TW201825476A - Pad4之雜芳基抑制劑 - Google Patents

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TW201825476A
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吉那娜桑班丹 庫馬瑞佛
荷莉 亞頓
愛德華 金 布蒙特
艾萊斯 加杜雷
蘿拉 吉利芙
菲利浦 史蒂芬 凱瑞
克莉絲堤娜 蕾奇
麥爾柯 梅尼柯尼
那特 孟克
喬丹 帕爾弗瑞
柯斯達斯 帕帕多保羅斯
海瑟 戴
菲力普Ａ 伍茲
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Abstract

本發明提供可用作PAD4抑制劑之化合物、其組合物及治療PAD4相關病症之方法。

Description

PAD4之雜芳基抑制劑
本發明係關於PAD4抑制劑。具體而言，本發明係關於可用作PAD4抑制劑之化合物、其組合物及其用於治療與PAD4相關之病症之用途。
PAD4係能夠催化肽序列內之精胺酸瓜胺酸化為瓜胺酸之肽基精胺酸去亞胺酶(PAD)酶家族之成員。PAD4為活體外及活體內各種蛋白質之去亞胺化或瓜胺酸化負責，其結果係在各種疾病中具有不同功能性反應(Jones J.E. 等人， Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627 )。例示疾病之實例除腫瘤學適應症之外亦包括類風濕性關節炎、由嗜中性球所引起之發病機制之疾病(例如血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎)。藉助表觀遺傳機制，PAD4抑制劑作為工具及治療劑對於人類疾病亦具有更廣泛之適用性。 PAD4抑制劑具有對抗類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)之效用。RA係自體免疫性疾病，其影響大約1%之人群(Wegner N. 等人， Immunol. Rev. ,233(1) (2010), 34-54) 。 其特徵在於關節之發炎導致骨及軟骨之衰弱性破壞。在多個人群研究中已提示PAD4多態性與RA易感性之間之較弱遺傳關聯，儘管並不一致(Kochi Y. 等人， Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515 )。已在滑膜組織中檢測到PAD4 (以及家族成員PAD2)，在此其為各種關節蛋白之去亞胺化負責。假定此過程導致對瓜胺酸化受質(例如RA關節中之纖維蛋白原、波形蛋白及膠原)之耐受性破壞及對該等受質之免疫反應起始。該等抗瓜胺酸化蛋白質抗體(ACPA)促成疾病發病且亦可用作RA之診斷性測試(例如市售CCP2或環狀瓜胺酸化蛋白質2測試)。另外，藉助其直接影響若干個關節及發炎性介質(例如纖維蛋白原、抗凝血酶、多種趨化介素)之功能之能力，瓜胺酸化增加亦可對疾病發病提供其他直接貢獻。在RA患者之較小子集中，可量測抗PAD4抗體，且該等抗體可與疾病之更具侵蝕性形式相關。 PAD4抑制劑亦可用於降低各種疾病中病理性嗜中性球活性。研究表明，嗜中性球細胞外誘捕網(NET)形成(一種先天性防禦機制，藉此嗜中性球能夠固定並殺死病原體)過程與組織蛋白瓜胺酸化相關且在PAD4剔除小鼠中缺失(Neeli I. 等人，J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 及Li P. 等人，J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862 )。因此，PAD4抑制劑可對於其中組織中之NET形成促成局部損傷及疾病病理之疾病具有適用性。此等疾病包括(但不限於)小血管血管炎(Kessenbrock K. 等人，Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625) 、全身性紅斑狼瘡(Hakkim A. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 及Villanueva E. 等人，J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 、潰瘍性結腸炎(Savchenko A. 等人，Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7) 、囊性纖維化、氣喘(Dworski R. 等人，J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6) 、深層靜脈血栓形成(Fuchs T. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5) 、齒根骨膜炎(Vitkov L. 等人，Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30) 、敗血症(Clark S.R. 等人，Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9) 、闌尾炎(Brinkmann V. 等人，Science, 303, (2004), 1532-5) 及中風。另外，有證據表明NET可促成影響皮膚之疾病中(例如在皮膚紅斑狼瘡(Villanueva E. 等人，J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 及牛皮癬(Lin A.M. 等人，J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500 )中)之病理學，因此PAD4抑制劑在藉由全身性或皮膚途徑投與時可顯示治療NET皮膚病之益處。PAD4抑制劑可影響嗜中性球內之其他功能，且對嗜中性球性疾病具有更廣泛之適用性。 研究已展示工具PAD抑制劑(例如氯-脒)在多個動物疾病模型中之效能，該等模型包括膠原誘發之關節炎(Willis V.C. 等人，J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404 )、葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘發之實驗性結腸炎(Chumanevich A.A. 等人，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938 )、骨髓修復(Lange S. 等人，Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) 及實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)。DSS結腸炎報告亦展示氯-脒在活體外及活體內均驅動發炎性細胞之細胞凋亡，此表明PAD4抑制劑可更普遍地在廣泛之發炎性疾病中有效。 PAD4抑制劑亦可用於癌症之治療中(Slack.J.L. 等人，Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720 )。已在多種癌症中展示PAD4之過表現(Chang X. 等人，BMC Cancer, 9, (2009), 40 )。自以下觀察已暗示PAD4抑制劑之抗增殖作用：PAD4將組織蛋白中在p53-靶基因(例如p21，其參與細胞週期停滯及誘導細胞凋亡)之啟動子處之精胺酸殘基瓜胺酸化(Li P. 等人，Mol.Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758 )。 前文所提及之PAD4在使組織蛋白中之精胺酸殘基去亞胺化之作用可指示PAD4在基因表現之表觀遺傳調控中之作用。PAD4係觀察到存在於細胞核以及細胞質中之主要PAD家族成員。PAD4可用作組織蛋白去甲基亞胺酶以及去亞胺酶之早期證據不一致且未經證實。然而，其可而間接地經由損耗可用精胺酸殘基(藉由轉化為瓜胺酸)來降低組織蛋白精胺酸甲基化(且由此降低與此標記相關之表觀遺傳調控)。PAD4抑制劑可用作表觀遺傳工具或治療劑以影響其他疾病情形中不同靶基因之表現。藉助此等機制，PAD4抑制劑亦可有效控制幹細胞中之瓜胺酸化程度且因此可治療性地影響多種幹細胞之多能性狀態及分化潛能，該等幹細胞包括(但不限於)胚胎幹細胞、神經幹細胞、造血幹細胞及癌症幹細胞。因此，業內仍然存在對鑑別及開發用於治療PAD4介導之病症之PAD4抑制劑之未滿足需求。
現已發現，式I 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作PAD4抑制劑： I 其中環A、環B、R1 、R2 、R3 、X1 、L及R4 各自係如本文所定義及描述。 亦已發現，式I’ 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作PAD4抑制劑： I ’ 其中環A、環B、R1 、R2 、R3 、X1 、L、R4 及n各自係如本文所定義及描述。 在一些實施例中，所提供化合物展示相對於PAD2對PAD4之選擇性。本發明亦提供包含所提供化合物之醫藥上可接受之組合物。所提供化合物可用於治療與PAD4相關之各種病症。此等病症詳細闡述於本文中，且包括(例如)類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。
1. 本發明之某些態樣之一般性描述 在一些實施例中，此等化合物包括本文中所述各式之彼等或其醫藥上可接受之鹽，其中每一變量係如本文中所定義且闡述於實施例中。此等化合物或其醫藥上可接受之鹽具有式I 之結構： I 其中： 環A係、、、、、、、、或，其中環A視情況經1至4個選自以下各項之基團取代：氟、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； 環B係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環； R1 係氫、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團； 每一-Cy獨立地係具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環，其中-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代； R2 係氫、-CN、-OR、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團； X1 係N或C(R3 )； R3 係-R或-OR； 每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； L係選自共價鍵或C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-C(O)N(Ry )-替代，其中Ry 係R或-CH2 苯基；且 R4 係鹵素、R、苯基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。 在一些實施例中，此等化合物包括本文中所述各式之彼等或其醫藥上可接受之鹽，其中每一變量係如本文中所定義且闡述於實施例中。此等化合物或其醫藥上可接受之鹽具有式I’ 之結構： I’ 其中： 環A係、、、、、、、、、、或，其中環A視情況經1至4個選自以下各項之基團取代：氟、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； 環B係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環； R1 係氫、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團； 每一-Cy獨立地係含有0至2個氮原子之6員芳基環，或具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環，其中-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代； R2 係氫、-CN、-OR、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團；或： 在同一碳原子上之兩個R2 基團視情況一起形成=O； n係1、2或3； X1 係N或C(R3 )； R3 係-R、鹵素或-OR； 每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； L係選自共價鍵或C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-S(O)2 -或-C(O)N(Ry )-替代，其中Ry 係R或-CH2 苯基；且 R4 係鹵素、R、苯基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OR、-C(O)OH或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。 2. 定義 本發明之化合物包括本文中所概述之彼等，且進一步由本文中所揭示之種類、子類及物質予以說明。如本文中所使用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別化學元素。此外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J.，John Wiley & Sons, New York: 2001中，該等文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。 如本文中所使用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，不飽和)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳香族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「脂環族」或「環烷基」)，其具有至分子之剩餘部分之單一附接點。除非另有指定，否則脂肪族基團含有1至6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1至5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1至3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1至2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「脂環族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳香族之單環C3 -C6 烴，其具有至分子之剩餘部分之單一附接點。適宜脂肪族基團包括(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合體，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。 如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等且與合理效益/風險比相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽已為業內所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 (以引用的方式併入本文中)中詳細地闡述醫藥上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)一起形成或藉由使用業內所用之其他方法(例如，離子交換)所形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。 自適當鹼衍生之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。在適當時，其他醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子來形成。 除非另有說明，否則本文中所繪示之結構亦欲包括該結構之所有異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構象異構))形式；舉例而言，每一不對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體及Z及E構象異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構體、非鏡像異構體及幾何(或構象)混合物均在本發明之範圍內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構體形式均在本發明之範圍內。另外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，具有包括用氘或氚替代氫或用13 C或14 C富集碳替代碳之本發明結構之化合物在本發明之範圍內。根據本發明，此等化合物可用作(例如)分析工具、生物分析中之探針或治療劑。 如本文中所使用，術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意指包含本發明化合物或其組合物及PAD4之樣本與包含PAD4但不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間之PAD4活性之可量測之變化。 3. 例示性化合物之描述 根據一個態樣，本發明提供式I 化合物： I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係、、、、、、，、或，其中環A視情況經1至4個選自以下各項之基團取代：氟、-CN、-OR、或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； 環B係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環； R1 係氫、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團； 每一-Cy獨立地係具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環，其中-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代； R2 係氫、-CN、-OR、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團； X1 係N或C(R3 )； R3 係-R或-OR； 每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； L係選自共價鍵或C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-C(O)N(Ry )-替代，其中Ry 係R或-CH2 苯基；且 R4 係鹵素、R、苯基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OR、視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。 根據另一態樣，本發明提供式I’ 化合物： I’ 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係、、、、、、、、、、或，其中環A視情況經1至4個選自以下各項之基團取代：氟、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； 環B係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環； R1 係氫、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團； 每一-Cy獨立地係含有0至2個氮原子之6員芳基環，或具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環，其中-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代； R2 係氫、-CN、-OR、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團；或： 在同一碳原子上之兩個R2 基團視情況一起形成=O； n係1、2或3； X1 係N或C(R3 )； R3 係-R、鹵素或-OR； 每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； L係選自共價鍵或C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-S(O)2 -或-C(O)N(Ry )-替代，其中Ry 係R或-CH2 苯基；且 R4 係鹵素、R、苯基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下各項之基團取代：鹵素、-CN、-OR、-C(O)OH或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。 如上文所定義，X1 係N或C(R3 )。在一些實施例中，X1 係N。在一些實施例中，X1 係C(R3 )。在某些實施例中，本發明提供式I-a 或I-b 化合物： I-a I-b 或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、環B、R1 、R2 、R3 、L及R4 各自係如本文中所定義及描述。 在某些實施例中，本發明提供式I’-a 或I’-b 化合物： I’-a I’-b 或其醫藥上可接受之鹽，其中環A、環B、R1 、R2 、R3 、L、R4 及n各自係如本文中所定義及描述。 如上文所定義及本文中所闡述，R1 係氫、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團；每一-Cy獨立地係具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環，其中-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代。 在一些實施例中，R1 係氫。在一些實施例中，R1 係-Cy。在一些實施例中，R1 係視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團。在一些實施例中，R1 係C1-3 脂肪族基團。在一些實施例中，R1 係甲基。在一些實施例中，R1 係乙基。在一些實施例中，R1 係丙基。在一些實施例中，R1 係視情況經甲基及-OH取代之-CH2 -環丁基。在一些實施例中，每一-Cy獨立地係具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環。在一些實施例中，-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代。在一些實施例中，-Cy係苯基。在一些實施例中，-Cy係吡啶基。 在一些實施例中，-Cy係含有0至2個氮原子之6員芳基環。 在一些實施例中，R1 係苯基。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。 如上文所定義及本文中所闡述，R2 係氫、-CN、-OR、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係氫。在一些實施例中，R2 係視情況經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係-Cy。在一些實施例中，R2 係甲基。在一些實施例中，R2 係乙基。在一些實施例中，R2 係丙基。在一些實施例中，R2 係丁基。在一些實施例中，R2 係戊基。在一些實施例中，R2 係己基。在一些實施例中，R2 係環丙基。在一些實施例中，R2 係環丁基。在一些實施例中，R2 係環戊基。在一些實施例中，R2 係環己基。在一些實施例中，R2 係環丙基甲基。在一些實施例中，R2 係環丁基甲基。在一些實施例中，R2 係環戊基甲基。在一些實施例中，R2 係環己基甲基。在一些實施例中，R2 係環丙基乙基。在一些實施例中，R2 係環丁基乙基。在一些實施例中，R2 係環戊基乙基。在一些實施例中，R2 係環己基乙基。在一些實施例中，R2 係-CH2 -環丙基或-CH2 -環丁基。在一些實施例中，R1 係視情況經甲基及-OH取代之-CH2 -環丁基。在一些實施例中，R1 係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經1個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經2個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經3個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經4個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經5個氟原子取代之C1-10 脂肪族基團。在一些實施例中，R2 係經1至3個氟原子取代之甲基。在一些實施例中，R2 係三氟甲基。在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之乙基。在一些實施例中，R2 係2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之丙基。在一些實施例中，R2 係3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之丁基。在一些實施例中，R2 係4,4,4-三氟丁基。在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之戊基。在一些實施例中，R2 係5,5,5-三氟戊基。在一些實施例中，R2 係經1至5個氟原子取代之己基。在一些實施例中，R2 係6,6,6-三氟己基。在一些實施例中，R2 係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，R2 係苯基。在一些實施例中，R2 係正丙基。在一些實施例中，R2 係異丙基。在一些實施例中，R2 係吡啶基。在一些實施例中，R2 係氟。在一些實施例中，R2 係溴。在一些實施例中，R2 係苄基。在一些實施例中，R2 係-Ome。在一些實施例中，R2 係-OH。在一些實施例中，R2 係-CN。在一些實施例中，兩個R2 基團一起形成=O。 在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。 在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。 在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。在一些實施例中，R2 係。 如上文所定義及本文中所闡述，R3 係-R或-OR。在一些實施例中，R3 係氫。在一些實施例中，R3 係視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。在一些實施例中，R3 係-OCH3 。在一些實施例中，R3 係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，R3 係鹵素。在一些實施例中，R3 係氟。 如上文所定義，環A係、、、、、、、、或，其中環A視情況經1至4個選自以下各項之基團取代：氟、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。 在一些實施例中，環A係選自或。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。 在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。 在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係。在一些實施例中，環A係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，環B係具有1個至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環。在其他實施例中，環B係具有1至2個氮之6員雜芳基環。 在一些實施例中，環B係咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基或噻唑基。在一些實施例中，環B係咪唑基、吡唑基、吡咯基或噻唑基。在一些實施例中，環B係吡啶基。在一些實施例中，環B係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，環B係吡咯基。在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。在一些實施例中，環B係。 在一些實施例中，環B係咪唑基。在一些實施例中，環B係。 在一些實施例中，環B係苯基(phenylenyl)。在一些實施例中，環B係吡啶酮基(pyridonenyl)。在一些實施例中，環B係吡啶基。在一些實施例中，環B係吡咯基(pyrrolenyl)。在一些實施例中，環B係吡唑基(pyazolenyl)。在一些實施例中，環B係噻唑基(thiazolenyl)。 在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。 在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。 在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。 在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。在一些實施例中，具有其R2 及-L-R4 取代基之環B係。 在一些實施例中，R1 係甲基，R2 係環丙基甲基，X1 係C(R3 )，R3 係-H，且環A係。在一些實施例中，R1 係甲基，R2 係環丙基甲基，X1 係C(R3 )，R3 係-H，且環A係。在一些實施例中，R1 係甲基，R2 係環丙基甲基，X1 係C(R3 )，R3 係-OCH3 ，且環A係，且環B係。 如上文所定義及本文中所闡述，L係選自共價鍵或C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-C(O)N(Ry )-替代，其中Ry 係R或-CH2 苯基。在一些實施例中，L係共價鍵。在一些實施例中，L係-(CH2 )-。在一些實施例中，L係-C(O)N(Ry )-。在一些實施例中，Ry 係R。在一些實施例中，Ry 係氫。在一些實施例中，Ry 係視情況經1至3個氟原子取代C1-6 脂肪族基團之。在一些實施例中，Ry 係-CH2 苯基。在一些實施例中，-L-係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，L係C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-S(O)2 -替代。在一些實施例中，L係-S(O)2 -。在一些實施例中，L係-CH2 CH2 -。 在一些實施例中，L係。在一些實施例中，L係。在一些實施例中，L係。在一些實施例中，L係。在一些實施例中，L係。在一些實施例中，L係。 如上文所定義及本文中所闡述，R4 係鹵素、R、苯基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下各項之基團取代：鹵素、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。 在一些實施例中，R4 係鹵素。在一些實施例中，R4 係-Br。在一些實施例中，R4 係氰基。在一些實施例中，R4 係苯基。在一些實施例中，R4 係吡啶基。在一些實施例中，R4 係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下各項之基團取代：鹵素、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。在一些實施例中，R4 係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，R4 經-C(O)OH取代。 在一些實施例中，R4 係甲基。在一些實施例中，R4 係乙基。在一些實施例中，R4 係氫。在一些實施例中，R4 係環丙基。在一些實施例中，R4 係環丁基。在一些實施例中，R4 係正丙基。在一些實施例中，R4 係異丙基。在一些實施例中，R4 係氟。 在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。 在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。 在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。在一些實施例中，R4 係。 如上文所定義及本文中所闡述，n為1、2或3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n係選自下表1中所繪示之彼等。 在一些實施例中，式I 或式I’ 之化合物係選自下表1中所繪示之彼等。表 1. 式 I 或式 I’ 之例示性化合物 在某些實施例中，本發明提供上文及本文中所闡述之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供如上表1中所繪示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明提供呈分離形式之上文及本文中所闡述之任一化合物。 4. 用途、調配及投與 醫藥上可接受之組合物 根據另一實施例，本發明提供組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得有效地可量測地抑制生物樣本中或患者中之PAD4。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量使得有效地可量測地抑制生物樣本中或患者中之PAD4。在某些實施例中，本發明之組合物經調配用於投與需要此組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配用於經口投與患者。 如本文中所使用，術語「個體」可與術語「患者」互換使用，且意指動物，較佳地哺乳動物。在一些實施例中，個體或患者係人類。在其他實施例中，個體(或患者)係獸醫學個體(或患者)。在一些實施例中，獸醫學個體(或患者)係犬、貓或馬個體。 術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之醫藥活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒(implanted reservoir)投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。 出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包括合成單酸-或二酸-甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)以及天然醫藥上可接受之油類(例如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)可用於製備可注射劑。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用於調配包括乳液及懸浮液之醫藥上可接受之劑型之類似分散劑。亦可將其他常用表面活性劑用於調配目的，例如Tween、Span及其他常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生體可用率增強劑。 本發明之醫藥上可接受之組合物可呈任何口服可接受之劑型經口投與，劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在口服用錠劑情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於呈膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於口服時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要時，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。 或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可呈用於經直腸投與之栓劑形式投與。該等可藉由將藥劑與適宜非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療靶標包括可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。可容易地製備用於該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。 用於下腸道之局部施加可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適宜灌腸調配物來實現。亦可使用局部經皮貼片。 對於局部施加而言，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組份之適宜軟膏。用於局部投與本發明之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供之的醫藥上可接受之組合物調配為含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組份之適宜洗劑或乳膏。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。 對於眼睛使用而言，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配為於等滲、pH調整至無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳調配為於等滲、pH調整之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑，例如氯苄烷銨(benzylalkonium chloride)。或者，對於眼部使用而言，可將醫藥上可接受之組合物調配於軟膏(例如石蠟)中。 本發明之醫藥上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入來投與。此等組合物係根據醫藥調配領域所熟知之技術來製備且可製備為鹽水溶液，其使用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物可用率)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。 最佳地，本發明之醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。此等調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物與食物一起投與。 本發明之醫藥上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為口或鼻噴霧及諸如此類投與人類及其他動物，此取決於所治療感染之嚴重程度。在某些實施例中，本發明之化合物可以約0.01 mg/kg個體體重/天至約50 mg/kg個體體重/天且較佳約1 mg/kg個體體重/天至約25 mg/kg個體體重/天之劑量值每天一或多次經口或非經腸投與以獲得期望治療效應。 用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。 可注射之製劑(例如，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。 舉例而言，可注射調配物可藉由藉助細菌截留過濾器之過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 為延長本發明之化合物之效應，通常可期望減緩化合物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，其進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來完成非經腸投與化合物形式之延遲吸收。可注射之儲積物形式係藉由在生物可降解聚合物(例如，聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微囊基質來製備。端視化合物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將化合物裝入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲積物可注射調配物。 用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物係與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下各項混合：a) 填充劑或增量劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b) 黏合劑，例如羧甲基酸纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c) 保濕劑，例如甘油，d) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e) 溶液阻滯劑，例如石蠟，f) 吸收促進劑，例如四級銨化合物，g) 潤濕劑，例如鯨蠟硬脂醇及甘油單硬脂酸酯，h) 吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i) 潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。 在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類之賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可使用包膜及包殼製備，例如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜。其可視情況含有乳濁劑且亦可為以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類之賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。 活性化合物亦可與一或多種如上文所述之賦形劑形成微囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可使用包膜及包殼來製備，例如腸溶包膜、釋放控制包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜。在此等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如，蔗糖、乳糖或澱粉)混合。此等劑型除惰性稀釋劑以外亦可如同通常實踐一般包含其他物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑且亦可為以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、膏糊、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供化合物至身體之控制遞送之額外優點。此等劑型可藉由將化合物溶解或分配於合適介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物穿過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明化合物之量將端視所治療主體、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物經調配使得可將介於0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間之劑量之抑制劑投與接受該等組合物之患者。 本發明之化合物可單獨投與或與一或多種其他治療性化合物組合投與，可能的組合療法採取固定組合之形式，或本發明化合物與一或多種其他治療性化合物交錯投與或彼此獨立地給予，或組合投與固定組合與一或多種其他治療性化合物。本發明之化合物可此外或另外與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術干預或該等之組合組合投與尤其用於腫瘤療法。長期療法同樣可能在其他治療策略之情形中作為輔助療法，如上文所述。其他可能治療係腫瘤消退後用以維持患者狀態之療法或甚至(例如)在處於風險下之患者中之化學預防性療法。 彼等其他藥劑可作為多計量方案之一部分與含本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑係單一劑型之一部分，其與本發明之化合物一起混合為單一組合物。若作為多計量方案之一部分投與，則兩種活性藥劑可同時、依序或彼此在一段時期內、通常彼此在5小時內呈遞。 如本文中所使用，術語「組合(combination、combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑同時或依序以單獨單位劑型或一起以單一單位劑型投與。因此，本發明提供包含本發明之化合物、額外治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑二者之量(在如上所述包含額外治療劑之彼等組合物中)將端視所治療之主體及特定投與方式而變。較佳地，本發明之組合物應經調配以便可投與介於0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間之本發明化合物。 在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑與本發明之化合物可協同起作用。因此，額外治療劑在此等組合物中之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需要之量。 存在於本發明之組合物中之額外治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本發明所揭示組合物中之額外治療藥劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中所正常存在量之約50%至100%範圍內。 亦應理解，用於任一特定患者之具體定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用之具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。本發明之化合物在組合物中之量亦將端視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥上可接受之組合物之用途 本文中所闡述之化合物及組合物通常可用於抑制PAD4。 用於本發明中作為PAD4抑制劑之化合物之活性可在活體外、活體內或細胞系中進行分析。活體外分析包括測定PAD4之抑制之分析。用於分析本發明中用作PAD4抑制劑之化合物之詳細條件闡述於下文之實例中。在一些實施例中，相比於PAD2，所提供之化合物選擇性抑制PAD4。 如本文中所使用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指如本文中所述逆轉、減輕疾病或病症或其一或多種症狀、延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在一或多種症狀已發展後投與。在其他實施例中，治療可在無症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前將治療投與易感個體(例如，鑒於症狀歷史及/或鑒於遺傳或其他易感因子)。亦可在症狀消退之後繼續治療以(例如)防止或延遲其復發。 所提供之化合物係PAD4抑制劑且因此可用於治療一或多種與PAD4之活性相關之病症。因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療PAD4介導之病症之方法，其包含向需要其之患者投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之組合物之步驟。 在一個實施例中，PAD4介導之病症係由不適當之PAD4活性介導之疾病、病狀或病症。在一些實施例中，PAD4介導之病症係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。在另一實施例中，由不適當之PAD4活性介導之病症係類風濕性關節炎。在另一實施例中，由不適當之PAD4活性介導之病症係全身性狼瘡。在另一實施例中，由不適當之PAD4活性介導之病症係血管炎。在另一實施例中，由不適當之PAD4活性介導之病症係皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，由不適當之PAD4活性介導之病症係牛皮癬。 在一個實施例中，提供治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之方法，該方法包含向需要其之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包含向需要其之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療全身性狼瘡之方法，該方法包含向需要其之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療血管炎之方法，該方法包含向需要其之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療皮膚紅斑狼瘡之方法，該方法包含向需要其之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療牛皮癬之方法，該方法包含向需要其之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，PAD4介導之病症係選自由以下組成之群：酸誘發之肺損傷、痤瘡(PAPA)、急性淋巴球性白血病、急性呼吸窘迫症候群、艾迪森氏病(Addison’s disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質機能不足、衰老、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之氣喘、過敏性支氣管肺、麴菌病、過敏性結膜炎、脫髮、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、類澱粉變性、肌萎縮性側索硬化症及體重下降、心絞痛、血管性水腫、無汗性外胚層發育不全-ID、關節黏連性脊椎炎、前段發炎、抗磷脂質症候群、口瘡口炎、闌尾炎、關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫肝炎、蜂螫傷誘發之發炎、貝賽特氏病(behcet’s disease)、貝賽特氏症候群(Behcet’s syndrome)、貝爾氏麻痹(Bell’s Palsy)、鈹中毒症、布勞症候群(Blau syndrome)、骨疼痛、細支氣管炎、燒傷、滑囊炎、癌症、心肥大、腕隧道症候群、異化代謝病症、白內障、腦動脈瘤、化學刺激物誘導之發炎、脈絡膜視網膜炎、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜性局部疼痛症候群、結締組織疾病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(crohn’s disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群、隱球菌病、囊性纖維化、介白素-1-受體拮抗劑缺陷(DIRA)、皮膚炎、皮膚炎內毒血症、皮肌炎、瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤、子宮內膜異位症、內毒血症、上髁炎、紅血球母細胞減少症、家族性澱粉樣多發性神經病變、家族性寒冷性蕁麻疹、家族性地中海熱、胎兒生長遲滯、青光眼、腎小球疾病、腎小球腎炎、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸病、頭損傷、頭痛、聽力損失、心臟病、溶血性貧血、亨諾-許蘭二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、玻璃膜病、高胺血症、高鈣血症、高膽固醇血症、高免疫球蛋白血症D伴反覆發熱(HIDS)、發育不全性及其他貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少紫斑症、色素失調症、傳染性單核白血球增多症、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、虹膜炎、刺激物誘發之發炎、缺血/再灌注、青少年型類風濕性關節炎、角膜炎、腎病、因寄生蟲感染所引起之腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病、白血病、呂弗勒氏症候群(Loeffler’s syndrome)、肺損傷、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome) (蕁麻疹耳聾類澱粉變性)、多發性硬化、肌肉消瘦、肌肉營養不良症、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病、骨髓發育不全症候群、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作之多系統發炎性疾病(NOMID)、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之氣喘、肥胖症、眼過敏症、視神經炎、器官移植、骨關節炎、中耳炎、佩吉特氏病(paget’s disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、天皰瘡、心包炎、週期性發熱、齒根骨膜炎、腹膜型子宮內膜異位症、百日咳、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘發之發炎、肺炎、局部肺炎、肺囊蟲感染、野葛(poison ivy)/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎、多發性軟骨炎、多囊性腎病、多發性肌炎、牛皮癬、心理社會壓力疾病、肺病、肺高血壓、肺纖維化、壞疽性膿皮症、化膿性無菌性關節炎、腎病、視網膜疾病、風濕性心臟炎、風濕性疾病、類風濕性關節炎、類肉瘤病、皮脂漏、敗血症、嚴重疼痛、鐮狀細胞、鐮狀細胞貧血症、二氧化矽誘發之疾病、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、皮膚病、睡眠呼吸中止、實體腫瘤、骨髓損傷、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛網膜下出血、曬傷、顳動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、TNF受體關聯週期性症候群(TRAPS)、弓蟲症、移植、創傷性腦損傷、結核症、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、眼色素層炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。 在一個實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適當之PAD4活性介導之病症。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療全身性狼瘡。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療血管炎。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療由不適當之PAD4活性介導之病症之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療以下各項之藥劑：類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療全身性狼瘡之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療血管炎之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療皮膚紅斑狼瘡之藥劑。在另一實施例中，本發明提供所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療牛皮癬之藥劑。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防由不適當之PAD4活性介導之病症之醫藥組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防以下各項之醫藥組合物：類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬，該醫藥組合物包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防全身性狼瘡之醫藥組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防血管炎之醫藥組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防皮膚紅斑狼瘡之醫藥組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於治療或預防牛皮癬之醫藥組合物，其包含所提供化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之每一態樣之所有特徵加以必要變更適用於所有其他態樣。 為了可更全面地瞭解本文所述之本發明，闡述以下實例。應理解，該等實例僅出於說明性目的且不應解釋為以任何方式限制本發明。例示 如下文實例中所繪示，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本發明之某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者所已知之其他方法可適用於如本文中所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。製備型 HPLC 方法 鹼性 HPLC 製備方法 管柱：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 × 100 mm 移動相：於水(0.2%氫氧化銨)中之5 - 95%乙腈(0.2%氫氧化銨)經14分鐘 流速：40 mL/min UV檢測：215 nm及254 nm酸性 HPLC 製備方法 管柱：SunfireTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 × 100 mm 移動相：於水(0.1%甲酸)中之5 - 95%乙腈(0.1%甲酸)經14分鐘 流速：40 mL/min UV檢測：215 nm及254 nm分析 LCMS 方法 ： 方法 A MET/u-HPLC (低pH MSQ1 7 min方法) 管柱：Phenomenex Kinetex-XB C18, 2.1 mm × 100 mm, 1.7 µm 流速：0.6 ml/min 移動相：A，甲酸(水溶液) 0.1%及B，甲酸(MeCN) 0.1% 注射體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 5.30 - 100 5.80 - 100 5.82 - 5方法 B MET/CR/1600 (高pH MS10 7 min方法) 管柱：Phenomenex Gemini C18, 2.0 mm × 100 mm, 3 µm 流速：0.5 ml/min 移動相：A，於HPLC級水中之2 mM碳酸氫銨pH10 B HPLC級MeCN 注射體積：3 μl 溫度：50℃ 檢測：215 nm 梯度時間：(分鐘) -%B 0.0 - 5 5.50 - 100 5.90 - 100 5.92 - 5 9.00 - 5方法 C METCR 1416 (低pH Shimadzu 7 min方法) 管柱：Waters Atlantis dC18，2.1 mm × 100 mm，3 µm管柱 流速：0.6 ml/min 移動相：A，甲酸(水溶液) 0.1%及B，甲酸(乙腈) 0.1% 注射體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 5.00 - 100 5.40 - 100 5.42 - 5方法 D METCR 1410 (低pH Shimadzu 2 min方法) 管柱：Kinetex核心-殼C18，2.1 mm × 50 mm，5 µm管柱 流速：1.2 ml/min 移動相：A，甲酸(水溶液) 0.1%及B，甲酸(乙腈) 0.1% 注射體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 1.20 - 100 1.30 - 100 1.31 - 5方法 H MET/u-HPLC (高pH MS16 7 min方法) 管柱：Waters UPLC CSH C18，2.1 mm × 100 mm 5 µm管柱 流速：0.6 ml/min 移動相：A，用氫氧化銨(水溶液)調整至pH 10之2 mM碳酸氫銨及B，乙腈 注射體積：3 μl 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱) 梯度時間(分鐘) -% B 0.00 - 5 5.30 - 100 5.80 - 100 5.82 - 5方法 J MET/CR/0990 (高pH 3 min方法) 管柱：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm × 100mm, 3µm 流速：1 ml/min 移動相：A，於HPLC級水中之2 mM碳酸氫銨pH10 B HPLC級MeCN 注射體積：3 μl 溫度：60℃ 檢測：215 nm 梯度時間：(分鐘) -%B 0.0- 1 1.80 - 100 2.10 - 100 2.30 - 1分析及製備手性 HPLC 方法 : 方法 E ： 手性HPLC製備方法 管柱：Chiralpak IC 250 mm × 4.6 mm，5 µm管柱 流速：15 ml/min 移動相：35%乙醇: 65%CO2 樣本稀釋劑：乙醇 溫度：40℃ 檢測：215 nm (標稱)方法 F ： 手性純度分析方法 管柱：Chiralpak IC 250 mm × 4.6 mm，5 µm管柱 流速：4 ml/min 注射體積：10 µL 溫度：40℃ 檢測：215 nm 等度條件40%乙醇: 60%CO2 本發明之某些化合物係根據以下方案1及2來製備。方案 1 (3R) -1 -{2 -[1 -( 環丙基甲基 ) -5 -苯基 -1H -吡咯 -2 -基 ] -1 -甲基 -1H -1,3 -苯并二唑 -5 -羰基 } 六氫吡啶 -3 -胺鹽酸鹽 I -9 EOAI3428252 (EV -AR0067 -002) 之合成 5 -苯基 -1H -吡咯 -2 -甲酸甲酯 (EV -AR0054 -002) -步驟 1 向5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(500 mg, 2.67 mmol)於甲苯(10ml)及甲醇(3 ml)中之溶液添加於己烷(2 ml)中之2 M (重氮甲基)(三甲基)矽烷，並將混合物在室溫下在氮下攪拌30分鐘。向反應混合物添加乙酸(1 ml)並將混合物在真空中濃縮，得到530 mg (99%)成淺黃色粉末之5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV -AR0054 -002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.14 min，M/z = 202.0 (M + 1)。1 -( 環丙基甲基 ) -5 -苯基 -1H -吡咯 -2 -甲酸 (EV -AR0056 -003) -步驟 2 向5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV -AR0054 -002 ,530 mg, 2.63 mmol)於無水DMF (10 ml)中之溶液逐份添加氫化鈉(60%, 120 mg, 3.00 mmol)，並將所得混合物攪拌15分鐘。此後，添加(溴甲基)環丙烷(285 µl, 2.94 mmol)，並將混合物在室溫下在氮下攪拌72 h。將混合物再用(溴甲基)環丙烷(450 µl, 4.65 mmol)及氫化鈉(60%, 60 mg, 1.50 mmol)進行處理，並在40℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物溶解於乙醇(8 ml)及水(2 ml)中。添加5 M氫氧化鈉水溶液(2 ml)，並將所得混合物在80℃下在壓力管中攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮並溶於水(5 ml)中，用5 N鹽酸水溶液(約5 ml)酸化直至觀察不到進一步沈澱為止。將所得懸浮液在冰浴上攪拌15分鐘並藉助濾紙在真空下進行過濾。將所得固體進行乾燥，得到495 mg (78%)呈米色粉末之1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(EV-AR0056-003) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.17 min，M/z = 242.0 (M + 1)。4 -( 甲基胺基 ) -3 -硝基苯甲酸甲酯 (EV -AR0020 -002) -步驟 3 向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g, 50.2 mmol)於DMF (100 ml)中之攪拌溶液添加甲胺鹽酸鹽(1:1) (4.00 g, 59.2 mmol)。添加碳酸鉀(99%, 9.00 g, 64.5 mmol)，並將混合物在室溫下在氮下攪拌18 h。將反應粗製物在真空中濃縮，並在乙酸乙酯(400 ml)與1 M鹽酸水溶液(2×25 ml)之間分配。將有機層用鹽水(25 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到6.00 g (57%)呈黃色粉末之4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(EV-AR0020-002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.23 min，M/z = 210.9 (M + 1)。3 -胺基 -4 -( 甲基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (EV -AR0021 -002) -步驟 4 向4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(EV -AR0020 -002 , 6.00 g, 28.6 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液添加10% w/w Pd/C (0.15 g, 1.41 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛下攪18 h。藉助矽藻土(Kieselguhr)過濾反應粗製物並用甲醇(200 ml)進行洗滌。將濾液在真空中濃縮，得到5.00 g (97%)呈紫色固體之3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(EV -AR0021 -002) 。LCMS (方法D)：滯留時間0.84 min，M/z = 181.0 (M + 1)。2 -[1 -( 環丙基甲基 ) -5 -苯基 -1H -吡咯 -2 -基 ] -1 -甲基 -1H -1,3 -苯并二唑 -5 -甲酸甲酯 (EV -AR0061 -003) -步驟 5 向1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(EV -AR0056 -003 ,295 mg, 1.22 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液添加DIPEA (225 µl, 1.36 mmol)，之後添加HATU (520 mg, 1.37 mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(EV -AR0021 -002 ,250 mg, 1.39 mmol)，並將混合物在氮下在室溫下攪拌3 h，在60℃下攪拌3 h並在室溫下攪拌16 h。然後將混合物在真空中濃縮，將殘餘物懸浮於乙酸(3 ml)中，並將所得混合物在80℃下在氮下攪拌7 h。在真空中去除溶劑並藉由急速管柱層析(10-25%乙酸乙酯/庚烷)純化剩餘材料以獲得固體，將該固體自二乙醚(5 ml)進行研磨，得到140 mg (29%)為白色粉末之2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AR0061-003) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.28 min，M/z = 386.1 (M + 1)。2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸 (EV-AR0064-002) - 步驟 6 向2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AR0061-003 ,140 mg, 0.36 mmol)於THF (3 ml)中之溶液添加氫氧化鋰(26 mg, 1.09 mmol)於水(3 ml)中之溶液，並將所得混合物在50℃下在氮下攪拌16 h。將反應粗製物在真空中濃縮並溶於水(5 ml)中，用5 N鹽酸水溶液(約0.5 ml)酸化直至觀察不到進一步沈澱為止。使所得懸浮液攪拌30分鐘並藉助濾紙進行過濾。將所得固體進行乾燥，得到130 mg (96%)為白色粉末之2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(EV-AR0064-002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.13 min，M/z = 372.0 (M + 1)。N-[(3R)-1-{2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 } 六氫吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AR0066-002) - 步驟 7 向2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(EV-AR0064-002 , 50 mg, 0.13 mmol)於2:1 DMSO乙腈(3 ml)中之溶液添加DIPEA (26 µl, 0.16 mmol)，之後添加HATU (60 mg, 0.16 mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液添加(3R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.15 mmol)，並將混合物在室溫下在氮下攪拌16 h。向該混合物添加3:2乙腈水(0.5 ml)、2:1 DMSO乙腈(2 ml)及水(5 ml)，並將所得懸浮液在真空下藉助濾紙進行過濾。用水(10 ml)洗滌固體並乾燥，得到53 mg (71%)為白色粉末之N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AR0066-002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.20 min，M/z = 554.2 (M + 1)。(3R)-1-{2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 } 六氫吡啶 -3- 胺鹽酸鹽 (I-9)(EV-AR0067-002) - 步驟 8 向N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AR0066-002 ,53 mg, 0.10 mmol)於甲醇(2 ml)中之懸浮液添加於二噁烷(1 ml)中之4 M鹽酸，並將所得溶液在室溫下在空氣下攪拌2 h。將反應粗製物在真空中濃縮並將殘餘物自水(4 ml)冷凍乾燥，獲得46 mg (98%)為白色粉末之(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽(EV-AR0067-002) 。LCMS (方法A)：滯留時間2.17 min，M/z = 454.2 (M + 1)。方案 1 之特殊情形 I-12 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺I-12 EV-AS5724-003 (EOAI3435373)係根據方案1中所闡述之程序經由根據方案1.1合成之1-(環丙基甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5714-004)來合成。方案 1.1 5- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (EV-AS5711-002) - 步驟 1 向5-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(CAS 934-07-6 ,500 mg, 2.45 mmol)於無水DMF (5 ml)中之溶液添加氫化鈉(60%, 150 mg, 3.75 mmol)。向此溶液添加(溴甲基)環丙烷(350 µl, 3.61 mmol)，並將混合物在密封管中在30℃下在氮下攪拌8 h。將反應混合物濃縮，用甲醇淬滅並藉由急速管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到566 mg (89%)為黃色油狀物之5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5711-002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.44 min，M/z = 258/260 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-5-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (EV-AS5714-004) - 步驟 2 向5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5711-002, 566 mg, 2.19 mmol)於甲苯(3 ml)中之溶液添加鈀-三苯基磷烷(1:4) (100 mg, 0.09 mmol)。向此溶液添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.84 ml, 2.63 mmol)，並將混合物在110℃下在氮下攪拌18 h。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(5 ml)稀釋並用1 M氟化鉀(2.5 ml)淬滅。將混合物攪拌15分鐘，藉助矽藻土過濾所得懸浮液並用乙酸乙酯(100 ml)洗滌過濾器。將有機層用1 M氟化鉀(2×6 ml)、飽和氯化鈉水溶液(6 ml)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到176 mg (31%)為黃色膠狀物之1-(環丙基甲基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5714-004) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.22 min，M/z = 257 (M + 1)。I-17 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺I-17 EV-AS5752-002 (EOAI3435970)係根據方案1中所闡述之程序經由根據方案1.2所合成之1-(環丙基甲基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5741-002)來合成方案 1.2 1-( 環丙基甲基 )-5-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (EV-AS5741-002) - 步驟 1 向5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5714-003 , 135 mg, 0.52 mmol)於二噁烷(1 ml)中之溶液添加吡啶-3-基酸(75 mg, 0.61 mmol)。向此溶液添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(1:1) (15 mg, 0.02 mmol)，並將混合物在100℃下在氮下攪拌1 h。將反應混合物濃縮並藉由急速管柱層析(8-50%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到100 mg (71%)為黃色油狀物之1-(環丙基甲基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AS5741-002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.08 min，M/z = 257 (M + 1)。I-22 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺I-22 EV-AS5480-001 (EOAI3441169)係根據方案1中所闡述之程序經由根據方案1.3所合成之1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(EV-AS5469-002)來合成。方案 1.3 1-( 環丙基甲基 )-2- 苯基 -1H- 咪唑 -4- 甲酸甲酯 (EV-AS5469-002) - 步驟 1 向2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(如方案1.10中所闡述製備之EV-AS5468-002 ，683 mg，3.38 mmol)於THF (20 ml)中之0℃溶液添加六甲基二矽氮烷鉀(於甲苯中之15%溶液，5.64 ml，3.72 mmol)並攪拌5分鐘，之後添加(溴甲基)環丙烷(360 μl, 3.72 mmol)，並在70℃下攪拌20 h。將反應混合物冷卻至0℃並添加飽和氯化銨水溶液(20 ml)。將反應混合物用DCM (2×20 ml)進行萃取，使有機萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急速管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到381 mg (43%)為米色粉末之1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(EV-AS5469-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.12 min，M/z = 257 (M + 1)。I-32 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽I-32 EV-AU3425-003 (EOAI3447741 )係根據方案1.4自根據方案1及1.1中所闡述之程序合成之N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AU3418-004 )來獲得。方案 1.4 (3R)-1-{2-[1-( 環丙基甲基 )-5-(2- 苯基乙基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 } 六氫吡啶 -3- 胺鹽酸鹽 (EV-AU3425-003) - 步驟 1 向N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AU3418-004 , 17 mg, 0.03 mmol)於乙醇(2 ml)中之溶液添加10% w/w Pd/C (2 mg, 0.02 mmol)。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌5 h並藉助矽藻土進行過濾。用甲醇(20 ml)洗滌過濾器並在真空中濃縮濾液。將所獲得之材料溶解於DCM (2 ml)中，並添加於二乙醚(0.5 ml)中之2 M鹽酸。將混合物在室溫下攪拌2 h。然後在氮流下將溶劑去除，並將材料進一步在真空烘箱中乾燥16 h，獲得13 mg (85%)為白色粉末之(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽(EV-AU3425-003 )。LCMS (方法A)：滯留時間2.48 min，M/z = 482 (M + 1)。I-21 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽I-21 EV-AS5766-001 (EOAI3437830 )係自N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AS5765-002 )之boc去保護獲得，N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AS5765-002 )係根據方案1.5自根據方案1中所闡述之程序合成之N-[(3R)-1-{2-[5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AS5763-002 )起始獲得。方案 1.5 N-[(3R)-1-{2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 } 六氫吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AS5765-001) - 步驟 1 向N-[(3R)-1-{2-[5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AS5763-002 ，50 mg，0.09 mmol，根據方案1中所闡述之程序合成)於乙醇(2 ml)中之溶液添加10% w/w Pd/C (5 mg, 0.05 mmol)。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌17 h並藉助矽藻土進行過濾。用甲醇(40 ml)洗滌過濾器並將濾液在真空中濃縮，獲得43 mg (99%)為白色粉末之N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AS5765-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.07 min，M/z = 478 (M + 1)。(3R)-1-{2-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 } 六氫吡啶 -3- 胺鹽酸鹽 (EV-AS5766-002) - 步驟 2 向N-[(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AS5765-002 , 40 mg, 0.08 mmol)於乙醇(1 ml)中之溶液添加於乙醇(1 ml)中之1.25 M鹽酸。將混合物在40℃下攪拌4.5h。在氮流下去除溶劑並藉由鹼性HPLC製備方法純化殘餘物。將殘餘物溶解於2 M鹽酸水溶液(1 ml)中並在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於水(4 ml)中並在冷凍乾燥器上進行乾燥，獲得31 mg (89%)為黃色粉末之(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽(EV-AS5766-002 )。LCMS (方法A)：滯留時間1.46 min，M/z = 378 (M + 1)。I-6 及 I-7 (3R)-1-[2-(1-環丁基-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺I-6 EV-AR0050-002 (EOAI3427617 )係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.6中所闡述之1-環丁基-3-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(EV-AR0034-003 )之合成來合成。(3R)-1-[2-(1-環丁基-5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺I-7 EV-AR0051-002 (EOAI3427618 )係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.6中所闡述之1-環丁基-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(EV-AR0034-004 )之合成來合成。方案 1.6 1- 環丁基 -3- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AR0034-003) 及 1- 環丁基 -5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯 (EV-AR0034-004) - 步驟 1 向3-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(CAS 1036733-11-5 , 500 mg, 3.01 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液添加碳酸鉀(832 mg, 6.02 mmol)、碘化鉀(750 mg, 4.52 mmol)及溴環丁烷(CAS 4399-47-7 , 315 µl, 3.35 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌17 h。添加額外溴環丁烷(70 µl, 0.74 mmol)，並將混合物在80℃下攪拌24 h。在真空中去除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 ml)中，用水(3×10 ml)洗滌，然後用飽和氯化鈉(10 ml)洗滌。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(25%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得2種產物。 首個溶析異構物：230 mg (31%)為黃色油狀物之1-環丁基-3-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(EV-AR0034-003 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.26 min，M/z = 221 (M + 1)。 第二個溶析異構物：130 mg (19%)為無色油狀物之1-環丁基-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(EV-AR0034-004 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.12 min，M/z = 221 (M + 1)。I-36 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺EV-AU7213-001 (EOAI3447871)係根據方案1中所闡述之程序經由根據方案1.7所合成之1-(環丙基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸EV-AT8656-001來合成。方案 1.7 2- 溴 -4- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 (EV-AT8648-001) - 步驟 1 向4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CAS 51605-32-4, 500 mg, 3.24 mmol)於乙腈(10 ml)及氯仿(10 ml)中之攪拌溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(577 mg, 3.24 mmol)，並將反應在室溫下在氮氣氛下攪拌18 h。將反應混合物濃縮並藉由急速管柱層析(10-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到560 mg (73%)為灰白色固體之2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(EV-AT8648-001) 。LCMS (方法D)：滯留時間0.87 min，M/z = 233/235 (M + 1)。2- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸乙酯 ( EV-AT8650-001 ) - 步驟 2 向於DMF (10 ml)中之2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(EV-AT8648-001 , 550 mg, 2.36 mmol)添加碳酸鉀(652 mg, 4.72 mmol)，之後添加(溴甲基)環丙烷(0.25 ml, 2.60 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將飽和氯化銨水溶液(150 ml)添加至反應混合物，並用乙酸乙酯(2×150 ml)萃取水層。然後將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到543 mg (80%)為無色油狀物之2-溴-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(EV-AT8650-001) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.23 min，M/z = 287/289 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-4- 甲基 -2- 苯基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 (EV-AT8656-001) - 步驟 3 用於二噁烷(2 ml)及水(0.67 ml)中之2-溴-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(EV-AT8650-001 , 200 mg, 0.70 mmol)、苯基酸(127 mg, 1.04 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (20 mg, 0.017 mmol)及碳酸鉀(154 mg, 1.11 mmol)裝填壓力管。將混合物用氮吹掃10分鐘並在100℃下攪拌3 h。將反應混合物在乙酸乙酯(100 ml)與水(80 ml)之間分配。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮。使用急速管柱層析(0-35%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到172 mg (82%)為黃色油狀物之1-(環丙基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸(EV-AT8656-001) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.05 min，M/z = 285 (M + 1)。I-43 5-{5-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-N-苄基-1-(環丙基甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺I-43 EV-AU3468-002 (EOAI3450849)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.8中所闡述之5-[苄基(苯基)胺甲醯基]-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(EV-AU3461-003)之合成來合成。方案 1.8 5-[ 苄基 ( 苯基 ) 胺甲醯基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 (EV-AU3459-003) - 步驟 1 向5-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(CAS 952569-58-3 , 200 mg, 1.09 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液添加DIPEA (190 µl, 1.15 mmol)，之後添加HATU (436 mg, 1.15 mmol)。將反應攪拌30分鐘並添加N-苄基苯胺(CAS 103-32-2 , 220 mg, 1.20 mmol)。將混合物在氮下在室溫下攪拌17 h，然後在50℃下攪拌23 h。在真空中濃縮反應混合物並用DCM (30 ml)及水(25 ml)稀釋殘餘物。用DCM (2×30 ml)萃取水層並用水(2×10 ml)、飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(100% DCM)純化粗製材料，獲得174 mg (46%)為白色粉末之5-[苄基(苯基)胺甲醯基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯EV-AU3459-003 。LCMS (方法D)：滯留時間2.28 min。M/z = 349 (M + 1)。5-[ 苄基 ( 苯基 ) 胺甲醯基 ]-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸 (EV-AU3461-003) - 步驟 2 向5-[苄基(苯基)胺甲醯基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(174 mg, 0.50 mmol)於無水DMF (3 ml)中之溶液添加氫化鈉(60%, 30.1 mg, 0.75 mmol)，之後添加(溴甲基)環丙烷(73 µl, 0.75 mmol)。將所得混合物在氮下在室溫下攪拌17 h，然後在50℃下攪拌8 h，然後在室溫下攪拌52 h。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物溶解於甲醇(5 ml)中。添加5 M氫氧化鈉水溶液(0.86 ml)，並將反應在50℃下攪拌6 h。使反應冷卻至室溫並用5 N鹽酸水溶液(6 ml)酸化。將所得懸浮液在真空中濃縮並溶於水(3 ml)中。然後過濾懸浮液並使固體空氣乾燥，獲得55 mg (83%)為淺黃色固體之5-[苄基(苯基)胺甲醯基]-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(EV-AU3461-003 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.23 min。M/z = 375 (M + 1)。I-48 5-{5-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(環丙基甲基)-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺I-48 EV-AU3491-002 (EOAI3454072)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.9中所闡述之1-(環丙基甲基)-5-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(EV-AU3483-002)之合成來合成。方案 1.9 5-( 苯基胺甲醯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 (EV-AU3481-004) - 步驟 1 向5-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(CAS 952569-58-3, 100 mg, 0.55 mmol)於DMF (2 ml)中之溶液添加DIPEA (110 µl, 0.67 mmol)，之後添加HATU (250 mg, 0.66 mmol)。攪拌15分鐘後，添加苯胺(CAS 62-53-3 , 60 µl, 0.66 mmol)，並將混合物在氮下在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物在真空中濃縮，用乙酸乙酯(100 ml)稀釋殘餘物並用1 N鹽酸水溶液(2×20 ml)、水(3×20 ml)然後飽和氯化鈉水溶液(20 ml)洗滌。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到粗製材料，藉由急速管柱層析(0 - 1% MeOH/DCM)純化該粗製材料，獲得114 mg (81%)為白色粉末之5-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(EV-AU3481-004 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.08 min，M/z = 259 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-5-( 苯基胺甲醯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 (EV-AU3483-002) - 步驟 2 在-20℃下向DIAD (174 µl, 0.88 mmol)於無水THF (5 ml)中之溶液添加三苯基磷烷(232 mg, 0.88 mmol)。攪拌30分鐘之後，添加5-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(EV-AU3481-004 , 114 mg, 0.44 mmol)於無水THF (5 ml)中之溶液。將溶液再攪拌30分鐘，然後添加環丙基甲醇(54 µl, 0.67 mmol)，並使混合物在氮氣氛下經17 h達到室溫。在真空中去除溶劑並藉由急速管柱層析(5 - 25%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得150 mg (80%)為白色粉末之1-(環丙基甲基)-5-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(EV-AU3483-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.29 min，M/z = 313 (M + 1)。I-23 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺I-23 EV-AT8676-001 (EOAI3441286)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.10中所闡述之1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(EV-AT8667-001)之合成來合成。方案 1.10 2- 苯基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AT8666-001) - 步驟 1 向N-羥基苯甲脒(CAS 613-92-3 , 3.91 g, 28.7 mmol)於甲醇(20 ml)中之懸浮液添加丙-2-炔酸甲酯(CAS 922-67-8 , 2.55 ml, 28.7 mmol)。將混合物在60℃下在氮下攪拌1 h，在真空中濃縮，與甲苯(20 ml)共沸並在真空中去除溶劑。將二苯基醚添加至所得固體，並將混合物在200℃下攪拌30分鐘。使反應冷卻至室溫並添加二乙醚(100 ml)。將所得固體濾出並藉由急速管柱層析(10 - 80%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得0.52 g (8.6%)為灰白色粉末之2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(EV-AT8666-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.80 min，M/z = 203 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-2- 苯基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AT8667-001) - 步驟 2 向2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(EV-AT8666-001 , 624 mg, 3.09 mmol)及碳酸鉀(853 mg, 6.17 mmol)於DMF (10 ml)中之懸浮液添加(溴甲基)環丙烷(0.36 ml, 3.70 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後混合物在乙酸乙酯(100 ml)與水(100 ml)之間分配。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(10 - 60%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得235 mg (29%)為黃色油狀物之1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(EV-AT8667-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.05 min，M/z = 257 (M + 1)。I-58 (3R)-1-[2-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺I-58 EV-AW5508-001 (EOAI3456187)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.11中所闡述之1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(EV-AV3888-001)之合成來合成。方案 1.11 (Z)-N- 羥基乙烷亞胺氯化物 ((Z)-N-hydroxyethenecarbonimidoyl chloride)(EV-AV3883-001) - 步驟 1 向(E)-N-亞乙基羥胺(CAS 107-29-9 , 0.50 g, 8.46 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(685.06 µl, 8.46 mmol)，並將反應在室溫下攪拌2 h。用水(10 ml)稀釋混合物並用乙酸乙酯(2×10 m)進行萃取。用水(3×10 ml)、飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，獲得0.79 g (假設定量)之為無色油狀物之(Z)-N-羥基乙烷亞胺氯化物(EV-AV3883-001 )。(Z)-N- 苄基 -N’- 羥基乙脒 (EV-AV3886-001) - 步驟 2 向(Z)-N-羥基乙烷亞胺氯化物(EV-AV3883-001 , 0.80 g, 8.56 mmol)於二乙醚(20 ml)中之0℃溶液添加三乙胺(1.19 ml, 8.56 mmol)及苯基甲胺(0.93 ml, 8.56 mmol)，並將反應在0℃下攪拌2 h。然後用水(10 ml)稀釋混合物並用DCM (3×10 ml)進行萃取。用水(10 ml)、飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，獲得730 mg (52%)為白色粉末之(Z)-N-苄基-N’-羥基乙脒(EV-AV3886-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.37 min，M/z = 165 (M + 1)。1- 苄基 -2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 甲酸甲酯 (EV-AV3888-001) - 步驟 3 向(Z)-N-苄基-N’-羥基乙脒(EV-AV3886-001 , 730 mg, 4.45 mmol)於甲醇(12 ml)中之溶液添加丙-2-炔酸甲酯(CAS 922-67-8 , 404.26 µl, 4.54 mmol)。將混合物在65℃下在氮下攪拌5 h。然後將混合物在真空中濃縮，添加甲苯(3 ml)並將混合物在真空中濃縮，得到橙色油狀物。添加二苯基醚(12 ml)，並將混合物在200℃下攪拌20分鐘。將反應冷卻至室溫並藉由急速管柱層析(10 - 100%乙酸乙酯/庚烷，然後0 - 20% MeOH/乙酸乙酯)純化混合物，獲得320 mg (30%)為褐色油狀物之1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(EV-AV3888-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.77 min，M/z = 231 (M + 1)。I-55 5-{5-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-苄基-1H-吡咯-2-甲腈I-55 EV-AW5300-001 (EOAI3455897)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.12中所闡述之1-苄基-5-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AU7292-001)之合成來合成。方案 1.12 1- 苄基 -5- 溴 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (EV-AU7290-001) - 步驟 1 在氮下在-20℃下向DIAD (1.03 ml, 4.90 mmol)於無水THF (5 ml)中之溶液添加三苯基膦(1.30 g, 4.90 mmol)於無水THF (10 ml)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，並添加5-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(CAS 934-07-6 , 500 mg, 2.45 mmol)於無水THF (5 ml)中之溶液。將混合物在-20℃下再攪拌30分鐘，並在-20℃下逐滴添加於無水THF (5 ml)中之苯甲醇(CAS 100-51-6 , 0.38 ml, 3.67 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫並攪拌62 h。在真空中去除溶劑並藉由急速管柱層析(5 - 30%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得730 mg (99%)為淺黃色油狀物之1-苄基-5-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AU7290-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.32 min，M/z = 294/296 (M + 1)。1- 苄基 -5- 氰基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (EV-AU7292-001) - 步驟 2 向1-苄基-5-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AU7290-001 , 300 mg, 1.00 mmol)於NMP (5 ml)中之溶液添加氰化銅(107 mg, 1.2 mmol)。將所得混合物於密封管中在160℃下加熱16 h。使反應冷卻至室溫並傾倒至於1 M氫氧化鈉(30 ml)中之10% EDTA水溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取水性混合物，並用飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(5 - 30%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得142 mg (58%)為無色油狀物之1-苄基-5-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AU7292-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.21 min，M/z = 241 (M + 1)。I-56 5-{5-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-苄基-1H-吡咯-2-甲醯胺I-56 EV-AW5302-001 (EOAI3455898)係自至I-55 (方案1.12)之合成途徑之副產物合成。I-57 (3R)-1-[7-甲氧基-1-甲基-2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺I-57 EV-AW1377-001 (EOAI3456183)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.13中所闡述之1-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AW1367-001)之合成來合成。方案 1.13 1- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (EV-AW1367-001) - 步驟 1 將1H-吡咯-2-甲酸甲酯(CAS 1193-62-0 , 100 mg, 0.80 mmol)及碘苯(CAS 591-50-4 , 107 µl, 0.96 mmol)溶解於甲苯(2 ml)中，並添加N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(35 µl, 0.32 mmol)及磷酸鉀(356 mg, 1.68 mmol)。將反應用氮吹掃5分鐘，然後添加碘化銅(I)(30 mg, 0.16 mmol)。將混合物在110℃下攪拌17 h。使反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20 ml)稀釋，並用水(5×10 ml)洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0 - 100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得127 mg (79%)為白色粉末之1-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(EV-AW1367-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.15 min，M/z = 202 (M + 1)。I-13 (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺I-13 EV-AS5448-002 (EOAI3435745)係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.14中所闡述之1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(EV-AS5437-001)之合成來合成。方案 1.14 1-( 環丙基甲基 )-5- 苯基 -1H- 咪唑 (EV-AS5429-002) - 步驟 1 向5-苯基-1,3-噁唑(CAS 1006-68-4 , 1.00 g, 6.90 mmol)及環丙基-甲基胺(CAS 2516-47-4 , 980 mg, 13.8 mmol)於鄰二氯苯(10 ml)中之溶液添加三氟乙酸(1.054 ml, 13.78 mmol)。將反應在微波輻射下在200℃下攪拌1.5 h。將混合物傾倒至1 M氫氧化鈉水溶液(20 ml)與飽和氯化鈉水溶液(40 ml)之混合物中，並用乙酸乙酯(3×20 ml)進行萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。用SCX-II柱純化粗製材料。用MeOH、然後用於MeOH中之2 M氨依序洗滌柱。將氨/MeOH洗滌液在真空中濃縮，獲得250 mg為褐色固體之1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-咪唑(EV-AS5429-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.71 min，M/z = 199 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-5- 苯基 -1H- 咪唑 -2- 甲酸乙酯 (EV-AS5437-001) - 步驟 2 在氮下向1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-咪唑(EV-AS5429-002 , 50 mg, 0.25 mmol)於無水THF (5 ml)中之-60℃溶液添加2.5 M於己烷(119 μl, 0.30 mmol)中之n-BuLi溶液。攪拌30分鐘之後，添加氯甲酸乙酯(47 μl, 0.50 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h，藉由添加水(10 ml)淬滅且然後用乙酸乙酯(2×20 ml)進行萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，獲得66 mg (85%)為黃色油狀物之1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(EV-AS5437-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.17 min，M/z = 271 (M + 1)。I-62 5-{5-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，I-62 ，EV-AW1394-001 (EOAI3458420 )係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.15中所闡述之7-氰基-2-{1-乙基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AW1386-001 )之合成來合成。方案 1.15 7- 氰基 -2-{1- 乙基 -1H- 吡咯並 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 }-1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AW1386-001) - 步驟 1 將氰化銅(I) (31 mg, 0.35 mmol)添加至2-[5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(根據方案1步驟1-5合成之EV-AW1383-001 ，90%，162 mg，0.35 mmol)於NMP (3 ml)中之攪拌溶液。將反應混合物在16℃下攪拌17 h，冷卻至室溫並再添加氰化銅(I) (16 mg, 0.17 mmol)。將反應攪拌5 h。將反應混合物冷卻至0℃並添加水(30 ml)，之後添加乙酸乙酯(30 ml)。分離有機相並用乙酸乙酯(2 × 10 ml)萃取水相。使合併之有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得88 mg (49%)為白色粉末之7-氰基-2-{1-乙基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸乙酯(EV-AW1386-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.25 min，M/z = 365 (M + 1)。I-71 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(環丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-5-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-71 ，EV-AW6285-001 (EOAI3461374 )係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.16中所闡述之1-(環丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸(EV-AW6268-002 )之合成來合成。方案 1.16 2-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ] 乙酸甲酯 EV-AW6256-001 - 步驟 1 向環丙基甲胺(CAS 2516-47-4 , 4.00 g, 56.2 mmol)於乙腈(40 ml)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(7.77 g, 56.2 mmol)，之後逐滴添加於乙腈(20 ml)中之2-氯乙酸甲酯(CAS 96-34-4 , 4.93 ml, 56.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌17 h。過濾反應混合物並再用乙腈(60 ml)洗滌固體，將濾液在真空中濃縮，產生8.07 g (82%)為淺黃色固體之2-[(環丙基甲基)胺基]乙酸甲酯(EV-AW6256-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間溶劑前沿，M/z = 143.9 (M + 1)。2-[N-( 環丙基甲基 )-1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙酸甲酯 EV-AW6260-002 - 步驟 2 在0℃下在氮氣氛下將三乙胺(2.98 ml, 21.4 mmol)逐滴添加至2-[(環丙基甲基)胺基]乙酸甲酯(EV-AW6256-001, 2.00 g, 10.2 mmol)於無水THF (80 ml)中之攪拌溶液，並繼續攪拌5分鐘。在0℃下將1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(CAS 79583-19-0 , 1.62 g, 11.2 mmol)逐份添加至反應混合物，並在此溫度下繼續攪拌1 h。用水(80 ml)淬滅反應，並將混合物在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(2 × 80 ml)萃取所得水性殘餘物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(0-5%甲醇/DCM)純化殘餘物，獲得1.82 g (65%)為淺黃色油狀物之2-[N-(環丙基甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基]乙酸甲酯(EV-AW6260-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.86 min，M/z = 252 (M + 1)。2-[N-( 環丙基甲基 )-1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙酸鈉 EV-AW6261-001 - 步驟 3 向於THF (15 ml)中之2-[N-(環丙基甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基]乙酸甲酯(EV-AW6260-002 及作為EV-AW6260-002 獲得之EV-AW6257-003 ，2.23 g，8.25 mmol)添加2 M氫氧化鈉(10.3 ml)。將反應混合物在50℃下加熱同時攪拌2.5 h。將混合物濃縮至乾燥，獲得3.00 g (98%)之2-[N-(環丙基甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基]乙酸鈉(EV-AW6261-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.79 min，M/z = 238 (M + 1)。1-[1-( 環丙基甲基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ]-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 EV-AW6265-002 - 步驟 4 在0℃下向2-[N-(環丙基甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基]乙酸鈉(EV-AW626 1-001, 2.74 g, 7.40 mmol)於DCM (30 ml)中之攪拌溶液添加三氟乙酸酐(4.12 ml, 29.6 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2 h。在0℃下再添加三氟乙酸酐(4.12 ml, 29.6 mmol)，並在室溫下繼續攪拌17 h。在真空中去除溶劑並將殘餘物溶解於DMF (50 ml)中，將混合物冷卻至0℃並添加乙酸甲脒(2.31 g, 22.2 mmol)及碳酸鉀(3.07 g, 22.2 mmol)。將混合物在70℃下加熱3 h，用水(30 ml)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 30 ml)進行萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0-75%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得1.32 g (60%)為灰白色固體之1-[1-(環丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-5-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮(EV-AW6265-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.18 min，M/z = 299 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 EV-AW6268-002 - 步驟 5 在氮氣氛下向1-[1-(環丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-5-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮(EV-AW6265-002 , 1.31 g, 4.08 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液逐份添加NaH (60%, 0.65 g, 16.3 mmol)，同時冰-水冷卻。將反應混合物在70℃下加熱並在此溫度下攪拌3 h。在真空中去除溶劑且將殘餘物溶解於水(60 ml)中，並用1M HCl酸化至pH 4。用1:4 2-丙醇:氯仿(2 × 60 ml)之溶液萃取水層。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相層析(具有0.1%甲酸添加劑之5-30%乙腈/水)純化粗製產物及濃縮水層，獲得0.90 g (89%)為乳油色固體之1-(環丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸(EV-AW6268-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.74 min，M/z = 247 (M + 1)。I-109 (1R,4R,7R)-2-[2-(2-環丁基-1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-109 ，EV-AY4676-001 (EOAI3482311 )係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.17中所闡述之2-環丁基-1-乙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(EV-AY4663-002 )之合成來合成。方案 1.17 2- 環丁基 -1- 乙基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AY4663-002) - 步驟 1 向硝酸銀(1+) (161 mg, 0.95 mmol)及環丁烷甲酸(CAS 3721-95-7 , 473 mg, 4.73 mmol)於10% H2 SO4 水溶液(15 ml)中之懸浮液添加1-乙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(EV-AY4659-001 , 243 mg, 1.58 mmol)，並將反應混合物在70℃下加熱。在10分鐘之時期期間以小份添加0.2 M之過硫酸銨水溶液(23.6 ml)。將反應混合物冷卻至室溫並攪拌10分鐘，傾倒至冰中並使用約33%之氨水鹼化，然後用乙酸乙酯(2 × 20 ml)進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液(2 × 20 ml)洗滌合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(5-50%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得72 mg (22%)為淺色油狀物之2-環丁基-1-乙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(EV-AY4663-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.82 min，M/z = 209 (M + 1)。I-112 6-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(環丙基甲基)-3-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮，I-112 ，EV-AY2080-001 (EOAI3655173 )係根據方案1及方案1.18中所闡述之程序來合成。方案 1.18 N-[(1R,4R,7R)-3-[2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 甲基 -6- 側氧基 -2- 吡啶基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2075-002) - 步驟 1 向N-[(1R,4R,7R)-3-[2-[5-溴-1-(環丙基甲基)-6-側氧基-2-吡啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(根據方案1合成之EV-AY2072-002 ，142 mg，0.12 mmol)於二噁烷(1.5ml)及水(0.15 ml)中之溶液添加甲基酸(CAS 10043-35-3 , 14 mg, 0.23 mmol)、磷酸三鉀(19 µl, 0.23 mmol)及三環己基磷烷(7 µl, 0.02 mmol)。將反應混合物用氮吹掃5分鐘，並一次性添加二乙酸鈀(2+) (3 mg, 0.01 mmol)。將反應容器密封並加熱至120℃持續16 h。用水(5 ml)稀釋混合物並用DCM (2 × 15 ml)進行萃取。將合併之有機物濃縮並藉由管柱層析(0-10%甲醇/乙酸乙酯)進行純化，獲得37 mg (46%)為黃色油狀物之N-[(1R,4R,7R)-3-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-6-側氧基-2-吡啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2075-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.15 min，M/z = 562 (M + 1)。N-[(1R,4R,7R)-3-[2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 甲基 -6- 側氧基 -2- 吡啶基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2080-001) - 步驟 2 將N-[(1R,4R,7R)-3-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-6-側氧基-2-吡啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2075-002 ,37 mg, 0.07 mmol)溶解於DCM (1ml)中，且在氮氣氛下用三氟乙酸(0.22 ml, 2.83 mmol)處理並在室溫下攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮並與甲苯/乙腈共沸。殘餘物藉由製備型HPLC (鹼性方法)進行純化，用Smopex-105 (5 mg)處理1小時並冷凍乾燥，獲得0.016 g (49%)為白色粉末之6-[5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡啶-2-酮I-112 (EV-AY2080-001 )。LCMS (方法H)：滯留時間2.28 min，M/z = 462 (M + 1)。I-118 (1R,4R,7R)-2-[2-(3-乙基吡啶-4-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-118 ，EV-BA1121-001 (EOAI3694084 )係根據方案1中所闡述之程序經由如方案1.19中所闡述之3-乙基吡啶-4-甲酸甲酯(EV-BA1108-001 )之合成來合成。方案 1.19 3- 乙烯基吡啶 -4- 甲酸甲酯 (EV-BA1103-002) - 步驟 1 將3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(CAS 59786-31-1 , 0.50 g, 2.31 mmol)、氟化銫(1.05 g, 6.94 mmol)及2,4,6-乙烯基環硼氧烷-吡啶複合物(CAS 95010-17-6 , 1.39 g, 5.79 mmol)於THF (20 ml)中之懸浮液用氮吹掃5分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (0.34 g, 0.46 mmol)，並將反應混合物在70℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，並藉助矽藻土(Celite)過濾，用乙酸乙酯洗滌固體。用飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(12-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得0.37 g (97%)之3-乙烯基吡啶-4-甲酸甲酯(EV-BA1103-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.88 min，M/z = 137 (M + 1)。3- 乙烯基吡啶 -4- 甲酸甲酯 (EV-BA1108-001) - 步驟 2 將3-乙烯基吡啶-4-甲酸甲酯(EV-BA1103-002 ,100 mg, 0.61 mmol)及Pd/C (10%, 33 mg, 0.03 mmol)於乙醇(2 ml)中之懸浮液在氫氣氛下在室溫下攪拌16 h。藉助矽藻土過濾反應混合物並濃縮濾液，獲得140 mg (55%)之3-乙基吡啶-4-甲酸甲酯(EV-BA1108-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.85 min，M/z = 166 (M + 1)。方案 2 (3R)-1-[1- 甲基 -2-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ] 六氫吡啶 -3- 胺鹽酸鹽， I-59 ， EOAI3426751 (EV-AO7894-001) 之合成 1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AP4075-001) - 步驟 1 向3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(EV-AN2487-001 ，如方案1中所闡述來合成，100 mg，0.54 mmol)於無水DCM (3 ml)中之溶液添加1,1’-羰基二咪唑(110 mg, 0.68 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由真空過濾收集沈澱物並用冰冷的二乙醚(2×2 ml)洗滌。經固體空氣乾燥2 h，獲得82 mg (73%)為白色粉末之1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AP4075-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.94 min，M/z = 207 (M + 1)。2- 溴 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AP4076-001) - 步驟 2 於壓力管中向氧溴化磷(217 mg, 0.76 mmol)於二氯乙烷(3 ml)中之溶液添加1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AP4075-001 , 78 mg, 0.38 mmol)。將容器密封，並將混合物在80℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫並添加氧溴化磷(217 mg, 0.76 mmol)。將混合物在80℃下加熱5 h，然後在室溫下62 h。添加氧溴化磷(434 mg, 1.52 mmol)，並將反應在80℃下加熱20 h。使反應冷卻至室溫，並用水(10 ml)及2 M碳酸鈉水溶液(10 ml)中和。用DCM (3×8 ml)萃取水性混合物並用水(3×5 ml)、飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，獲得72 mg (68%)為白色粉末之2-溴-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AP4076-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.09 min，M/z = 269/271 (M + 1)。1- 甲基 -2-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AQ1926-001) - 步驟 3 於壓力管中向2-溴-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AP4096-001 , 57 mg, 0.20 mmol)於DMF (1 ml)中之溶液添加碳酸鉀(56.2 mg, 0.41 mmol)，之後添加3-苯基-1H-吡唑(CAS 2458-26-6 , 44.0 mg, 0.31 mmol)。將容器密封，並將反應混合物在120℃下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(5 ml)與水(5 ml)之間分配。用乙酸乙酯(5 ml)萃取水層，然後將合併之有機萃取物蒸發至乾燥並與庚烷共沸。藉由急速管柱層析(0 - 60%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得24 mg (35%)為白色固體之1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AQ1926-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.48 min，M/z = 333 (M + 1)。1- 甲基 -2-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸 (EV-AO7889-001) - 步驟 4 向1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AQ1926-001, 24 mg, 0.07 mmol)於THF/水(1:1, 4ml)中之溶液添加氫氧化鋰(6.0 mg, 0.25 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h。在真空中去除溶劑，獲得23 mg (假設定量)成白色固體之1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(EV-AO7889-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.31 min，M/z = 319 (M + 1)。N-[(3R)-1-[1- 甲基 -2-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ] 六氫吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AO7890-001) - 步驟 5 向1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(EV-AO7889-001 , 22 mg, 0.07 mmol)及DIPEA (14 µl, 0.08 mmol)於無水DMF (3 ml)中之溶液添加HATU (31 mg, 0.08 mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘，添加(3R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(14 mg, 0.07 mmol)，並繼續反應60 h。再添加HATU (31 mg, 0.08 mmol)、DIPEA (14 µl, 0.08 mmol)及(3R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(14 mg, 0.07 mmol)。將反應在60℃下攪拌2.5小時。將混合物在真空中濃縮並藉由酸性HPLC製備方法純化殘餘物，獲得16 mg (47%)為白色粉末之N-[(3R)-1-[1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AO7890-001 )。(3R)-1-[1- 甲基 -2-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ] 六氫吡啶 -3- 胺鹽酸鹽， I-59 ， (EV-AO7894-001) - 步驟 6 在室溫下將於二噁烷(2 ml)中之4 M HCl添加至N-[(3R)-1-[1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AO7890-001 , 16 mg, 0.03 mmol)於二噁烷(2 ml)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h。在真空中去除溶劑，並自乙腈:水(1:1, 2 ml)冷凍乾燥殘餘物，獲得14 mg (99%)為無色結晶固體之(3R)-1-[1-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽，I-59 ，(EV-AO7894-001 )。LCMS (方法A)：滯留時間2.04 min，M/z = 401.2 (M + 1)。方案 3 1-( 環丙基甲基 )-5- 甲醯基 -1H- 吡咯 -2- 甲腈 (EV-AX5314-002) - 步驟 1 向5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(CAS 81698-01-3 , 749 mg, 6.24 mmol)於乙腈(25 ml)中之溶液添加碳酸鉀(2.15 g, 15.6 mmol)，之後添加(溴甲基)環丙烷(1.51 ml, 15.6 mmol)。將混合物在50℃下攪拌17 h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(75 ml)上並用乙酸乙酯(3 × 75 ml)進行萃取。用水(100 ml)及飽和氯化鈉水溶液(100 ml)洗滌合併有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製產物，獲得898 mg (79%)呈白色固體之1-(環丙基甲基)-5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AX5314-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.08 min，M/z = 175 (M + 1)。N-[(3R,6S)-1-[3- 甲氧基 -4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲醯基 ]-6- 甲基六氫吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AX5315-002) - 步驟 2 向3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(CAS 1549812-23-8 , 264 mg, 1.17 mmol)及HATU (440 mg, 1.17 mmol)於無水DMF (5 ml)中之溶液添加DIPEA (0.41 ml, 2.33 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加N-[(3R,6S)-6-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(CAS 1227917-63-6 , 250 mg, 1.17 mmol)，並將反應攪拌17 h。將反應混合物在真空中濃縮，並在乙酸乙酯(50 ml)與飽和氯化鈉水溶液(50 ml)之間分配。用乙酸乙酯(30 ml)萃取水層，並用水洗滌(40 ml)合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得421 mg (85%)為橙色泡沫之N-[(3R,6S)-1-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基]-6-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX5315-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.18 min，M/z = 423 (M + 1)。N-[(3R,6S)-1-{2-[5- 氰基 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-6- 甲基六氫吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AX5316-002) - 步驟 3 向N-[(3R,6S)-1-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基]-6-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX5315-002 , 150 mg, 0.36 mmol)及1-(環丙基甲基)-5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AX5314-002 , 64 mg, 0.37 mmol)於乙醇(4 ml)中之混合物逐份添加亞硫酸氫鈉(CAS 7775-14-6 , 185 mg, 1.07 mmol)於水(2 ml)中之溶液。用氮吹掃混合物並在90℃下加熱17 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將DCM (30 ml)添加至殘餘物並使異質溶液經硫酸鈉乾燥。濾出固體並將濾液在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (酸性方法)純化粗製材料，獲得143 mg (74%)為白色固體之N-[(3R,6S)-1-{2-[5-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-6-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX5316-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.28 min，M/z = 547 (M + 1)。EV-AX5316-002 用於根據方案1中所闡述之程序合成5-{5-[(2S,5R)-5-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，I-69 ，EV-AX5318-001 (EOAI3460934 )。方案 3 之特殊情形 I-73 5-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-{[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈，I-73 ，EV-AX7827-001 (EOAI3461384 )係根據方案3及方案1中所闡述之程序經由方案3.1中所闡述之2-[5-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-7-甲氧基-1-{[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AX7820-001 )之合成來合成。方案 3.1 2-[5- 氰基 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1-{[(1R,3S)-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ] 甲基 }-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AX7819-001) - 步驟 1 將3-胺基-5-甲氧基-4-({[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基環丁基]甲基}胺基)苯甲酸甲酯(EV-AX2006-001 , 91%, 557 mg, 1.72 mmol)及1-(環丙基甲基)-5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AX5314-002 , 300 mg, 1.72 mmol)溶解於DMF (3 ml)中，並添加Na2 S2 O5 (982 mg, 5.17 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌17 h並冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯(20 ml)進行稀釋，用水(3 × 10 ml)及飽和氯化鈉水溶液(5 ml)洗滌。使合併之有機物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製物，獲得574 mg (70%)為黃色粉末之2-[5-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-7-甲氧基-1-{[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AX7819-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.19 min，M/z = 449 (M + 1)。2-[5- 氰基 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1-{[(1R,3S)-3- 甲氧基 -3- 甲基環丁基 ] 甲基 }-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AX7820-002) - 步驟 2 將2-[5-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-7-甲氧基-1-{[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AX7819-001 , 574 mg, 1.20 mmol)溶解於DMF (7 ml)中，並添加NaH (60%, 96 mg, 2.41 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加碘甲烷(374 µl, 6.01 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h，然後在真空中濃縮。用水(20 ml)稀釋殘餘物並萃取至乙酸乙酯(3 × 30 ml)中。使合併之有機物經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。所得材料藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)然後藉由製備型HPLC (酸性方法)進行純化，獲得282 mg (50%)為白色粉末之2-[5-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基]-7-甲氧基-1-{[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AX7820-002 )。I-81 5-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-環丙基-1H-吡咯-2-甲腈，I-81 ，EV-AY4337-001 (EOAI3468837 )係根據方案3.1中所闡述之程序經由如方案3.2中所闡述合成之1-環丙基-5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈EV-AY4323-001 來合成。方案 3.2 1- 環丙基 -5- 甲醯基 -1H- 吡咯 -2- 甲腈 (EV-AY4323-001) - 步驟 1 向5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(CAS 81698-01-3 , 250 mg, 1.98 mmol)、環丙基酸(CAS 411235-57-9 , 510 mg, 5.93 mmol)及Na2 CO3 (629 mg, 5.93 mmol)於DCE (1 ml)中之溶液添加二乙酸銅(II)(539 mg, 2.97 mmol)及2,2’-聯吡啶(463 mg, 2.97 mmol)於DCE (2 ml)中之懸浮液。將反應混合物在70℃下攪拌4 h，冷卻至室溫並用1 M HCl (15 ml)淬滅。用乙酸乙酯(3 × 10 ml)萃取所得材料。用5N NaOH (10 ml)、飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌合併之有機部分，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(eluting with 0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製物，獲得120 mg (38%)為白色粉末之1-環丙基-5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AY4323-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.98 min，M/z = 161 (M + 1)。I-82 5-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲腈，I-82 ，EV-AY4338-001 (EOAI3468838 )係根據方案3中所闡述之程序經由如方案3.3中所闡述之5-甲醯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲腈EV-AY4332-001 之合成來合成。方案 3.3 5- 甲醯基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡咯 -2- 甲腈 (EV-AY4332-001) - 步驟 1 向5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(CAS 81698-01-3 , 300 mg, 2.37 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液添加NaH (60%, 114 mg, 2.85 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(582 µl, 4.03 mmol)。將反應在室溫下攪拌20 h。將反應混合物用水(10 ml)稀釋，並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。合併有機萃取物，並用5 N NaOH (10 ml)、飽和氯化鈉水溶液(10 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製物，獲得406 mg (85%)為白色固體之5-甲醯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AY4332-001 )。LCMS (方法D)滯留時間1.08 min，未觀察到質量離子。I-86 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-1-乙基-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-86 ，EV-AY4530-001 (EOAI3469925 )係根據方案3中所闡述之程序經由如方案3.4中所闡述之1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(EV-AW6299-002 )之合成來合成。方案 3.4 N’-( 環丙基甲基 ) 苯甲脒 (EV-AW6298-001) - 步驟 1 向環丙基甲胺(CAS 2516-47-4 , 276 mg, 3.88 mmol)及苄腈(CAS 100-47-0 , 400 mg, 3.88 mmol)於THF (8 ml)中之溶液緩慢添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-三甲基鋁(1:2) (994 mg, 3.88 mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至130℃持續6 h。將反應冷卻至0℃，並用乙酸乙酯(40 ml)緩慢淬滅。添加飽和羅謝爾氏(Rochelle)鹽溶液並分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，獲得594 mg (88%)為無色油狀物之N’-(環丙基甲基)苯甲脒(EV-AW6298-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.66 min，M/z = 174 (M + 1)。1-( 環丙基甲基 )-2- 苯基 -1H- 咪唑 -5- 甲醛 (EV-AW6299-002) - 步驟 2 將異丙醇(4 ml)、(Z)-N’-(環丙基甲基)苯-1-甲脒(EV-AW6298-001 ,594 mg, 3.41 mmol)、三乙胺(0.44 ml, 3.14 mmol)及乙酸(205 µl, 3.58 mmol)之混合物在室溫下攪拌5分鐘。逐滴添加於異丙醇(4 ml)中之溴丙二醛(CAS 2065-75-0 , 514 mg, 3.41 mmol)，並將反應混合物在80℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫，並再用溴丙二醛(154 mg, 1.02 mmol)進行再處理，且在80℃下繼續攪拌3 h。將溶劑蒸發，用水(25 ml)稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(2 × 25 ml)進行萃取。使合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(10-70%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得173 mg (20%)為橙色油狀物之1-(環丙基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(EV-AW6299-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.08 min，M/z = 227 (M + 1)。I-89 5-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-{[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-吡咯-2-甲腈，I-89 ，EV-AY4541-001 (EOAI3470261 )係根據方案3中所闡述之程序經由如方案3.5中所闡述之5-甲醯基-1-[(3-羥基-3-甲基環丁基)甲基]-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AZ4535-001 )之合成來合成。方案 3.5 (1R,3S)-3- 羥基 -3- 甲基環丁烷 -1- 甲酸甲酯 (EV-AY4513-002) - 步驟 1 在-78℃下，向3-側氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(CAS 695-95-4 , 4.00 g, 31.2 mmol)於THF (100 ml)中之溶液添加1 M於THF中之甲基溴化鎂(35.9 ml, 35.9 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2 h，然後使其升溫至室溫並攪拌16 h。將反應混合物冷卻至-78℃，並添加氯化銨飽和溶液(10 ml)。用水(200 ml)稀釋所得混合物，並用乙酸乙酯(2 × 200 ml)萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得2.05 g (46%)為無色油狀物之(1R,3S)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(EV-AY4513-002 )。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.70 - 3.68 (m, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 4H), 1.41 - 1.36 (m, 3H)。無LCMS數據。(1R,3S)-3-( 羥基甲基 )-1- 甲基環丁 -1- 醇 (EV-AY4522-001) - 步驟 2 在0℃下向(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(EV-AY4513-002 , 250 mg, 1.73 mmol)及氫化鈉(60%, 73 mg, 1.82 mmol)添加無水DMF (3 ml)，並將混合物在0℃下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.22 ml, 3.47 mmol)，將混合物升溫至室溫並攪拌48 h。將反應混合物在乙酸乙酯(80 ml)與水(80 ml)之間分配。再用乙酸乙酯(80 ml)洗滌水性萃取物，使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。用THF (3 ml)稀釋殘餘物，並添加甲醇(0.3 ml)及硼氫化鈉(197 mg, 5.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h，在真空中濃縮並藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得107 mg (48%)為無色油狀物之[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲醇(EV-AY4522-001 )。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 3.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。無LCMS數據。4- 甲基苯 -1- 磺酸 [(1R,3S)-3- 甲氧基 -3- 甲基環丁基 ] 甲基酯 (EV-AY4533-001) - 步驟 3 在冰冷卻下向[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲醇(EV-AY4529-001 , 305 mg, 1.76 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液添加三乙胺(0.32 ml, 2.28 mmol)、DMAP (11 mg, 0.088 mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(352 mg, 1.84 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌4 h。將混合物在DCM (30 ml)與水(30 ml)之間分配。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得480 mg (96%)為黏性無色油狀物之4-甲基苯-1-磺酸[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基酯(EV-AY4533-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.29 min，M/z = 307 (M + 23)。5- 甲醯基 -1-{[(1R,3S)-3- 甲氧基 -3- 甲基環丁基 ] 甲基 }-1H- 吡咯 -2- 甲腈 (EV-AY4535-001) - 步驟 4 向5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AY4533-001 , 100 mg, 0.83 mmol)於乙腈(2 ml)中之溶液添加碳酸鉀(288 mg, 2.08 mmol)，之後添加4-甲基苯-1-磺酸[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基酯(EV-AY4533-001, 272 mg, 0.96 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h，在80℃下加熱並在此溫度下攪拌6 h。將混合物傾倒至水(30 ml)中，並用乙酸乙酯(2 × 30 ml)萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將混合物用碳酸鉀(288 mg, 2.08 mmol)及乙腈(2 ml)進行再處理，並在80℃下攪拌24 h。將混合物傾倒至水(30 ml)中並用DCM (2 × 30 ml)萃取。用2 M NaOH (20 ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得68 mg (35%)為灰白色粉末之5-甲醯基-1-{[(1R,3S)-3-甲氧基-3-甲基環丁基]甲基}-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AY4535-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.29 min，M/z = 249 (M +水-1)。I-91 (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-91 ，EV-AY2043-002 (EOAI3476158 )係根據方案3.6中所闡述之程序經由如方案3.6中所闡述之N-[(1R,4R,7R)-2-[7-甲氧基-1-甲基-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2038-001 )之合成來合成。方案 3.6 N-[(1R,4R,7R)-2-{2-[6-( 環丙基甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2040-001) - 步驟 1 在氮氣氛下將N-[(1R,4R,7R)-2-[7-甲氧基-1-甲基-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(137 mg, 0.25 mmol)溶解於無水DMF (2ml)中，並用Cs2 CO3 (98 mg, 0.30 mmol)進行處理。將所得混合物在室溫下攪拌2-3分鐘，一次性添加(溴甲基)環丙烷(CAS 7051-34-5 , 27 µl, 0.27 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用水(10 ml)、飽和氯化銨(6 ml)稀釋混合物，並用乙酸乙酯(3 × 20 ml)進行萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(0-15%甲醇/DCM)純化殘餘物，獲得184 mg為淺黃色玻璃狀物之N-[(1R,4R,7R)-2-{2-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2040-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.32 min，M/z = 548 (M + 1)。N-[(1R,4R,7R)-2-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 )-1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2043-002) - 步驟 2 在氮氣氛下在室溫下將N-[(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(環丙基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2040-001 , 76%, 184 mg, 0.26 mmol)溶解於DCM (4ml)中，並用三氟乙酸(0.6 ml)進行處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC (酸性方法)進行純化，獲得27 mg (23%)為白色玻璃/泡沫狀物之(1R,4R,7R)-2-{2-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺(EV-AY2043-002 )。LCMS (方法A)：滯留時間2.03 min，M/z = 448 (M + 1)。I-102 6-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-1-(環丙基甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，I-102 ，EV-AY2061-002 (EOAI3477377) 係根據方案3中所闡述之程序經由如方案3.7中所闡述之5-甲醯基-1-[(3-羥基-3-甲基環丁基)甲基]-1H-吡咯-2-甲腈(EV-AY2050-001 )之合成來合成。方案 3.7 1-( 環丙基甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 甲醛 (EV-AY2050-001) - 步驟 1 在氮氣氛下將6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醛(CAS 358751-77-6 , 294 mg, 2.39 mmol)溶解於無水DMSO (10 ml)中，並用Cs2 CO3 (934 mg, 2.87 mmol)及(溴甲基)環丙烷(CAS 7051-34-5 , 0.25 ml, 2.63 mmol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，用水(20 ml)稀釋，並用乙酸乙酯(3 × 20ml)萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(10-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得0.16 g (38%)為深綠色膠狀物之1-(環丙基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醛(EV-AY2050-001 )，LCMS (方法D)：滯留時間0.92 min，M/z = 178 (M + 1)，及0.21 g為無色油狀物之6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醛(EV-AY2050-002 )，LCMS (方法D)：滯留時間1.18 min，M/z = 178 (M + 1)。I-106 (1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-106 ，EV-AY4657-002 (EOAI3478191 )係自如方案3.8中所闡述之N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2064-001 )之Boc去保護來合成。方案 3.8 2- 丙醯基戊 -4 烯酸乙酯 (EV-AY2058-002) - 步驟 1 在氮氣氛下將3-側氧基戊酸乙酯(CAS 4949-44-4 , 500 mg, 3.47 mmol)溶解於無水DMF (2.5ml)中，並將所得混合物冷卻至0℃。用氫化鈉(60%, 166 mg, 4.16 mmol)處理反應混合物，並在0℃下攪拌30分鐘，然後經10分鐘逐滴添加3-溴丙-1-烯(CAS 106-95-6 , 360 µl, 4.16 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌17 h，然後用水(20 ml)稀釋並用TBME (3 × 25 ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(30 ml)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(0-5%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製產物，獲得341 mg (49%)為無色油狀物之2-丙醯基戊-4烯酸乙酯(EV-AY2058-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.21 min，未觀察到質量離子。2- 乙基 -5- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡咯 -3- 甲酸乙酯 (EV-AY2062-001) - 步驟 2 將2-丙醯基戊-4烯酸乙酯(EV-AY2058-002 , 341 mg, 1.68 mmol)溶解於無水甲苯(3 ml)中，並添加苯胺(77 µl, 0.84 mmol)及雙(三氟乙酸)鈀(II) (28 mg, 0.08 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌18 h，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(5 ml)稀釋並藉助矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(30 ml)洗滌。將濾液在真空中濃縮並藉由急速管柱層析(0-40%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得313 mg (38%)為淺黃色油狀物之2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(EV-AY2062-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.34 min，M/z = 258 (M + 1)。2- 乙基 -5- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡咯 -3- 甲酸 (EV-AY2063-001) - 步驟 3 將1 M NaOH水溶液(0.95 ml)添加至2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(EV-AY2062-001 , 313 mg, 0.63 mmol)於甲醇(5 ml)中之溶液，並將所得混合物在50℃下攪拌2 h。再添加1M NaOH (0.95 ml)，並將混合物在60℃下攪拌16 h，然後在80℃下攪拌20 h。使反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加水(7 ml)然後添加1N HCl直至pH 2為止。將所得沈澱物濾出，用水(2 × 3 ml)洗滌並乾燥，獲得87 mg (58%)為淺米色固體之2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(EV-AY2063-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.86 min，M/z = 230 (M + 1)。N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2- 乙基 -5- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2064-001) - 步驟 4 在氮氣氛下將2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸(EV-AY2063-001 , 87 mg, 0.36 mmol)溶解於DMF (1ml)中，並用HATU (166 mg, 0.44 mmol)及DIPEA (76 µl, 0.44 mmol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後添加N-[(1R,4R,7R)-2-[3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY8858-001 ，根據方案5中所闡述之程序合成，142 mg，0.36 mmol)，並將反應在室溫下攪拌2.5 h，然後在50℃下攪拌2 h。使反應在室溫下靜置18 h，然後在40℃下攪拌22 h。將反應混合物在真空中濃縮並與甲苯(5 ml)共沸。藉由急速管柱層析(50-100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗製材料，獲得為黃色玻璃狀固體之N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-5-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2064-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.19 min，M/z = 584 (M + 1)。I-97 及 I-98 (1R,4R,7R)-2-[2-(1-苄基-2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-97 ，EV-AY2056-002 (EOAI3476816 )及(1R,4R,7R)-N-苄基-2-[2-(1-苄基-2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-98 ，EV-AY2057-002 (EOAI3476817 )係分別經由N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(1-苄基-2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2054-002 )及N-苄基-N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(1-苄基-2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2054-003 )之Boc去保護來獲得。該等係根據方案4中所闡述之程序來合成。方案 4 N-[(1E)- 呋喃 -3- 基亞甲基 ]-4- 甲基苯 -1- 磺醯胺 (EV-AY2033-006) - 步驟 1 將4-甲基苯磺醯胺(CAS 70-55-3 , 1.00 g, 5.84 mmol)及呋喃-3-甲醛(CAS 498-60-2 , 0.49 ml, 5.84 mmol)懸浮於正矽酸四乙基酯(1.43 ml, 6.42 mmol)中。將容器密封並加熱至160℃持續4 h。將反應冷卻至室溫並用二乙醚(4 ml)稀釋，攪拌並過濾，獲得0.81 g (52%)為褐色固體之N-[(1E)-呋喃-3-基亞甲基]-4-甲基苯-1-磺醯胺(EV-AY2033-006 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.12 min，M/z = 250 (M + 1)。2- 乙基 -1-(4- 甲基苯磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醛 (EV-AY2041-001) - 步驟 2 在氮氣氛下在0℃下經5分鐘向N-[(1E)-呋喃-3-基亞甲基]-4-甲基苯-1-磺醯胺(EV-AY2033-006 ,604 mg, 2.28 mmol)於無水THF (10 ml)中之攪拌溶液逐滴添加3 M溴(乙基)鎂(1.90 ml)。將混合物在室溫下攪拌3 h，然後冷卻至0℃並用於水(5.7ml)中之1M HCl進行處理。將反應用THF (15 ml)進行稀釋，並一次性添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(405 mg, 2.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，用飽和氯化銨(12ml)及水(5ml)稀釋並用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(10-20%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，獲得348 mg (47%)為無色油狀物之2-乙基-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(EV-AY2041-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.32 min，M/z = 278 (M + 1)。2- 乙基 -1-(4- 甲基苯磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醛 (EV-AY2044-002) - 步驟 3 將N-[(1R,4R,7R)-2-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(根據方案5步驟1-3合成之EV-AY4011-002 ，0.78 g，1.57 mmol)及2-乙基-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(EV-AY2041-001 ,0.43 g, 1.56 mmol)溶解於乙醇(15 ml)及水(7.5 ml)中。一次性添加連二亞硫酸二鈉(2.45 g, 14.1 mmol)，並將反應混合物在90℃下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，用水(15 ml)稀釋並用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0-5%甲醇/DCM)純化殘餘物，獲得0.71 g為白色泡沫之N-[(1R,4R,7R)-2-{2-[2-乙基-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2044-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.32 min，M/z = 648.3 (M + 1)。N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2- 乙基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2049-003) - 步驟 4 在氮氣氛下將N-[(1R,4R,7R)-2-{2-[2-乙基-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2044-002 ,573 mg, 0.8 mmol)溶解於無水THF (15ml)中，並用於THF (2.39 ml)中之1 M N,N,N-三丁基丁-1-氟化銨進行處理。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後在40℃下攪拌5 h。再添加於THF (1.1ml)中之1M N,N,N-三丁基丁-1-氟化銨，並在50℃下繼續攪拌16 h。用飽和氯化銨(20 ml)稀釋混合物並用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0-10%甲醇/DCM)、之後SCX-2柱上之純化純化殘餘物，獲得313 mg (77%)為粉米色固體之N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2049-003 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.03 min，M/z = 494 (M + 1)。N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(1- 苄基 -2- 乙基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2054-002) 及 N- 苄基 -N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(1- 苄基 -2- 乙基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY2054-003) - 步驟 5 在氮氣氛下將N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2049-003 ,100 mg, 0.19 mmol)溶解於無水DMF (2 ml)中，並冷卻至0℃。用氫化鈉(60%, 11 mg, 0.27 mmol)一次性處理反應混合物，並在0℃下攪拌15分鐘。用(溴甲基)苯(CAS 100-39-0 , 23 µl, 0.19 mmol)處理反應混合物，並在室溫下再攪拌3 h。用飽和氯化銨(12 ml)及水(3 ml)稀釋混合物，添加庚烷(8 ml)，攪拌混合物並過濾，且藉由管柱層析(0-5%甲醇/乙酸乙酯)純化固體，獲得74 mg (57%)為淺黃色玻璃狀物之N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(1-苄基-2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2054-002 )，LCMS (方法D)：滯留時間1.24 min，M/z = 584 (M + 1)。 亦分離出21 mg (15.1%)為淺黃色玻璃狀物之N-苄基-N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(1-苄基-2-乙基-1H-吡咯-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY2054-003 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.37 min，M/z = 674 (M + 1)。方案 5 3- 甲氧基 -4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (EV-AX9482-002) - 步驟 1 在室溫下向4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(CAS 63603-09-8 ，10.0 g，及40.71 mmol)於THF (180 ml)中之攪拌溶液添加碳酸鉀(11.3 g, 81.4 mmol)及於THF (61 ml)中之2 M MeNH2 。將所得混合物在60℃下攪拌24 h並在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(500 ml)中，用水(2 × 250 ml)及飽和氯化鈉水溶液(200 ml)洗滌。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到9.38 g (96%)為橙色粉末之3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(EV-AX9482-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.30 min，M/z = 241 (M + 1)。3- 甲氧基 -4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲酸 (EV-AX9487-001) - 步驟 2 將2 M LiOH水溶液(58.2 ml)添加至3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(EV-AX9482-002 , 9.32 g, 38.8 mmol)於THF:甲醇(4:1) (75 ml)中之溶液，並將所得混合物在50℃下攪拌5 h。將反應混合物在真空中濃縮，再溶解於水(50 ml)中，並使用2 M HCl水溶液酸化至pH 2。在真空下過濾沈澱物，得到9.75g (定量)呈亮橙色粉末之3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(EV-AX9487-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.01 min，M/z = 227 (M + 1)。N-[(1R,4R,7R)-2-[3- 甲氧基 -4-( 甲基胺基 )-5- 硝基苯甲醯基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AX9493-002) - 步驟 3 將DIPEA (6.58 ml, 39.79 mmol)及HATU (11.4 g, 29.8 mmol)添加至3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(EV-AX9487-001 , 90%, 5.00 g, 19.9 mmol)於DMF (60 ml)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX2051-001 , 4.43 g, 20.89 mmol) (如Adv. Synth. Catal. 2005 ,347 , 1242 - 1246中所合成)添加至反應混合物，並在室溫下繼續攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(250 ml)中，用水(2 × 100 ml)及飽和氯化鈉水溶液(100 ml)洗滌。使有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得6.39 g (76%)為紅色粉末之N-[(1R,4R,7R)-2-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX9493-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.19 min，M/z = 421 (M + 1)。N-[(1R ,4R ,7R )-2-[3- 胺基 -5- 甲氧基 -4-( 甲基胺基 ) 苯甲醯基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY8858-001) - 步驟 4 將Na2 S2 O4 (85%, 14.6 g, 71.4 mmol)添加至N-[(1R,4R,7R)-2-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX9493-002 , 3.00 g, 7.14 mmol)於乙醇(20 ml)及水(10 ml)中之溶液，並將所得混合物在90℃下攪拌3 h。用水(50 ml)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取所得溶液。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到2.71 g (97%)為灰白色粉末之N-[(1R ,4R ,7R )-2-[3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY8858-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.82 min，M/z = 391 (M + 1)。方案 6 2- 乙基吡啶 -3- 甲酸甲酯 (EV-AY8832-002) - 步驟 1 向2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(CAS 2942-59-8 , 532 µl, 4.08 mmol)於無水二噁烷(7 ml)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2 (299 mg, 0.41 mmol)及於己烷(4.9 ml)中之1 M二乙基鋅，並將所得混合物在氮下在60℃下攪拌2 h。用水(20 ml)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到647 mg (96%)為無色揮發性油狀物之2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AY8832-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.79 min，M/z = 166 (M + 1)。2- 乙基吡啶 -3- 甲酸 (EV-AY8835-001) - 步驟 2 將1M NaOH水溶液(5.51 ml)添加至2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AY8832-002 , 607 mg, 3.67 mmol)於甲醇(5 ml)中之溶液，並將所得混合物在50℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解於水(10 ml)中並使用2 M HCl水溶液酸化至pH 3。用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取溶液，使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到354 mg (64%)為灰白色粉末之2-乙基吡啶-3-甲酸(EV-AY8835-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.22 min，M/z = 152 (M + 1)。N-[(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2- 乙基吡啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AY8830-002) - 步驟 3 將HATU (224 mg, 0.59 mmol)及DIPEA (103 µl, 0.59 mmol)添加至2-乙基吡啶-3-甲酸(EV-AY8835-001 , 77 mg, 0.51 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加N-[(1R ,4R ,7R )-2-[3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(根據方案5合成之EV-AY8858-001 ，200 mg，0.51 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於乙酸(3 ml)中並在80℃下攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，並藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化所得殘餘物，得到153 mg (59%)為灰白色粉末之N-[(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY8830-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.10 min，M/z = 506 (M + 1)。(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2- 乙基吡啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺鹽酸鹽， I-96 (EV-AY8837-001) - 步驟 4 將於乙醇(2 ml)中之1.25 M HCl添加至N-[(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AY8830-002 , 95 mg, 0.19 mmol)於乙醇(4 ml)中之溶液，並將所得混合物在50℃下攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮，得到白色粉末。將化合物溶於甲醇(10 ml)中並用Smopex-105 (CAS 527751-99-1 )金屬清除劑(95 mg)進行處理，且在室溫下攪拌2 h。藉由真空過濾去除纖維，並將濾液在真空中濃縮，得到83 mg (定量)為白色粉末之(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺鹽酸鹽，I-96 (EV-AY8837-001 )。LCMS (方法H)：滯留時間2.13 min，M/z = 406 (M + 1)。方案 6 之特殊情形 I-103 (1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-103 ,EV-AY8854-001 (EOAI3477379 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.1中所闡述之2-乙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸(EV-AY8846-001 )之合成來合成。方案 6.1 2- 乙基 -5- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸 (EV-AY8846-001) - 步驟 1 將NaOMe (199 mg, 3.69 mmol)添加至EV-AY8841-001 (根據方案6步驟1自CAS 1214351-19-5 起始合成，208 mg，1.23 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液，並將所得混合物在140℃下攪拌2 h。用水(20 ml)稀釋反應混合物，並使用5M HCl水溶液酸化至pH 3。用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取所得溶液，使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到190 mg (85%)為灰白色粉末之2-乙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸(EV-AY8846-001 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.37 min，M/z = 182 (M + 1)。I-99 及 I-100 (1R,4R,7R)-2-[2-(2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-99 ，EV-AY8850-002 (EOAI3477015 )及5-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-乙基吡啶-2-醇，I-100 ，EV-AY8850-003 (EOAI3477016 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.2中所闡述之2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AY8827-002 )之合成來合成。方案 6.2 2- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸甲酯 (EV-AY8827-002) - 步驟 1 將Ag2 CO3 (11.0 g, 39.8 mmol)及碘甲烷(3.77 ml, 60.5 mmol)添加至2-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸(CAS 1805670-73-8 , 3.00 g, 17.3 mmol)於氯仿(30 ml)中之溶液，並將所得混合物在50℃下攪拌3 h。在真空下過濾反應混合物(用氯仿洗滌)，並在真空中濃縮濾液。藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到2.42 g (69%)為白色粉末之2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AY8827-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.13 min，M/z = 202 (M + 1)。I-105 (1R,4R,7R)-2-{2-[2-(環丙基甲基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-105 ，EV-AY8871-001 (EOAI3478068 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.3中所闡述之2-(環丙基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9626-002 )之合成來合成。方案 6.3 2-( 丙 -2- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 (EV-AZ9622-002) - 步驟 1 將CsF (26.6 g, 174.8 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(CAS 72824-04-5 , 22.01 ml, 116.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (4.26 g, 5.83 mmol)添加至2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(CAS 2942-59-8 , 7.61 ml, 58.3 mmol)於乙腈(750 ml)中之溶液，並將所得混合物在氮下在70℃下攪拌1 h。形成厚沈澱物。用水(300 ml)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(3 × 500 ml)萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並藉由急速管柱層析(0-80%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得10.31 g (定量)為黃色揮發性油狀物之2-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9622-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.88 min，M/z = 178 (M + 1)。2-( 環丙基甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 (EV-AZ9626-002) - 步驟 2 在0℃下將於DCM (50 ml)中之三氟乙酸(8.64 ml, 112.9 mmol)逐滴添加至1 M二乙基鋅於庚烷(112.9 ml)於DCM (150 ml)中之溶液，並將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。將二碘甲烷(9.08 ml, 112.9 mmol)添加至反應混合物，並在0℃下繼續攪拌10分鐘。逐滴添加於DCM (100 ml)中之2-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9622-002 , 10 g, 56.4 mmol)，並使所得混合物經3 h之時期達到室溫。藉由添加水(100 ml)使反應淬滅並分離有機層。用DCM (3 × 150 ml)再萃取水性混合物。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並藉由急速管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到8.26 g (76%)為黃色揮發性油狀物之2-(環丙基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9626-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間0.88 min，M/z = 192 (M + 1)。I-117 (1R,4R,7R)-2-{2-[2-(環丙基甲基)-6-氟吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-117 ，EV-AZ9647-002 (EOAI3694082 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.4中所闡述之2-(環丙基甲基)-6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9632-002 )之合成來合成。方案 6.4 2-( 環丙基甲基 )-6- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯 (EV-AZ9632-002) - 步驟 1 將AgF2 (6.87 g, 47.06 mmol)添加至2-(環丙基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9626-002 ，根據方案6.3合成，3.00 g，15.7 mmol)於乙腈(25 ml)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在真空下過濾反應混合物並將濾液在真空中濃縮，得到橙色油狀物，將該橙色油狀物藉由急速管柱層析(0-80%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得1.99 g (61%)為無色揮發性油狀物之2-(環丙基甲基)-6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9632-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.19 min，M/z = 210 (M + 1)。I-116 (1R,4R,7R)-2-{2-[2-(環丙基甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-116 ，EV-AZ9628-002 (EOAI3689043 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.5中所闡述之2-(環丙基甲基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酸(EV-AZ9615-002 )之合成來合成。方案 6.5 2-( 環丙基甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 甲酸 (EV-AZ9615-002) - 步驟 1 將甲醇(35 µl, 0.86 mmol)及t BuOK (97 mg, 0.86 mmol)添加至2-(環丙基甲基)-6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(根據方案6.4合成之EV-AZ9632-00 ，150 mg，0.72 mmol)於THF (2 ml)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。用水(20 ml)稀釋反應混合物，並使用2M HCl水溶液酸化至pH 4。用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取所得溶液，使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到無色油狀物。將殘餘物溶解於甲醇(5 ml)中，並添加1 M NaOH水溶液(2.15 ml)。將混合物在60℃下攪拌3 h，用水(20 ml)稀釋並使用2 M HCl水溶液酸化至pH 3。用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取所得溶液，使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到129 mg (82%)為灰白色粉末之2-(環丙基甲基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酸(EV-AZ9615-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.10 min，M/z = 208 (M + 1)。I-120 (1R,4R,7R)-2-{2-[2-(環丙基甲基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺，I-120 ，EV-AZ9655-001 (EOAI3694317 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.6中所闡述之2-[2-(環丙基甲基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AZ9651-002 )之合成來合成。方案 6.6 2-[2-( 環丙基甲基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸甲酯 (EV-AZ9651-002) - 步驟 1 將DIPEA (130 µl, 0.73 mmol)及嗎啉(63 µl, 0.73 mmol)添加至2-[2-(環丙基甲基)-6-氟吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(根據方案6.4及方案1合成之EV-AZ9645-002 ，90%，200 mg，0.49 mmol)於DMSO (2 ml)中之攪拌溶液，並將所得混合物在100℃下攪拌2 h。將乙腈(1 ml)添加至反應混合物，並藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化所得溶液，得到161 mg (76%)為灰白色粉末之2-[2-(環丙基甲基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(EV-AZ9651-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.15 min，M/z = 437 (M + 1)。I-121 5-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-(環丙基甲基)吡啶-2-甲腈，I-121 ，EV-AZ9658-002 (EOAI3702812 )係根據方案6中所闡述之程序經由如方案6.7中所闡述之N-[(1R ,4R ,7R )-2-{2-[6-氰基-2-(環丙基甲基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AZ9657-002 )之合成來合成。方案 6.7 N-[(1R ,4R ,7R )-2-{2-[6- 氰基 -2-( 環丙基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AZ9657-002) - 步驟 1 將KCN (38 mg, 0.58 mmol)添加至N-[(1R,4R,7R)-2-{2-[2-(環丙基甲基)-6-氟吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(根據方案6.5及方案1合成之EV-AZ9643-002 ，80 mg，0.15 mmol)於DMF (2 ml)中之溶液，並將所得混合物在120℃下攪拌16 h。用乙酸乙酯(50 ml)稀釋反應混合物並用水(2 × 25 ml)洗滌。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化殘餘物，得到58 mg (72%)為灰白色粉末之N-[(1R ,4R ,7R )-2-{2-[6-氰基-2-(環丙基甲基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AZ9657-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.22 min，M/z = 557 (M + 1)。I-114 2-[(3-{5-[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-2-基)甲基]環丙烷-1-甲酸，I-114 ，EV-AZ9624-001 (EOAI3669062 )係根據方案6中所闡述之程序經由方案6.8中所闡述之2-({2-[(第三丁氧基)羰基]環丙基}甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9605-002 )之合成來合成。方案 6.8 2-({2-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 環丙基 } 甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 (EV-AZ9605-002) - 步驟 1 在0℃下將Cu(OTf)2 (0.18 g, 0.51 mmol)及重氮乙酸第三丁基酯(CAS 35059-50-8 , 1.95 ml, 12.7 mmol)添加至2-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯(根據方案6.3步驟1合成之EV-AZ9622-002 ，90%，1.00 g，5.08 mmol)於HFIP (10 ml)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。用飽和氯化銨水溶液(50 ml)將反應混合物淬滅並用DCM (2 × 100 ml)進行萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並藉由急速管柱層析(0-80%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到1.23 g (81%)為淺黃色油狀物之2-({2-[(第三丁氧基)羰基]環丙基}甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(EV-AZ9605-002) 。LCMS (方法D)：滯留時間1.20 min，M/z = 292 (M + 1)。方案 7 N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2- 溴吡啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (EV-AX9488-002) - 步驟 1 將2-溴吡啶-3-甲醛(CAS 128071-75-0, 310 mg, 1.67 mmol)及Na2 S2 O4 (85%, 932 mg, 4.55 mmol)添加至N-[(1R,4R,7R)-2-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(如方案5中所合成之EV-AX9493-002 ，85%，750 mg，1.52 mmol)於乙醇(5 ml)及水(3 ml)中之溶液，並將所得混合物在90℃下攪拌4 h。在真空下過濾反應混合物並將濾液在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化所得殘餘物，獲得360 mg (43%)為灰白色粉末之N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX9488-002 )。LCMS (方法D)：滯留時間1.13 min，M/z = 556, 558 (M + 1)。(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2- 溴吡啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺鹽酸鹽， I-90 ， (EV-AY8802-001) - 步驟 2 將於乙醇(2 ml)中之1.25 M HCl添加至N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(EV-AX9488-002 , 105 mg, 0.19 mmol)於乙醇(4 ml)中之溶液，並將所得混合物在5℃下攪拌5 h。將反應混合物在真空中濃縮，得到白色粉末。將化合物溶於甲醇(10 ml)中並用Smopex-105 (CAS 527751-99-1 )金屬清除劑(105 mg)進行處理，且在室溫下攪拌2 h。藉由真空過濾去除纖維並將濾液在真空中濃縮，得到93 mg (定量)為白色粉末之(1R ,4R ,7R )-2-[2-(2-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺鹽酸鹽，I-90 ，(EV-AY8802-001 )。LCMS (方法H)：滯留時間2.14 min，M/z = 457 (M + 1)。 以下化合物係根據上文所闡述之程序來合成： 生物分析 使用下文所闡述之分析方案，本發明之化合物經分析為PAD4抑制劑。 將化合物溶解於100% DMSO中以達成100 mM最終化合物濃度。將化合物儲備溶液儲存在RT下。在DMSO中製備一系列稀釋液，並以20 μL混合體積混合8次。最終分析條件如下： 反應體積：20 µl 分析緩衝液(如上文所提及)：100 mM Tris-HCl (pH 7.6), 2 mM DTT, 1 mM CaCl2 最終濃度： -100 nM hPAD4酶 -50 µM (8-fold sub-Km )受質肽 -0.5% DMSO 總培育時間：37℃下65分鐘 停止溶液：40 µl於ACN中之5% TCA 將0.25 µL之化合物溶液添加至10 µL於分析緩衝液(100 mM Tris-HCl pH 7.6, 2 mM DTT)中之200 nM PAD4。5分鐘後，添加10 µL於緩衝液(100 mM Tris-HCl pH 7.6, 2 mM DTT, 2 mM CaCl2)中之100 µM受質，並將反應在37℃下培育60分鐘。藉由添加40 µl於ACN停止溶液中之5% TCA (1.7% TCA最終濃度)使酶促反應淬滅。使含精胺酸之受質及含瓜胺酸之產物(+1 Da質量偏移)在Agilent RapidFire (RF) 300系統上經受固相萃取，並在耦合、三重四級桿Agilent 6460 QQQ質譜(MS)裝置上在實施多反應監測(MRM)下進行定量來檢測。 下表 2 顯示所選擇之本發明化合物在上文所闡述之PAD4分析中之活性。化合物編號對應於表1 中之化合物編號。活性指定為「A」之化合物提供IC50 ＜ 1 μM；活性指定為「B」之化合物提供1.0 - 5.0 μM之IC50 ；活性指定為「C」之化合物提供5.0 - 10.0 μM之IC50 ；且活性指定為「D」之化合物提供＞ 10.0 μM之IC50 。術語pIC50 = -log(IC50)。活性指定為「E」之化合物提供pIC50 ＜ 4；活性指定為「F」之化合物提供4.0 - 5.0之pIC50；活性指定為「G」之化合物提供5.0-6.0之pIC50；且活性指定為「H」之化合物提供pIC50 ＞ 6。「NA」表示「未分析」。表 2. PAD4 活性

Claims (20)

  1. 一種式I’ 化合物， I’ 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係、、、、、、、、、、或，其中環A視情況經1至4個選自以下之基團取代：氟、-CN、-OR或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； 環B係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環； R1 係氫、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-6 脂肪族基團； 每一-Cy獨立地係含有0至2個氮原子之6員芳基環或具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4員至7員飽和單環，其中-Cy視情況經1至4個選自氟、-CN或-OR之基團取代； R2 係氫、-CN、-OR、-Cy或視情況經-Cy取代且視情況進一步經1至5個選自氟、-CN或-OR之基團取代之C1-10 脂肪族基團；或： 在同一碳上之兩個R2 基團視情況一起形成=O； n係1、2或3； X1 係N或C(R3 )； R3 係-R、鹵素或-OR； 每一R獨立地係氫或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團； L係選自共價鍵或C1-6 員直鏈或具支鏈之飽和或不飽和烴鏈，其中L之一個亞甲基單元視情況由-S(O)2 -或-C(O)N(Ry )-替代，其中Ry 係R或-CH2 苯基；且 R4 係鹵素、R、苯基或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員雜芳基環，其中R4 視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OR、-C(O)OH或視情況經1至3個氟原子取代之C1-6 脂肪族基團。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I’-a ： I’-a 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I’-b ： I’-b 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環A係、或。
  5. 如請求項4之化合物，其中環A係、、、或。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中環B係具有1至2個氮之6員雜芳基環。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中環B係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環。
  8. 如請求項6之化合物，其中環B係吡啶基。
  9. 如請求項7之化合物，其中環B係咪唑基、吡唑基、吡咯基或噻唑基。
  10. 如請求項9之化合物，其中環B係吡咯基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R4 係苯基或吡啶基。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自表1中所繪示之彼等。
  13. 一種醫藥上可接受之組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  14. 如請求項13之組合物，其與額外治療劑組合。
  15. 一種抑制個體中或生物樣本中PAD4之方法，其包含使該PAD4與如請求項1至12中任一項之化合物接觸之步驟。
  16. 一種在有需要之個體中治療PAD4介導之疾病、病症或病狀之方法，其包含投與該個體如請求項13之組合物之步驟。
  17. 如請求項16之方法，其中該個體係人類個體。
  18. 如請求項16之方法，其中該個體係獸醫學個體。
  19. 如請求項16之方法，其中該PAD4介導之疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群：酸誘發之肺損傷、痤瘡(PAPA)、急性淋巴球性白血病、急性呼吸窘迫症候群、艾迪森氏病(Addison’s disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質機能不足、衰老、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之氣喘、過敏性支氣管肺、麴菌病、過敏性結膜炎、脫髮、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、類澱粉變性、肌萎縮性側索硬化症及體重下降、心絞痛、血管性水腫、無汗性外胚層發育不全-ID、關節黏連性脊椎炎、前段發炎、抗磷脂質症候群、口瘡口炎、闌尾炎、關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫肝炎、蜂螫傷誘發之發炎、貝賽特氏病(behcet’s disease)、貝賽特氏症候群(Behcet’s syndrome)、貝爾氏麻痹(Bell’s Palsy)、鈹中毒症、布勞症候群(Blau syndrome)、骨疼痛、細支氣管炎、燒傷、滑囊炎、癌症、心肥大、腕隧道症候群、異化代謝病症、白內障、腦動脈瘤、化學刺激物誘導之發炎、脈絡膜視網膜炎、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜性局部疼痛症候群、結締組織疾病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(crohn’s disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群、隱球菌病、囊性纖維化、介白素-1-受體拮抗劑缺陷(DIRA)、皮膚炎、皮膚炎內毒血症、皮肌炎、瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤、子宮內膜異位症、內毒血症、上髁炎、紅血球母細胞減少症、家族性澱粉樣多發性神經病變、家族性寒冷性蕁麻疹、家族性地中海熱、胎兒生長遲滯、青光眼、腎小球疾病、腎小球腎炎、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸病、頭損傷、頭痛、聽力損失、心臟病、溶血性貧血、亨諾-許蘭二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、玻璃膜病、高胺血症、高鈣血症、高膽固醇血症、高免疫球蛋白血症D伴反覆發熱(HIDS)、發育不全性及其他貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少紫斑症、色素失調症、傳染性單核白血球增多症、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、虹膜炎、刺激物誘發之發炎、缺血/再灌注、青少年型類風濕性關節炎、角膜炎、腎病、因寄生蟲感染所引起之腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病、白血病、呂弗勒氏症候群(Loeffler’s syndrome)、肺損傷、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome) (蕁麻疹耳聾類澱粉變性)、多發性硬化、肌肉消瘦、肌肉營養不良症、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病、骨髓發育不全症候群、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作之多系統發炎性疾病(NOMID)、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之氣喘、肥胖症、眼過敏症、視神經炎、器官移植、骨關節炎、中耳炎、佩吉特氏病(paget’s disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、天皰瘡、心包炎、週期性發熱、齒根骨膜炎、腹膜型子宮內膜異位症、百日咳、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘發之發炎、肺炎、局部肺炎、肺囊蟲感染、野葛(poison ivy)/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎、多發性軟骨炎、多囊性腎病、多發性肌炎、牛皮癬、心理社會壓力疾病、肺病、肺高血壓、肺纖維化、壞疽性膿皮症、化膿性無菌性關節炎、腎病、視網膜疾病、風濕性心臟炎、風濕性疾病、類風濕性關節炎、類肉瘤病、皮脂漏、敗血症、嚴重疼痛、鐮狀細胞、鐮狀細胞貧血症、二氧化矽誘發之疾病、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、皮膚病、睡眠呼吸中止、實體腫瘤、骨髓損傷、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛網膜下出血、曬傷、顳動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、TNF受體關聯週期性症候群(TRAPS)、弓蟲症、移植、創傷性腦損傷、結核症、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、眼色素層炎及韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。
  20. 如請求項16之方法，其中該PAD4介導之疾病、病症或病狀係選自類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。
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