CN113248507A - 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 - Google Patents
瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113248507A CN113248507A CN202010083523.2A CN202010083523A CN113248507A CN 113248507 A CN113248507 A CN 113248507A CN 202010083523 A CN202010083523 A CN 202010083523A CN 113248507 A CN113248507 A CN 113248507A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- organic solvent
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如式(h)所示的瑞德西韦关键中间体7‑卤代吡咯并[1,2‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法,以邻苯二甲酰亚胺为原料,经取代、环合、溴代、氰基取代、肼解、杂环合成和碘代等一系列反应合成得到瑞德西韦关键中间体7‑卤代吡咯并[1,2‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺。本发明同时在后处理操作方面进行了优化,具有反应时间短,产率高,适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法。
背景技术
Remdesivir是一种核苷类似物,具有抗病毒活性,在HAE细胞中,对 SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM,在延迟脑肿瘤细胞中,对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。
全球临床试验数据库显示,吉利德在研药Remdesivir(瑞德西韦)治疗新型冠状病毒的临床试验将于2月3日在北京中日友好医院启动。吉利德今日也发布声明宣布正在配合中国的卫生部门开展一项随机、对照试验,以确定使用 Remdesivir(瑞德西韦)治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。
在体外和动物模型中,Remdesivir(瑞德西韦)证实了对非典型性肺炎(SARS) 和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性,它们也属于冠状病毒,且与 2019-nCoV在结构上非常相似。但将Remdesivir(瑞德西韦)紧急用于治疗埃博拉病毒感染者的临床数据也有限。
Remdesivir(瑞德西韦)尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir(瑞德西韦)是在研药物,没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求,在当地监管机构的支持下,吉利德提供了试验性药物Remdesivir(瑞德西韦),用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。
发明内容
本发明公开了一种如式(h)所示的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并 [1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法,以邻苯二甲酰亚胺为原料,经取代、环合、溴代、氰基取代、肼解、杂环合成和碘代等一系列反应合成得到瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺。本发明同时在后处理操作方面进行了优化,具有反应时间短,产率高,适合工业化生产等优点。
本发明所述的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4- 胺如式h所示,其合成过程如下路线(A)所示:
具体步骤如下:
1)在有机溶剂中,式a化合物邻苯二甲酰亚胺和水合肼发生取代反应,得到式b化合物;
2)在有机溶剂中,式b化合物与2,5-二烷氧基四氢呋喃在酸的作用下发生环化反应,得到式c化合物;
3)在溶剂中,式c化合物和卤代试剂发生取代反应,得到式d卤代化合物;和/或,式c化合物和DMF发生取代反应,得到式d醛基取代代化合物;
4)在溶剂中,式d卤代化合物和氰化试剂发生取代反应,得到式e化合物;和/或式d醛基取代化合物和羟胺无机盐试剂或羟胺氧硫酸胲反应、脱水,得到式e化合物;
5)在有机溶剂中,式e化合物与水合肼发生肼解反应,得到式f化合物;
6)在有机溶剂中,式f化合物在碱作用下与醋酸甲脒发生成环反应,得到式g化合物;
7)在有机溶剂中,式g化合物在碱的作用下与卤代试剂发生取代反应,得到式h化合物;
步骤1)中,所述试剂为一水合肼,底物和一水合肼摩尔比为1:(0.1-5): (1-10),优选为1:5:10。;
步骤1)中,所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、乙醇等中的一种或多种;但不限于上述有机溶剂;优选地,为甲醇、乙醇。
步骤1)反应的温度为0-50℃;优选地,为5℃。
步骤1)中,所述反应的时间为1-5h;优选地,为2h。
步骤2)中,所述酸选自醋酸、丙酸、甲酸、丁酸中的一种或多种;优选地,为醋酸。
步骤2)中,所述式b化合物、2,5-二烷氧基四氢呋喃、酸的摩尔比为1: (0.1-5):(1-10),优选为1:5:10。
步骤2)中,所述合环反应的温度为50-120℃;优选地,为120℃。
步骤2)中,所述合环反应的时间为2-11h;优选地,为2h。
步骤3)中,制备卤代取代物中,所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种;优选地,为二氯甲烷。
步骤3)中,制备卤代取代物中,所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种;优选地,为碳酸钾。
步骤3)中,制备卤代取代物中,所述卤代试剂为卤素单质和/或卤代丁二酰亚胺,底物和卤代试剂摩尔比为1:(1-20),优选为1:7。;
步骤3)中,制备卤代取代物中,所述卤代反应的温度为0-50℃;优选地,为20℃。
步骤3)中,制备卤代取代物中,所述卤代反应的时间为2-12h;优选地,为4h。
步骤3)中,制备醛基取代物中,所述有机溶剂为DMF。
步骤3)中,制备醛基取代物中,所述试剂为三氯氧磷或者氯化亚砜,底物和摩尔比为1:(1-50),优选为1:10。
步骤3)中,制备醛基取代物中,所述卤代反应的温度为回流;优选地,为 110℃。
步骤3)中,制备醛基取代物中,所述卤代反应的时间为2-12h;优选地,为7h。
步骤4)中,式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述有机溶剂选自DMF、 DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种;优选地,为NMP。
步骤4)中,式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化试剂为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜,乙腈,苯甲酰氰,氰基三甲基硅烷中的一种或多种;优选地,为氰化亚铜,底物和摩尔比为1:(1-20),优选为1:9。。
步骤4)中,式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的温度为 140-180℃;优选地,为150℃。
步骤4)中,式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的时间为 2-11h;优选地,为6h。
步骤4)中,式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述有机溶剂选自DMF、 DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种;优选地,为NMP。
步骤4)中,式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸氢铵,羟胺氧硫酸胲中一种和/或多种;优选地,为羟胺氧硫酸胲;碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种和/或多种,优选的为氢氧化钾;底物、亚胺化试剂和碱的摩尔比为1:(1-20):(1-30),优选为1:5:12。
步骤4)中,式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述反应的温度为-30-150℃;优选地,为0℃。
步骤4)中,式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的时间为 2-11h;优选地,为9h。
步骤5)中,所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;优选地,为甲醇。
步骤5)中,所述肼解试剂为水合肼,底物与水合肼的摩尔比为1:(1-6);优选地,为1:3。
步骤5)中,所述式e化合物,所述反应的温度为-30-150℃;优选地,为0℃。
步骤5)中,所述式e化合物,所述氰化反应的时间为2-11h;优选地,为 5h。
步骤6)中,所述式f化合物、碱、醋酸甲脒的摩尔比为1:(2-6):(1-10);优选地,为1:5:5。
步骤6)中,所述环化反应的温度为20-80℃,优选地,为78℃
步骤6)中,所述环化反应的时间为2-12h,优选地,为10h
步骤7)中,所述有机溶剂选自甲苯、DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种;优选地,为DMF
步骤7)中,所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种,优选地,为碳酸钾
步骤7)中,所述卤代试剂为卤素单质或者卤代丁二酰亚胺;
步骤7)中,所述取代反应的温度为0-100℃,优选地,为50℃
本发明区别于现有技术的主要创新点为:1、解决了成环的工艺放大问题;2、原料成本低,利于工业化。
在一具体实施方式中,本发明所述的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并
[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺如式h所示,其合成过程如下路线(A')所示:
瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺如式h所示:
本发明的有益效果在于,本发明反应时间短,操作简单,废水量少,产率高,手性选择好,适用于工业化规模生产。
说明书中用到简称对应全称对应表
Entry | 缩写 | 全称 |
1 | NBS | N-溴代丁二酰亚胺 |
2 | DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
3 | NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
4 | NIS | N-碘代丁二酰亚胺 |
5 | NCS | N-氯代丁二酰亚胺 |
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物b的合成:
在0℃,将化合物a(14.7g 0.1mol)加入到95%乙醇中,搅拌下滴加(3.6mL0.11mol)水合肼,在室温搅拌2h,反应完全,倒入冰水中,洗出大量固体,过滤烘干得产品化合物b。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.57(brs,2H,NH2),7.73-7.85(m,4H, Phthalimide-H)ppm;
实施例2
化合物c的合成:
2,5-二烷氧基四氢呋喃(95.5g,0.59mol)和化合物b(90g,0.59mol)加入到醋酸(265 mL)中,回流反应2h以上,反应完全,减压出去溶剂,加入二氯甲烷,碱洗,盐洗,浓缩得化合物c
实施例3
化合物d的合成:
将化合物c(21.2g,0.1mol)和碳酸钾(27.6g,0.2mol)加入到200ml二氯甲烷中,分批次加入NBS(35.6g,0.2mol),在20℃反应2h,反应完全,过滤,有机相用水洗,浓缩得产品。
实施例4
化合物e的合成:
将化合物d(29.1g,0.1mol)加入到50ml NMP中,加入氰化亚铜(17.9g, 0.2mol),在160℃反应2h,反应完全,减压除去多余的NMP,加入乙酸乙酯,水洗3次,结晶得到化合物e。
实施例5
化合物f的合成:
化合物g(3.5g,0.016mmol)加入到甲醇中,再加入水合肼,加热到65℃搅拌1h以上,反应完全,降温至室温,过滤,滤饼用甲醇漂洗,烘干得化合物 f
H NMR(400MHz,DMSO-i3/4)δppm:5.84(t,J=2.0Hz,2.4 Hz,2H),5.86(d,exchangeable with D20,2H),6.62(t,J=2.0,2.4Hz,2H).
实施例6
化合物g的合成:
化合物f(50g,0.35mol),醋酸甲脒(181.3g,1.74mol)和磷酸钾(370g, 1.74mol)加入到800ml无水乙醇中,氮气保护下加热回流10h以上,反应完全后,降温至室温,倒入200ml冰水中,过滤,滤饼用冰水洗涤,烘干得化合物g。 1H-NMR(CD3OD):δ7.72(s,1H),7.52(dd,1H,J=2.5,1.6Hz),6.85(dd, 1H1 J=4.5,1.6Hz),6.64(dd,1H,J=4.5,2.7Hz)
实施例7
化合物h的合成:
将化合物g(13.4g,0.1mol)和碳酸钾(27.6g,0.2mol)加入到60ml DMF 中,分批次加入单质碘(40.6g,0.16mol),在50℃反应2h,反应完全,倒入100ml 冰水中,过滤,烘干得化合物h
NMR(400MHz,DMSO-d6)7.90(s,1H),7.78(br s,2H),6.98(d,J=4.4 Hz,1H),6.82(d,J=4.4Hz,1H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (11)
1.一种7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法,其特征在于,其反应过程如路线(A)所示:
具体步骤如下:
1)在有机溶剂中,式a化合物邻苯二甲酰亚胺和水合肼发生取代反应,得到式b化合物;
2)在有机溶剂中,式b化合物与2,5-二烷氧基四氢呋喃在酸的作用下发生环化反应,得到式c化合物;
3)在溶剂中,式c化合物和卤素单质或卤代酰亚胺发生取代反应得到式d中卤代化合物;或式c化合物和N,N-二甲基甲酰胺发生取代反应d中醛基取代化合物;
4)在溶剂中,式d卤代化合物和氰基无机盐或有机氰基试剂发生取代反应,得到式e化合物;或者式d醛基取代化合物和羟胺无机盐再脱水制得式e化合物;
5)在有机溶剂中,式e化合物与水合肼发生肼解反应,得到式f化合物;
6)在有机溶剂中,式f化合物在碱作用下与醋酸甲脒发生成环反应,得到式g化合物;
7)在有机溶剂中,式g化合物在碱的作用下与卤素单质或者卤代丁二酰亚胺发生取代反应,得到式h化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、乙醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤2)中,所述酸选自醋酸、丙酸、甲酸、丁酸中的一种或多种;和/或,所述式b化合物、2,5-二烷氧基四氢呋喃、酸的摩尔比为1:(0.1-5):(1-10);和/或,所述环化反应的温度为50-120℃。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤3)中,所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种;所述卤代代反应的所需卤代试剂为Cl2、Br2、I、NCS、NBS、NIS所述卤代反应的温度为0~50℃;所述卤代反应的时间为2-12h。
5.如权利要求1中所述的合成方法,其特征在于,步骤3)中,所述有机溶剂选自DMF;所需试剂为三氯氧磷和/或氯化亚砜,所述卤代反应的温度为回流,110℃和/或80℃,所述反应的时间为2-12h。
6.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤4)式d卤代物和氰基化试剂,所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种;所述氰化试剂为无机氰基盐中氰化钠、氰化钾、氰化亚铜中的一种或多种;和/或有机氰化物中乙腈、苯乙腈、苯甲酰氰、氰基三甲基硅烷中的一种和/或多种,所述氰化反应的温度为140~180℃。
7.权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤4)式d醛基取代物和羟胺盐试剂,所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种;所述羟胺盐试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺中的一种和/或二种。
8.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤5)中,所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;所述肼解试剂为水合肼;所述式e化合物和水合肼的摩尔比为1:(1-3);所述肼解反应的温度为60-70℃。
9.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤6)中,所述式f化合物、碱、醋酸甲脒的摩尔比为1:(2-6):(1-10);和/或,所述环化反应的温度为20-80℃。所述环化反应的时间为2-12h。
10.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤7)中,所述有机溶剂选自甲苯、DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种;所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种;所述卤代代反应的所需卤代试剂为Cl2、Br2、I、NCS、NBS、NIS所述卤代反应的温度为0~50℃;所述卤代反应的时间为2-12h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010083523.2A CN113248507A (zh) | 2020-02-09 | 2020-02-09 | 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010083523.2A CN113248507A (zh) | 2020-02-09 | 2020-02-09 | 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113248507A true CN113248507A (zh) | 2021-08-13 |
Family
ID=77219382
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010083523.2A Pending CN113248507A (zh) | 2020-02-09 | 2020-02-09 | 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113248507A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113980024A (zh) * | 2021-10-11 | 2022-01-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法 |
CN114920615A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-08-19 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪或其衍生物的碘代方法及生产系统 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101466710A (zh) * | 2005-12-02 | 2009-06-24 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物 |
CN102245595A (zh) * | 2008-10-14 | 2011-11-16 | 株式会社新药 | 作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物 |
CN102264740A (zh) * | 2008-08-20 | 2011-11-30 | 菲布罗根有限公司 | 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途 |
US20140005146A1 (en) * | 2011-03-17 | 2014-01-02 | Stephen T. Wrobleski | Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
US20150322089A1 (en) * | 2012-05-24 | 2015-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | QUINUCLIDINE, 1-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTANE, 1-AZABICYCLO [3.2.1]OCTANE, and 1-AZABICYCLO[3.2.2]NONANE COMPOUNDS AS ALPHA-7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS |
CN109071497A (zh) * | 2016-02-23 | 2018-12-21 | 帕德罗科治疗公司 | Pad4杂芳基抑制剂 |
CN110092787A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 深圳铂立健医药有限公司 | 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用 |
CN111171078A (zh) * | 2020-02-27 | 2020-05-19 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞德西韦的合成方法 |
CN111233870A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-05 | 中国科学技术大学 | 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法 |
CN111233869A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-05 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法 |
CN112625043A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-09 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法 |
CN112876524A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-06-01 | 上海法默生物科技有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
CN113527303A (zh) * | 2020-04-21 | 2021-10-22 | 浙江工业大学 | 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺 |
-
2020
- 2020-02-09 CN CN202010083523.2A patent/CN113248507A/zh active Pending
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101466710A (zh) * | 2005-12-02 | 2009-06-24 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物 |
CN102264740A (zh) * | 2008-08-20 | 2011-11-30 | 菲布罗根有限公司 | 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途 |
CN102245595A (zh) * | 2008-10-14 | 2011-11-16 | 株式会社新药 | 作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物 |
US20140005146A1 (en) * | 2011-03-17 | 2014-01-02 | Stephen T. Wrobleski | Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
US20150322089A1 (en) * | 2012-05-24 | 2015-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | QUINUCLIDINE, 1-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTANE, 1-AZABICYCLO [3.2.1]OCTANE, and 1-AZABICYCLO[3.2.2]NONANE COMPOUNDS AS ALPHA-7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS |
CN109071497A (zh) * | 2016-02-23 | 2018-12-21 | 帕德罗科治疗公司 | Pad4杂芳基抑制剂 |
CN110092787A (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-06 | 深圳铂立健医药有限公司 | 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用 |
CN111171078A (zh) * | 2020-02-27 | 2020-05-19 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞德西韦的合成方法 |
CN111233870A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-05 | 中国科学技术大学 | 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法 |
CN111233869A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-05 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法 |
CN113527303A (zh) * | 2020-04-21 | 2021-10-22 | 浙江工业大学 | 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺 |
CN112625043A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-09 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法 |
CN112876524A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-06-01 | 上海法默生物科技有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113980024A (zh) * | 2021-10-11 | 2022-01-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法 |
CN113980024B (zh) * | 2021-10-11 | 2024-05-31 | 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 | 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法 |
CN114920615A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-08-19 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪或其衍生物的碘代方法及生产系统 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101263032B1 (ko) | 4-{4-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]페녹시}-n-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조 방법 | |
CN111333633A (zh) | 一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途 | |
TWI697494B (zh) | 科帕利普(copanlisib)及其二鹽酸鹽之合成 | |
CN113248507A (zh) | 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 | |
WO2016110224A1 (zh) | 玻玛西尼的制备方法 | |
CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
JP6985367B2 (ja) | 新規化合物および方法 | |
JP2017523172A (ja) | キラルジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の製造方法 | |
Chiacchio et al. | Isoxazolidine analogues of pseudouridine: A new class of modified nucleosides | |
WO2019037161A1 (zh) | 一种合成氯法齐明关键中间体n-(4-氯苯基)-1,2-苯二胺的方法 | |
TWI284127B (en) | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives | |
KR101357392B1 (ko) | 합성 중간체로서의 티아졸릴-피라졸로피리미딘 화합물 및 관련 합성 방법 | |
JP2001335571A (ja) | 無水フタル酸類の製造方法 | |
TW201625632A (zh) | Pi3k抑制劑及其鹽之合成 | |
AU2012320732A1 (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine | |
JP3603141B2 (ja) | β−ケトカルボン酸エステルの製造法 | |
CN115536599B (zh) | 法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法 | |
CN112679505B (zh) | 一种4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
CN110759923B (zh) | 嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途 | |
CN107176948A (zh) | 匹莫苯丹的制备 | |
EP1554279B1 (en) | Process for the preparation of zaleplon | |
CN110577520B (zh) | 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法 | |
CN117229206A (zh) | 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法 | |
CN117677617A (zh) | 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 | |
JP3552714B2 (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |