TW202019415A - Pad酶之吲哚及氮雜吲哚抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供適用作PAD4抑制劑的式(I)化合物、其組合物及治療PAD4相關病症之方法，
Figure 108128155-A0101-11-0001-1
其中環A、L、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、R7 及R8 以及其他變數中之每一者係如本文所定義。

Description

PAD酶之吲哚及氮雜吲哚抑制劑
PAD4為酶之肽酪胺酸脫亞胺酶(PAD)家族之成員，其能夠催化使精胺酸瓜胺酸化為肽序列內之瓜胺酸。PAD4造成活體外及活體內多種蛋白質之脫亞胺化或瓜胺酸化，伴有多種疾病中之不同功能反應之後果(Jones J.E. 等人，Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627 )。範例疾病之實例包括類風濕性關節炎、除了腫瘤學適應症以外對發病機制具有嗜中性白血球貢獻之疾病(例如血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎)。作為經由表觀遺傳機制用於人類疾病之工具及療法，PAD4抑制劑亦具有更廣泛適用性。
PAD4抑制劑具有抗類風濕性關節炎(RA)之效用。RA為影響約1%群體之自體免疫疾病(Wegner N. 等人，Immunol.Rev., 233(1) (2010), 34-54) 。其特徵在於關節炎症導致骨骼及軟骨之致衰弱破壞。儘管不一致，仍已在許多群體研究中提出PAD4多形現象與對RA之易感性之間的弱基因關聯 (Kochi Y. 等人，Ann.Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515 )。已在滑膜組織中偵測到PAD4 (連同家族成員PAD2)，其中其造成多種關節蛋白質之脫亞胺化。假定此過程會導致對瓜胺酸受質(諸如RA關節中之血纖維蛋白原、波形蛋白及膠原蛋白)之耐受性破壞，及引發對瓜胺酸受質之免疫反應。此等抗瓜胺酸化蛋白質抗體(ACPA)促成疾病發病機制且亦可用作RA之診斷測試(例如可商購CCP2或環狀瓜胺酸化蛋白質2測試)。另外，增加之瓜胺酸化亦可經由其直接影響若干關節及發炎性介體(例如血纖維蛋白原、抗凝血酶、多種趨化因子)之功能的能力提供對疾病發病機制之額外直接貢獻。在RA患者之較小子集中，可量測抗PAD4抗體且可與疾病之更具腐蝕性形式相關。
PAD4抑制劑亦適用於降低各種疾病中之病理性嗜中性白血球活性。研究表明，嗜中性白血球胞外阱(NET)形成過程，即嗜中性白血球能夠固定及殺死病原體之固有防禦機制，與組蛋白瓜胺酸化相關且缺乏PAD4基因剔除小鼠(Neeli I. 等人，J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 及LiP. 等人，J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862 )。因此，PAD4抑制劑可適用於組織中NET形成促進局部損傷及疾病病理學之疾病。此類疾病包括(但不限於)小血管性血管炎(Kessenbrock K. 等人，Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625) 、全身性紅斑性狼瘡症(Hakkim A. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 及Villanueva E. 等人，J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 、 潰瘍性結腸炎(Savchenko A. 等人，Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7) 、囊腫性纖維化、哮喘(Dworski R. 等人，J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6) 、深層靜脈栓塞(Fuchs T. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5) 、齒根骨膜炎(Vitkov L. 等人，Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30) 、敗血症(Clark S.R. 等人，Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9) 、闌尾炎(Brinkmann V. 等人，Science, 303, (2004), 1532-5) ，及中風。另外，有跡象表明，NET可促成在影響皮膚之疾病，例如在皮膚紅斑狼瘡(Villanueva E. 等人，J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 及牛皮癬(Lin A.M. 等人，J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500 )中的病變，所以PAD4抑制劑可顯示在經全身性或皮膚途徑投與時處理NET皮膚病的益處。PAD4抑制劑可影響嗜中性白血球內之額外功能且對嗜中性白血球性疾病具有更寬適用性。
研究已證實工具PAD抑制劑(例如，氯-脒)在許多疾病動物模式模型中之功效，該等疾病包括膠原蛋白誘導之關節炎(Willis V.C. 等人,J. Immunol.,  186(7), (2011), 4396-4404 )、硫酸葡聚糖鈉(DSS)誘導之實驗結腸炎(Chumanevich A.A. 等人,Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938 )、脊髓修復(Lange S. 等人,Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) 及實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)。DSS結腸炎報導亦證實氯-脒驅動發炎性細胞在活體外及活體內之細胞凋亡，表明PAD4抑制劑可更一般而言在廣泛的發炎性疾病中有效。
PAD4抑制劑亦適用於治療癌症(Slack J.L. 等人，Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720 )。已在眾多癌症中證實PAD4之過度表現(Chang X. 等人，BMC Cancer, 9, (2009), 40 )。已自PAD4在諸如p21之p53-標靶基因之啟動子處瓜胺酸化組蛋白中之精胺酸殘基的觀測中表明PAD4抑制劑之抗增殖作用，該等基因參與細胞週期停滯及誘導細胞凋亡(Li P. 等人，Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758 )。
PAD4在組蛋白中之精胺酸殘基脫亞胺化中之前述作用可指示PAD4在基因表現之表觀遺傳調節中起作用。PAD4係經觀測為駐留於細胞核以及細胞質中之主要PAD家族成員。PAD4可充當組蛋白脫甲基亞胺酶以及脫亞胺酶之早期證據為不一致的且未經證實。然而，其可藉由轉化成瓜胺酸經由消除可用精胺酸殘基間接地減少組蛋白精胺酸甲基化(且因此降低與此標記相關之表觀遺傳調節)。PAD4抑制劑適用作表觀遺傳工具或療法以在額外疾病環境中影響變化之標靶基因之表現。經由此類機制，PAD4抑制劑亦可有效控制幹細胞之瓜胺酸化水準，且因此可在治療學上影響不同幹細胞之多能性狀態及分化潛能，該等不同幹細胞包括(但不限於)胚胎幹細胞、神經幹細胞、造血幹細胞及癌症幹細胞。因此，仍存在鑑別及研發用於治療PAD4介導之病症的PAD4抑制劑之未滿足的需要。
現已發現式(I)化合物適用作PAD4抑制劑：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、Q、L、R1 、R2 、R3 、R4 、R7 及R8 中之每一者與其他變數一起係如本文所定義。
在一些實施例中，所提供之化合物展現相對於PAD2對PAD4之選擇性。本發明亦提供包含所提供化合物之醫藥學上可接受之組合物。所提供化合物適用於治療與PAD4相關之各種病症。此類病症在本文中詳細地描述，且包括例如類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。
1. 本發明之某些態樣之一般描述
在一些實施例中，此類化合物包括本文中所描述之式之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文中所定義及實施例中所描述。此類化合物具有式(I)之結構：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自N及CH； 環A為經1至4個R7 取代之4員至15員雜環基； R1 係選自CH3 及CD3 ； R2 係選自H、經0至2個C3-6 環烷基取代之C1-3 烷基，該C3-6 環烷基經0至4個F、Cl及C1-3 烷基取代； R3 係選自H、F、Cl、Br、-ORb 及經0至5個Re 取代之C1-3 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NRd -及-S(O)p -； R4 係選自經1至4個F、OH及C3-6 環烷基取代之C1-6 烷基、經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -芳基、經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -C3-12 環烷基、包含碳原子及1至3個選自N、NR6 、O及S之雜原子且經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -雜環基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、硝基、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、經0至5個Re 取代之C2-4 烯基、經0至5個Re 取代之C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CHRd )r S(O)p Rc 、-(CHRd )r S(O)p NRa Ra 、-(CHRd )r NRa S(O)p Rc 、-(CHRd )r NRa Ra 、-(CHRd )r NRa C(=O)Rb 、-(CHRd )r NRa C(=O)ORb 、-(CHRd )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r C(=O)Rb 、-(CHRd )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r OC(=O)Rb 、-(CHRd )r OC(=O)ORb 、-(CHRd )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 係選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； R7 係選自H、F、Cl、CN、C1-3 烷基、=N-ORb 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、-NRa C(=NH)C1-3 烷基、-NRa C(=O)ORb 、碳環及雜環；或者，兩個R7 基團結合在一起形成碳環基或雜環基； R8 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基及OH， Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、Si(C1-4 烷基)3 、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、S(O)p NRf Rf 及-(CH2 )r NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2； r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4； 其限制條件為： (1)當L不存在時，R4 不為
Figure 02_image010
； (2)當L為-NRd -時，R4 不為
Figure 02_image012
；及 (3)當L為-O-時，R4 不為C3-6 環烷基。 2. 定義
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之許多幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E 型及Z 型)幾何異構體已經描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始物料合成來製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中和)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式及鹽皆在本發明之範疇內。若有此需要，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。呈游離形式之本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構形式只要可能存在則皆包括於本發明內。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1 至C12 烷基」或「C1-12 烷基」(或伸烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 及C12 烷基；「C4 至C18 烷基」或「C4-18 烷基」(或伸烷基)意欲包括C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、C12 、C13 、C14 、C15 、C16 、C17 及C18 烷基。此外，例如「C1 至C6 烷基」或「C1-6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫經另一化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定數目個碳原子及一或多個、較佳一至兩個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，碳-碳雙鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2-6 烯基」(或伸烯基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳一至三個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，碳-碳參鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2-6 炔基」(或伸炔基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫基烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目個碳原子之如上文所定義之烷基；例如，甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括經1個或更多個鹵素取代之具有指定數目個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經1個或更多個氟原子取代的具有指定數目個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。舉例而言，「C3 至C6 環烷基」或「C3-6 環烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 及C6 環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。「環烷基」定義中包括分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。術語「環烯基」係指環化烯基。C4 -6 環烯基意欲包括C4 、C5 及C6 環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
如本文所用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。當使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。當一或多個，較佳一至三個碳原子鍵聯兩個不相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時，針對環敍述之取代基亦可存在於橋上。
如本文所用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9員或10員碳環環系統。在兩個稠合環中，一個環為與第二環稠合之苯并環；且第二個環為5員或6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環。雙環碳環基可在任何可產生穩定結構之碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或雙環芳族烴，包括例如苯基及萘基。芳基部分已為所熟知且描述於例如Lewis，R.J., 編,Hawley's Condensed Chemical Dictionary , 第15版，John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)中。「C6-10 芳基」係指苯基及萘基。
如本文所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若經定義)。雜環可在任何產生穩定結構之雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳的係，當雜環中之S及O原子總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的係，雜環中之S及O原子之總數不超過1。當使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H- 吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喏啉基、
Figure 108128155-A0304-12-01
啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。亦包括含有例如上述雜環的稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。亦包括含有例如上述雜環的稠合環及螺環化合物。
橋接環亦包括於雜環之定義中。當一或多個、較佳一至三個原子(亦即，C、O、N或S)鍵聯兩個不相鄰碳或氮原子時，存在橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時，針對環敍述之取代基亦可存在於橋上。
如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠合環中，一個環為5員或6員單環芳環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環，各稠合至第二環。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環，則第一環不為苯并環)。
雙環雜環基可在任何產生穩定結構之雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所描述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。較佳的係，當雜環中之S及O原子總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的係，雜環中之S及O原子之總數不超過1。
雙環雜環基之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H -吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。
如本文中所使用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂包括至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基，若經定義)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。
5員至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
術語「相對離子」用以表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根；或帶正電物質，諸如鈉(Na+ )、鉀(K+ )、銨(Rn NHm +，其中n=0-4且m=0-4)；及其類似物質。
當在環結構內使用虛線環時，此表明該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。
如本文所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知用於保護胺基的任何基團，其對酯還原劑、二取代之肼、R4-M及R7-M、親核劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、位阻胺鹼及環化劑具有穩定性。符合此等標準之此類胺保護基包括Wuts, P.G.M.等人之Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版，Wiley (2007)及The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology , 第3卷，Academic Press, New York (1981))中所列出之彼等物質，其揭示內容特此以引用之方式併入。胺保護基之實例包括(但不限於)以下:(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型，諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧基羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基；(4)環烷基胺基甲酸酯型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇型，諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷型，諸如三甲基矽烷。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等氮原子可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，以得到本發明其他化合物。因此，所展示及所主張之氮原子被視為涵蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現之的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如，若基團展示為經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R定義。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此取代基鍵結至指定式之化合物之其餘部分的原子，則此取代基可經由此取代基中的任何原子鍵結。
取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物經習知化學方法合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Allen, Jr., L.V., 編，Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第22版，PharmaceuticalPress, London, UK (2012)中，其揭示內容特此以引用之方式併入。
另外，式I化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化而得到生物活性藥劑(亦即式I化合物)的任何化合物為在本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥為在此項技術中熟知的。關於此類前藥衍生物之實例，參見： a)     Bundgaard, H.編，Design of Prodrugs , Elsevier (1985), 及Widder, K.等人編，Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b)     Bundgaard, H.，第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編,A Textbook of Drug Design and Development , 第113-191頁，Harwood Academic Publishers (1991)； c)     Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； d)     Bundgaard, H. 等人，J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)； e)     Kakeya, N. 等人，Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)；及 f) Rautio, J., 編，Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) , 第47卷，Wiley-VCH (2011)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，其充當藉由在體內水解產生式I化合物本身之前藥。此類前藥較佳經口投與，因為許多情況下水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的情況下，可使用非經腸投與。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6 烷基、C1-6 烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6 烷醯基氧基-C1-6 烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6 烷氧基羰氧基-C1-6 烷基(例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。
前藥之製備為此項技術中熟知的，且描述於例如King, F.D.編，Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (第2版，複製版(2006))；Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA及Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry , 第3版，Academic Press, San Diego, CA (2008)中。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。藉助於一般實例而非限制，氫之同位素包括氘(符號D或2H)及氚(符號T或3H)。舉例而言，甲基可由CH3 或CD3 表示。碳同位素包括13 C及14 C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法的方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原本使用之未標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可以包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶劑化方法一般在此項技術中已知。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及PAD4之樣本與包含PAD4而不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間的PAD4活性中之可量測變化。
如本文所用之縮寫定義如下：「1×」表示一次，「2×」表示兩次，「3×」表示三次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示公克，「mg」表示毫克，「L」表示公升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「RT」表示滯留時間，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅/平方吋，「conc.」表示濃縮物，「aq」表示「水溶液」，「sat」或「sat'd」表示飽和，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「MS」或「Mass Spec」表示質譜，「ESI」表示電噴霧電離質譜，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜，「LCMS」表示液相層析質譜，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示逆相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振光譜，「nOe」表示核奧氏效應(nuclear Overhauser effect)光譜分析，「1 H」表示質子，「δ」表示δ，「s」表示單峰，「d」表示二重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」為熟習此項技術者所熟悉的立體化學名稱。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷的範圍內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理的效益/風險比相稱的鹽。
Figure 108128155-A0304-0001
 3. 例示性化合物之描述
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自N及CH； 環A為經1至4個R7 取代之4員至15員雜環基； R1 係選自CH3 及CD3 ； R2 係選自H、經0至5個Re 取代之C1-3 烷基及經0至5個Re 取代之C3-6 環烷基； R3 係選自H、F、Cl、Br、-ORb 及經0至5個Re 取代之C1-3 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NRd -及-S(O)p -； R4 係選自經1至5個R5 取代之-(CH2 )r -芳基、經1至5個R5 取代之-(CH2 )r -C3-12 環烷基、包含碳原子及1至3個選自N、NR6 、O及S之雜原子且經1至5個R5 取代之-(CH2 )r -雜環基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、硝基、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、經0至5個Re 取代之C2-4 烯基、經0至5個Re 取代之C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CHRd )r S(O) p Rc 、-(CHRd )r S(O) p NRa Ra 、-(CHRd )r NRa S(O) p Rc 、-(CHRd )r NRa Ra 、-(CHRd )r NRa C(=O)Rb 、-(CHRd )r NRa C(=O)ORb 、-(CHRd )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r C(=O)Rb 、-(CHRd )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 係選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； R7 係選自H、F、Cl、CN、C1-3 烷基、=N-ORb 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、-NRa C(=NH)C1-3 烷基、-NRa C(=O)ORb 、碳環及雜環；或者，兩個R7 基團結合在一起形成碳環或雜環； R8 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基， Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、Si(C1-4 烷基)3 、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、S(O)p NRf Rf 及-(CH2 )r NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2； r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；及 其限制條件為： (1)當L不存在時，R4 不為
Figure 02_image016
； (2)當L為-NRd -時，R4 不為
Figure 02_image018
；及 (3)當L為-O-時，R4 不為C3-6 環烷基。
在第二態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第一態樣之範疇內，其中： 環A選自
Figure 02_image020
Figure 02_image022
； R1 係選自CH3 及CD3 ； R2 係選自甲基、乙基及經0至3個Re 取代之-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F、Cl、Br及-OC1-4 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NH-、-S-及-S(O)2 -； R4 係選自
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O) p Rc 、-(CH2 )r S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )r NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第三態樣中，本發明提供一種式(II)化合物：
Figure 02_image034
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A選自
Figure 02_image036
Figure 02_image038
； R2 係選自甲基及-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CHRd )r ORb 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r -C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第四態樣中，本發明提供一種式(III)化合物：
Figure 02_image048
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為
Figure 02_image050
， R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CHRd )r ORb 、-S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NHC(=O)Rb 、-NHC(=O)ORb 、-(CH2 )r NHS(O) p Rc 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第五態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第四態樣之範疇內，其中： R3 為-OCH3 ；及 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH、-OC1-3 烷基及-NHS(O)2 C2-4 烯基。
在第六態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第三態樣之範疇內，其中： 環A為
Figure 02_image052
； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image054
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地為經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第七態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第六態樣之範疇內，其中： R3 為-OCH3 ；及 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH、-OC1-3 烷基及-NHS(O)2 C2-4 烯基。
在第八態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第三態樣之範疇內，其中： 環A為
Figure 02_image056
； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image058
Figure 02_image060
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-ORb 、-S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r -C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3 -10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第九態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第八態樣之範疇內，其中： R4 係選自
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基及OH。
在第十態樣中，本發明提供一種式(IV)化合物：
Figure 02_image068
或其醫藥學上可接受之鹽，其在第九態樣之範疇內，其中： 環A為
Figure 02_image070
； R2 係選自甲基及-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image072
Figure 02_image074
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-C(=O)ORb 、NRa S(O) p Rc 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十態樣之範疇內，其中： R2 為CH2 -環丙基； R3 為-OCH3 ； R4 為
Figure 02_image076
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基及-(CH2 )0-1 OH；及 Rd 為H。
在第十二態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第二態樣之範疇內，其中： L為-C(=O)NH-； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image078
Figure 02_image080
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH及-CN；及 R6 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基。
在第十三態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第二態樣之範疇內，其中： L為-O-； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image082
；及 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH及-CN。
在第十四態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image084
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自N及CH； 環A為經1至4個R7 取代之4員至15員雜環基； R1 係選自CH3 、CD3 及包含碳原子及1至3個選自N、NC1-4 烷基、O及S之雜原子之-CH2 -5員雜環基； R2 係選自H、經0至5個Re 取代之C1-3 烷基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基； R3 係選自H、F、Cl、Br、-ORb 及經0至5個Re 取代之C1-3 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NRd -及-S(O)p -； R4 係選自經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -C3-12 環烷基(經1至2個ORb 、C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 取代)、包含碳原子及1至3個選自N、NR6 、O及S之雜原子且經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -雜環基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、硝基、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、經0至5個Re 取代之C2-4 烯基、經0至5個Re 取代之C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CHRd )r S(O) p Rc 、-(CHRd )r S(O) p NRa Ra 、-(CHRd )r NRa S(O) p Rc 、-(CHRd )r NRa Ra 、-(CHRd )r NRa C(=O)Rb 、-(CHRd )r NRa C(=O)ORb 、-(CHRd )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r C(=O)Rb 、-(CHRd )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r OC(=O)Rb 、-(CHRd )r OC(=O)ORb 、-(CHRd )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 係選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； R7 係選自H、F、Cl、CN、C1-3 烷基、=N-ORb 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、-NRa C(=NH)C1-3 烷基、-NRa C(=O)ORb 、碳環基及雜環基；或者，兩個R7 基團結合在一起形成碳環基或雜環基； R8 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基及OH， Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、Si(C1-4 烷基)3 、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、S(O)p NRf Rf 及-(CH2 )r NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2； r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4； 其限制條件為： (1)當L不存在時，R4 不為
Figure 02_image086
； (2)當L為-NRd -時，R4 不為
Figure 02_image088
；及 (3)當L為-O-時，R4 不為C3-6 環烷基。
在第十五態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十四態樣之範疇內，其中：
Figure 02_image090
係選自
Figure 02_image092
Figure 02_image094
； R1 係選自CH3 及CD3 ； R2 係選自甲基、乙基及經0至3個Re 取代之-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F、Cl、Br及-OC1-4 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NH-、-S-及-S(O)2 -； R4 係選自經1至4個F、Cl、OH及C3-6 環烷基取代之C1-5 烷基、
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O)p Rc 、-(CH2 )r S(O)p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O)p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )r NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、-(CH2 )r OC(=O)ORb 、-(CH2 )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基及OH； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十六態樣中，本發明提供一種式(II)化合物：
Figure 02_image108
或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十五態樣之範疇內，其中：
Figure 02_image110
係選自
Figure 02_image112
Figure 02_image114
； R2 係選自CH3 、CH2 CH3 及經0至2個F、Cl及CH3 取代之-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基； R4 係選自經1至4個F、OH及C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基、
Figure 02_image116
Figure 02_image118
Figure 02_image120
Figure 02_image122
Figure 02_image124
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、-(CH2 )r OC(=O)ORb 、-(CH2 )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十七態樣中，本發明提供一種式(III)化合物：
Figure 02_image126
或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十六態樣之範疇內，其中：
Figure 02_image128
係選自
Figure 02_image130
， R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NHS(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NHC(=O)Rb 、-NHC(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-O(CH2 )0-1 C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基及OH； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3 -6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十八態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十七態樣之範疇內，其中： R3 為-OCH3 ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 ORb 、-S(O)2 NH2 、-NHS(O)2 C1-3 烷基、-NHS(O)2 C2-4 烯基、-NHC(=O)Rb 、-C(=O)NH2 及選自
Figure 02_image132
Figure 02_image134
之雜環基； Rb 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基。
在第十九態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十六態樣之範疇內，其中：
Figure 02_image136
係選自
Figure 02_image138
； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image140
Figure 02_image142
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第二十態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十九態樣之範疇內，其中： R3 為-OCH3 ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH、-OC1-3 烷基、-NHS(O)2 C2-4 烯基、NHC(=O)OC1-4 烷基、C(=O)NH2 、C(=O)NHC1-4 烷基及選自
Figure 02_image144
之雜環基；及 Re 在每次出現時獨立地選自C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基。
在第二十一態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第十六態樣之範疇內，其中：
Figure 02_image146
係選自
Figure 02_image148
； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
Figure 02_image150
Figure 02_image152
Figure 02_image154
Figure 02_image156
； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-ORb 、-S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-C(=O)ORb 、C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-(CH2 )r -C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第二十二態樣中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在第二十一態樣之範疇內，其中： R4 係選自
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
；及 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、OH及-C(=O)OH。
在第二十三態樣中，本發明提供一種式(V)之化合物：
Figure 02_image164
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image166
係選自
Figure 02_image168
； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OCH3 ；及 R4 係選自
Figure 02_image170
Figure 02_image172
。
在第二十四態樣中，本發明提供一種式(VI)化合物：
Figure 02_image174
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image176
係選自
Figure 02_image178
； R2 為-CH2 -環丙基； R4 係選自
Figure 02_image180
；及 R5 係選自H、OH、CH2 OH及-C(CH3 )2 OH。
在第二十五態樣中，本發明提供一種式(VII)化合物：
Figure 02_image182
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image184
係選自
Figure 02_image186
； R2 為-CH2 -環丙基； R4 係選自
Figure 02_image188
R5 在每次出現時獨立地選自F、Cl、C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 及-C(=O)NRa Ra ； R6 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Rb 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Rc 在每次出現時獨立地為經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、-OH及-OC1-4 烷基；及 r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
如上文所定義及本文所描述，R1 係選自CH3 及CD3 。在一些實施例中，R1 為CH3 。在一些實施例中，R1 為CD3 。
如上文所定義及本文中所描述，R2 為氫、經0至5個Re 取代之C1-3 烷基或經0至5個Re 取代之C3-6 環烷基。在一些實施例中，R2 為氫。在一些實施例中，R2 為經C3-6 環烷基取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R2 為C3-6 環烷基。在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為乙基。在一些實施例中，R2 為環丙基。在一些實施例中，R2 為環丁基。在一些實施例中，R2 為環戊基。在一些實施例中，R2 為環己基。在一些實施例中，R2 為環丙基甲基。在一些實施例中，R2 為環丁基甲基。在一些實施例中，R2 為環戊基甲基。在一些實施例中，R2 為環己基甲基。在一些實施例中，R2 為環丙基乙基。在一些實施例中，R2 為環丁基乙基。在一些實施例中，R2 為環戊基乙基。在一些實施例中，R2 為環己基乙基。在一些實施例中，R2 為-CH2 -環丙基或-CH2 -環丁基。在一些實施例中，R2 為視情況經甲基及-OH取代之-CH2 -環丁基。在某些實施例中，R2 係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文所描述，Q為N或CH。在一些實施例中，Q為N。在一些實施例中，Q為CH。在某些實施例中，Q選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述，R3 係選自H、F、Cl、Br、-ORb 及經0至5個Re 取代之C1-3 烷基。在一些實施例中，R3 為H。在一些實施例中，R3 為F、Cl、Br。在一些實施例中，R3 為F。在一些實施例中，R3 為C1-3 烷基。在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為乙基。在一些實施例中，R3 為丙基。在一些實施例中，R3 為ORb 。在一些實施例中，R3 為-OCH3 。在一些實施例中，R3 為-OCH2 CH3 。在一些實施例中，R3 為-OCH2 CH2 CH3 。在某些實施例中，R3 為-OCH(F)2 。在某些實施例中，R3 係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述，L不存在，為-NRd -、-O-、-C(=O)NRd -或-S(O)p -；在一些實施例中，L不存在。在一些實施例中，L為-NRd -，Rd 為H或C1-3 烷基。在一些實施例中，L為-O-。在一些實施例中，L為-C(=O)NH-。在一些實施例中，L為-S(O)2 -。在一些實施例中，L為-S-。在某些實施例中，L係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述，各R4 為
Figure 02_image190
Figure 02_image192
Figure 02_image194
。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image196
。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image198
。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image200
。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image202
。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image204
。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image206
。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image208
。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image210
。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image212
Figure 02_image214
Figure 02_image216
。
在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image218
Figure 02_image220
。
在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image222
Figure 02_image224
。
在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image226
。
在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image228
。
在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image230
。
在某些實施例中，R4 為經1至4個F、Cl、Br、OH及C3-6 環烷基取代之C1-5 烷基。
在某些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image232
Figure 02_image234
。
如上文所定義及本文中所描述，R5 為H、F、Cl、Br、CN、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、硝基、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、C(=O)NRa Ra 、-OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基。
在一些實施例中，R5 為H、F、Cl、CN、C1-4 烷基、C1-4 烷基(經OH、NH2 及COOH取代)、SC1-4 烷基、S(O)2 C1-4 烷基、S(O)2 NH-環丙基、-(CH2 )0-1 NHS(O)2 C1-4 烷基、N(Rd )S(O)2 C2-4 烯基、-(CH2 )0-1 OH、OC1-4 烷基、-(CH2 )0-1 NH2 、-(CH2 )0-1 NHC(=O)C1-4 烷基、-NRd C(=O)C2-4 烯基、-NHC(=O)C2-4 炔基、-(CH2 )0-1 C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)O(CH2 )2 OC1-4 烷基、-NHC(=O)OCH2 -環丙基、-NHC(=O)NH2 、C(=O)NHC1-4 烷基、CONH(CH2 )1-2 C(=O)OH、-(CH2 )0-1 C(=O)NH2 、-(CH2 )0-1 C(=O)NHC1-4 烷基、C(=O)NH-吡啶、-C(=O)NH(CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH(CH2 )2 OH、-C(=O)NH(CH2 )2 S(O)2 C1-4 烷基及-OC(=O)C1-4 烷基。
在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image236
Figure 02_image238
。 在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image240
。
在一些實施例中，R5 為F。在一些實施例中，R5 為C1-4 烷基。在一些實施例中，R5 為-OH或-OC1-3 烷基。在一些實施例中，R5 為-NHS(O)2 C2-4 烯基。在某些實施例中，R5 係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述，R6 為H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r -C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基或經0至4個Re 取代之雜環基。
在一些實施例中，R6 為H。在一些實施例中，R6 為甲基或異丙基。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )2 C(=O)NH2 。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )2 OH。在一些實施例中，R6 為C(=O)C1-4 烷基。在某些實施例中，R6 係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述，R7 為H、F、Cl、C1-3 烷基、-NRa Ra 或-NRa C(=O)ORb 。在一些實施例中，R7 為NH2 。在一些實施例中，R7 為F。
如上文所定義及本文中所描述，R8 為H、F、Cl、Br或經0至5個Re 取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R8 為H。在一些實施例中，R8 為C1-3 烷基。
如上文所定義，環A為
Figure 02_image242
Figure 02_image244
Figure 02_image246
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image248
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image250
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image252
Figure 02_image254
Figure 02_image256
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image258
Figure 02_image260
Figure 02_image262
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image264
Figure 02_image266
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image268
Figure 02_image270
Figure 02_image272
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image274
Figure 02_image276
Figure 02_image278
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image280
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image282
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image284
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image286
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image288
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image290
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image292
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image294
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image296
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image298
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image300
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image302
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image304
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image306
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image308
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image310
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image312
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image314
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image316
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image318
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image320
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image322
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image324
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image326
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image328
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image330
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image332
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image334
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image336
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image338
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image340
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image342
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image344
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image346
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image348
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image350
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image352
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image354
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image356
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image358
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image360
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image362
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image364
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image366
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image368
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image370
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image372
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image374
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image376
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image378
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image380
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image382
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image384
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image386
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image388
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image390
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image392
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image394
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image396
。在某些實施例中，R4 係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文所描述，r為0至4。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。 在一些實施例中，環A為
Figure 02_image398
Figure 02_image400
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image402
，且R5 為H、F、Cl、CN、C1-4 烷基、經OH、NH2 及COOH取代之C1-4 烷基、SC1-4 烷基、S(O)2 C1-4 烷基、S(O)2 NH-環丙基、-(CH2 )0-1 NHS(O)2 C1-4 烷基、N(Rd )S(O)2 C2-4 烯基、-(CH2 )0-1 OH、OC1-4 烷基、-(CH2 )0-1 NH2 、-(CH2 )0-1 NHC(=O)C1-4 烷基、-NRd C(=O)C2-4 烯基、-NHC(=O)C2-4 炔基、-(CH2 )0-1 C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)O(CH2 )2 OC1-4 烷基、-NHC(=O)OCH2 -環丙基、-NHC(=O)NH2 、C(=O)NHC1-4 烷基、CONH(CH2 )1-2 C(=O)OH、-(CH2 )0-1 C(=O)NH2 、-(CH2 )0-1 C(=O)NHC1-4 烷基、C(=O)NH-吡啶、-C(=O)NH(CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH(CH2 )2 OH、-C(=O)NH(CH2 )2 S(O)2 C1-4 烷基及-OC(=O)C1-4 烷基、
Figure 02_image404
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image406
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R5 為
Figure 02_image408
，且R5 為H、F、Cl、CN、C1-4 烷基、經OH、NH2 及COOH取代之C1-4 烷基、SC1-4 烷基、S(O)2 C1-4 烷基、S(O)2 NH-環丙基、-(CH2 )0-1 NHS(O)2 C1-4 烷基、N(Rd )S(O)2 C2-4 烯基、-(CH2 )0-1 OH、OC1-4 烷基、-(CH2 )0-1 NH2 、-(CH2 )0-1 NHC(=O)C1-4 烷基、-NRd C(=O)C2-4 烯基、-NHC(=O)C2-4 炔基、-(CH2 )0-1 C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)OC1-4 烷基、-NHC(=O)O(CH2 )2 OC1-4 烷基、-NHC(=O)OCH2 -環丙基、-NHC(=O)NH2 、C(=O)NHC1-4 烷基、CONH(CH2 )1-2 C(=O)OH、-(CH2 )0-1 C(=O)NH2 、-(CH2 )0-1 C(=O)NHC1-4 烷基、C(=O)NH-吡啶、-C(=O)NH(CH2 )2 N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)NH(CH2 )2 OH、-C(=O)NH(CH2 )2 S(O)2 C1-4 烷基及-OC(=O)C1-4 烷基、
Figure 02_image410
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image412
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image414
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image416
或
Figure 02_image418
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image420
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image422
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image424
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image426
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image428
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image430
或
Figure 02_image432
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image434
Figure 02_image436
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image438
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image440
Figure 02_image442
Figure 02_image444
Figure 02_image446
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image448
，R1 為CH3 ，R2 為環丙基甲基，Q為N或CH，R3 為H、F或-OCH3 ，R4 為
Figure 02_image450
Figure 02_image452
，且R5 為H、F、C1-4 烷基、-OH、-OC1-3 烷基及-NHS(O)2 C2-4 烯基。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自下文所描繪之實例。在某些實施例中，本發明提供上文及本文所描述之用於療法中之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一些實施例中，本發明提供呈分離形式之上文及本文所描述之任何化合物。在一些實施例中，本發明提供如技術方案1至16中任一項之化合物。
4. 用途、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣本或患者中之PAD4。在某些實施例中，本發明組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣本或患者中之PAD4。在某些實施例中，調配本發明組合物以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，調配本發明組合物以用於向患者經口投與。
如本文所使用，術語「個體」與術語「患者」可互換使用且意謂動物，較佳為哺乳動物。在一些實施例中，個體或患者為人類。在其他實施例中，個體(或患者)為獸醫學個體(或患者)。在一些實施例中，獸醫學個體(或患者)為犬、貓或馬科個體。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯)、蠟、聚乙烯-聚環氧丙烷-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，通常使用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組成物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時亦然。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合之洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH經調整之無菌生理食鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳調配為於等張pH經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰，作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以每天個體體重約0.01 mg/kg至約50 mg/kg及較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg之劑量水準經口或非經腸一日投與一或多次以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包含(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由於可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸； b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物的量將視所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與在0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間之劑量的抑制劑。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。例示性此類其他治療劑包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、鈣磷酸蛋白、遏制細胞介素之抗炎藥(cytokine-suppressive anti-inflammatory drug，CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如去氧司加林(deoxyspergualin，DSG)；非類固醇抗炎藥(NSAID)，諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；類固醇，諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒劑，諸如阿巴卡韋(abacavir)；抗增生劑，諸如甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、FK506 (他克莫司(tacrolimus)、Prograf)；細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或雷帕鳴(Rapamune))或其衍生物。可此外或另外投與本發明化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所描述，如其他治療策略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物及其他治療劑(在包含如上文所描述之其他治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01至100 mg/kg體重/天之間的本發明化合物。
在包含額外治療劑的彼等組合物中，該其他治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中之其他治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單藥療法中所需之量。
存在於本發明組合物中之其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。本發明所揭示之組合物中其他治療劑之量較佳將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%的範圍內。
亦應瞭解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 5. 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於抑制PAD4。
可在活體外、活體內或細胞株中分析在本發明中用作PAD4抑制劑之化合物的活性。活體外分析包括測定PAD4之抑制的分析。用於分析本發明中用作PAD4抑制劑之化合物之詳細條件闡述於以下實例中。在一些實施例中，與PAD2相比，所提供之化合物選擇性地抑制PAD4。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所描述之疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為PAD4抑制劑且因此適用於治療與PAD4活性相關之一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療PAD4介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一個實施例中，PAD4介導之病症為由不適當PAD4活性介導之疾病、病狀或病症。在一些實施例中，PAD4介導之病症係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。在另一實施例中，由不適當PAD4活性介導之病症為類風濕性關節炎。在另一實施例中，由不適當PAD4活性介導之病症為全身性狼瘡。在另一實施例中，由不適當PAD4活性介導之病症為血管炎。在另一實施例中，由不適當PAD4活性介導之病症為皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，由不適當PAD4活性介導之病症為牛皮癬。
在一個實施例中，提供一種治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種治療類風濕性關節炎之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種治療全身性狼瘡之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種治療血管炎之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種治療皮膚紅斑狼瘡之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供一種治療牛皮癬之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PAD4介導之病症係選自由以下組成之群：酸誘發之肺損傷、痤瘡(PAPA)、急性淋巴球性白血病、急性呼吸窘迫症候群、阿狄孫氏病(Addison's disease)、腎上腺增生(adrenal hyperplasia)、腎上腺皮質功能不全、衰老、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之哮喘、過敏性支氣管肺麴菌病(aspergillosis)、過敏性結膜炎、禿髮症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、澱粉樣變性病(amyloidosis)、肌萎縮性側索硬化(amyotropic lateral sclerosis)及重量減輕、心絞痛(angina pectoris)、血管性水腫(angioedema)、無汗性外胚層發育不良(anhidrotic ecodermal dysplasia-ID)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、前段發炎、抗磷脂症候群(antiphospholipid syndrome)、口瘡性口炎(aphthous stomatitis)、闌尾炎、關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫肝炎、蜂螯傷誘發之發炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、貝耳氏麻痺(Bells Palsey)、鈹中毒(berylliosis)、布勞症候群(Blau syndrome)、骨痛、細支氣管炎(bronchiolitis)、灼痛、滑囊炎(bursitis)、癌症、心肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome)、分解代謝紊亂(catabolic disorder)、白內障(cataract)、大腦動脈瘤(cerebral aneurysm)、化學刺激物誘發之發炎、脈絡膜視網膜炎(chorioretinitis)、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜區域疼痛症候群、結締組織病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(crohn's disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群(cryopyrin-associated periodic syndrome)、隱球菌病(cyrptococcosis)、囊腫性纖維化、介白素-1-受體拮抗劑(DIRA)不足、皮膚炎(dermatitis)、皮膚炎內毒血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎(dermatomyositis)、瀰漫型內因性腦橋神經膠質瘤(diffuse intrinsic pontine glioma)、子宮內膜異位(endometriosis)、內毒血症、上髁炎(epicondylitis)、紅芽球減少症(erythroblastopenia)、家族性澱粉樣變性多發性神經病(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性蕁麻疹(familial cold urticarial)、家族性地中海熱(familial Mediterranean fever)、胚胎生長遲緩、青光眼、腎小球疾病(glomerular disease)、腎絲球腎炎(glomerular nephritis)、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸病、頭部損傷、頭痛、聽覺損失、心臟病、溶血性貧血、絲奇恩賴-亨偌紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、透明膜病、高氨血症(hyperammonemia)、高鈣血症(hypercalcemia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、具有復發性發熱之高免疫球蛋白D症(hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever，HIDS)、低形成性貧血(hypoplastic anemia)及其他貧血、低形成性貧血、特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)、色素失調症(incontinentia pigmenti)、感染性單核白血球增多症(infectious mononucleosis)、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病、發炎性疼痛、昆蟲叮咬誘發之發炎、虹膜炎、刺激物誘發之發炎、局部缺血/再灌注、青少年類風濕性關節炎、角膜炎、腎病、由寄生蟲感染引起之腎損傷、由寄生蟲感染引起之腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病(leptospiriosis)、白血病、呂佛勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、肺損傷、肺損傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合結締組織病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)(風疹耳聾澱粉樣變性病(urticaria deafness amyloidosis))、多發性硬化症、肌肉萎縮(muscle wasting)、肌肉萎縮症muscular dystrophy)、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病(mycosis fungoide)、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis)、新生兒發作型多系統發炎疾病(neonatal onset multisystem inflammatory disease, NOMID)、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之哮喘、肥胖、眼部過敏、視神經炎、器官移植、骨關節炎(osterarthritis)、中耳炎(otitis media)、佩吉特氏病(paget's disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、天疱瘡(pemphigus)、心包炎(pericarditis)、週期性發熱、齒根骨膜炎(periodontitis)、腹膜子宮內膜異位、百日咳(pertussis)、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘發之發炎、肺炎(pneumonia)、侷限性肺炎(pneumonitis)、肺囊蟲感染(pneumosyst infection)、毒葛/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa)、多軟骨炎(polychondritis)、多囊性腎病(polycystic kidney disease)、多發性肌炎(polymyositis)、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、社會心理學應激疾病、肺病(pulmonary disease)、肺高血壓(pulmonary hypertension)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、化膿性無菌關節炎(pyogenic sterile arthritis)、腎病、視網膜疾病、風濕病心臟炎(rheumatic carditis)、風濕性疾病、類風濕性關節炎、類肉瘤病(sarcoidosis)、皮脂溢(seborrhea)、敗血症、劇痛、鐮狀細胞、鐮狀細胞貧血、二氧化矽誘發之疾病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚病、睡眠呼吸暫停、實體腫瘤、脊髓損傷、史蒂芬-瓊森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛膜下出血、曬傷、顳動脈炎(temporal arteritis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板減少(thrombocytopenia)、甲狀腺炎(thyroiditis)、組織移植、TNF受體相關週期性症候群(TRAPS)、弓蟲病(toxoplasmosis)、移植、創傷性腦損傷、肺結核(tuberculosis)、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹性葡萄膜炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、間質性肺病、牛皮癬性關節炎、青少年特發性關節炎、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、抗中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、抗磷脂抗體症候群、敗血症、深層靜脈栓塞、纖維化、阿茲海默症、硬皮病及CREST症候群。
在一個實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。在另一實施例中，本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由不適當PAD4活性介導之病症。在另一實施例中，本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。在另一實施例中，本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療全身性狼瘡。在另一實施例中，本發明提供一種所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療血管炎。在另一實施例中，本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療由不適當PAD4活性介導之病症用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療類風濕性關節炎用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療全身性狼瘡用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療血管炎用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療皮膚紅斑狼瘡用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療牛皮癬用之藥劑。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防由不適當PAD4活性介導之病症的醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防全身性狼瘡之醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防血管炎之醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防皮膚紅斑狼瘡之醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防牛皮癬之醫藥組合物，其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之態樣中之每一者之所有特徵在細節上作必要修改後適用於所有其他態樣。
為了能更全面地理解本文所描述之發明，闡述以下實例。應瞭解，此等實例僅用於說明性目的，且不應理解為以任何方式限制本發明。例證說明
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
某些本發明化合物係根據下文所描述之流程製備。
Figure 02_image454
關於涉及雜原子偶合之化合物，參見流程2。
Figure 02_image456
對於碸之合成，參見流程3。
Figure 02_image458
關於甲醯胺之合成，參見流程4。
Figure 02_image460
關於涉及光氧化還原化學方法之化合物合成，參見流程5。
Figure 02_image462
分析型LCMS方法之描述： 方法1：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm ×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷經3 min，隨後在100% B保持0.5 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。 方法2：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm ×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷經3 min，隨後在100% B保持0.5 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。 方法3： Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 ×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+0.05% TFA；移動相B：ACN+0.05% TFA；梯度：2-98% B歷經1分鐘，隨後在98% B保持0.5分鐘；流速：0.8 mL/min；偵測： 254 nm下之UV。
本申請案中所繪製之結構一般如下文所示之A意謂表示完全對掌性結構B，其中對掌性氮雜雙環庚烷部分稱為((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)。
Figure 02_image464
中間物 1 2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
Figure 02_image466
中間物1
將2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(4 g，9.41 mmol) [關於此起始物質，參見：WO 2017/0100594)]溶解於THF (45 mL)、MeOH (15 mL)及2M LiOH水溶液(9.41 mL)中。將其在70℃下攪拌此90 min。為添加至其中，重複反應如下：將2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(2.9 g，6.83 mmol)溶解於THF (24 mL)、MeOH (8 mL)及2M LiOH水溶液(6.83 ml)中。根據LCMS發現皂化過度。將此粗物質與早期反應粗物質合併。用2 N HCl緩慢處理混合物直至pH達到約6為止。在此階段，沈澱析出呈2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(6.9 g)形式之茶色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.83 (br s, 1H), 8.20 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.44 (br d,J =6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 0.36 - 0.27 (m, 2H), 0.13 (q,J =4.7 Hz, 2H), LCMS (M+H)+ = 411.3,滯留時間 = 1.01 min (方法3)。中間物 2 ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image468
中間物2
向5-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(5.8 g，14.12 mmol)、((7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(3.30 g，15.53 mmol)及休尼格氏鹼(7.40 ml，42.4 mmol)之混合物添加DMF (35 mL)。混合物變成固體，且因此，添加額外DMF (100 ml) (變成漿料)。接下來，將其用HATU (6.44 g，16.94 mmol)逐份處理以確保HATU在添加下一份之前溶解。反應物最終變成黃色溶液。在rt下攪拌2h之後，發現反應完成。將反應混合物用EtOAc稀釋且用10% LiCl水溶液洗滌(2×)，之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到深黃色棕色油狀物。藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化此棕色油狀物，且合併產物溶離份並濃縮，得到((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(11 g)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.44 (br d,J =7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.80 (br s, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 9H), 1.15 - 1.05 (m,J =4.6 Hz, 1H), 0.30 (br d,J =7.7 Hz, 2H), 0.13 (br d,J =4.8 Hz, 2H), LCMS (M+H)+ = 605.3，滯留時間 = 1.05 min (方法3)。中間物 3 ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image470
中間物3
將上述((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(9 g)之一部分溶解於DCM (100 mL)中並用TFA (25 mL)處理。2 h之後，添加額外TFA (15 mL)。1 h之後，濃縮反應物且接著將其溶解於EtOAc中。藉由極緩慢添加固體NaHCO3使其呈鹼性。在起泡消退之後，使其再攪拌30分鐘。分離有機層且用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀固體之((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(7 g)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 4.44 (br d,J =6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.35 - 0.28 (m, 2H), 0.12 (br s, 2H)；LCMS (M+H)+ =505.3，滯留時間 = 0.86 min (方法3)。實例 1 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image472
實例1
向2dr壓力小瓶中裝入((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(25 mg，0.053 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(17.25 mg，0.063 mmol)、3M磷酸三鉀水溶液(0.053 mL，0.158 mmol)及含1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(4.30 mg，5.26 µmol)之THF (1 mL)。將小瓶加蓋且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。設定反應物在70℃下攪拌7 h。濃縮混合物且真空乾燥。將其溶解於DMF中且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，在15-55% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(12 mg)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.15 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.45 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.64 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (br s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.23 (br s, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (br t,J =9.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.23 (br d,J =8.4 Hz, 1H), 0.32 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 0.23 (br s, 2H)；LC/MS (M+H) =585.9；滯留時間 = 1.43 min (方法1)。實例 2 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image474
向1打蘭小瓶中裝入((1R,4R,7R)-2-(2-(6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(0.037 g，0.040 mmol)、2-氟-5-羥基吡啶(5.42 mg，0.048 mmol)、碳酸銫(0.020 g，0.060 mmol)及含Rockphos Pd G3 (3.35 mg，3.99 µmol)之二噁烷(1 mL)。將小瓶加蓋且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。設定反應物在90℃下攪拌隔夜。冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)中且用TFA (0.5 ml，6.49 mmol)處理。在rt下攪拌混合物90 min，隨後將其濃縮。將殘餘物溶解於DMF中，過濾且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19× 200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在26-66% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發濃縮，得到((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(4.1 mg)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 (br s, 1H), 7.72 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.68 (br t,J =6.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (br dd,J =8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 4.37 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.21 (br s, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.74 (br t,J =9.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.26 (br d,J =7.9 Hz, 2H), -0.02 (br s, 2H)；LC/MS (M+H) =581.3；滯留時間 = 1.75 min (方法1)。實例 3 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(吡啶-4-基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image476
實例3
用第三丁醇鉀(10.46 mg，0.093 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(47 mg，0.078 mmol)、Pd2(dba)3 (14.22 mg，0.016 mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(8.61 mg，0.016 mmol)於DME (1.5 mL)中之混合物。密封小瓶且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。設定反應物在rt下攪拌10 min。在氮氣沖洗下打開小瓶蓋，且用4-巰基吡啶(10.36 mg，0.093 mmol)處理。將小瓶加蓋且藉由泵/回填N2 (3×)使其呈厭氧。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。根據LCMS，觀測到所需產物以及一些起始物質。為了獲得更多產物，重複反應且細節如下：在氮氣沖洗下用第三丁醇鉀(24.48 mg，0.218 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.182 mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(20.16 mg，0.036 mmol)、Pd2(dba)3 (33.3 mg，0.036 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物。密封小瓶且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。設定反應物在rt下攪拌10 min。在氮氣沖洗下打開小瓶蓋，且用 4-巰基吡啶(24.25 mg，0.218 mmol)處理。將小瓶加蓋且藉由泵/回填N2 (3×)使其呈厭氧。在110℃下攪拌反應混合物20h。冷卻後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物。將其用EtOAc稀釋，且隨後用水洗滌，之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層。合併來自兩個實驗之粗產物且藉由急驟層析純化(將12 g ISCO濾筒與EtOAc-己烷一起使用)。合併產物溶離份且濃縮(粗物質重量=0.1 g)。將所得殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且用TFA (0.5 ml，6.49 mmol)處理。1h之後，濃縮溶液且將殘餘物溶解於DMF中，過濾並經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在24% B保持0分鐘，在24-64% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(吡啶-4-基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(10.1 mg)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 (br s, 2H), 8.21 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.37 (br d,J =6.1 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (br s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.10 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.92 (br s, 4H), 1.48 (br t,J =8.4 Hz, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.27 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 0.00 (br s, 2H)；LC/MS (M+H) =580.4；滯留時間 = 1.58 min (方法1)。實例 4 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(吡啶-4-基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image478
實例4
在氮氣沖洗下用第三丁醇鉀(24.91 mg，0.222 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.185 mmol)、(2R)-1-[(1R)-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵(20.52 mg，0.037 mmol)、Pd2(dba)3 (33.9 mg，0.037 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物。密封小瓶且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。在rt下攪拌反應物10 min。在氮氣沖洗下打開小瓶蓋，且用4-巰基吡啶(30.8 mg，0.278 mmol)處理。將小瓶加蓋且藉由泵/回填N2 (3×)使其呈厭氧。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物。將其用EtOAc稀釋，且隨後用水洗滌，之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈淡棕色油狀物之((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(環丙基甲基)-6-(吡啶-4-基硫基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(38 mg，0.056 mmol，30.3%產率)，將其溶解於丙酮(1.5 mL)中並用水(1.500 ml)處理，之後用過硫酸氫鉀(103 mg，0.168 mmol)處理。將此攪拌隔夜。將反應物用EtOAc稀釋且隨後用1.5 M K2HPO4水溶液洗滌，之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2 (1 mL)中且用TFA (0.5 ml，6.49 mmol)處理。在攪拌1h之後，發現脫除保護基完成。濃縮且短暫地真空乾燥。將殘餘物溶解於DMF中且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在12% B保持0分鐘，在12-52% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(吡啶-4-基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(12.6 mg，0.020 mmol，10.8%產率)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (br d,J =5.5 Hz, 2H), 8.38 (br s, 1H), 7.90 (br d,J =5.2 Hz, 2H), 7.87 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.62 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.48 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (br s, 3H), 3.74 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m,J =5.8 Hz, 1H), 0.26 (br d,J =7.6 Hz, 2H), 0.00 (br s, 2H)；LC/MS (M+H) = 611.37；滯留時間 = 1.45 min (方法1)。實例 5 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-((4-羥基苯基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image480
實例5
向小瓶中裝入含((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.041 mmol)、4-胺基苯酚(6.76 mg，0.062 mmol)、碳酸銫(40.4 mg，0.124 mmol)及第2代X-Phos預催化劑(3.25 mg，4.13 µmol)之二噁烷(1 mL)及tBuOH (0.25 mL)。將小瓶加蓋且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。在70℃下攪拌反應物隔夜。冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋且乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2 (1 mL)中且用TFA (0.5 ml，6.49 mmol)處理。在rt下攪拌此混合物2小時，隨後將其濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在17% B保持0分鐘，在17-57% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-((4-羥基苯基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(13.8 mg，0.024 mmol，57.8%產率)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.75 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.56 (br d,J =8.9 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.68 (br d,J =8.9 Hz, 2H), 6.59 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.39 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 1H), 1.11 (br s, 1H), 0.25 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 0.13 (br d,J =4.0 Hz, 2H)；LC/MS (M+H) =578.26；滯留時間 = 1.41 min (方法1)。中間物 4 2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸
Figure 02_image482
中間物4
向((1R,4R,7R)-2-(2-(6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(0.36 g，0.555 mmol)、DPPF (0.062 g，0.111 mmol)及TEA (0.232 mL，1.665 mmol)於DMF (2 mL)及MeOH (0.500 mL)中之溶液鼓入CO (g)，持續5 min，其後用乙酸鈀(II) (0.037 g，0.056 mmol)處理反應溶液。使CO (g)再鼓泡一分鐘。密封小瓶且含有一氧化碳之氣球經由針頭連接至小瓶。隨後將其在90℃下攪拌。
在攪拌隔夜之後，發現反應未完成。將其他量之DPPF (0.062 g，0.111 mmol)、MeOH (0.500 mL)及乙酸鈀(II) (0.037 g，0.056 mmol)添加至反應物中且藉由鼓泡5 min使溶液CO (g)飽和。密封小瓶且連接CO (g)氣球。在90℃下再攪拌混合物18小時。冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。隨後將混合物接用10%LiCl (水溶液)洗滌(2×)，之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈棕色油狀物之甲酯，隨後將該甲酯溶解於THF (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中。用2M LiOH水溶液(0.555 mL，1.110 mmol)處理此溶液。在70℃下攪拌反應物2h。隨後使溫度升高至80℃。在1h之後，反應仍未完成且添加2M LiOH水溶液(0.278 mL，0.555 mmol)，並在80℃下繼續攪拌。在7h之後，皂化完成。冷卻後，用EtOAc稀釋混合物且添加2 M HCl (pH=5)。分離有機層且隨後用鹽水洗滌。將其乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮，得到中間物2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸：LC/MS (M+H) = 614.3；滯留時間 = 0.87 min (方法3)。實例 6 2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲醯胺
Figure 02_image484
實例6
在rt下用HATU (22.30 mg，0.059 mmol)處理2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸(30 mg，0.049 mmol - 來自以上程序)、4-胺基吡啶(4.38 µl，0.059 mmol)及休尼格氏鹼(0.026 ml，0.147 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物。在rt下攪拌反應物隔夜。隨後將反應混合物用EtOAc稀釋且用10%LiCl (水溶液)洗滌，之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2 (1 mL)中且用TFA (0.5 ml，6.49 mmol)處理。在攪拌1 h之後，蒸發反應物。將此殘餘物溶解於DMF中且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨；梯度：在14-54% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲醯胺(5.9 mg，10.01 µmol，20.47%產率)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.45 (br t,J =5.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.41 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 4.13 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 3.61 (q,J =7.7 Hz, 1H), 3.49 (br dd,J =8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.04 (br d,J =11.5 Hz, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dq,J =12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.42 (br s, 1H), 1.20 (br s, 1H), 1.06 (br s, 1H), 0.28 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 0.00 (br s, 2H)；LC/MS (M+H) =590.36；滯留時間 = 1.25 min (方法3)。實例 7 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image486
實例 7
向2dr小瓶中裝入((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(125 mg，0.248 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(81 mg，0.297 mmol)、3M磷酸三鉀溶液(0.248 mL，0.743 mmol)及含1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(20.21 mg，0.025 mmol)之THF (2 mL)。將小瓶加蓋且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。在70℃下攪拌反應物隔夜。冷卻後，濃縮混合物且真空乾燥。將其溶解於DMF中且經由製備型HPLC純化。製備型HPLC條件：起始% B=20，最終% B=70，梯度時間=15 min，流動速率=30 ml/min，波長=254，溶劑對=MeCN - H20 - TFA；溶劑A=0.1% TFA/水；溶劑B=0.1% TFA/MeCN；管柱2=1:Luna 5u C18 30×100 mm AXIA產物在7.92 min下溶離。合併所需溶離份且將其用EtOAc稀釋並接著用1.5 M K2HPO4 (水溶液)洗滌，隨後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM-MeOH中且用25 mg Py樹脂處理。將其震盪2小時，隨後將其過濾且濃縮。將殘餘物溶解於水與乙腈之混合物中，冷凍且凍乾，得到呈白色蓬鬆固體之6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(55 mg，0.086 mmol，34.6%產率)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.15 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.45 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.64 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (br s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.01 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.23 (br s, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (br t,J =9.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.23 (br d,J =8.4 Hz, 1H), 0.32 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 0.23 (br s, 2H)LCMS = (M+H)+ = 616.3；滯留時間 = 0.7 min (方法3)。實例 8 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
Figure 02_image488
實例8
將((1R,4R,7R)-2-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg，0.050 mmol)溶解於二噁烷(0.5 mL)中，之後添加3-溴氧雜環丁烷(6.79 mg，0.050 mmol)、(Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (1.112 mg，0.992 µmol)、碳酸鈉(0.011 mL，0.198 mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(0.798 mg，2.97 µmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.023 mL，0.074 mmol)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物(0.545 mg，2.479 µmol)且接著用氮氣吹掃。在兩個Kessil燈之前方隨著反應小瓶之風扇冷卻將此攪拌隔夜。冷卻後，添加EtOAc且將其過濾並濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (1 mL)中，隨後添加T-FA (2 mL)。30 min之後，濃縮混合物。經由製備型LC/MS利用以下條件純化所得殘餘物：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在10% B保持0分鐘，在10-50% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(5.8 mg，0.01 mmol，22.2%)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , 旋轉異構體) δ 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.44 (m, 0.33H), 7.36 - 7.31 (m, 0.71H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 3H), 4.14 (m, 0.25H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 0.53H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 0.49H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.22 (m, 0.76H), 2.14 (m, 0.41H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.32 - 0.20 (m, 2H), 0.17 - 0.06 (m, 2H)；LCMS (M + H)+ =527.4；滯留時間: 1.37 min (方法1)。
下表中之實例係以與以上實例1至8所概述相同之方式製備。 表1
Figure 108128155-A0304-0002
 表2
Figure 108128155-A0304-0003
 表3
Figure 108128155-A0304-0004
 表4
Figure 108128155-A0304-0005
 表5
Figure 108128155-A0304-0006
 表6
Figure 108128155-A0304-0007
 表7
Figure 108128155-A0304-0008
 表8
Figure 108128155-A0304-0009
 表9
Figure 108128155-A0304-0010
 表10
Figure 108128155-A0304-0011
 下文針對實例445至448展示關於實驗細節之其他實例。實例 445 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image1362
實例 445 步驟 A ： 2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image1364
實例 445A 在氮氣下於100℃攪拌2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(890 mg，2.095 mmol) [關於此起始物質，參見：WO 2017/0100594)]、1-乙氧基乙烯基第三丁基錫(0.856 mL，2.51 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(364 mg，0.628 mmol)及Pd2 (dba)3 (192 mg，0.209 mmol)於經脫氣二噁烷(10 mL)中之混合物18小時。將混合物冷卻至rt。添加1.0 M HCl水溶液(2.095 mL，2.095 mmol)且在rt下攪拌混合物1小時。用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 15 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。對所得殘餘物進行ISCO急驟層析(矽膠/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈淡棕色固體之2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯445A (850 mg，1.769 mmol，84%產率) ： LCMS (M+H) = 433.4，滯留時間 = 1.06 min (方法3)。步驟 B ： (E)-2-(1-(環丙基甲基)-6-(1-(羥基亞胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image1366
實例 4445B 在60℃下攪拌2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯445A (400 mg，0.925 mmol)、羥胺鹽酸鹽(70.7 mg，1.017 mmol)於MeOH (12 mL)中之混合物3小時(J. Med. Chem. 2012，55，3364)。濃縮混合物。用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 15 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體之粗(E)-2-(1-(環丙基甲基)-6-(1-(羥基亞胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯445B，LCMS (M+H) = 448.5，滯留時間 = 0.95 min (方法3)，其用於下一步驟。步驟 C ： 2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image1368
實例 445C 在氮氣下於-78℃用封蓋注射器套管向上述(E)-2-(1-(環丙基甲基)-6-(1-(羥基亞胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯445B於DCM (5.0 mL)中之溶液添加70% HF-吡啶(1310 mg，9.25 mmol)，在-78℃下攪拌混合物15 min。將亞硝酸第三丁酯(286 mg，2.77 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液逐滴添加混合物，在-78℃下攪拌反應物30 min且在rt下攪拌1小時。隨後將混合物添加至硫酸(1.0 mL)及冰水(200 g)中且在rt下攪拌混合物30 min。收集有機層且用碳酸氫鈉飽和水溶液(35 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。對所得殘餘物進行ISCO急驟層析(矽膠/己烷-EtOAc 100:0至50:50梯度)，得到呈白色固體之2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯445C (92 mg，0.192 mmol，20.79%產率)：1 H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (d,J =1.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.55 (d,J =7.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09 - 4.06 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.16 (t,J =18.5 Hz, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 2H), 0.23 - 0.17 (m, 2H)；LCMS (M+H) = 455.4，滯留時間 = 1.09 min (方法3)。步驟 D ： 2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
Figure 02_image1370
實例 445D 在50℃下攪拌2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯445C (102 mg，0.224 mmol)及2.0 M氫氧化鋰水溶液(561 µl，1.122 mmol)於THF (5.0 mL)中之混合物18小時。添加1.0 M HCl水溶液(1.20 mL)且濃縮混合物。用EtOAc (2×15 mL)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層並濃縮，得到呈白色固體之粗2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸445D (101 mg，0.218 mmol，97%產率)。LCMS (M+H) = 441.4，滯留時間 = 0.96 min (方法3)。實例 445 ： ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image1372
實例 445 在rt下攪拌2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸445D (20 mg，0.045 mmol)、((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(9.91 mg，0.045 mmol)、BOP (22.09 mg，0.050 mmol)及TEA (31.6 µl，0.227 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物2小時。用EtOAc (5 mL)稀釋混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 ×5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到粗((3R,5R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS (M+H) = 641.6，滯留時間 = 1.00 min (方法3)，其用於下一步驟。 在rt下攪拌((3R,5R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯於DCM (1.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之混合物30 min。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Phenomenex，Luna 5微米30 × 250 mm，流動速率 = 30 ml/min，梯度= 30 min內20% A至100% B，A =H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)，B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))純化所得殘餘物。將純產物溶離份裝載至Strata-X-C 33 μm陽離子混合模式聚合物濾筒(0.30 g)上，用甲醇(20 ml)洗滌濾筒且用含0.5 N NH3 之甲醇(5.0 mL)溶離產物。濃縮NH3 溶離劑且用ACN/H2O (1:1，10 mL)凍乾純產物，得到呈白色粉末之((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮445 (16.90 mg，0.031 mmol，67.5%產率)：1 H NMR (499 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.22 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 1H), 4.48 (d,J =7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 7H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.12 (t,J =18.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.38 - 0.30 (m, 2H), 0.14 - 0.04 (m, 2H)；LCMS (M+H) =541.5，滯留時間 = 0.83 min (方法3)。實例 446 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(1-環丁基-1-羥基乙基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image1374
實例 446 步驟 A ： ((3R,5R)-1-(2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1376
實例 446A 使用實例445步驟A之程序，但以((3R,5R)-1-(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯為起始物質來製備((3R,5R)-1-(2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯，得到((3R,5R)-1-(2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯446A：LCMS (M+H) = 619.4，滯留時間 = 0.89 min (方法3)。實例 446 ： ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(1-環丁基-1-羥基乙基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image1378
實例 446 向((3R,5R)-1-(2-(6-乙醯基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯446A (20 mg，0.032 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加0.5 M溴化環丁基鎂於2-甲基四氫呋喃(194 µl，0.097 mmol)中之溶液，在rt下攪拌混合物60 min。將混合物添加至10%氯化銨水溶液(10 mL)中。用EtOAc (15 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到粗((3R,5R)-1-(2-(6-(1-環丁基-1-羥基乙基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS (M+H) = 675.4，滯留時間 = 0.94 min (方法3)，其用於下一步驟。 在rt下攪拌((3R,5R)-1-(2-(6-(1-環丁基-1-羥基乙基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯於DCM (1.0 mL)及TFA (0.40 mL)中之混合物30 min。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Phenomenex，Luna 5微米30 × 250 mm，流動速率 = 30 ml/min，梯度= 30 min內20% A至100% B，A =H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)，B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))純化所得殘餘物。將純產物溶離份裝載至Strata-X-C 33 μm陽離子混合模式聚合物濾筒(0.30 g)上，用甲醇(20 ml)洗滌濾筒且接著用含0.5 N NH3 之甲醇(5.0 mL)溶離產物。濃縮NH3 溶離劑且用ACN/H2O (1:1，5 mL)凍乾產物，得到呈白色粉末之((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(1-環丁基-1-羥基乙基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮446 (8.19 mg，0.014 mmol，41.9%產率)：1 H NMR (499 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J =8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.26 - 3.96 (m, 7H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 7H), 1.03 - 0.91 (m, 1H), 0.33 (br d,J =8.1 Hz, 2H), 0.07 (br d,J =4.1 Hz, 2H)；LCMS (M+H) =575.4，滯留時間 = 0.91 min (方法3)。實例 447 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,3-二氟-2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image1380
實例 447 步驟 A ： ((3R,5R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,3-二氟-2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1382
實例 447A 在氮氣下於-78℃向((3R,5R)-1-(2-(6-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(85 mg，0.130 mmol) [其製造方式類似於中間物2，但以6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯為起始物質]於無水乙醚(10 mL)及無水THF (3.0 mL)中之溶液添加1.60 M正丁基鋰於己烷(203 µl，0.324 mmol)中之溶液，在-78℃下攪拌混合物30 min。隨後在-78℃下將1,3-二氟丙-2-酮(14.63 mg，0.156 mmol)添加至混合物中，在-78℃下攪拌混合物10 min且在rt下攪拌1小時用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 15 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。對所得殘餘物進行ISCO急驟層析(矽膠/己烷-5% EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到((3R,5R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,3-二氟-2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯447A (35 mg，0.052 mmol，40.2%產率)：LCMS (M+H) = 671.5，滯留時間 = 0.86 min (方法3)。實例 447 ： ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,3-二氟-2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 02_image1384
實例 447 在rt下攪拌((3R,5R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,3-二氟-2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯447A (35 mg，0.052 mmol，40.2%產率)於DCM (1.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之混合物30 min。濃縮溶液且藉由製備型HPLC (Phenomenex，Luna 5微米30 × 250 mm，流動速率 = 30 ml/min，梯度= 30 min內20% A至100% B，A =H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)，B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))純化所得殘餘物。將純產物溶離份裝載至Strata-X-C 33 μm陽離子混合模式聚合物濾筒(0.30 g)上，用甲醇(20 ml)洗滌濾筒且接著用含0.5 N NH3 之甲醇(5.0 mL)溶離產物。濃縮產物NH3 溶離劑且用ACN/H2O (1:1，5 mL)凍乾產物，得到((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-(1,3-二氟-2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮447 (16.30 mg，0.029 mmol，22.03%產率)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.92 - 4.48 (m, 6H), 4.44 - 4.17 (m, 3H), 4.01 - 3.62 (m, 6H), 2.79 - 2.43 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.47 - 1.16 (m, 1H), 1.08 - 0.87 (m, 2H), 0.19 - -0.10 (m, 4H)；LCMS (M+H) =571.3，滯留時間 = 1.39 min (方法2)。實例 448 2-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯氧基)乙醯胺
Figure 02_image1386
實例 448 在2dr小瓶中對((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(1.5 g，2.495 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (0.760 g，2.99 mmol)及乙酸鉀(0.612 g，6.24 mmol)於二噁烷(12 ml)中之混合物進行超音處理且用1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.102 g，0.125 mmol)處理，並將小瓶加蓋。藉由泵/回填氮氣循環(5×)使此反應混合物呈厭氧的。將其設定為在90℃下攪拌5 h且發現起始物質耗盡。蒸發反應混合物且真空乾燥。使用所得棕色固體或將其用於下一步驟。將此物質之一部分(45 mg，0.047 mmol)、2-(4-溴苯氧基)乙醯胺(13.08 mg，0.057 mmol)、2N碳酸鈉水溶液(0.071 mL，0.142 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(3.87 mg，4.74 µmol)溶解於DMF (1 mL)中。將小瓶加蓋且藉由泵/回填氮氣循環(5×)使反應混合物呈厭氧的。在70℃下攪拌反應物隔夜。在冷卻至rt之後，將溶液用DMF稀釋，過濾且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在11% B保持0分鐘，在11-51% B歷經20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由產物MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之產物，用Si-吡啶處理，且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥，得到2-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)苯氧基)乙醯胺448 (20.6 mg)：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 - 8.13 (m, 3H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 0.35 - 0.29 (m, 2H), 0.20 (br s, 2H)；LCMS (M+H) = 620.0，滯留時間 = 1.58 min (方法1)。 根據以上方法合成下列化合物。 生物分析
使用下文所描述之分析方案分析本發明化合物作為PAD4之抑制劑。RFMS 人類 PAD4 功能分析：
將化合物溶解於100% DMSO中以達成10 mM化合物濃度。將化合物儲備溶液儲存在RT下。在DMSO中製備一系列稀釋液且用20 μL混合體積混合8次。分析中化合物之最終最高濃度為50 μM。最終分析條件如下： 反應體積：26 µl 分析緩衝液：25 mM hepes，pH 7.5，5 mM NaCl，1 mM DTT，0.2 mg/ml BSA，0.01% CHAPS，50 µM鈣及5 µM TPEN 最終濃度：5 nM hPAD4酶，250 µM BAEE及0.5% DMSO 總培育時間：在37℃下預培育化合物及酶30 min，90 min酶/受質反應，在37℃下與苯基乙二醛反應30 min 停止溶液：含40 µl 5% TCA之ACN
在分析緩衝液中將0.13 µL化合物溶液添加至13 µL 10 nMPAD4。30分鐘之後，將13 µl的500 µM BAEE添加於25 mM hepes，pH 7.5、5 mM NaCl、1 mM DTT、0.2 mg/ml BSA、0.01% CHAPS、50 µM鈣、添加5 µM TPEN且在37℃下培育反應物90 min。藉由添加15 µl 6.1N TCA淬滅酶反應，100%最終濃度為20%，隨後添加35 µl的8.5 mM苯基乙二醛(最終濃度4 mM)且在37℃下培育反應物30 min。
在30分鐘之後，將培養盤短暫離心以移除所有沈澱。用等體積含有內標(經修飾之瓜胺酸)之甲醇淬滅酶反應。將樣本裝載於速射RF300系統(Agilent)上，其中首先將其吸引1000 ms，且隨後使用含有0.01%甲酸之乙腈混合物直接裝載至C18分離濾筒中以供3000 ms去鹽。移動相之流動速率為1.5 ml/min。一旦自濾筒溶離樣本，使用含有0.01%甲酸之乙腈之移動相在1.25 ml/min之流動速率下將樣本移動至質譜儀中，持續4000 ms。裝備有ESI之Sciex API5500三重四極質譜儀(Applied Biosystems)用於分析肽基瓜胺酸及內標離子。
以m/z 424.5至350.4及m/z 293至247分別監測產物之MRM轉化及內標。各轉變之停留時間設定在200 ms，且ESI電壓在5500下、在400℃之源溫度下使用。使用速射積分器軟體對各轉變之萃取離子峰求積分。用內標歸一化分析物之峰值面積)。
對於既定化合物實例，下表展示速射質譜(RFMS)分析中之人類PAD4(hPAD4) IC50 。表 11. PAD4 活性
Figure 108128155-A0304-0012
Figure 108128155-A0101-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q選自N及CH； 環A為經1至4個R7 取代之4員至15員雜環基； R1 係選自CH3 、CD3 及包含碳原子及1至3個選自N、NC1-4 烷基、O及S之雜原子之-CH2 -5員雜環基； R2 係選自H、經0至5個Re 取代之C1-3 烷基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基； R3 係選自H、F、Cl、Br、-ORb 及經0至5個Re 取代之C1-3 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NRd -及-S(O)p -； R4 係選自經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -C3-12 環烷基、-(CH2 )r -C3-12 環烷基(經1至2個ORb 、C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 取代)、包含碳原子及1至3個選自N、NR6 、O及S之雜原子且經1至7個R5 取代之-(CH2 )r -雜環基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、硝基、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、經0至5個Re 取代之C2-4 烯基、經0至5個Re 取代之C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CHRd )r S(O) p Rc 、-(CHRd )r S(O) p NRa Ra 、-(CHRd )r NRa S(O) p Rc 、-(CHRd )r NRa Ra 、-(CHRd )r NRa C(=O)Rb 、-(CHRd )r NRa C(=O)ORb 、-(CHRd )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r C(=O)Rb 、-(CHRd )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CHRd )r OC(=O)Rb 、-(CHRd )r OC(=O)ORb 、-(CHRd )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 係選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； R7 係選自H、F、Cl、CN、C1-3 烷基、=N-ORb 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、-NRa C(=NH)C1-3 烷基、-NRa C(=O)ORb 、碳環及雜環；或者，兩個R7 基團結合在一起形成碳環基或雜環基； R8 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基及OH， Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、Si(C1-4 烷基)3 、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、CO2 H、-(CH2 )r ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、S(O)p NRf Rf 及-(CH2 )r NRf Rf ； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-6 環烷基及苯基，或Rf 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2； r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4； 其限制條件為： (1)當L不存在時，R4 不為
    Figure 03_image2687
    ; (2)當L為-NRd -時，R4 不為
    Figure 03_image2689
    ；及 (3)當L為-O-時，R4 不為C3-6 環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2691
    係選自
    Figure 03_image2693
    Figure 03_image2695
    ； R1 係選自CH3 及CD3 ； R2 係選自甲基、乙基及經0至3個Re 取代之-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F、Cl、Br及-OC1-4 烷基； L不存在或選自-NRd -、-O-、-C(=O)NH-、-S-及-S(O)2 -； R4 係選自經1至4個F、Cl、OH及C3-6 環烷基取代之C1-5 烷基、
    Figure 03_image2697
    Figure 03_image2699
    Figure 03_image2701
    Figure 03_image2703
    Figure 03_image2705
    Figure 03_image2707
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O) p Rc 、-(CH2 )r S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-(CH2 )r NRa C(=O)ORb 、-(CH2 )r NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、-(CH2 )r OC(=O)ORb 、-(CH2 )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基及OH； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(II)：
    Figure 03_image2709
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2711
    係選自
    Figure 03_image2713
    Figure 03_image2715
    ； R2 係選自CH3 、CH2 CH3 及經0至2個F、Cl及CH3 取代之-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基； R4 係選自經1至4個F、OH及C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基、
    Figure 03_image2717
    Figure 03_image2719
    Figure 03_image2721
    Figure 03_image2723
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、=O、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、-(CH2 )r OC(=O)ORb 、-(CH2 )r O(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式(III)：
    Figure 03_image2725
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2727
    係選自
    Figure 03_image2729
    ， R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CHRd )r ORb 、-(CH2 )r S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NHS(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NHC(=O)Rb 、-NHC(=O)ORb 、-(CHRd )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-O(CH2 )0-1 C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H、C1-4 烷基及OH； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為-OCH3 ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-(CH2 )0-1 ORb 、-S(O)2 NH2 、-NHS(O)2 C1-3 烷基、-NHS(O)2 C2-4 烯基、-NHC(=O)Rb 、-C(=O)NH2 及選自
    Figure 03_image2731
    之雜環基； Rb 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基；及 r在每次出現時獨立地選自0及1。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2733
    係選自
    Figure 03_image2735
    ； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
    Figure 03_image2737
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至4個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r C(=O)Rb 、-(CH2 )r C(=O)ORb 、-(CH2 )r C(=O)NRa Ra 、-(CH2 )r OC(=O)Rb 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R3 為-OCH3 ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH、-OC1-3 烷基、-NHS(O)2 C2-4 烯基、NHC(=O)OC1-4 烷基、C(=O)NH2 、C(=O)NHC1-4 烷基及選自
    Figure 03_image2739
    之雜環基；及 Re 在每次出現時獨立地選自C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及SO2 C1-4 烷基。
  8. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2741
    係選自
    Figure 03_image2743
    ； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
    Figure 03_image2745
    Figure 03_image2747
    Figure 03_image2749
    Figure 03_image2751
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-ORb 、-S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa S(O) p Rc 、-(CH2 )r NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-C(=O)ORb 、C(=O)NRa Ra 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-(CH2 )r -C(=O)NRa Ra 、-C(=O)(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基；或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1 - 6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R4 係選自
    Figure 03_image2753
    Figure 03_image2755
    Figure 03_image2757
    ；及 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、OH及-C(=O)OH。
  10. 如請求項2之化合物，其具有式(IV)：
    Figure 03_image2759
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2761
    係選自
    Figure 03_image2763
    ； R2 係選自CH3 及-CH2 -環丙基； R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基； R4 係選自
    Figure 03_image2765
    Figure 03_image2767
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-NRa S(O) p Rc 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa C(=O)NRa Ra ,、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基； R6 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基； Rd 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、N(C1-4 烷基)2 、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基； Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 為CH2 -環丙基； R3 為-OCH3 ； R4 為
    Figure 03_image2769
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基及-(CH2 )0-1 OH；及 Rd 為H。
  12. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為-C(=O)NH-； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
    Figure 03_image2771
    Figure 03_image2773
    ； R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH及-CN；及 R6 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基。
  13. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為-O-； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OC1-4 烷基； R4 係選自
    Figure 03_image2775
    ；及 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-OH及-CN。
  14. 一種式(V)化合物：
    Figure 03_image2777
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2779
    係選自
    Figure 03_image2781
    ； R2 為-CH2 -環丙基； R3 為-OCH3 ；及 R4 係選自
    Figure 03_image2783
    Figure 03_image2785
    。
  15. 如請求項2之化合物，其具有式(VI)：
    Figure 03_image2787
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2789
    係選自
    Figure 03_image2791
    ； R2 為-CH2 -環丙基； R4 係選自
    Figure 03_image2793
    ；及 R5 係選自H、OH、CH2 OH及-C(CH3 )2 OH。
  16. 如請求項2之化合物，其具有式(VII)：
    Figure 03_image2795
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image2797
    係選自
    Figure 03_image2799
    ； R2 為-CH2 -環丙基； R4 係選自
    Figure 03_image2801
    R5 在每次出現時獨立地選自F、Cl、C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-S(O)2 NRa Ra 、-NRa S(O)2 Rc 及-C(=O)NRa Ra ； R6 在每次出現時獨立地選自H及C1-3 烷基； Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Rb 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基， Rc 在每次出現時獨立地為經0至5個Re 取代之C1-4 烷基； Re 在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、-OH及-OC1-4 烷基； r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  17. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  18. 如請求項17之組合物，其與額外治療劑組合。
  19. 一種抑制生物樣本中之PAD4之活體外方法，其包含使該PAD4與如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17或18之醫藥組合物接觸之步驟。
  20. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17或18之醫藥組合物之用途，其用於製造抑制PAD4之藥劑。
  21. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17或18之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療選自由以下組成之群的PAD4介導之疾病、病症或病狀用之藥劑：急性淋巴球性白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症及潰瘍性結腸炎。
  22. 如請求項21之用途，其中該PAD4介導之疾病、病症或病狀係選自類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、皮膚紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎及癌症。
  23. 如請求項1至16中任一項之化合物，其用於療法中。
  24. 如請求項17或18之醫藥組合物，其用於療法中。
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