、２４０．１７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（５５．８５ｍｇ、２８８．２０ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３８．１２ｍｇ、７２０．５１ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（９７．３６ｍｇ、７２０．５１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１４５．８２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．５７ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム、Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏおよび１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１０分にわたって５１％～８１％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３．３ｍｇ、６６．９２ｕｍｏｌ、収率２７．８６％、純度９９．８０６％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋１］＋；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.79 (br s, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 3H), 1.68 (dq, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.03 (d, J=3.4 Hz, 6H).
（実施例１９６）
ＭＰＬ－４６４
スキーム
Figure 2022549345000530
メチル６－（シクロプロポキシ）ピリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000531
メチル６－フルオロピリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロパノール（２２４．６４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。ｔ－ＢｕＯＫ（７２３．３６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、２当量）を次に０℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を、石油エーテル／酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合した溶媒に注ぎ入れた。有機層を５％の水溶液ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるメチル６－（シクロプロポキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３２．１２％、純度８０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
［６－（シクロプロポキシ）－３－ピリジル］メタノールの合成
Figure 2022549345000532
メチル６－（シクロプロポキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（１．３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）氷冷却溶液に、ＬＡＨ（３８３．０８ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって、化合物３が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応物を水（０．３８３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．３８３ｍＬ）および水（１．１４９ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物である［６－（シクロプロポキシ）－３－ピリジル］メタノール（８００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率５７．５８％、純度８０％）を、褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－（シクロプロポキシ）ピリジン－３－カルボアルデヒドの合成
Figure 2022549345000533
［６－（シクロプロポキシ）－３－ピリジル］メタノール（８００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（４．２１ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、化合物４が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である６－（シクロプロポキシ）ピリジン－３－カルボアルデヒド（７３３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、収率７４．２１％、純度８０％）を、無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ４．エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［６－（シクロプロポキシ）－３－ピリジル］プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2022549345000534
ＮａＨ（５３９．０１ｍｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を２０℃で透明な溶液へと撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に６－（シクロプロポキシ）ピリジン－３－カルボアルデヒド（７３３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（１．７４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、多くの新しいスポットが形成され、化合物５も検出されたことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～６％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［６－（シクロプロポキシ）－３－ピリジル］プロパ－２－エノエート（５０６ｍｇ、粗製物）を、黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル６－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022549345000535
エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［６－（シクロプロポキシ）－３－ピリジル］プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１４０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物であるエチル６－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率７９．３９％、純度９０％）を、無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲを記録した。
６－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022549345000536
エチル６－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４７．６２ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ、６当量）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、化合物８が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶液を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨを３～４に調整し、次に濾過した。ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。化合物である６－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２９９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率８４．３６％、純度８５％）を、白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.79 (br s, 1H), 12.29 - 11.95 (m, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (tt, J=3.1, 6.2 Hz, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 4H).
６－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022549345000537
６－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、２７４．９７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５９．３１ｍｇ、３２９．９６ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１５８．１４ｍｇ、８２４．９０ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（１１１．４６ｍｇ、８２４．９０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いてＴＥＡ（１３９．１２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１９１．３６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６０％～７０％Ｂ）。化合物である６－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（４９．７ｍｇ、１４３．０１ｕｍｏｌ、収率５２．０１％、純度９８．８４％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.70 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.98 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 0.83 - 0.54 (m, 8H), 0.11 - 0.01 (m, 6H).
（実施例１９７）
生物学的実験
抗結核薬物のＭＩＣ（最小阻害濃度）の決定。Ｍｔｂ Ｈ３７Ｒｖに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した（L. A. Collins, M. N. Torrero, S. G. Franzblau, Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 344-347）。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、７Ｈ９ブロスに添加した。Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地で成長させた２×１０５ＣＦＵ／ｍｌのＭｔｂ Ｈ３７Ｒｖ－ＧＦＰの初期接種物を、化合物に１０日間曝露した。蛍光を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａマイクロプレート蛍光光度計（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定し、ＭＩＣを、細菌だけのウェルの蛍光と比較して蛍光を９０％阻害した化合物の最少濃度と定義した。ＣＦＵ＝コロニー形成単位。
以下の表は、代表的な本発明の化合物の抗結核菌活性を示している：
Figure 2022549345000538
Figure 2022549345000539
Figure 2022549345000540
以下の表は、代表的な本発明の化合物の抗マイコバクテリウムアブセサス（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）活性を示している：
Figure 2022549345000541
表の凡例: MIC:最小阻害濃度; MABA:マイクロプレートベースのAlamar Blueアッセイ;Mab: Mycobacterium abscessus; ATCC:アメリカンタイプカルチャーコレクション；およびＭＨＩＩ：ミューラーヒントンブロス。
特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。
本発明を、以下の番号付き段落によって、それらに限定することなくさらに記載する。
１．
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022549345000542
 ［式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシまたはカルボキサミドであり、
Ｒ５は、
（ｉ）低級アルキル、
（ｉｉ）シクロアルキル、シクロアルキレン、または－ＣＨ２－シクロアルキル
（ｉｉｉ）スパイラル（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
（ｖ）
Figure 2022549345000543
 （式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４である）、
（ｖｉ）
Figure 2022549345000544
 （式中、ｍは、１または２である）、
または
（ｖｉｉ）架橋シクロアルキル
である］
またはその薬学的に許容される塩。
２．
Ｒ１が、水素またはメチルである、段落１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３．
Ｒ２が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ－フルオロメチル、ジ－フルオロメチル、メトキシまたはカルボキサミドである、段落１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４．
Ｒ３が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ－フルオロメチル、ジ－フルオロメチル、メトキシまたはカルボキサミドである、段落１～３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
５．
Ｒ４が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ－フルオロメチル、ジ－フルオロメチル、メトキシまたはカルボキサミドである、段落１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
６．
Ｒ５が、フェニルで必要に応じて置換されている低級アルキルであり、前記フェニルは、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されている、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
７．
Ｒ５が、シクロアルキル、シクロアルキレンまたは－ＣＨ２－シクロアルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルキレンまたは－ＣＨ２－シクロアルキルは、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されている、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
８．
Ｒ５が、低級アルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されているスパイラル（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキルである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
９．
Ｒ５が、
Figure 2022549345000545
 である、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１０．
Ｒ５が、（Ｃ４～Ｃ７）アルキル、（Ｃ５～Ｃ１０）シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル、スピロ（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキルまたはフェニルである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１１．
Ｒ５が、
（ｉ）低級アルキルおよびヒドロキシルから選択される１つから４つの置換基で置換されている架橋シクロアルキル、
（ｉｉ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている（Ｃ４～Ｃ６）アルキル、
（ｉｉｉ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つから２つの置換基で置換されている（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキル、
（ｉｖ）（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルが、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つから２つの置換基で置換されている－ＣＨ２－（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル、
（ｖ）低級アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているスピロ（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキル、
（ｖｉ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つから２つの置換基で置換されているフェニル、または
（ｖｉｉ）低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で必要に応じて置換されているフェニルで置換された、低級アルキル、
（ｖｉｉｉ）低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、アルコキシ－低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているシクロアルキル、シクロアルキレンもしくは－ＣＨ２－シクロアルキル、
（ｉｘ）低級アルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されているスパイラル（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキル、または
（ｘ）低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル
である、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１２．
Ｒ５が、
Figure 2022549345000546
 ［式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４である］
である、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１３．
Ｒ５が、
Figure 2022549345000547
 である、段落１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１４．
Ｒ５が、架橋シクロアルキルである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１５．
Ｒ５が、低級アルキルおよびヒドロキシルから選択される１つから４つの置換基で置換されている架橋シクロアルキルである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１６．
Ｒ３ＮＨが、
Figure 2022549345000548
 である、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１７．
Ｒ３ＮＨが、
Figure 2022549345000549
 である、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１８．
式（Ｉ）を有する、段落１～１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１９．
式（ＩＩ）を有する、段落１～１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２０．
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シクロプロピル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－メチル－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，６－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５，７－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－ビシクロ［３．２．１］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５，６－ジメチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
７－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸；
２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸；
Ｎ２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド；
Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド；
５－フルオロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－３－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－６－オキシド－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イウム－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イリデン）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（４Ｒ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－（３－ピリジル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
６－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；または６－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
である、段落１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２１．
段落１～２０のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
２２．
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落２１に記載の医薬組成物。
２３．
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落２２に記載の医薬組成物。
２４．
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の段落１～２０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
２５．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、段落２４に記載の方法。
２６．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、段落２４に記載の方法。
特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022549345000550
     ［式中、
    Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシまたはカルボキサミドであり、
    Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ－低級アルキル、ジ－ハロ－低級アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシまたはカルボキサミドであり、
    Ｒ５は、
    （ｉ）低級アルキル、
    （ｉｉ）シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）スパイラル（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキル、
    （ｉｖ）フェニル、
    （ｖ）
    Figure 2022549345000551
     （式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４である）、
    （ｖｉ）
    Figure 2022549345000552
     （式中、ｍは、１または２である）、
    または
    （ｖｉｉ）架橋シクロアルキル
    である］
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ－フルオロメチル、ジ－フルオロメチル、メトキシまたはカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ－フルオロメチル、ジ－フルオロメチル、メトキシまたはカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が、水素、メチル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ－フルオロメチル、ジ－フルオロメチル、メトキシまたはカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ５が、フェニルで必要に応じて置換されている低級アルキルであり、前記フェニルは、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５が、シクロアルキル、シクロアルキレンまたは－ＣＨ２－シクロアルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルキレンまたは－ＣＨ２－シクロアルキルは、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５が、低級アルキルおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されているスパイラル（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５が、
    Figure 2022549345000553
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５が、（Ｃ４～Ｃ７）アルキル、（Ｃ５～Ｃ１０）シクロアルキル、－ＣＨ２－（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル、スピロ（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５が、
    （ｉ）低級アルキルおよびヒドロキシルから選択される１つから４つの置換基で置換されている架橋シクロアルキル、
    （ｉｉ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている（Ｃ４～Ｃ６）アルキル、
    （ｉｉｉ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つから２つの置換基で置換されている（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキル、
    （ｉｖ）（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルが、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つから２つの置換基で置換されている－ＣＨ２－（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル、
    （ｖ）低級アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているスピロ（Ｃ８～Ｃ１１）シクロアルキル、
    （ｖｉ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、メトキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つから２つの置換基で置換されているフェニル、
    （ｖｉｉ）低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で必要に応じて置換されているフェニルで置換された、低級アルキル、
    （ｖｉｉｉ）低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、アルコキシ－低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているシクロアルキル、シクロアルキレンもしくは－ＣＨ２－シクロアルキル、または
    （ｉｘ）低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、エチニル、シアノ、ハロもしくはヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５が、
    Figure 2022549345000554
     ［式中、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３または４である］
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５が、
    Figure 2022549345000555
     である、段落１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５が、架橋シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ５が、低級アルキルおよびヒドロキシルから選択される１つから４つの置換基で置換されている架橋シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３ＮＨが、
    Figure 2022549345000556
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３ＮＨが、
    Figure 2022549345000557
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. ４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シクロプロピル－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シクロプロピル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－メチル－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，６－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５，７－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－ビシクロ［３．２．１］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－シクロオクチル－６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５，６－ジメチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－シクロオクチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ７－フルオロ－５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ２－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸；
    ２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸；
    Ｎ２－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド；
    Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキサミド；
    ５－フルオロ－７－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（２，２－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－４－メチル－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－ビシクロ［２．２．２］オクタニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－３－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－６－オキシド－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イウム－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－シアノ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フルオロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１，７，７－トリメチルノルボルナン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－３，６－ジメチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジフルオロ－６－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４，５－ジフルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イリデン）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［（４Ｒ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－１，１－ジメチルシレパン－４－イル］－４－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［（３Ｓ）－１，１－ジメチルシロラン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－（３－ピリジル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ６－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ６－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ６－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４，５－ジクロロ－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－イソプロポキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；または６－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
  22. １つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
  25. 前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、請求項２４に記載の方法。
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