CN101466710A

CN101466710A - 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物

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Publication number: CN101466710A
Application number: CNA2006800522645A
Authority: CN
Inventors: J·迪克松; B·菲利普斯; F·阿切贝; H·克吕恩德; J·纽坎; K·帕切拉; S·J·奥康诺尔; S·芒努松; Z·洪; Z·张; Z·刘; U·希尔; L·王; M·米歇尔斯; B·钱德勒
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Healthcare LLC; Bayer Corp
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2026-12-01
Also published as: JP5249776B2; EP1957485B1; KR101461680B1; KR20080075903A; HK1133426A1; CA2631741A1; US8143393B2; EP1957485A2; US20100063038A1; US20100179125A1; CN101466710B; BRPI0619146A2; WO2007064931A2; CA2631741C; EP1957485A4; JP2009518303A; IL191865A0; WO2007064931A3; AU2006320440B2; ZA200805695B

Abstract

本发明涉及新的吡咯并三嗪化合物、含这种化合物的药物组合物和那些化合物或组合物用于治疗过度增殖和/或血管生成病症的用途，其作为单独的药剂或者与其它活性成分结合。

Description

用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物

技术领域

本发明涉及新颖的吡咯并三嗪化合物、包含这种化合物的药物组合物、和这种化合物或组合物作为单独的药物或与其它活性成分联合用于治疗过度增殖性和/或血管生成病症的用途。

背景技术

癌症是由组织异常生长引起的疾病。某些癌症有可能侵入到局部组织中并且另外转移到远离的器官。这种疾病可以在各式各样不同的器官、组织和细胞型中形成。因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的集合。

在2002年，全世界有超过440万人被确诊患有乳癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致命性疾病(Globocan2002Report)。单独在美国，预计在2005年，有超过125万的新病例并且有超过500,000人死于癌症。这些新病例中大多数预计是结肠(～100,000)、肺(～170,000)、乳房(～210,000)和前列腺(～230,000)的癌症。预计在未来十年癌症的发生率和流行率都增加约15％，表现为1.4％的平均增长率(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005)。

癌症治疗有两个主要类型，治疗性的或姑息性的。癌症的主要的治疗性治疗是手术和放射治疗。这些选择通常只有在早期的局部化阶段发现癌症时才是成功的(Gibbs JB，2000)。一旦疾病进展为局部晚期的癌症或转移性癌症，这些治疗有效较差并且治疗的目标针对症状缓解和保持良好的生活质量。在任何治疗方式中，最普遍的治疗方案都包括手术、放射治疗和/或化学治疗的联合。

细胞毒性药物(又名细胞减灭剂(cytoreductive agents))用于治疗癌症，作为治疗性治疗或以延长寿命或缓解症状为目标。细胞毒性药物可与放射治疗和/或手术联合，作为新的辅助治疗(针对使肿瘤收缩的最初的化学疗法，由此使得局部治疗例如手术和放射更有效)或作为辅助化学治疗(用于与手术和/或局部化治疗结合或用在手术和/或局部化治疗之后)。不同药物的组合经常比单独的药物更有效：它们可以在某些肿瘤中提供增强响应、减少耐药性形成和/或增加存活的优点。由于这些原因，在许多癌症的治疗中使用组合的细胞毒性疗法是非常常见的。

目前正在使用的细胞毒性药物采用不同的机制来阻断增殖和诱导细胞死亡。它们基于作用机理通常分类为以下组：干涉微管的聚合或解聚的微管调节剂(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢药，包括核苷类似物和其它的关键细胞代谢途径抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；直接与DNA相互作用的药物(例如卡铂、环磷酰胺)；干涉DNA聚合酶和拓扑异构酶II的蒽环类DNA嵌入剂(interchalators)(例如多柔比星/表柔比星)；和拓扑异构酶II和I酶活性的非蒽环类抑制剂(例如拓扑替康、伊立替康、和依托泊苷)。尽管不同的细胞毒性药物通过不同的作用机理起作用，但是其每个通常导致至少瞬时的肿瘤收缩。

细胞毒性药物继续代表着肿瘤学家用于对抗癌症的手段中的重要组成部分。目前进行后期的II期和III期临床试验的大多数药物集中在已知的作用机理(微管蛋白结合剂、抗代谢药、DNA加工)，和集中在已知药物类别(例如紫杉烷类或喜树碱类)的逐渐增长的改进。最近出现了基于新颖机制的少量细胞毒性药物。这些细胞毒性药物的作用方式包括抑制涉及DNA修饰的酶[例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)]、抑制牵涉微管移动和细胞周期进展的蛋白质(例如驱动蛋白、极光激酶(aurora kinase))，和新颖的凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制剂)。

体外肿瘤细胞增殖试验的活性与临床调节中抗肿瘤活性之间的联系已经在本领域中确立很久。例如，紫杉酚的治疗应用(Silvestrini等人，StemCells 1993，11(6)，528-35)，泰索帝的治疗应用(Bissery等人，Anti CancerDrugs 1995，6(3)，339)，和拓扑异构酶抑制剂的治疗应用(Edelman等人，Cancer Chemother)。

细胞通过采用高级的复杂编码的染色质保护它们的DNA。在有丝分裂和凋亡诱导细胞死亡过程中染色质凝聚明显，而染色质解凝聚是复制、修复、重组和转录所需的。组蛋白是涉及调节DNA缩合的一些DNA结合蛋白质之一；并且组蛋白尾部的翻译后修饰在细胞周期过程中发生的动态的凝聚/解凝聚中起到关键的作用。组蛋白H3尾部的磷酸化涉及转录和细胞分裂(Prigent等人，J.Cell Science 2003，116，3677)。已经报道了许多蛋白激酶使组蛋白H3磷酸化，并且这些激酶同时起信号转导和有丝分裂激酶的作用。

尽管细胞毒性药物仍是治疗晚期实体瘤患者的最前线的方法，但是它们有限的效力和窄的治疗指数导致显著的副作用。此外，对癌症的基础研究导致对较小毒性治疗的研究，所述较小毒性治疗基于对肿瘤进展来说为中心性的特定机制。这种研究可以产生有效的治疗，改善癌症患者的生活质量。因此，出现了一个新的治疗剂类别，称为细胞生长抑制剂。细胞生长抑制剂的作用针对肿瘤稳定化，并且通常涉及更有限的和更少的引起恶化的副作用特征。它们的开发源于对涉及癌症进展的特定基因改变的鉴定和对在癌症中活化的蛋白质例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的了解。

除了直接抑制肿瘤细胞靶之外，正在开发细胞生长抑制药物阻断肿瘤血管生成的过程。这个过程为肿瘤提供已有的和新的血管，以支持持续的营养并且由此帮助促进肿瘤生长。包括血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、成纤维细胞生长因子1(FGFR1)和Tie2的关键酪氨酸激酶受体已经表现出调节血管生成，并且作为高度有吸引力的药物靶出现。

为了支持进行性的肿瘤生长超过1-2mm³的大小，认识到肿瘤细胞需要功能性的基质，由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶性因子组成的支持结构(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6Suppl 16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子例如PDGF和转化生长因于-β(TGF-β)诱导基质组织的形成，其又刺激宿主细胞分泌互补因子(complimentary factor)例如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管的形成，或血管生成，其将氧和养分带给肿瘤并且允许其生长，并且提供转移的路径。认为针对抑制基质形成的一些治疗会抑制各种组织学类型的上皮瘤的生长。(George，D.Semin Oncol，2001.28(5Suppl17)，27-33；Shaheen，R.M.等人，Cancer Res，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等人，Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于血管生成过程和肿瘤进展复杂性质和其中涉及的许多生长因子，针对单一途径的药物可能只有有限的效力。期望提供针对肿瘤用于诱导宿主基质血管生成的许多关键信号途径的治疗。这些包括PDGF，有效的基质形成刺激剂(Ostman，A.和CH.Heldin，AdvCancer Res，2001，80，1-38)；FGF，成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱剂和有丝分裂原；和VEGF，有效的血管化调节剂。在胚胎发育和一些生血管依赖性疾病中血管生成和血管发生的主要调节剂是血管内皮细胞生长因子(VEGF；也称为血管通透因子，VPF)。VEGF代表了由于旁路RNA剪接而存在于同型二聚体形式的有丝分裂原的同种型家族。VEGF同种型据报道对于血管内皮细胞是高度特异性的(综述参见Farrara等人，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人，FASEB J.1999，13，9)。据报道VEGF表达由缺氧诱导(Shweiki等人，Nature，1992，359，843)，以及由各种细胞因子和生长因子诱导，例如白细胞介素-1、白细胞介素-6、表皮生长因子和转化生长因于。迄今为止，VEGF和VEGF家族成员已经被报道结合于三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种(Mustonen等人，J Cell Biol，1995，129，895)，VEGF受体-1(又名flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))，VEGFR-2(又名包含激酶插入区的受体(KDR)；KDR的鼠科类似物被称为胎肝激酶-1(flk-1))，和VEGFR-3(又名flt-4)。KDR和flt-1已经表现出具有不同的信号转导性质(Waltenberger等人，J.Biol.Chem.1994，269，26988)；Park等人，Oncogene，1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞中进行强的配体依赖性酪氨酸磷酸化，而flt-1显示弱的响应。因此，结合于KDR被认为是诱导VEGF介导的生物学反应的全谱的关键要求。

在体内，VEGF在血管发生中起着重要作用，并且诱导血管生成和血管渗透化。VEGF表达失调有助于以异常血管生成和/或高渗透性过程为特征的许多疾病的进展。认为使用一些药物调节VEGF介导的信号转导级联可以提供用于控制异常血管生成和/或高渗透性过程的有用方式。

血管内皮细胞生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)和它们的受体(VEGFR2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管生成的关键调节剂，而且是淋巴血管生成(lymphangiogenesis)的关键调节剂。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大多数肿瘤中表达，主要在瘤生长周期过程中表达，并且经常是以显著增加水平表达。VEGF表达由缺氧、细胞因子、致癌基因例如ras刺激，或者由肿瘤抑制基因失活刺激(McMahon，G.Oncologist 2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell 1993，73，421-424)。

VEGF的生物学活性是通过结合于它们的受体介导的。VEGFR3(也称为Flt-4)主要在正常成年组织的淋巴内皮上表达。VEGFR3功能是新的淋巴管形成所需要的，但是不是维持已有淋巴所需要的。VEGFR3还在肿瘤的血管内皮上被向上调节。最近，已经确定VEGF-C和VEGF-D，VEGFR3的配体，是哺乳动物淋巴血管生成的调节剂。由肿瘤相关淋巴生血管因子诱导的淋巴血管生成可以促进新血管生长成为肿瘤，提供肿瘤细胞进入系统循环的入口。侵入淋巴的细胞可以通过胸导管找到进入血流的通道。肿瘤表达研究已经允许将VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与直接涉及原发肿瘤扩散能力的临床致病因素(例如淋巴结受累、淋巴侵入、二次转移、和无病存活)进行直接比较。在许多情况中，这些研究显示了淋巴血管生成因子表达与原发实体瘤转移的能力之间的统计相关(Skobe，M.等人，NatureMed.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等人，Nature Med.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等人，Nature Med.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等人，EMBO J.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等人，Cancer Res.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等人，Blood 2000，96(2)，546-53)。

缺氧似乎是恶性细胞中VEGF产生的重要刺激源。p38MAP激酶的活化是肿瘤细胞响应缺氧引起VEGF诱导所需要的(Blaschke，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等人，Oral Oncology 2002，35，251-257)。除了其通过调节VEGF分泌涉及血管生成之外，p38MAP激酶促进恶性细胞侵入，并且通过调节胶原酶活性和尿激酶型纤溶酶激活物表达促进不同肿瘤类型的迁移(Laferriere，J.等人，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等人，Cancer Res.2000，60，7156-7162；Huang，S.等人，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等人，Exp.Cell Res.2001，271，344-355)。此外，VEGF活化人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)(Yu，Y.、Sato，D.，J.Cell Physiol 1999，178，235-246)。

VEGF-VEGFR2信号途径已经作为重要的血管生成调节剂得到广泛表征。缺乏VEGFR2(FIk-1)的小鼠几乎完全缺乏维管结构，并且具有极少的内皮细胞(Shalaby等人，Nature，1995，376，62-66)。

VEGF是有效的内皮细胞有丝分裂原，促进生血管萌发，并且增加血管渗透性(在Yancopoulos等人，Nature，2000，407，242中综述)。给药可溶性VEGFR2抑制各种肿瘤的生长(Shirakawa等人，Int J Cancer，2002，99，244；Bruns等人，Cancer，2000，89，495；Millauer等人，Nature，1994，367，576)。类似地，VEGF(Kim等人，Nature，1993，262，841)或VEGFR2(Prewett等人，Cancer Res 1999，59，5209)以及VEGF反义(Saleh等人，Cancer Res1996，56，393)的中和抗体抑制体内肿瘤生长。此外，VEGFR2的小分子抑制剂已经表现出在临床前的异种移植模型中抑制肿瘤生长(在Shepherd和Sridhar，Lung Cancer，2003，41，S63中综述)并且正在临床试验中进行检验。VEGF的单克隆抗体(Avastin^TM)最近被批准与其它抗癌药组合使用，用于治疗晚期结肠癌。

Ang-Tie2信号转导途径还在血管形成中起到关键作用，特别是对于血管的模造和稳定化。Tie2的主要配体，血管生成素样蛋白(Angiopoietin)-1和血管生成素样蛋白-2(Ang1和Ang2)具有不同的活性。尽管Ang1是Tie2激动剂，促进血管成熟和稳定性，而Ang2是部分的Tie2激动剂/拮抗剂，具有依赖于组织和生长因子环境的不同活性(Yancopoulos等人，Nature，2000，407，242)。在VEGF的局部浓度低时，Ang2促进血管退化，而在VEGF浓度高的区域，Ang2诱导血管去稳定作用和分支(Holash等人，ocogene，1999，18，5356)。这后一种情况可能是在活跃的肿瘤血管生成过程中的情况。Ang1已经表现出调节内皮细胞存活(Kwak等人，FEBS，1999，448，249；Bussolati等人，FEBS，2003，9，1159)和迁移(Witzenbichler等人，J.BiolChem，1998，373，18514)。Ang-Tie2信号在肿瘤血管生成中的作用得到包括给药可溶性Tie2的许多异种移植肿瘤研究的支持。在WIBC-9和MC-5人乳房肿瘤(Shirakawa等人，Int J Cancer，2002，99，344)、C26结肠和TS/A乳房肿瘤、R3230AC乳房肿瘤(Lin等人，J Clin Invest，1997，100，2072)、A375v黑素瘤(Siemeister等人，Cancer Res，1999，59，3185)、以及4Tl鼠类乳腺肿瘤和B16F10.9鼠科黑素瘤肿瘤中观察到可溶性Tie2显著抑制肿瘤生长。

FGF-FGFR1信号转导途径在血管生成中的重要作用已经得到充分确定。FGF家族包括从不同基因表达的并且具有不同活性的22个成员(Omitz和Itoh，Genome Biology，2001，2，reviews 3005)。在哺乳动物发育过程中，FGF1和FGF2调节进行血管化的组织中的分支形态发生。给药FGF可以促进缺血性组织中的新血管化(Yanagisawa-Miwa等人，Science，1992，257，1401，Tabata等人，Cardiovasc Res，1997，35，470.)。FGFR1以相似的亲合力结合FGF1和FGF2(Dionne等人，EMBO J，1990，9，2685)。FGF-FGFR1途径还涉及各肿瘤类型中的血管生成。FGF2是前列腺癌(Doll等人，Prostate，2001，49，293)和黑素瘤(Straume and Akslen Am J Pathol，2002，160，1009)中血管生成的关键调节剂。另外，FGFR1的反义靶(Wang和Becker，Nat Med，1997，3，887)或抗-FGF2抗体(Rofstad和Halsor，Cancer Res，2000，60，4932)抑制人黑素瘤的肿瘤生长和血管生成。类似地，可溶性FGFR的表达减少小鼠中自发性胰腺肿瘤的生长(Compagni等人，Cancer Res，2000，60，7163)以及减少异种移植胰腺肿瘤的生长(Wagner等人，Gastroenterology，1998，114，798)。已经报道了FGFR1基因在人乳房肿瘤(Jacquemier等人，Int JCancer，1994，59，373)和膀胱癌(Simon等人，Cancer Res，2001，61，4514)中的超量表达和扩增，而FGFR1的易位引起嵌合激酶活化已经在淋巴瘤(Gausch等人，MoI Cell Biol，2001，21，8129)和慢性骨髓性粒细胞白血病(CML，Demiroglu等人，Blood，2001，98，3778)的骨髓增生异常中得到确定。

FGFR1被FGF活化诱导MAPK/ERK和PI3K/Akt途径。与Ang1(Ang1不是有丝分裂原)相反，FGF通过MAPK/ERK途径刺激细胞增殖(Bikfalvi等人，Endocr Rev，1997，18，26)。FGFR1的活化引起衔接蛋白质FRS2和GRB2的募集，其招募SOS到质膜，引起RAS活化(Kouhara等人，Cell，1997，89，693)。活化的RAS(其随后活化RAF、MEK，然后活化ERK)引起细胞增殖。也有报道p38MAPK的活化涉及FGF诱导的细胞增殖(Maher，J BiolChem，1999，274，17491)。募集GRB2到活化的FGFR1还招募Gab1，其诱导PI3K/Akt途径(Ong等人，MoI Cell Biol，2000，20，979)，并且促进细胞存活。Akt对细胞存活的这种作用部分是通过mTOR和p70^S6K介导的(Gausch等人，MoI Cell，Biol，2001，21，8129)。已经表明FGF对细胞迁移的作用部分是通过ERK活化和c-Fes介导的(在Javerzat等人，Trends inMolecular Medicine，2002，5，483中综述)。

PDGF是基质形成的另一个关键调节剂，其由许多肿瘤以旁分泌方式分泌并且被认为促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞的生长，促进基质形成和血管生成。PDGF最初被确定为猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物(Heldin，C.H.等人，J Cell Sci Suppl，1985，3，65-76)。该生长因子由两个肽链组成，称为A或B链，在它们的主要氨基酸序列中有60％同源性。两个链通过二硫化物交联，而形成由AA、BB或AB同型或杂二聚体组成的30kDa的成熟蛋白质。在血小板中发现高水平的PDGF，并且PDGF由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。另外，PDGF的产生在低氧条件下向上调节，例如在血管化差的肿瘤组织中发现的那些(Kourembanas，S.等人，Kidney Int，1997，51(2)，438-43)。PDGF以高亲合力结合于PDGF受体，该受体是1106氨基酸124kDa跨膜酪氨酸激酶受体(Heldin，C.H.、A.Ostman、和L.Ronnstrand，Biochim Biophys Acta，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR作为同型或杂二聚物链发现，在它们的氨基酸序列中具有30％的总的同源性和在它们的激酶结构域之间具有64％的同源性(Heldin，C.H.等人，Embo J，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit、和FLT3。PDGF受体主要在成纤维细胞、平滑肌细胞、和外膜细胞上表达并且以较小程度在中枢神经系统的施万神经元、肾小球膜、和间质细胞上表达。在结合于受体时，PDGF诱导受体二聚化并且发生酪氨酸残基的自磷酸化和转磷酸化(其增加受体的激酶活性)，并且通过SH2蛋白质结合结构域的活化促进下游效应物的募集。许多信号分子与活化的PDGFR形成复合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶活化蛋白质)(Soskic，V.，等人，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过PI-3-激酶的活化，PDGF活化诱导细胞运动性和迁移的ρ信号途径，并且通过GAP的活化，诱导通过p21-ras活化的有丝分裂发生和诱导MAPK信号途径。

在成年，认为PDGF的主要功能是促进和增加伤口愈合的速率和保持血管内环境稳定(Baker，E.A.和DJ.Leaper，Wound Repair Regen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon、和H.R.Kim，Biochem Biophys Res Commun，2001.282(3)，697-700)。在血小板中发现高浓度的PDGF，并且其是有效的成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞趋化物。除了其在伤口愈合中的作用之外，已知PDGF有助于保持血管的内环境稳定。在新血管发育过程中，PDGF招募血管结构完整性所需的外膜细胞和平滑肌细胞。认为PDGF在肿瘤新血管化过程中起到相似的作用。作为其在血管生成中作用的一部分，PDGF控制间隙流体压力，通过其调节结缔组织细胞和细胞外基质之间的相互作用来调节血管的渗透性。抑制PDGFR活性可以降低间隙压力并且促进细胞毒性药物流入肿瘤，改善这些药物的抗肿瘤效力(Pietras，K.等人，Cancer Res，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等人，CancerRes，2001.61(7)，2929-34)。

PDGF可以通过基质细胞或肿瘤细胞上PDGFR受体的旁分泌或自分泌刺激直接促进肿瘤生长，或者通过受体的重组扩增或者受体的重组活化促进肿瘤生长。超量表达的PDGF可以使人黑素瘤细胞和角化细胞变形(Forsberg，K.等人，Proc Natl Acad Sci USA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，Proc Natl Acad Sci USA，1998.95(3)，1050-5)，人黑素瘤细胞和角化细胞是不表达PDGF受体的两种细胞型，估计使人黑素瘤细胞和角化细胞变形可能通过PDGF对基质形成和诱导血管生成的直接作用进行。肿瘤基质的这种旁分泌刺激在结肠、肺、乳房、和前列腺的癌中也观察到(Bhardwaj，B.等人，Clin Cancer Res，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等人，Mod Pathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C等人，Am J Pathol，1997，151(2)，479-92；Landmark，G.等人，Lab Invest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等人，Cancer Res，1994，54(20)，5455-63)，其中所述肿瘤表达PDGF，但不表达受体。其中分析的肿瘤有很大部分表达配体PDGF和受体的肿瘤细胞生长的自分泌刺激已经在以下所述方面中有所报道：成胶质细胞瘤(Fleming，T.P.等人，Cancer Res，1992，52(16)，4550-3)、软组织肉瘤(Wang，J.、M.D.Coltrera、和A.M.Gown，Cancer Res，1994，54(2)，560-4)以及卵巢(Henriksen，R.等人，Cancer Res，1993，53(19)，4550-4)、前列腺(Fudge，K.、CY.Wang、和M.E.Stearns，Mod Pathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺(Funa，K.等人，Cancer Res，1990，50(3)，748-53)和肺(Antoniades，H.N.等人，Proc NatlAcad Sci U S A，1992，89(9)，3942-6)的癌症。受体的不依靠配体的活化以较小的程度发现，但是已经在其中染色体易位事件形成在Ets样转录因子TEL和PDGF受体之间的融合蛋白的慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)中有所报道。另外，已经在其中不涉及c-Kit活化的胃肠道基质肿瘤中发现PDGFR的活化突变(Heinrich，M.C.等人，Science，2003，9，9)。

某些PDGFR抑制剂会妨碍肿瘤基质发育，并且被认为抑制肿瘤的生长和转移。

在过去的几年中已经批准几种针对各种分子靶的新药用于治疗癌症。伊马替尼是Ab1酪氨酸激酶的抑制剂，并且是批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)的第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂。基于伊马替尼针对胃肠道基质肿瘤(GIST)中活化的受体酪氨酸激酶c-KIT的另外的活性，其随后被批准用于治疗晚期GIST。埃罗替尼为EGFR的小分子抑制剂，其在2004年末批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。索拉非尼，为包括c-Raf和VEGFR2的许多激酶的抑制剂，在2005年12月被批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。最近，在2006年1月，多激酶抑制剂舒尼替尼被批准用于治疗难治疗的或抗性GIST和晚期RCC。这些小分子抑制剂显示，靶向方法对于治疗各种类型的癌症是成功的。

尽管在本领域中有所进步，但是对癌症治疗和抗癌化合物仍有需要。

本文中所述的化合物和组合物，包括其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物例如酯、多晶型物和立体异构形式表现出抗增殖活性和抗生血管活性，因此可用于预防或治疗与过度增殖和血管生成有关的病症。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中

X⁰ 是C或N；

R¹ 是

1.1)苯基或9-10环元素的二环碳环，其中至少一个环是芳族的，R¹任选地带有至多4个取代基，其独立地选自：

1.1.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)OR⁵，其中R⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

1.1.a3)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或OR^7a，其中R^7a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R⁶和R⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁸的环元素，其中R⁸是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.b)-(C₃-C₆)环烷基，其可任选地带有至多2个取代基，其独立地选自：

1.1.b1)卤素；和

1.1.b2)OR⁹，其中R⁹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

1.1.c)OR¹⁰，其中

R¹⁰ 是H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或者(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有(C₁-C₃)单或双烷基氨基；和

1.1.c3)NR¹²R¹³，其中R¹²和R¹³独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹²和R¹³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁴的环元素，其中R¹⁴是H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.d)-C(O)-OR¹⁵，其中R¹⁵是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.e2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.e3)苯基；

1.1.e4)-SO₂CH₃；

1.1.e5)-OR¹⁸，其中R¹⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

1.1.e6)-NR¹⁹R²⁰，其中R¹⁹和R²⁰独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁹和R²⁰可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR²¹的环元素，其中R²¹是H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选被以下基团取代：

1.1.f1)任选被取代的苯基，

1.1.f2)OR²⁴，其中R²⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.f3)NR²⁵R²⁶，其中R²⁵和R²⁶独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R²⁵和R²⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR²⁷的环元素，其中R²⁷是H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.g3)苯基；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.g5)-OR³⁰，其中R³⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

1.1.g6)-NR³¹R³²，其中R³¹和R³²独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R³¹和R³²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR³³的环元素，其中R³³是H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

R³⁵是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选被以下基团取代：

1.1.h1)卤素；

1.1.h2)任选被取代的苯基，

1.1.h3)OR³⁶，其中R³⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.h4)NR³⁷R³⁸，其中R³⁷和R³⁸独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R³⁷和R³⁸可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR³⁹的环元素，其中R³⁹是H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.i)-NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或OR⁴²，其中R⁴²是H或(C₁-C₃)烷基，或者R⁴⁰和R⁴¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁴³的环元素，其中R⁴³是H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.j)卤素；

1.1.k)任选被取代的苯基；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.o)-C(O)-R²⁰⁹，其中R²⁰⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

或

R¹ 是

1.2)5-6元芳族杂环，其包含至多3个独立地选自N、O和S的杂原子；或者8-10环元素的二环杂环，其中至少一个环是芳族的并且包含至多3个独立地选自N、N→O、O和S的部分，和所述二环杂环的任何非芳族环任选地包含至多3个独立地选自O、S、S(O)、S(O)₂和NR⁴⁴的部分，其中R⁴⁴是H或者-(C₁-C₃)烷基；所述R¹杂环任选地带有至多4个取代基，其独立地选自：

1.2.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

1.2.a1)卤素；

1.2.a2)OR⁴⁵，其中R⁴⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷，其中R⁴⁶和R⁴⁷独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^47a，其中R^47a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R⁴⁶和R⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁴⁸的环元素，其中R⁴⁸是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.b)-(C₃-C₆)环烷基，其可任选地带有至多2个取代基，其独立地选自：

1.2.b1)卤素；和

1.2.b2)OR⁴⁹，其中R⁴⁹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

R⁵⁰ 是H；苯基；苄基；-(C₃-C₆)环烷基；或者-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

1.2.c1)卤素；

1.2.c2)OR⁵¹，其中R⁵¹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；和

1.2.c3)-NR⁵²R⁵³，其中R⁵²和R⁵³独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁵²和R⁵³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁵⁴的环元素，其中R⁵⁴是H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.d)-C(O)-OR⁵⁵，其中R⁵⁵是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；

1.2.e2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.e3)苯基；

1.2.e4)-SO₂CH₃；

1.2.e5)-OR⁵⁸，其中R⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

1.2.e6)-NR⁵⁹R⁶⁰，其中R⁵⁹和R⁶⁰独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁵⁹和R⁶⁰可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁶¹的环元素，其中R⁶¹是H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选被以下基团取代：

1.2.f1)任选被取代的苯基，

1.2.f2)OR⁶⁴，其中R⁶⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.f3)NR⁶⁵R⁶⁶，其中R⁶⁵和R⁶⁶独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁶⁵和R⁶⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁶⁷的环元素，其中R⁶⁷是H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；

1.2.g2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.g3)苯基；

1.2.g4)-SO₂CH₃；

1.2.g5)-OR⁷⁰，其中R⁷⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

1.2.g6)-NR⁷¹R⁷²，其中R⁷¹和R⁷²独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁷¹和R⁷²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁷³的环元素，其中R⁷³是H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

R⁷⁵ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选被以下基团取代：

1.2.h1)卤素；

1.2.h2)任选被取代的苯基，

1.2.h3)OR⁷⁶，其中R⁷⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.h4)NR⁷⁷R⁷⁸，其中R⁷⁷和R⁷⁸独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁷⁷和R⁷⁸可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁷⁹的环元素，其中R⁷⁹是H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.i)-NR⁸⁰R⁸¹，其中R⁸⁰和R⁸¹独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^81a，其中R^81a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R⁸⁰和R⁸¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁸²的环元素，其中R⁸²是H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.o)-C(O)-R²¹⁰，其中R²¹⁰是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

R² 是氢；卤素；-(C₁-C₅)烷基，其可任选地带有卤素；或者-O(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

R³ 是氢；卤素；-(C₁-C₅)烷基，其可任选地带有卤素；或者-O(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.a)-(C₃-C₅)环烷基，其可任选地带有卤素或者OR¹⁰⁹，其中R¹⁰⁹是H或(C₁-C₃)烷基；

4.1.b)卤素；

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰是H或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.c3)-S(O)₂CH₃；

4.1.c4)OR¹¹¹，其中R¹¹¹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.1.c5)-NR¹¹²R¹¹³，其中R¹¹²和R¹¹³独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹¹²和R¹¹³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹¹⁴的环元素，其中R¹¹⁴是H或(C₁-C₃)烷基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵ 是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

R¹¹⁶ 是H，任选被取代的苯基，或者-(C₁-C₅)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.1.d4)-NR¹¹⁸R¹¹⁹，其中R¹¹⁸和R¹¹⁹独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹¹⁸和R¹¹⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹²⁰的环元素，其中R¹²⁰是H或(C₁-C₃)烷基；

4.1.e)任选被取代的苯基；或者

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

其中R¹²¹是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹²²，其中R¹²²是H或者-(C₁-C₃)烷基；

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

其中R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹²⁴，其中R¹²⁴是H或者-(C₁-C₃)烷基；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹²⁶，其中R¹²⁶是H或者-(C₁-C₃)烷基，其又是任选被卤素取代的；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷是任选被取代的苯基，或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR¹²⁸，其中R¹²⁸是H或(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.4.d2.1)卤素；

4.4.d2.2)任选被取代的苯基；

4.4.d2.3)-S(O)₂-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d2.4)-OR¹³⁰，其中R¹³⁰是H或者(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.4.d2.5)-NR¹³¹R¹³²，其中R¹³¹和R¹³²独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹³¹和R¹³²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹³³的环元素，其中R¹³³是H或(C₁-C₃)烷基；

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

4.4.d4)NR¹³⁵R¹³⁶，其中R¹³⁵和R¹³⁶独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹³⁵和R¹³⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹³⁷的环元素，其中R¹³⁷是H或(C₁-C₃)烷基；和

j 是1、2或3；

4.5)

其中

X是C或N；

R¹³⁸ 是

4.5.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.5.a1)卤素；

4.5.a2)OR¹³⁹，其中R¹³⁹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

4.5.a3)-NR¹⁴⁰R¹⁴¹，其中R¹⁴⁰和R¹⁴¹独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^141a，其中R^141a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R¹⁴⁰和R¹⁴¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁴²的环元素，其中R¹⁴²是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b)-(C₃-C₆)环烷基，其可任选地带有至多2个取代基，其独立地选自：

4.5.b1)卤素；和

4.5.b2)OR¹⁴³，其中R¹⁴³是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

R¹⁴⁴ 是H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或者(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.5.c1)卤素；

4.5.c2)OR¹⁴⁵，其中R¹⁴⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有(C₁-C₃)单或双烷基氨基；和

4.5.c3)NR¹⁴⁶R¹⁴⁷，其中R¹⁴⁶和R¹⁴⁷³独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁴⁶和R¹⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁴⁸的环元素，其中R¹⁴⁸是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.d)-C(O)-OR¹⁴⁹，其中R¹⁴⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.e5)-OR¹⁵²，其中R¹⁵²是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

4.5.e6)-NR¹⁵³R¹⁵⁴，其中R¹⁵³和R¹⁵⁴独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁵³和R¹⁵⁴可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁵⁵的环元素，其中R¹⁵⁵是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R¹⁵⁷ 是H，任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.f3)NR¹⁵⁹R¹⁶⁰，其中R¹⁵⁹和R¹⁶⁰独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁵⁹和R¹⁶⁰可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁶¹的环元素，其中R¹⁶¹是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.g5)-OR¹⁶⁴，其中R¹⁶⁴是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

4.5.g6)-NR¹⁶⁵R¹⁶⁶，其中R¹⁶⁵和R¹⁶⁶独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁶⁵和R¹⁶⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁶⁷的环元素，其中R¹⁶⁷是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

R¹⁶⁹ 是H，任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.h3)OR¹⁷⁰，其中R¹⁷⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者

4.5.h4)NR¹⁷¹R¹⁷²，其中R¹⁷¹和R¹⁷²独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁷¹和R¹⁷²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁷³的环元素，其中R¹⁷³是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.i)-NR¹⁷⁴R¹⁷⁵，其中R¹⁷⁴和R¹⁷⁵独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^175a，其中R^175a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R¹⁷⁴和R¹⁷⁵可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁷⁶的环元素，其中R¹⁷⁶是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.j)卤素；

4.5.k)任选被取代的苯基；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k 是0、1或2；

4.6)其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.7)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.8)其中

q 是1、2或3；

4.9)其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹⁷⁹，其中R¹⁷⁹是H或任选被卤素取代的(C₁-C₃)烷基；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.e)-SO₂R¹⁸⁰，其中R¹⁸⁰是任选被取代的苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其可被卤素或者-OR¹⁸¹取代，其中R¹⁸¹是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.f)-C(O)R¹⁸²，其中R¹⁸²是任选被取代的苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9.f4)OR¹⁸³，其中R¹⁸³是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.9.f5)-NR¹⁸⁴R¹⁸⁵，其中R¹⁸⁴和R¹⁸⁵独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^185a，其中R^185a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R¹⁸⁴和R¹⁸⁵可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁸⁶的环元素，其中R¹⁸⁶是H或(C₁-C₃)烷基；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

4.9.h)-C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹，其中R¹⁸⁸和R¹⁸⁹各自独立地是H或者-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹⁸⁸和R¹⁸⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁹⁰的环元素，其中R¹⁹⁰是H或(C₁-C₃)烷基；

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹⁹²，其中R¹⁹²是H或(C₁-C₃)烷基；

4.10c)-SO₂R¹⁹³，其中R¹⁹³是苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其两者都可被卤素或者-(C₁-C₃)烷基取代；

4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴，其中R¹⁹⁴是(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.d3)-S(O)₂CH₃；

4.10.d4)OR¹⁹⁵，其中R¹⁹⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.10.d5)-NR¹⁹⁶R¹⁹⁷，其中R¹⁹⁶和R¹⁹⁷独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^197a，其中R^197a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R¹⁹⁶和R¹⁹⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁹⁸的环元素，其中R¹⁹⁸是H或(C₁-C₃)烷基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹，其中R²⁰⁰和R²⁰¹各自独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R²⁰⁰和R²⁰¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR²⁰²的环元素，其中R²⁰²是H或(C₁-C₃)烷基；和

X 是O、S、S(O)、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.11)-C(O)R²⁰⁴，其中R²⁰⁴是任选被取代的苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.c)OR²⁰⁵，其中R²⁰⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.11.d)

4.12)-C(O)-NR²⁰⁶R²⁰⁷，其中R²⁰⁶和R²⁰⁷各自独立地是H或(C₁-C₃)烷基，或者R²⁰⁶和R²⁰⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O和S的环元素，所述烷基或者环任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.c)OR²⁰⁸，其中R²⁰⁸是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

在更优选的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中：

X⁰ 是C或N；

R¹ 是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)OR5，其中R⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

1.1.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.e3)苯基；

1.1.e4)-SO₂CH₃；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.f1)任选被取代的苯基，

1.1.f2)OR²⁴，其中R²⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g3)苯基；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

R³⁵ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选被以下基团取代：

1.1.h1)卤素；

1.1.h2)任选被取代的苯基，

1.1.h3)OR³⁶，其中R³⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

或

R¹ 是

1.2)5-6元芳族杂环，其包含至多3个独立地选自N、O和S的杂原子；所述R¹杂环任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.2.a1)卤素；

1.2.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；

1.2.e3)苯基；

1.2.e4)-SO₂CH₃；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.f1)任选被取代的苯基，

1.2.f2)OR⁶⁴，其中R⁶⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；

1.2.g3)苯基；

1.2.g4)-SO₂CH₃；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.h2)任选被取代的苯基，

1.2.h3)OR⁷⁶，其中R⁷⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

R² 是卤素；-(C₁-C₅)烷基，其可任选地带有卤素；或者-O(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

R¹¹⁶是H，任选被取代的苯基，或者-(C₁-C₅)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.d4)-NR¹¹⁸R¹¹⁹，其中R¹¹⁸和R¹¹⁹独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹¹⁸和R¹¹⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹²⁰的环元素，其中R¹²⁰是H或(C₁-C₃)烷基；或者

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

4.4.d2.4)-OR¹³⁰，其中R¹³⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴是(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；或者

j 是1、2或3；

4.5)其中

X是C或N；

R¹³⁸ 是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

R¹⁴⁴是H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或者(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶是H或(C₁-C₃)烷基；和

R¹⁵⁷是H，任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸是H或(C₁-C₃)烷基，和

R¹⁶⁹是H，任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k 是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.7)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.8)

其中

q 是1、2或3；

4.9)

其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X 是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

在又一优选的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中：

X⁰是C；

R¹是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)OR⁵，其中R⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

1.1.a3)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁶和R⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁸的环元素，其中R⁸是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.a4)咪唑，噻唑，噁唑，吡啶，吡唑，嘧啶，异噁唑，异噻唑，噻吩，或者呋喃；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)咪唑，噻唑，噁唑，吡啶，吡唑，嘧啶，异噁唑，异噻唑，噻吩，或者呋喃；

或者

R¹ 是

1.2)5-6元芳族杂环，其选自咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩和呋喃；所述R¹杂环任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.2.a1)卤素；

1.2.a2)OR⁴⁵，其中R⁴⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷，其中R⁴⁶和R⁴⁷独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R⁴⁶和R⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR⁴⁸的环元素，其中R⁴⁸是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.a4)咪唑，噻唑，噁唑，吡啶，吡唑，嘧啶，异噁唑，异噻唑，噻吩，或者呋喃；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.e5)-OR⁵⁸，其中R⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.g5)-OR⁷⁰，其中R⁷⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)咪唑，噻唑，噁唑，吡啶，吡唑，嘧啶，异噁唑，异噻唑，噻吩，或者呋喃；

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

其中R¹²¹是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者-OR¹²²，其中R¹²²是H或-(C₁-C₃)烷基；

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

其中R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者-OR¹²⁴，其中R¹²⁴是H或-(C₁-C₃)烷基；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

j 是1、2或3；

4.5)

其中

X是C或N；

R¹³⁸是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸是H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k 是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.7)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.8)

其中

q 是1、2或3；

4.9)

其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X 是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³ 是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

在又一优选的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中：

X⁰是C；

R¹是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

或者

R¹ 是

1.2.a1)卤素；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵ 是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

其中R¹²¹是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者-OR¹²²，其中R¹²²是H或者-(C₁-C₃)烷基；

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)其中R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者-OR¹²⁴，其中R¹²⁴是H或者-(C₁-C₃)烷基；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

j 是1、2或3；

4.5)

其中

X是C或N；

R¹³⁸ 是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸是H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k 是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.7)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.8)

其中

q 是1、2或3；

4.9)

其中

R¹⁷⁸是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X 是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中：

X⁰是C或N；

R¹ 是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基；

1.1.b)OR¹⁰，其中R¹⁰是H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或者(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基；

1.1.c)卤素；和

1.1.d)-C(O)-R²⁰⁹，其中R²⁰⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

或者

R¹ 是

1.2.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基；

1.2.b)OR⁵⁰，其中R⁵⁰是H；苯基；苄基；-(C₃-C₆)环烷基；或者-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基；

1.2.c)卤素；和

1.2.d)-C(O)-R²¹⁰，其中R²¹⁰是H或-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.a)卤素；

4.1.b)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰是H或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基

4.1.c)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵ 是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.c1)卤素；和

4.1.c2)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.2)

其中R¹²¹是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者-O-(C₁-C₃)烷基；

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)其中，R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷是任选被取代的苯基，或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；和

4.4.d2.4)-OR¹³⁰，其中R¹³⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴是(C₁-C₃)烷基；或者

4.4.d4)NR¹³⁵R¹³⁶，其中R¹³⁵和R¹³⁶独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

j 是1、2或3；

4.5)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.6)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.7)

其中

q 是1、2或3；

4.8)

其中

R¹⁷⁸ 是

4.8.a)H；

4.8.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.8.c)-SO₂R¹⁸⁰，其中R¹⁸⁰是任选被取代的苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其可被卤素取代；

4.8.d)-C(O)R¹⁸²，其中R¹⁸²是任选被取代的苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.9.d1)卤素；和

4.9.d4)OR¹⁸³，其中R¹⁸³是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.8e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₃)烷基；或者

4.8.f)-C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹，其中R¹⁸⁸和R¹⁸⁹各自独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.9)

其中

R¹⁹¹ 是

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.c)-SO₂R¹⁹³，其中R¹⁹³是苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其两者都可被卤素取代；

4.9.d)-C(O)R¹⁹⁴，其中R¹⁹⁴是(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；和

4.10.d4)OR¹⁹⁵，其中R¹⁹⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

4.9.f)-C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹，其中R²⁰⁰和R²⁰¹各自独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

X 是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.10)-C(O)R²⁰⁴，其中R²⁰⁴是任选被取代的苯基或者-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.10.a)卤素；

4.10.b)任选被取代的苯基；

4.10.c)OR²⁰⁵，其中R²⁰⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.10.d)

4.11)-C(O)-NR²⁰⁶R²⁰⁷，其中R²⁰⁶和R²⁰⁷各自独立地是H或(C₁-C₃)烷基，或者R²⁰⁶和R²⁰⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O和S的环元素，所述烷基或者环任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.c)OR²⁰⁸，其中R²⁰⁸是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

4.11.d)

4.12)卤素；或

4.13)CN；

或者其药用可接受的盐。

在又一优选的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中：

X⁰是C；

R¹ 是

1.1)苯基，其带有1或2个取代基，独立地选自：

1.1.a)甲基；

1.1.b)三氟甲基；和

1.1.c)卤素；

1.1.d)-C(O)-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

或者

R¹ 是

1.2.a)甲基；

1.2.b)三氟甲基；

1.2.c)卤素；和

1.2.d)-C(O)-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

R² 是卤素；

R³ 是氢或者卤素；和

R⁴ 是

4.2)

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

其中，R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；和

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴是(C₁-C₃)烷基；或者

j 是1、2或3；

4.5)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.6)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.7)

其中

q 是1、2或3；

4.8)

其中

R¹⁷⁸是

4.8.a)H；

4.8.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.8.d1)卤素；和

4.8.d4)OR¹⁸³，其中R¹⁸³是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.8e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₃)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；或者其药用可接受的盐。

在具体的实施方案中，本发明包括下式的化合物：

(1)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(2)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲；

(3)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(4)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(5)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(6)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(7)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，6-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(8)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(9)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(10)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(11)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(12)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(13)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(14)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，6-二氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(15)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(16)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(17)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(18)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(19)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(20)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(21)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(22)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(23)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(24)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(25)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(26)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(27)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(28)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(29)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(30)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲；

(31)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(32)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(33)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲；

(34)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(35)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(36)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(37)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-甲氧苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(38)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-甲氧苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(39)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(40)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(41)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(42)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(43)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(44)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)脲；

(45)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2，5-二甲基苯基)脲；

(46)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(47)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-甲基吡啶-2-基)脲；

(48)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲盐酸盐；

(49)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2-叔丁基苯基)脲；

(50)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲；

(51)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(52)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(53)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(54)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(55)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-氟吡啶-2-基)脲；

(56)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(57)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-甲基吡啶-2-基)脲；

(58)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(59)N-(3-乙酰苯基)-N′-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}脲三氟醋酸盐；

(60)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲三氟醋酸盐；

(61)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3，5-二甲基苯基)脲三氟醋酸盐；

(62)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲三氟醋酸盐；

(63)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-氯吡啶-2-基)脲；

(64)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

(65)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(66)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；

(67)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；

(68)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(69)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(70)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-甲氧基吡啶-2-基)脲；

(71)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-乙基吡啶-2-基)脲；

(72)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(6-甲氧基吡啶-2-基)脲；

(73)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(74)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲；

(75)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-乙基苯基)脲；

(76)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；

(77)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(78)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(79)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(80)4-[(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；

(81)N-{4-[4-氨基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(82)4-[(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；

(83)N-[4-(4-氨基-7-{[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(84)N-[4-(4-氨基-7-{[4-(乙磺酰)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(85)N-[4-(4-氨基-7-{[4-(异丙基磺酰)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(86)N-{4-[4-氨基-7-({4-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(87)N-(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(88)N-(5-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}吡啶-2-基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(89)N-(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(90)4-({4-氨基-5-[4-({[(6-溴吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；

(91)N-{4-[4-氨基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(92)N-(4-{4-氨基-7-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(93)N-(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(94)N-[4-(4-氨基-7-{[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(95)N-[4-(4-氨基-7-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(96)4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺(carboxamide)；

(97)4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(98)N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(99)N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]N′(6-溴吡啶-2-基)脲；

(100)N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(101)N-{4-[4-氨基-7-(1-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(102)N-{4-[4-氨基-7-(1-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(103)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基乙酰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(104)N-{4-[4-氨基-7-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(105)N-{4-[4-氨基-7-(羟甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(106)N-[4-(4-氨基-7-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(107)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(108)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(109)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(110)4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯；

(111)N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(112)N-(4-{4-氨基-7-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(113)N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(114)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(115)N-(4-{4-氨基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(116)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(117)N-{4-[7-(1-烯丙基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(118)[4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙酸乙酯；

(119)[4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙酸；

(120)2-[4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺；

(121)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，3-二羟基丙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(122)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(123)4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N-乙基哌啶-1-羧酰胺；

(124)4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N-叔丁基哌啶-1-羧酰胺；

(125)4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N-异丙基哌啶-1-羧酰胺；

(126)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(127)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(128)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(129)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(130)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；

(131)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；

(132)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(3-甲氧苯基)脲

(133)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲；

(134)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

(135)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(136)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(137)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；

(138)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(139)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(140)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲；

(141)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(142)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲；

(143)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；

(144)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(145)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(146)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(147)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(148)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

(149)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(150)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(151)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(152)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3，4-二氯苯基)脲；

(153)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(154)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3-叔丁基苯基)脲；

(155)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲；

(156)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲；

(157)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(158)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3，4-二氯苯基)脲；

(159)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；

(160)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(161)N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(162)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(163)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(164)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2，5-二氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(165)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-甲基苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(166)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(167)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(168)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(169)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(170)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(171)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(172)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(173)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(174)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；

(175)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲；

(176)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(177)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(178)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(179)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(180)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(181)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(182)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(183)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(184)N-[4-(4-氨基-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(185)N-[4-(4-氨基-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2，5-二氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(186)N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(187)N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(188)N-(4-{7-[3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(189)N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(190)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(191)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(192)1-{4-[4-氨基-7-(3-羟丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(193)N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(194)N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(195)N-(4-{4-氨基-7-[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(196)N-{4-[4-氨基-7-(3-硫代吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(197)N-[4-(4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(198)3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；

(199)3-{4-氨基-5-[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；

(200)1-[4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(201)1-(4-{4-氨基-7-[1-(甲磺酰)吡咯烷-3-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(202)1-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(203)3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N，N-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺；

(204)1-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰吡咯烷-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(205)1-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(206)1-[4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(207)1-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(208)3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；

(209)4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺；

(210)4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺；

(211)N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(212)N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(213)N-(4-{4-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(214)N-(4-{4-氨基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(215)N-[4-(4-氨基-7-{2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(216)N-{4-[4-氨基-7-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(217)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(218)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(219)N-{4-[7-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(220)N-{4-[4-氨基-7-(2-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(221)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(222)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

(223)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(224)N-{4-[4-氨基-7-(4-吗啉-4-基丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(225)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(226)N-(4-{4-氨基-7-[2-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(227)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(228)N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(229)N-{4-[4-氨基-7-(1-乳酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(230)N-(4-{4-氨基-7-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(231)N-(4-{4-氨基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(232)N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(233)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(234)N-[4-(4-氨基-7-乙醇酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(235)N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(236)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(237)N-{4-[7-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(238)N-(4-{4-氨基-7-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(239)N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(240)N-(4-{4-氨基-7-[1-(N，N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(241)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(242)N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(243)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(244)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(245)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(246)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(247)4-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺；

(248)N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(249)1-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(250)1-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(251)N-{4-[4-氨基-7-(1-羟基丙-2-烯-1-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(252)N-{4-[4-氨基-7-(1-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(253)N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(254)N-{4-[4-氨基-7-(1，2-二羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(255)N-{4-[4-氨基-7-(1，2，3-三羟基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(256)2-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2-氧基乙基乙酸酯；

(257)N-{4-[4-氨基-7-(溴乙酰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(258)N-(4-{4-氨基-7-[(3-吗啉-4-基丙氧基)乙酰]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(259)N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(260)N-(4-{4-氨基-7-[(2-吗啉-4-基乙氧基)乙酰]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(261)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2，5-二氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(262)N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(263)N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(264)N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(265)4-(4-氨基-5-{3-氯-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯；

(266)N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氯苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(267)N-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(268)N-[4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-(三氟甲基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(269)4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯；

(270)N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(271)4-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯；

(272)N-{4-[4-氨基-7-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(273)4-(4-氨基-5-{2，5-二氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯；

(274)N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2，5-二氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(275)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(276)N-[4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-(三氟甲氧基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(277)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(278)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(279)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(280)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(281)2-({[(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯；

(282)4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(283)N-[4-(4-氨基-7-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(284)N-[4-(4-氨基-7-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-甲基苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(285)N-[4-(4-氨基-7-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(286)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(287)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(288)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(289)N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(290)N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(291)4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(292)4-氨基-5-{3-氟-4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(293)4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(294)4-氨基-5-{2，5-二氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(295)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(296)N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(297)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(298)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(299)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(300)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；或其药用可接受的盐。

在另一优选的实施方案中，本发明提供了以下化合物

(2)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(3)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(4)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(5)N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(6)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(7)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(8)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(9)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(10)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(11)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(12)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(13)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(14)N-(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(15)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(16)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(17)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(18)[4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙酸；

(19)2-[4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺；

(20)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(21)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(22)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(23)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(24)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(25)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(26)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(27)N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2，5-二氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(28)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(29)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(30)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(31)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；

(32)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(33)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(34)N-[4-(4-氨基-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(35)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(36)N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(37)1-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰吡咯烷-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(38)1-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(39)4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺；

(40)N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(41)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(42)N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(43)N-{4-[7-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(44)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

或其药用可接受的盐。

定义

在本文中使用术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也表示单独的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，其根据期望的各种取代基的位置和性质的不同而异。不对称碳原子可作为(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况中产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况中产生非对映体混合物。在某些情况中，可能由于围绕给定键的限制性旋转而存在不对称性，例如邻接指定化合物的两个被取代芳香环的中间的(central)键。环上的取代基也可以作为顺式或反式存在。意在所有这种构型(包括对映体和非对映体)都被包括在本发明范围内。优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的单独的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映体混合物也被包括在本发明范围内。这种物质的纯化和分离可以通过本领域中已知的标准技术完成。

光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物得到，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价的非对映体。适合的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法例如色谱法和/或分步结晶法将它们分离为单独的非对映体。然后从分离的非对映体盐释放光学活性的碱和酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如，手性的HPLC柱)，使用或不使用常规的衍生化，最佳地进行选择以使对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱由Diacel生产，例如，Chiracel OD和ChiracelOJ，以及其它许多，其所有都可以常规选择。使用或不使用衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样地可以通过利用光学活性的起始原料通过手性合成得到。

本发明还涉及本文中公开的化合物的有用形式，例如所有实施例的化合物的可药用盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂合物和前体药物。术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机或有机的酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人，＂Pharmaceutical Salts，＂J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。可药用盐包括通过使起到碱的作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。可药用盐还包括其中主要化合物作为酸起作用并且与适当的碱反应而形成诸如下述的盐的那些，例如，钠、钾、钙、镁、铵、和胆碱(chorine)盐。本领域技术人员另外认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使化合物与适合的无机酸或有机酸通过许多已知方法中的任一种反应来制备。做为选择，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过使本发明化合物与适合的碱通过各种已知方法反应来制备。

本发明化合物的代表性盐包括通过本领域中公知的方法从例如无机酸或有机酸形成的常规的无毒盐和季铵盐。例如，这种酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一烷酸盐。

碱盐包括碱金属盐例如钾和钠的盐，碱土金属盐例如钙和镁的盐，和与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的铵盐。另外，包含碱性氮的基团可以使用以下试剂季铵化，例如低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸酯，如二甲基、二乙基、和二丁基的硫酸酯；和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物；及其它。

用于本发明的术语“溶剂合物”是化合物与溶剂分子配位形成固态或液态复合物的那些化合物形式。水合物是溶剂合物的特定形式，其中的溶剂是水。

术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃原子团，通常具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子，举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基和正己基。

术语“环烷基”是指饱和的碳环基团。优选的环烷基包括C₃-C₆环，举例说明如环丙基、环戊基、和环己基。

术语“烷氧基”是指直链或支链的饱和烃原子团，通常具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子并且通过氧原子结合，举例说明如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”经常以相同含义使用。

术语“烷基氨基”是指具有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的氨基，举例说明如甲氨基、乙胺基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

术语“烷基氨基羰基”是指烷基氨基羰基，具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基，举例说明如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基-羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。

术语“烷基氨基磺酰基”是指氨基磺酰基，在氨基部分上具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基，举例说明如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基-氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。

术语“烷基磺酰基氨基”是指下述的磺酰基氨基，即，在磺酰基氨基部分上有一个烷基取代基，举例说明如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基-磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基和正己基磺酰基氨基。

术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，举例说明如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。

术语“烷氧基羰基氨基”是指在羰基部分上被烷氧基取代的羰基氨基，举例说明如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。

术语“杂芳基”是指具有5到10个、或5或6个环原子和最多4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-或双-环原子团，其中至少一个环是芳香族的。其可以通过环碳原子或环氮原子连接。如果表示双环，在其中一个环是芳香族的，而另一个不是，其可以在任一个环上连接。这种基团的示例性实例为噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、和异喹啉基团。

描述包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环的术语是指芳香族杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑(imidaxole)、噁二唑、1，3，2-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、邻-和对-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，4-噁二嗪、等等。

描述8-10个环成员的双环杂环，其中至少一个环为芳香性的并且包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，和所述双环杂环的任何非芳香族环任选地包含最多三个独立地选自以下的部分：O、S、S(O)、S(O)₂、和NR的术语是指如上所述的双环杂环，其中至少一个环是5-6元芳香族杂环，其稠合于可为芳香的或非芳香的第二个环。在这个第二环是芳香族的时，其还可以任选地包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，并且在这个第二环是非芳香族的时，其可以任选地包含最多三个独立地选自O、S、S(O)、S(O)₂、和NR的部分。

术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的单-或双-环杂环基，其包含3到8个或5到6个环原子和1到3个独立地选自氮、氧和硫、CO、SO和SO₂的杂原子或杂基团，例如四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、或全氢氮杂

基(perhydroazepinyl)。其可以通过环碳原子或环氮原子连接。

术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

其中至少一个环是芳香族的9-10个环成员的二环碳环是诸如茚、isoindene、和四氢萘的化合物。

描述烷基或烷氧基可以任选地带有卤素，或者可以被卤素取代的术语是指该基团可以带有一个或多个卤素，最多为全卤代的。

在叙述基团-NRR的术语中，两个R基团可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其任选地包含选自O、S、和NR^x的环成员，其中R^x表示H或(C₁-C₃)烷基，意思是表示形成基团例如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。

表示叔氨基部分的两个取代基团可以联接并且与它们连接的N原子一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR的环成员的术语，意思是表示形成诸如下述5-6元含氮杂环的可能性，例如吡咯、吡唑、哌嗪、吗啉、哌啶、咪唑、吡咯烷、咪唑烷(imidazolidene)等。

在NR表示为杂环的一部分时，这意味着该N原子是环成员，R是取代基。

叙述包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基的术语是指基团例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁嗪(isoxazine)等。

术语“芳基”是指单环到三环的碳环原子团，其至少一个环为芳香族的，具有通常6到14个碳原子，举例说明如苯基、萘基和菲基。

术语“被取代的苯基”是指具有一个或多个(但是典型地至多三个)独立地选自以下的基团的苯基：卤素；烷基如(C₁-C₃)烷基；烷氧基如O(C₁-C₃)烷基；CN；环烷基；杂芳基；杂环基；氨基；烷基氨基如单-或二-(C₁-C₃)烷基氨基；酰基氨基，其中例如酰基基团为-C(O)(C₁-C₃)烷基或-C(O)苯基烷氧基羰基；CN；NO₂；炔基；烯基；C(O)NH₂；C(O)NH(C₁-C₃)烷基；C(O)N((C₁-C₃)烷基)₂；C(O)NH-苯基；-NHC(O)NH₂；烷基氨基磺酰基；烷基磺酰基氨基；和烷氧基羰基氨基，并且在这些基团中，烷基和苯基可以进一步被卤素取代。

表述苯基可以任选地被卤素取代的术语是指该苯基任选地可以带有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氟、氯、溴和碘，最多为全卤代，但是典型地带有至多三个这种基团。

表述环烷基可以任选地带有卤素或烷氧基的术语意思是表示该环烷基可以带有一个或多个卤素取代基，最多为全卤代，和/或其可以带有一个或多个烷氧基，通常最多为三个。

本领域技术人员理解，在两个杂原子连接于一个脂肪族碳原子时，得到物质通常是不稳定的。因此，在本发明中，在脂族基团带有含两个杂原子的取代基(例如氨基和烷氧基，例如)时，其中杂原子连接于脂族基团，这种包含杂原子的取代基通常需要位于脂肪族物质的不同碳原子上。

表示从化学亚结构或官能团延伸的化学键的横过线末端的波形线表示该亚结构或基团通过该键连接于分子的其余部分。

羰基基团在化学结构或亚结构中表示为C＝O，或在通式中表示为C(O)。

在通过列举组分单元命名多单元官能团时，首先叙述末端的单元，然后叙述相邻的单元，以及其它。这种类型的命名法的实例是“烷基苯基”，其表示烷基位于苯基上，所述苯基又连接到分子的其余部分。反之，术语“苯基烷基”表示苯基位于烷基上，所述烷基又连接到分子的其余部分。另一个实施例为“环烷基烷基”，其表示环烷基连接于烷基，所述烷基又连接到分子的其余部分。

在本文档中，为了简化起见，取代基团的名称通常(但不总是)作为母体化合物的名称给出，而不是使用表示它们作为取代基状态的命名。因此，例如，如果本发明化合物中的取代基是吡啶环，其通常被称为“吡啶”取代基，而不是称为“吡啶基”。在不采用表示取代基状态的命名法并且取代基以其母体的术语命名时，可以从语境明确其作为取代基的状态。

本文叙述的化合物的盐可通过将化合物作为盐酸盐分离得到，所述盐酸盐通过用在适合的溶剂例如THF中的无水HCl处理游离碱来制备。通常，本发明化合物的期望的盐可以在化合物最终的分离和纯化过程中通过本领域已知的方法原地制备。或者，期望的盐可以通过使纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸反应并且分离由此形成的盐分别地进行这两步来制备。这些方法是常规的并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。

如果用作活性化合物，则本发明的化合物优选以或多或少的纯的形式分离，也就是或多或少地不含来自合成过程的残余物。纯度可以通过化学家或药剂师已知的方法测定(主要参见Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.1990，Mack Publishing Group，Enolo)。优选地，化合物为大于99％纯度(w/w)，并且如有必要可以使用大于95％、90％、或85％的纯度。

在本文文件中，为了简化起见，优先使用单数的术语而不是复数术语，但是除非另有说明，单数术语通常意味着包括复数术语。例如，措辞“治疗患者疾病的方法，包括对患者给予有效量的权利要求1的化合物”意思是同时治疗超过一种疾病以及给予超过一种的权利要求1的化合物。

本发明的化合物表现出不可预见的、有用的药理学和药代动力学活性谱。因此，它们适合用作治疗和/或预防人类和动物病症的药物。

本发明化合物的药物组合物

本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物。通过对有此需要的患者给药，可以使用这些组合物实现期望的药理学效果。对于本发明来说，患者是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。可药用载体优选是在与活性成分的有效活性相容的浓度下对患者相对无毒的和无害的载体，使得可归因于载体的任何副作用不会损害活性成分的有利效果。化合物的药学有效量优选是对被治疗的特定病况产生结果或产生影响的量。本发明的化合物可以与本领域公知的可药用载体一起给予，使用任何有效的常规剂量单元形式，包括立即、缓慢和定时释放制剂、经口、非肠道、局部、经鼻、经眼、眼科、舌下、直肠、阴道等。

对于口服给药，化合物可以配制为固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、菱形片、熔融剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、或乳剂，并且可以根据生产药物组合物领域已知的方法制备。固体单位剂型可为胶囊，其可为普通的硬壳或软壳的明胶类型的胶囊，包含例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规的片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉一起制片，并且与如下物质组合：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶，用于帮助片剂在给药之后崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶，用于改善片剂造粒流动性和用于防止片剂材料粘合于片剂冲模和冲孔表面的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸的镁、钙或锌盐，用于增强片剂的美观性和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂、和调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯、或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸氢钙和稀释剂例如水和醇类，例如乙醇、苄醇、和聚乙二醇(polyethylene alcohol)，加入或不加入可药用的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。有多种其它材料可作为包衣存在或用于以其它方式改变剂量单位的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或其二者包衣。

可分散的粉剂和颗粒剂适合于制备水悬浮液。它们在与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物质中提供活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂由上述已经提及的那些举例说明。还可以存在有另外的赋形剂例如上述的甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂(soybean and lecithin)，(3)衍生自脂肪酸和已糖醇酐的酯或偏酯例如单油酸山梨醇酐酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。

油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油诸如例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中配制。油悬浮液还可以包含增稠剂诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

可以使用甜味剂诸如例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这种制剂还可以包含缓和剂、和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、和调味剂以及着色剂。

本发明的化合物也可以非肠道给药，也就是说，皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌肉内、或腹膜内给药，作为化合物的在优选生理学可接受的稀释剂中的可注射剂量，所述生理学可接受的稀释剂具有可为无菌的液体或液体混合物的药物载体，例如水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液；醇类，例如乙醇、异丙醇、或十六醇；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮(glycerol ketals)类例如2，2-二甲基-1，1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚类，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入可药用的表面活性剂，例如皂类或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。

可用于本发明的非肠道制剂的示例性油类为石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的皂类包括脂肪酸的碱金属、铵、和三乙醇胺盐，适合的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓、和烷基胺乙酸盐；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐、和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺、和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐、和2-烷基咪唑啉季胺盐；以及混合物。

本发明的非肠道组合物典型地在溶液中包含约0.5重量％到约25重量％的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使在注射位置的刺激最小化或消除该刺激，这种组合物可以包含具有亲水亲油平衡(HLB)优选为约12到约17的非离子型表面活性剂。表面活性剂在这种制剂中的量优选为约5重量％到约15重量％。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或者可以是具有期望HLB的两种或多种组分的混合物。

用于非肠道制剂的示例性表面活性剂为聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如单油酸山梨醇酐酯和氧化乙烯与由氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加合物。

药物组合物可为无菌的可注射水悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知的方法使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制，诸如例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、和阿拉伯树胶；可为天然存在的磷脂的分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七(乙烯氧基)十六烷醇、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酯、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。

无菌的可注射制剂还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂酯的无菌的可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、和等渗葡萄糖溶液。另外，通常可以使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可以将脂肪酸例如油酸用于制备可注射制剂。

本发明的组合物还可以以栓剂形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在正常温度下为固体但是在直肠温度为液体并且因此可以在直肠中融化以释放药物。这种材料是例如可可脂和聚乙二醇。

用于本发明方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴片”)。这种透皮贴片可用于以可控量提供本发明化合物的连续或间断输注。用于递送药剂的透皮贴片的构建和使用为本领域公知的(参见例如美国专利5,023,252，在1991年6月11日公布，被并入本文作为参考)。这种贴片可以构造为用于药剂的连续递送、脉冲递送、或按需递送。

非肠道给药的控释制剂包括本领域公知的脂质体、聚合物微球体和聚合物凝胶制剂。

期望或需要通过机械递送装置将药物组合物引入到患者中。用于递送药剂的机械输送装置的构建和使用使本领域中公知的。用于例如将药物直接给药到脑的定向技术(Direct techniques)通常包括将药物递送导管置于患者脑室(ventricular)系统中，以绕过血-脑屏障。用于将药剂输送到身体的特定解剖学区域的这种可植入递送系统之一描述在1991年4月30日公布的美国专利5,011,472中。

在必要和期望时，本发明的组合物还可以包含其它常规的可药用配混成分，其通常称为载体或稀释剂。可以使用常规方法制备适合剂型的这种组合物。这些成分和方法包括在以下参考文献中描述的那些，其每个被并入本文作为参考，Powell，M.F.等人，＂Compendium of Excipientsfor Parenteral Formulations＂PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G＂Parenteral Formulationsof Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates(1999)-Part-1＂PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1999，53(6)，324-349；and Nema，S.等人，＂Excipients and Their Use inInjectable Products″PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1997，51(4)，166-171。

可以酌情用于配制预定给药途径的组合物的通常使用的药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状的纤维素和活性炭)；

气雾剂发射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；

抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、酚、苯基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、维生素C钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成的橡胶、聚丙烯酸酯类、聚氨酯类、硅氧烷类、聚硅氧烷类和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水的柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香族糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)

螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C OrangeNo.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、单油酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；

包封剂(实例包括但不限于明胶和醋酞纤维素)

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷脑、橙皮油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油类(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、石蜡油、亲水性石蜡油、白色软膏、黄色软膏、和玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基醇或多羟基醇、一元醇或多元醇、饱和或不饱和的脂肪醇、饱和或不饱和的脂肪酸酯、饱和或不饱和的二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙基酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯水、注射用水、无菌注射用水、和冲洗用无菌水)

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、十八醇、白蜡和黄石蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇类(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9(oxtoxynol 9)、土温80、月桂硫酸钠、和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；

片剂防粘剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩的糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯基吡咯烷酮、和预糊化淀粉)；

片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素和虫胶)；

直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波尔阿克里林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶态氧化硅，玉米淀粉和滑石粉)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊遮蔽剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于carnuba蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张性剂(tonicity agent)(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；和

润湿剂(实例包括但不限于十七(乙烯氧基)十六烷醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药用组合物可以举例说明如下：

无菌的IV溶液：使用无菌的可注射水生产本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且如有必要时进行pH调节。用无菌5％葡萄糖将溶液稀释用于给药1-2mg/mL，并且作为IV输注在约60分钟内给药。

用于IV给药的冻干粉末：可以使用(i)100-1000mg的本发明的期望化合物冻干粉末、(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠、和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。将制剂用无菌的可注射盐水或葡萄糖5％重构为10到20mg/mL的浓度，将其进一步用盐水或葡萄糖5％稀释到0.2-0.4mg/mL，并且作为IV浓注或在15-60分钟IV输注给药。

肌肉内悬浮剂：制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌肉内注射：

50mg/mL的期望的不溶于水的本发明化合物

5mg/mL的羧甲基纤维素钠

4mg/mL土温80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苄醇

硬壳胶囊：通过填充标准两段硬明胶胶囊制备许多单位胶囊，每个填充100mg的粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。

软胶囊：制备活性成分在可消化的油例如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物并且通过排代泵注射到熔融明胶中以形成包含100mg活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并且干燥。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油、和山梨醇的混合物中，以制备可与水混溶的药物混合物。

片剂：通过常规的方法制备许多片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg_胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉、98.8mg乳糖。可以施加适合的含水和无水包衣以增加适口性、改善外观(elegance)和稳定性或延迟吸收。

立即释放片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法生产的固体口服剂型。这些单位在无水条件下口服使用，药物立即溶解和递送。将活性成分混合在包含例如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化为固体片剂或胶囊形片。可以将药物化合物与粘弹性的和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩，以产生设计无需水而立即释放的多孔基体。

治疗过度增殖病症的方法

本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖病症的方法。化合物可以用于使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生凋亡。这种方法包括对有需要的哺乳动物(包括人类)给予有效治疗该病症的量的本发明化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、或酯；等等。过度增殖病症包括但不限于例如，银屑病、瘢痕疙瘩、和影响皮肤的其它增生、良性的前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的远距离转移癌。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤、和白血病。

乳癌的实例包括但不限于侵润性导管癌、侵润性小叶癌、导管原位癌、和小叶原位癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤、小脑和脑的星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤、以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道、和外阴的癌症，以及子宫的肉瘤。

消化道的肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠、和唾液腺的癌症。

泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌、和人乳头状肾癌。

眼部癌症包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有羽层状变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)、和混合的肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌、和非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽的癌症、唇和口腔癌和鳞状细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中枢神经系统的淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、和多毛细胞白血病。

这些病症已经在人类中得到充分表征，但是在其它哺乳动物中还存在有相似的病因学，并且可以通过给予本发明的药物组合物治疗。

如在本文件中通常使用的术语“治疗”或“处理”，是指例如以使疾病或病症例如癌的情况得到对抗、缓和、减少、减轻、改善等为目的而对受试者的处置或护理。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供治疗与异常的激酶活性(例如酪氨酸激酶活性)有关的病症的方法，所述激酶包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、Aurora A、Aurora B、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、Trk B、RET、Src、c-Yes和Fyn。

可以使用有效量的本发明化合物治疗这种病症，包括在上述背景部分中提及的那些疾病(例如，癌症)。虽然如此，这种癌症和其它疾病可以使用本发明的化合物治疗，而无论作用机制和/或激酶与该病症之间的关系如何。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码该激酶的基因或其编码的多肽的任何异常的表达或活性。这种异常活性的实例包括但不限于基因或多肽的过度表达；基因增殖；产生构成性活性或过度活性激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、加入等。

本发明还提供抑制激酶活性的方法，特别是抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、AuroraA、Aurora B、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、Trk B、RET、Src、c-Yes和Fyn的活性，所述方法包括给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物(例如酯)，及其非对映异构体形式。可以在细胞(例如，体外)、或者在哺乳动物受试者(特别是有此需要的人)的细胞中抑制激酶活性。

治疗生血管病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成有关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当的和异位的表达可以对生物体有害。许多病理学状况与局外的血管生长有关。这些包括例如，糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜血管闭塞、和早产儿视网膜病(Aiello等人，New Engl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638)、年龄相关性黄斑变性(AMD；参见，Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)、新血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织形成、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等等。另外，与癌症性和赘生性组织有关的增加的血液供给促进生长，引起肿瘤迅速扩散和转移。此外，新的血管和淋巴管在肿瘤中的生长提供反叛细胞(renegade cell)的排出通道，促进癌症的转移和随后的扩散。因此，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防任何上述的血管生成病症，例如，通过抑制和/或减少血管形成；通过使内皮细胞增殖或血管生成中涉及的其它细胞型得到抑制、阻断、减少、降低等，以及引起这种细胞型的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用于评价可用于治疗过度增殖病症和生血管病症的标准实验室技术、通过关于确定哺乳动物中上述病况治疗的标准毒性检验和标准药理学检验，和通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明化合物的有效剂量。在治疗这些病况的一种时，要给药的活性成分的量可以根据以下考虑而广泛地不同，例如使用的特定的化合物和剂量单位、给药方式、疗程、被治疗的患者的年龄和性别、治疗的病况的性质和严重程度。

要给药的活性成分总量通常为每天约0.001mg/kg到约200mg/kg体重，并且优选每天约0.01mg/kg到约20mg/kg体重。临床上有用的剂量时间表可为每天一到三次到每四周一次剂量给药。另外，其中患者在某一段时间内不接受药物的“给药假期(drug holidays)”可能对药理学效果和耐受性之间的综合平衡有益。单位剂量可以包含约0.5mg到约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次，或者少于一天一次。通过注射给药(包括静脉内、肌肉内、皮下和非肠道注射)和使用输注技术的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选为0.1到200mg，以每天一到四次给药。透皮浓度优选为保持0.01到200mg/kg的日剂量所需的那些。吸入给药方案的平均日剂量优选为0.01到100mg/kg总体重。

当然，对于每个患者特定的最初和继续给药方案根据在场的诊断医生确认的病况和严重程度、使用的特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药的时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等而不同。期望的治疗方法和本发明的化合物或其可药用盐或酯或组合物的剂量给药次数可以由本领域技术人员使用常规治疗试验确定。

联合治疗

本发明的化合物可以作为单独的药剂给药，或者与一种或多种其它药剂联合给药，其中所述联合不会引起不可接受的有害作用。例如，本发明的化合物可与已知的抗过度增殖药剂或其它适应症药物等联合，以及与其混合物和组合联合。

另外的药剂可以是阿地白介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维A酸、别嘌醇、aloprim、帕洛司琼(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、阿拉耐(aranesp)、阿拉宾、三氧化二砷、阿诺新(aromasin)、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、贝他定、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、蓓萨罗丁、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米(bortezomib)、白消安、降钙素、坎帕斯(campath)、卡培他滨、卡铂、卡索地司、西菲松(cefesone)、西莫白介素、盐酸正定霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体、地卡特隆、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇酯、地尼白介素-毒素连接物、甲波尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、艾丽格(eligard)、埃立特(elitek)、艾伦斯(ellence)、艾曼得(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、艾泊根(epogen)、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、微粉化雌二醇制剂(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸酯钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂(ethyol)、依替膦酸、依托泊苷(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、法斯通(farston)、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、氨磷汀(fosteabine)、福莫司汀、氟维司群、伽吗得(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、格拉司琼HCl、组氨瑞林、和美新粉针剂(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、eyrthro-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙(iressa)、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮内瑞林、醋酸亮内瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、纽拉斯特(neulasta)、纽曼格、纽泊根(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、昂丹司琼HCl、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶、派罗欣(Pegasys)、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、毛果芸香碱HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比(rebif)、铼-186依替膦酸盐、利妥西单抗、罗荛愫(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善得定、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂(solu-medrol)、膦门冬酸、干细胞治疗、链佐星、锶-89氯化物、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯(tastolactone)、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、trexall、三甲蜜胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、曲普瑞林双羟萘酸盐、UFT、尿嘧啶核苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物(virulizin)、右雷佐生粉针剂(zinecard)、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素γ-1b、affinitak、氨喋呤、阿佐昔芬、阿索尼尔(asoprisnil)、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、乙酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组按、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽具血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼、米泼昔芬、米诺膦酸盐、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥莫森(oblimersen)、onco-TCS、螺内酯(osidem)、紫杉醇多谷氨酸酯(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-维甲酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇复合物(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林、替法尼泊(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。

可以加入到组合物中的任选的抗过度增殖药物包括但不限于在theMerck Index的第11版(1996，其被并入本文作为参考)中的癌症化学治疗药物方案中列举的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、和长春地辛。

适合与本发明的组合物使用的其它抗过度增殖药物包括但不限于在Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(NinthEdition)(由Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页，(1996)，其被并入本文作为参考)中的已知可用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、erythro羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基密胺、尿嘧啶核苷、和长春瑞滨。

适合与本发明的组合物使用的其它抗过度增殖药物包括但不限于其它抗癌药例如埃坡霉素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和拓扑替康。

通常，将细胞毒性药物和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物联合是用于：

(1)在减少肿瘤生长或甚至清除肿瘤方面产生与单独给予任何药物相比更好的效力，

(2)提供给予化疗剂的更低给药剂量，

(3)在患者中提供产生更好耐受的化疗治疗，产生比使用单独的药物化疗和某些其它合并治疗时观察到的更少的有害的药理学并发症，

(4)提供对哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型的广谱治疗，

(5)在治疗的患者中提供更高的响应速率，

(6)与标准化疗治疗相比，提供治疗患者更久的存活时间，

(7)使肿瘤进展需要更长时间，和/或

(8)与其中其它癌症药物联合产生对抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的药物同样好的效力和耐受性结果。

实验

缩写和简称

本领域有机化学家使用的缩写的详尽列表存在于The ACS StyleGuide(第三版)或the Journal of Organic Chemistry作者指南中。包含在所述列表中的缩写和本领域有机化学家使用的所有缩写都被并入本文作为参考。对于本发明来说，化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook ofChemistry and Physics 67th Ed，1986-87标记的。

更具体地，在本公开中使用以下缩写时，它们具有以下含义：

缩写和简称

¹H-NMR 质子核磁共振谱法

³¹P-NMR 磷-31核磁共振谱法

AcOH 乙酸

(Ac)₂O 乙酸酐

abs 绝对的

aq 含水

ap 约

atm 大气压

br 宽的

BOP 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐

Bu 丁基

ACN 乙腈

Ac₂O 乙酸酐

AcOH 乙酸

得自Celite Corp.的硅藻土商标

CD₃CN 乙腈-d₃

CD₃OD 甲醇-d₄

d 二重峰

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

dd 双二重峰

DIBAL 二异丁基氢化铝

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DMSO-d₆ 二甲基亚砜-d₆

equiv 当量

ES-MS 电喷射质谱法

Et₃N 三乙胺

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

g 克

h 小时

Hex 己烷

HPLC 高效液相色谱法

Hz 赫兹

J NMR耦合常数

KOAc 乙酸钾

L 升

LCMS 液相色谱-质谱

LHMDS 六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazide)

M 体积摩尔浓度

mCPBA 间氯过苯甲酸(meta-Chloroperoxybenzoic acid)

Me 甲基

MeOH 甲醇

mg 毫克

MHz 兆赫

min 分钟

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MPLC 中压液相色谱法

MS 质谱法

Ms 甲烷磺酰基

N 当量浓度

nM 纳摩尔

Pr 丙基

py-BOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐

q 四重峰

Ra-Ni 阮内镍

R_f TLC保留因子

Rochelle’s盐酒石酸钠钾

RPMI Roswell Park Memorial Institute

RT 保留时间

rt 室温

s 单峰

satd. 饱和的

t 三重峰

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TosMIC 甲苯磺酰基甲基异氰化物

TPP 三苯膦

Ts 对甲苯磺酰基

v/v 体积/体积比

v/v/v 体积/体积/体积比

μL 微升

μm 微米

以下实施例中报告的百分比收率是基于以最低的摩尔量使用的起始成分。对空气和湿气敏感的液体和溶液通过注射器或套管转移，并且通过橡胶隔片引入到反应容器中。商品级试剂和溶剂不经进一步纯化使用。术语“减压浓缩”是指在约15mm Hg下使用Buchi旋转蒸发器进行。所有的温度以摄氏温度(℃)报告，未经校正。薄层色谱法(TLC)在预涂层的玻璃基硅胶60A F-254 250μm板上进行。

本发明化合物的结构使用以下方法的一种或多种来确认。

NMR

为每一化合物取得NMR谱并且与所示结构一致。

常规的一维核磁共振谱法使用300或400MHz的Mercury-plus光谱仪进行。样品溶解于氘化的溶剂中。化学位移以ppm刻度记录并且参考适当的溶剂信号，例如对于1H谱，DMSO-d6在2.49ppm、CD3CN在1.93ppm、CD3OD在3.30ppm、CD2Cl2在5.32ppm、和CDCl3在7.26ppm。

GC/MS

电子轰击质谱(EI-MS)使用装备有Hewlett Packard 6890气相色谱仪的Hewlett Packard 5973质谱仪得到，气相色谱仪使用J & W HP-5柱(0.25uM涂层；30m x 0.32mm)。离子源保持为250℃并且以0.34秒每次扫描从50-550amu的扫描波谱。

LC/MS

除非另作说明，所有的保留时间得自LC/MS并且相应于分子离子。使用以下之一得到高压液相色谱-电喷射质谱(LC/MS)：

方法A(LCQ)

Hewlett-Packard 1100HPLC装备有四缸泵，设置为254nm的可变波长检测器、Waters Sunfire C18柱(2.1 x 30mm，3.5μm)、Gilson自动取样器和具有电喷射离子化作用的Finnigan LCQ离子阱质谱仪。根据来源的离子数使用可变的离子计时(ion time)从120-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.018％ TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.5分钟内从10％B到95％B的梯度洗脱，最初保持0.5分钟，最终在95％ B保持0.5分钟。总的运行时间为6.5分钟。

方法B(LCQ5)

Agilent 1100HPLC系统。Agilent 1100HPLC系统装备有Agilent 1100自动取样器、四缸泵、设置为254nm的可变波长检测器。使用的HPLC柱是Waters Sunfire C-18柱(2.1 x 30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂不经分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的Finnigan LCQ DECA离子阱质谱仪。使用阳离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从140-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％ TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.02％ TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.0分钟内从10％ B到90％ B的梯度洗脱，最初保持1.0分钟，最终在95％ B保持1.0分钟。总的运行时间为7.0分钟。

方法C(LTQ)

Agilent 1100HPLC系统。Agilent 1100HPLC系统装备有Agilent 1100自动取样器、四缸泵和二极管阵列。使用的HPLC柱是Waters Sunfire C18柱(2.1 x 30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂以1∶4的分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的Finnigan LTQ离子阱质谱仪。使用阳离子或阴离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从50-800amu扫描波谱。洗脱剂是A：含0.1甲酸的水，和B：含0.1％甲酸的乙腈。使用以1.0mL/min的流率在3.0分钟内从10％ B到90％ B的梯度洗脱，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为8.0分钟。

方法D

Gilson HPLC系统装备有设置在254nm的可变波长检测器、YMC proC-18柱(2 x 23mm，120A)和具有电喷射离子化作用的Finnigan LCQ离子阱质谱仪。根据来源的离子数使用可变的离子计时从120-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％ TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.018％ TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.5分钟内从10％ B到95％ B的梯度洗脱，最初保持0.5分钟，最终在95％ B保持0.5分钟。总的运行时间为6.5分钟。

方法E

Agilent 1100HPLC系统。Agilent 1100HPLC系统装备有Agilent 1100自动取样器、四缸泵和二极管阵列。使用的HPLC柱是Waters Sunfire(2.1 x30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂以1:4的分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的Finnigan LTQ离子阱质谱仪。使用阳离子或阴离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从50-1000amu扫描波谱。洗脱剂是A：含0.1甲酸的水，和B：含0.1％甲酸的乙腈。使用以1.0mL/min的流速在3.0分钟内从10％ B到90％ B的梯度洗脱，最初保持2.0分钟，最终在95％ B保持1.0分钟。总的运行时间为8.0分钟。

制备性HPLC：

制备性HPLC以反相模式进行，典型地使用装备有两个Gilson 322泵、一个Gilson 215自动取样器、一个Gilson二极管阵列检测器、和一个C-18柱(例如YMC Pro 20 x 150mm，120A)的Gilson HPLC系统。使用含0.1％TFA的水作为溶剂A和含0.1％ TFA的乙腈作为溶剂B进行梯度洗脱。在作为溶液注射到柱上之后，化合物典型地用混合溶剂梯度洗脱，例如在15分钟内以25mL/min的流速使用含10-90％溶剂B的溶剂A。通过在254或220nm UV监控收集包含期望产物的级分。

制备性MPLC：

制备性中压液相色谱法(MPLC)通过标准的硅胶“快速色谱”技术进行(例如，Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2923-5)，或通过使用硅胶柱体和装置例如Biotage Flash系统进行。如实验方案中所述的，使用各种洗脱溶剂。

一般的制备方法

在制备用于本发明实施方案的化合物时使用的具体方法取决于期望的特定的化合物。因素例如特定取代基的选择在制备本发明特定化合物的途径选择中起作用。那些因素是本领域技术人员容易识别的。

本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和操作制备。尽管如此，提供以下一般的制备方法以帮助读者合成本发明的化合物，更多详细的特定实施例在以下描述制备实施例的实验部分中提供。

本发明的化合物可以根据常规的和/或如以下公开的化学方法从市售的或可根据常规的惯用化学方法生产的起始原料生产。制备化合物的一般方法如下，并且代表性化合物的制备在实施例中明确地举例说明。

可以用于合成本发明化合物和用于合成在合成本发明化合物时涉及的中间体的合成转化为本领域技术人员已知的或能够理解的。合成转化的汇总可以在编辑物中找到，例如：

J.March.Advanced Organic Chemistry，4th ed.；John Wiley：NewYork(1992)

R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.；Wiley-VCH：New York(1999)

F.A.Carey；R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry，2nd ed.；Plenum Press：New York(1984)

T.W.Greene；P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.；John Wiley：New York(1999)

L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of Complex OrganicMolecules，2nd ed.；University Science Books：Mill Valley，CA(1994)

L.A.Paquette，Ed.The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；John Wiley：New York(1994)

A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，Eds.Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations；Pergamon Press：Oxford，UK(1995)

G.Wilkinson；F.G A.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallic Chemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1982)

B.M.Trost；I.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis；PergamonPress：Oxford，UK(1991)

A.R.Katritzky；C.W.Rees Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1984)

A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.ComprehensiveHeterocylic Chemistry II；Pergamon Press：Oxford，UK(1996)

C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.Comprehensive Medicina lChemistry：Pergamon Press：Oxford，UK(1990)。

另外，合成方法和有关主题的回顾综述包括Organic Reactions，JohnWiley：New York；Organic Syntheses，John Wiley：New York；Reagents forOrganic Synthesis：John Wiley：New York；The Total Synthesis of NaturalProducts，John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis，John Wiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis，Academic Press：San Diego CA；和Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)，Thieme：Stuttgart，Germany。此外，合成转化的数据库包括Chemical Abstracts(其可以使用CAS OnLine或SciFinder检索)、Handbuch der OrganischenChemie(Beilstein)(其可以使用SpotFire检索)、和REACCS。

制备吡咯并三嗪的方法还在公布的美国专利申请No.10/289,010(公布号US 2003-0186982A1)、美国专利6,670,357(美国专利申请10/036,293)、以及WO 2003/042172，WO 2004/009542、WO2004/009601、WO2004/009784、WO2004/013145和WO2005/121147中公开，其全部都被全文并入本文作为参考。

制备本发明化合物的一般方法

还应该理解，起始原料为市售的或者容易地通过本领域中公知的标准方法制备。这种方法包括但不限于本文中列举的转化。

除非另外提及，反应通常在惰性的有机溶剂中进行，所述惰性的有机溶剂在反应条件下不发生变化。这些包括醚类，例如乙醚、1，4-二氧杂环己烷或四氢呋喃；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分；醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。

反应通常在0℃到150℃的温度范围内进行，优选0℃到70℃。反应可以在大气压、加压、或减压(例如0.5到5巴)下进行。通常，它们在空气或惰性气体的大气压力下进行，典型地为氮气。

通式I的本发明化合物可以通过以下反应方案所述的简明的方法制备，或者通过本领域技术人员公知的方法制备。在这些反应方案中，除非另外说明，R¹、R²、R³、R⁴和X⁰的含义与上述那些相同。

反应方案1举例说明通过本领域公知的交叉偶联(Suzuki)从通式1-3相应的溴代化合物制备通式I的化合物的一般方法。由此，用通式1-2的适当地被取代的硼酸酯类(boronates)(G¹＝C(O)NHR¹)耦合通式1-1的溴化物而直接获得通式I的化合物。或者，通式1-1的溴化物与适当取代的硼酸酯类(boronates)(G¹＝H，PG；其中PG是本领域已知的任选的保护基)的耦合获得了通式1-3和1-4的苯胺。如果必要的话，保护基(PG)可以首先通过本领域众所周知的方法来除去(例如，氨基甲酸BOC酯的酸催化除去)。通式1-4的苯胺与通式1-5的异氰酸酯或者通式1-6的氨基甲酸酯的反应，通常在惰性溶剂中，直接得到通式I的化合物。

反应方案1

反应方案2描述了用于制备通式1-2的被取代的硼酸酯类(boronates)的方法，从通式2-1的溴化物开始。由此，2-1与联硼酸频哪醇酯(bis(pincolato)diboron)在本领域众所周知的耦合条件下的反应(步骤A)将直接地提供通式1-2(G¹＝H)的硼酸酯类(boronates)。或者，在如方案1中所述的条件下通式2-1的苯胺的异氰酸酯或氨基甲酸酯(cabamates)的处理将提供通式2-2的溴化物(G¹＝C(O)NHR¹)。另外，通式2-1的苯胺可以用合适的基团(G¹＝PG)来保护，所述基团可以在本领域众所周知的条件下进行合成。通式1-2的硼酸酯类(boronates)(G¹＝PG，C(O)NHR¹)可以由通式2-2的相应溴化物在步骤A中给出的条件下来形成。如果必要的话，通过步骤B中所述的条件，通式1-2的硼酸酯类(boronates)(G¹＝H)可进一步被转化为通式1-2的硼酸酯类(boronates)(G¹＝PG，C(O)NHR¹)。

反应方案2

反应方案3描述了由常用前体3-4制备常用中间体3-5、3-6和3-7。对于形成R⁴的多样性来说，对本领域技术人员来说，常用中间体3-5、3-6和3-7是有用的前体。在酸性条件下用被保护的肼处理市售可得的2，5-二烷氧基四氢呋喃(3-1)提供N-取代的氨基吡咯3-2。在2-位的氰化易受到用试剂如异氰酸氯磺酰酯的处理的影响。然后，保护基(PG)可以通过本领域众所周知的方法来除去(例如，无质子溶剂中的HCl用于除去氨基甲酸BOC酯)，以提供中间体3-3。3-3的环化可以受用甲酰胺衍生物如乙酸甲脒酯等/溶剂如EtOH的处理的影响，从而提供通式3-4的吡咯并三嗪中间体。分化可受在通式3-4的7-位处各种官能团的立体选择(regioselective)亲电加成的影响。在曼尼希条件下处理3-4的化合物，如通过用胺如伯或仲(环状或无环的)胺和甲醛等/溶剂如乙酸等处理，提供通式3-5的化合物。使用路易斯酸如AlCl₃等和酰基氯如乙酰氯等，可以直接地由通式3-4的化合物来制备通式3-6的化合物。在合适的溶剂如DMF等中，用试剂如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲或其它溴化剂溴化3-4，提供3-7。

反应方案3

反应方案4描述了一些途径，其中常用中间体3-7可以被利用来在R⁴位置处提供官能度。在惰性溶剂(例如THF)中用合适的有机金属试剂如正丁基锂等在常用中间体3-7上进行卤素金属交换提供了暂态物质4-1，其可以用各种本领域众所周知的亲电体猝灭。用试剂如DMF等处理4-1提供了醛中间体4-2。用CO₂处理4-1提供了酸中间体4-3。用试剂如氧化乙烯等处理4-1提供了醇中间体4-3。用试剂如Weinreb酰胺如通式4-6的化合物处理4-1提供了通式4-5的被取代的酮。

反应方案4

反应方案5描述了一些另外的途径，其中通过常用中间体3-7可以引入和改变在R⁴位置处的官能度。用合适的金属(例如钯，镍，锌等)使金属插入3-7，提供了暂态物质5-1，其可以与本领域技术人员所熟知的各种试剂耦合。在本领域众所周知的条件下用乙烯基硼酸酯类(boronates)或硼酸如5-2或5-5处理5-1，分别提供了适当被保护的中间体5-3和5-7。或者，在溶剂如DMF等中，在Pd(II)催化剂、Cu(I)助催产剂和胺碱如吡咯烷或三乙胺等的存在下，可以用通式5-4的炔处理5-1，提供通式5-6的化合物。在一氧化碳气氛下还可以用醇处理中间体5-1，提供通式5-8的中间体。

反应方案5

反应方案6描述了通式6-3的化合物的制备，其中G²限定为R⁴的子集，其包括方案3、4和5中所述的中间体。由此，在合适的溶剂如THF等中用溴化试剂如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等处理通式6-1的化合物提供了通式6-2的化合物。在本领域众所周知的条件下金属介导的交叉耦合如Suzuki等提供了通式6-3的化合物。通式6-3的化合物可以是通式I。或者，在通式6-3的化合物中，G²可进一步被设计，如方案7-12中所述的，从而提供R⁴。

反应方案6

反应方案7描述了一些途径，通式7-1的化合物中的醛官能团可以被操作，其中G³定义在方案7中，G¹定义在方案1中。由此，通式7-2的化合物可以由本领域技术人员通过在合适的溶剂如二氯乙烷等中在合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下用胺如伯或仲(环状或无环的)胺处理来制备。或者，通式7-1的化合物可以在合适的溶剂如THF等中用格氏试剂等处理，提供通式7-3的醇。通式7-4的环化化合物还可以通过用异氰化物试剂(例如TosMIC等)处理7-1来合成。由此，在溶剂如THF等中用还原剂(优选地DIBAL-H)处理通式7-1的化合物将提供通式7-5的伯醇。在合适的溶剂如CH₂Cl₂中用试剂如亚硫酰氯等卤化7-5提供通式7-6的α-卤代化合物(X＝Cl，Br或I)。在碱如Hunigs碱等存在下在合适的溶剂如DMF等中用醇并且任选地用催化剂如碘化钾等处理7-6提供了通式7-7的醚。或者，在合适的碱如Hunigs碱等的存在下用胺如伯或仲(环状或无环的)胺处理7-6提供了结构7-2的化合物。

反应方案7

反应方案8描述了一些途径，通式8-1的化合物中的酮官能团可以被操作，其中G³定义在方案7中。由此，在合适的溶剂如THF等中可以用还原剂如DIBAL-H等处理通式8-1的化合物，来提供通式8-3的仲醇。在质子惰性溶剂如THF等中还可通过用格氏试剂处理8-1来形成通式8-3的叔醇。另外，在溶剂如THF中在叔胺的存在下可以用三氟甲基磺酸甲硅烷基酯处理通式8-1的化合物，提供甲硅烷基烯醇醚(silyl-enol ether)。通过用溴化剂如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等处理，化合物可以被转化成通式8-4的化合物。在合适的溶剂如DMF等中并且任选地在催化剂如碘化钾和/或碱如碳酸钾等的存在下，通过用亲核体Nuc处理，通式8-4的化合物可以被转化为通式8-5的化合物，其中Nuc被定义为胺如伯或仲(环状或无环的)胺，或醇或羧酸。通式8-6的任选地被取代的杂环(Y可以独立地是N，O或S)还可以通过用本领域技术人员众所周知的各种亲核体(例如，对于形成噻唑和咪唑来说，分别是硫代酰胺，或甲酰胺)处理8-4来形成。

反应方案8

反应方案9描述了一些途径，通式9-2的酰胺可被合成，其中G³定义在方案7中。中间体9-1可以由本领域技术人员通过方案4或5和/或方案6来合成。羧酸部分可以直接地由中间体4-3或者由源自中间体5-8的酯来合成，其可以在合适的溶剂中在碱性条件(例如NaOH水溶液等)下进行水解。在本领域技术人员熟知的肽耦合条件下用伯和仲(环状或无环的)胺耦合通式9-1的化合物(羧酸)提供了通式9-2的酰胺。

反应方案9

反应方案10描述了10-4的制备，其构成了R⁴的子集，其中伯或仲(环状或无环的)胺通过2、3或4个碳连接在一起并且G³定义在方案7中。通式10-1的化合物包含烯烃或炔部分并且能够以游离醇的形式存在或者受在本领域中是众所周知的保护基(PG)的保护。在催化剂如PtO₂等的存在下10-1的烯烃或炔的加氢提供了通式10-2(n＝2，3)的化合物。或者，通式10-2(n＝1)的化合物可以直接源于中间体4-4。如果必要的话，通过本领域众所周知的方法在此时候可以除去PG。所得的醇的卤化作用可以在无质子溶剂中使用本领域众所周知的试剂(例如四溴化碳和三苯膦，或SOCl₂)来进行，得到通式10-3的化合物。在合适的溶剂如DMF等中并且任选地在催化剂如碘化钾和/或碱如碳酸钾等的存在下伯或仲(环状或无环的)胺的亲核加成提供了通式10-4的化合物。

反应方案10

反应方案11描述了制备通式11-3(R⁴＝未被取代的哌啶或吡咯烷)和11-4(R⁵＝任选地被取代的哌啶或吡咯烷)的化合物，其中G³定义在上述方案7中。在溶剂如乙酸等中在催化剂如PtO₂等的存在下用氢还原11-1的双键提供了通式11-2的环胺。使用本领域众所周知的程序(例如，氨基甲酸BOC酯的酸催化去保护)，11-2的去保护提供了通式11-3的化合物。在合适的碱如氢氧化钠的存在下使通式11-3的化合物与合适的烷基化剂如碳酸乙二酯的反应，提供了通式11-6的化合物。通式11-4的化合物还是通过在溶剂如1，2-二氯乙烷等中用醛如甲醛等和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等处理通式11-3的化合物而制备的。通式11-4的化合物还可以通过在合适的溶剂如THF、二氯甲烷等中在合适的碱如吡啶、碳酸钾、叔胺等的存在下通式11-3的胺与酰化或磺化试剂如酸酐(acyl anhydride)、酰基氯、磺酰氯等的反应来制备。另外，在合适的溶剂如THF等中可以用异氰酸酯或氨基甲酸酯处理通式11-3的胺，提供通式11-4的脲。

反应方案11

反应方案12描述了12-2的化合物的制备，其中R⁴被描述为2-取代的吗啉，其通过亚甲基连接基团来连接并且G³定义在上文方案7中。酮12-1(PG是H或者任选的本领域技术人员众所周知的保护基)能够在氢化物源(例如三乙基硅烷等)的存在下在路易斯酸介导的条件(例如BF₃-OEt₂等)下被直接还原。在这一点上，保护基能够在本领域众所周知的条件下被除去(例如氨基甲酸BOC酯的酸催化除去)。

反应方案12

另外，本发明化合物上的敏感或活性基团可能在上述任一方法过程中需要保护和去保护。保护基通常可以通过本领域众所周知的常规方法被加入和除去(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999))。

为了更好地理解本发明，提出以下实施例。这些实施例只是用于说明的目的，不能将其认为是以任何方式限制本发明的范围。本文中提及的所有出版物都被全文并入本文作为参考。

制备中间体

中间体A：制备吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺

步骤1：制备吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁基酯

在氮气下在90℃加热含肼基甲酸叔丁基酯(100，0.757摩尔)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(108g，0.832摩尔)和2N HCl(10ml)/1，4-二氧杂环己烷(700ml)的搅拌溶液的烧瓶(备有迪安-斯达克分水器)。当反应在数小时内进行时，溶液从浅黄色变为橙色并且开始回流。通过D/S分水器中收集的蒸馏物的量(主要地CH₃OH，2摩尔/1摩尔试剂)监控反应。当甲醇收集达到理论值(50ml)时，通过TLC(二氧化硅凝胶，GHLF，1:3EtOAc/己烷，茚三酮染色)分析样品，证实反应完成。停止加热并且使反应略微冷却，然后添加饱和碳酸氢钠溶液(约25mL)来中和盐酸。使猝灭的混合物滤过烧结-玻璃漏斗并且在真空中浓缩，留下橙色半固体残余物。将残余物悬浮在二乙醚(最小体积)中并且通过吸滤收集几乎无色的固体，用己烷洗涤并且空气干燥，得到60.2g(40％)的产物。分离来自母液的二次物料(second crop)(黄棕褐色固体)：29.0g，(19％)。母液中存在的另外的材料可以通过硅胶色谱法回收以便增加收率。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 10.23(br s，1H)，6.66(t，2H，J＝2.2Hz)，5.94(t，2H，J＝2.2)，1.42(s，9H)；MS：GC/MS(+esi)：m/z＝182.9[MH]⁺

步骤2：制备(2-氰基-吡咯-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯

2L、3颈RB装备有w/搅拌棒、N₂入口、橡胶垫片低温温度计和冰/丙酮冷却浴。将吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁基酯(99.0g，0.543摩尔)添加到反应器，溶解w/无水乙睛(700ml)并且将搅拌溶液冷却至0℃。经由注射器滴加异氰酸氯磺酰酯(49.7mL，0.57摩尔)(保持内部温度低于5℃)；约20分钟后观察到悬浮液。45分钟后，经由滴液漏斗滴加N，N-二甲基甲酰胺(无水的、100mL)(保持内部温度低于5℃)并且反应混合物变成溶液。继续在0℃搅拌45分钟，然后使反应升温至室温；猝灭样品的TLC(二氧化硅凝胶、1:3乙酸乙酯/己烷、UV、茚三酮染色)监控表明反应已经进行至完成。将混合物倒在冰上(约2L)，添加EtOAc(2L)并搅拌。分离各层并且用硫酸镁干燥有机层。使干燥溶液滤过30/40Magnesol的垫，在真空中将滤液浓缩至干燥，然后将残余物溶解在最小体积的二氯甲烷中，在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(0-50％乙酸乙酯)洗脱。将净化的、含产物的级分合并，在真空中浓缩至干燥，得到期望的产物，白色固体，69.8g(62％)。稍微不纯的级分提供了另外的材料，16.8g(15％)，使得总回收量为86.6g，(77％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 7.01(dd，1H，J＝3.0，1.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝4.4，1.7Hz)，6.19(dd，1H，J＝4.2，2.9Hz)，4.88(s，1H，H₂O+NH-)，1.50(br s，9H，HN-BOC)；MS：LC/MS(+esi)，m/z＝207.9[M+H]

步骤3：制备1-氨基-1H-吡咯-2-腈盐酸盐

3L、3颈RB烧瓶装备有机械搅拌器、氮气入口、热电偶/JKEM热控制器、滴液漏斗和冰水冷却浴。添加(2-氰基-吡咯-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯(85g，0.41mol)，用1，4-二氧杂环己烷(400mL)溶解，然后将搅拌的橙色溶液冷却至0℃，从滴液漏斗中慢慢地添加HCl/二氧杂环己烷(4N，820mL，8eq.)，保持内部温度低于5℃。约30分钟后，溶液变混浊，继续在室温搅拌5小时；通过TLC监控反应的完成情况(硅胶，GHLF，1:3EtOAc/己烷，UV；注意：游离碱可能以高R_f斑点的形式被观察到，可能被误解为不完全反应)。用二乙醚(2L)稀释反应混合物，通过吸滤收集沉淀固体，用醚(1L)洗涤。干燥(真空炉，在50℃)得到期望的产物，为50.5g(85％)的棕褐色固体。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 7.05(dd，1H，J＝2.8，1.9Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.8，4.2Hz)，6.13(dd，1H，J＝2.8，4.4Hz)，5.08(s，3H，NH₃ ⁺)；MS：GC/MS，m/z＝108.2[M+H].

步骤4：制备标题化合物

向1-氨基-1H-吡咯-2-腈盐酸盐(50g，0.35mol)/无水乙醇(800ml)的搅拌的悬浮液添加乙酸甲脒酯(181.3g，1.74mol)和磷酸钾(370g，1.74mol)。在78℃(在N₂下)加热悬浮液18小时，然后冷却，过滤，在真空中浓缩至干燥。将残余物与冰水(2L)混合，通过吸滤收集暗灰褐色固体。将滤饼用水洗涤，吸干，(在漏斗上)用热乙酸乙酯溶解固体，渗入收集容器。使深色溶液滤过长的30/40Magnesol柱，将浅黄色滤液在真空中浓缩至干燥，得到黄色调固体(20.6g，44.1％收率)。将所述柱用乙酸乙酯/乙醇洗涤，在真空中浓缩洗涤物，得到另外的材料，10.7g(23％)。用乙酸乙酯萃取含水后处理滤液，随后干燥，Magnesol过滤，浓缩，得到另外的6.3g(14％)的纯化产物，使得总回收量为37.6g(81％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 7.72(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.85(dd，1H，J＝4.5，1.6Hz)，6.64(dd，1H，J＝4.5，2.7Hz)LC/MS(+esi)：m/z＝135.1[M+H].

中间体B：制备7-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺

将含吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(21.0g，0.157mol)/无水DMF(200ml)的搅拌的溶液冷却至-20℃，在约45分钟内按份添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(22.4g，0.078mol)。再搅拌反应(物)45分钟，通过TLC监控完成情况(硅胶，GHLF，5％ CH₃OH/CH₂Cl₂)。添加饱和Na₂SO₃溶液(300mL)，搅拌所得的悬浮液，通过吸滤收集固体。将滤饼用水洗涤，通过抽吸干燥并随后在乙酸乙酯(1L)和5％碳酸钠溶液(1L)之间分配。分离各层，将有机层用新鲜的碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。此外萃取来自后处理的滤液，与主要批料合并，然后滤过Magnesol垫，在真空中浓缩，得到粗制的单溴化物，KRAM 206-3-1，29.9g，90％收率。在热乙酸乙酯(300mL，70℃)中研磨21.5g数量的粗制的单/二溴代产物，提供了无色的固体(12.3g)，其包含仅仅约2％的二溴代的副产物。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 7.84(s，1H)，6.95(d，1H，J＝4.7Hz)，6.71(d，1H，J＝4.7Hz)，4.89(s，3H，-NH₂+H₂O)；MS：LC/MS(+esi)，m/z＝213.1[M+H].

中间体C：5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

搅拌甲醛(7.9ml，10.9g，134mmol)和吗啉(8.0ml，11.7g，134mmol)/乙酸(90mL)溶液20分钟(微放热)。然后添加中间体A(15.00g，112mmol)/AcOH(500ml)溶液并且加热所得的混合物至60℃过夜(注意-溶液随着时间的过去在颜色上变深)。在真空中将反应(物)浓缩，将残余物溶解在EtOAc(约300mL)中，用1N NaOH(pH约10)(约300mL)洗涤。用EtOAc(3X100mL)反萃水相。因为产物是稍微水溶性的并且含水萃取物仍然表现出大的UV，用盐水(1:1)稀释水层，萃取3X100mL EtOAc(注意-在每次萃取后检查水相的pH，用1N NaOH再调节，使得保持在9-10的范围内)。将合并的有机层用盐水(约200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中浓缩，得到黄色固体。粗制材料从10％THF/EtOAc中再结晶，得到19.5g(75％收率)的浅黄色易流动的固体。产物R_f＝0.20，在9:1DCM:EtOH中

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.82(s，1H)，7.73-7.56(br s，2H)，6.84(d，J＝4.5Hz，1H)，6.54(d，J＝4.4Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.52(t，J＝4.5Hz，4H)，2.38(t，J＝4.4Hz，4H)；MS：LC/MS(+esi)RT＝1.01min m/z＝234[M+H]

步骤2.制备标题化合物

在用氮气冲洗的3颈圆底烧瓶中，将吗啉代吡咯并三嗪(8.91g，38.2mmol)溶解在THF(275mL)中。将这一所得的溶液冷却至-78℃(丙酮/干冰)。向其中分别地按4部分(近似相等)添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲30分钟(所用的总量＝5.242g，18.33mmol，0.48当量)。在-78℃再搅拌反应(物)30分钟并且然后用干冰/MeCN浴升温至-45℃，搅拌30分钟。最后，在冰/丙酮浴中使反应(物)升温至-10℃，再将其搅拌30分钟。TLC(9:1 DCM:EtOH)表明主要组分是期望的产物(R_f0.52)，还注意到少量的SM(R_f＝0.20)和/或二溴化物(R_f＝0.58)-通过逆曼尼希(retro-mannich)随后在C--7)溴化而获得的。用饱和Na₂SO₃(30ml)在-10℃使反应猝灭，搅拌30分钟，使反应升温至室温。混合物用EtOAc(300mL)和水(100ml)稀释并且分离。用EtOAc(6X100ml)反萃水相(注意-期望的产物是高度水溶性的)。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在真空中浓缩，得到浅黄色固体。从THF中再结晶粗制材料，得到5.24克的略粉红色易流动的固体。浓缩母液得到了黄色残余物并且从THF中再结晶，得到第二批料(1.73克，总收率为58.5％)的略粉红色材料。产物Rf＝0.52，在9:1 DCM:EtOH中。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.86(s，1H)，6.72(s，1H)，3.75(s，2H)，3.53(t，J＝4.5Hz，4H)，2.38(t，J＝4.3Hz，4H)；MS：LC/MS(+esi)，RT＝0.25minm/z＝311.9[M+H].

中间体D：4-[(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]-哌嗪-2-酮

步骤1：制备4-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-2-酮

在氮气下搅拌仲甲醛(726mg，8.95mmol)和2-氧代哌嗪(1.49g，14.9mmol)/乙酸(35mL)溶液10分钟并随后添加中间体A(1.00g，7.46mmol)。在60℃加热所得的混合物2小时，然后在真空中蒸发，而得到深色油状残余物。用约200ml的EtOAc稀释这种粗制产物，并随后过滤两次，而除去非常深色的固体，其用另外的EtOAc进行清洗，得到橙色滤液，其与饱和NaHCO₃水溶液混合，使得沉淀出米色固体沉淀。通过过滤收集这种材料，用水和EtOAc洗涤，并随后在真空中干燥，而得到纯的4-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-2-酮(948mg，52％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.82(s，1H)，7.6-7.7(bs，3H)，6.86(d，1H，J＝4.8)，6.56(d，1H，J＝4.8)，3.85(s，2H)，3.09(m，2H)，2.91(s，2H)，和2.55(m，2H)；MS LC-MS[M+H]⁺＝247.3和[M+Na]⁺＝275.9，RT＝1.03min.

步骤2：制备标题化合物

在DMF(24mL)中在氮气下搅拌4-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-2-酮(900mg，3.65mmol)的悬浮液，同时经由注射器添加三氟乙酸(0.40mL，5.2mmol)，得到溶液。借助于-20至-30℃的浴冷却，在氮气下搅拌溶液，同时按6部分每5-20分钟添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(470mg，01.65mmol)。取出小等分部分，用MeOH稀释并且通过HPLC分析，表明87区域％产物已经形成，以及约2％随后的副产物被认为是二溴化物。用EtOAc稀释反应混合物并且用约20mL饱和NaHCO₃洗涤。用10％异丙醇/二氯甲烷反萃水相(aqueous)3次。干燥(Na₂SO₄)合并的萃取物并且在真空中蒸发。使用0-10％甲醇/CH₂Cl₂梯度在40g硅胶上色谱分离残余物。合并最佳的级分，蒸发并且用热THF、MeOH和CH₂Cl₂的混合物研磨残余物并随后在冰箱中冷却，然后收集固体，其在真空中干燥而得到纯的4-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-2-酮(724mg，61％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.86(s，1H)，7.71(bs，1H)，6.76(s，1H)，3.84(s，2H)，3.09(m，2H)，2.93(s，2H)，和2.56(t，2H，J＝5.4)；MS LC-MS[M+H]⁺＝325/327(弱)，RT＝1.08min.

中间体E：制备5-(4-氨基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：制备4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲醛(carbaldehyde)

在N₂下在-78℃向中间体B(50mg，0.23mmol)/THF(2ml)溶液中慢慢地添加正丁基锂(0.38mL，0.93mmol)。搅拌15min后，添加DMF(0.10mL，1.4mmol)并且除去干冰浴，使反应(物)升温至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用H₂O猝灭。收集有机(层)，用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到34mg的标题化合物和副产物吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的混合物。混合物经由柱色谱法是不可分离的并且进行下一步反应而无需进一步提纯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.3(-CHO).MS[M+H]⁺＝163.2；LCMS RT＝1.11min.

步骤2：制备7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

向4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲醛(carbaldehyde)(235mg，1.45mmol)/1，2-二氯乙烷(5ml)中添加吗啉(0.25mL，2.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(611mg，2.9mmol)。在N₂下在室温搅拌反应混合物16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭，随后用CH₂Cl₂萃取。用Na₂SO₄干燥有机相，浓缩并且经由柱色谱法纯化(5:95v/v CH₃OH-CH₂Cl₂)，得到66mg的标题化合物(收率20％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.80(s，1H)，7.62(br，2H)，6.83(d，J＝4Hz，1H)，6.52(d，J＝4Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.51(t，J＝4Hz，4H)，2.37(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝234；LCMS RT＝1.00min.

步骤3：制备5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

在-20℃向7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(562mg，2.40mmol)/THF(19mL)溶液中分三部分添加1，3-二溴-5，5-二甲基四氢咪唑-2，4-二酮(344mg，1.2mmol)。在-20℃搅拌反应(物)3小时。完成后，用饱和Na₂SO₃水溶液使反应猝灭并且使其升温至室温。用乙酸乙酯萃取粗制品。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。所得的粗制品经由柱色谱法(95:5v/v CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到600mg的标题化合物，为黄色固体(收率79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.84(s，1H)，6.71(s，1H)，3.74(s，2H)，3.51(t，J＝4Hz，4H)，2.37(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝312；LCMS RT＝1.04min.

步骤4.制备标题化合物

使中间体C(100mg，0.32mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(210mg，0.96mmol)、2M Na₂CO₃(0.48mL，0.96mmol)和四(三苯膦)钯(37mg，0.03mmol)/1，2-二甲氧基乙烷(2ml)的混合物脱气并且填充N₂，在N₂下在80℃加热16小时。冷却至rt后，在CH₂Cl₂和水之间分配反应混合物。用CH₂Cl₂萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。浓缩粗制品而得到粗制产物，为黄色油。所得的粗制油经由柱色谱法(95:5v/v CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到52mg的标题化合物(收率50％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.83(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，6.63(d，J＝9Hz，2H)，6.49(s，1H)，5.24(s，2H)，3.78(s，2H)，3.51(t，J＝4Hz，4H)，2.41(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝324.9；LCMS RT＝1.00min.

中间体F：5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：制备{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}氨基甲酸叔丁基酯

向中间体C(500mg，1.6mmol)/二氧杂环己烷(30ml)和2N Na₂CO₃(30ml)溶液中添加中间体P(576mg，1.68mmol)。使溶液脱气并且反填充N₂。添加四(三苯膦)钯(185mg，0.16mmol)并且加热反应混合物至80℃过夜。将反应(物)冷却至室温并且用EtOAc(100ml)稀释。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(洗脱液梯度1-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化产物，而得到{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-苯基}氨基甲酸叔丁基酯(1.9g，4.29mmol)，为白色粉末，收率92％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.80(s，2H)，3.54(m，4H)，2.43(m，4H)，1.46(s，9H)；MS[M+H]⁺＝442.8；LCMS RT＝2.18.

步骤2.制备标题化合物

向氨基甲酸叔丁基酯(510mg，1.15mmol)/CH₂Cl₂(10ml)的浆液中添加TFA(5ml)。反应混合物立即变成均质的并且将其搅拌1h。将反应混合物倒入1N NaOH水溶液(100ml)中并且用EtOAc(100ml)萃取。用Na₂SO₄干燥有机层并且在真空中浓缩，而得到标题化合物(392mg，1.14mmol)，收率99％。立即使用产物而无需进一步提纯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.86(s，1H)，7.07(dd，J＝12，2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.82(dd，J＝9.4，8Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.29(s，2H)，3.79(s，2H)，3.54(m，4H)，2.43(m，4H).

中间体G：5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

通过用硫代吗啉1，1-二氧化物代替吗啉，使用制备中间体F所用的程序来制备标题化合物。

中间体H：制备[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯

用氯甲酸苯基酯(17.81mL，141.5mmol)和吡啶(22.85mL，283mmol)处理市售可得的2-氨基-4-三氟甲基吡啶(20.86g，128.7mmol)/250mL CH₂Cl₂溶液。在添加吡啶期间，黄色沉淀形成并且观察到可观的放热。0.5小时后，用1L Et₂O稀释均相反应(物)并且用1N硫酸氢盐缓冲液(pH＝2)和饱和NaHCO₃洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，蒸发，得到灰色固体。用Et₂O:己烷(1:5)研磨得到标题化合物，为棉状白色晶体(33.5g，92％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.28(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(bs，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.22-7.31(m，3H)；MS[M+H]⁺＝283.1；LCMS RT＝3.51.

中间体I：制备4-{[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

步骤1：制备4-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

通过用哌嗪-1-羧酸叔丁基酯代替吗啉，使用制备中间体C，步骤1所用的程序来制备4-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.81(s，1H)，7.63(br，2H)，.6.83(d，J＝4Hz1H)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，5.74(s，1H)，3.99(s，2H)，3.39-3.34(m，4H)，2.35-2.30(m，4H)，1.97(s，3H)；MS[M+H]⁺＝333.0；LCMS RT＝1.16min.

步骤2：4-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

在-20℃(IPA和干冰)向4-(4-氨基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(252mg，0.758mmol)/THF(8ml)溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基-四氢咪唑-2，4-二酮(108mg，0.379mmol)。在-20℃搅拌反应(物)4小时。除去溶剂后，使用4％甲醇/二氯甲烷通过硅胶柱纯化残余物，获得209mg(67％)的期望的产物。

¹H-NMR(CD₂Cl₂)δ 7.81(s，1H)，7.23(s，1H)，6.61(s，1H)，3.86(s，1H)，3.41(t，J＝2.4，4H)，2.48(s，4H)，1.43(s，9H)MS[M+H]⁺＝410.9；LCMS RT＝1.87min

步骤3：制备标题化合物

通过用4-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯代替中间体C，使用制备中间体E，步骤4所用的程序来制备4-{[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。

中间体J：制备7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-5-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：制备7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

通过用N-乙酰哌嗪(piperizine)代替吗啉，使用制备中间体C，步骤1所用的程序来制备7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.81(s，1H)，7.63(br，2H)，.6.83(d，J＝4Hz1H)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，5.74(s，1H)，3.99(s，2H)，3.39-3.34(m，4H)，2.35-2.30(m，4H)，1.97(s，3H)；MS[M+H]⁺＝275.1；LCMS RT＝1.02min.

步骤2：制备7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

通过用7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，使用制备中间体C，步骤2所用的程序来制备7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.82(s，1H)，6.72(s，1H)，3.81(s，2H)，3.42-3.38(m，4H)，2.45-2.40(m，4H)，1.95(s，3H)；MS[M+H]⁺＝354.9；LCMS RT＝1.10min.

步骤3：制备(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯

通过用7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体C，使用制备中间体F，步骤1所用的程序来制备(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯。

MS[M+H]⁺＝483.9；LCMS RT＝2.15min.

步骤4：制备标题化合物

向(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯(320mg，0.62mmol)/CH₂Cl₂(8ml)溶液中添加TFA(3ml)并且在室温搅拌3小时。将反应混合物部分蒸发，添加乙酸乙酯(10ml)，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩，经由柱色谱法(95:5，v/v，CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到74mg的标题化合物(收率30％)。

¹H-NMR(CH₃OH-d₄)δ 7.85(s，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.66(s，1H)，4.00(s，2H)，3.60-3.50(m，4H)，2.63-2.55(m，4H)，20.6(s，3H)；MS[M+H]⁺＝383.9；LCMS RT＝1.10min.

中间体K：制备5-(4-氨基-3-甲氧苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：制备{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}氨基甲酸叔丁基酯

通过用中间体BV代替中间体X([2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯)并且用1，4-二氧杂环己烷代替1，2-二甲氧基乙烷，使用制备中间体F，步骤1所用的程序来制备{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}氨基甲酸叔丁基酯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，2H)，3.53(t，J＝4Hz，4H)，2.42(t，J＝4Hz，4H)，1.41(s，9H).；MS[M+H]⁺＝455.0；LCMS RT＝2.44min.

步骤2：制备标题化合物

向{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.22mmol)/CH₂Cl₂(4mL)溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)并且在室温搅拌3小时。将反应混合物部分蒸发，添加乙酸乙酯(10ml)，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到80mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.84(s，1H)，6.84(d，J＝2Hz，1H)，6.84-6.68(m，2H)，6.55(s，1H)，4.87(s，2H)，4.01-3.99(m，5H)，3.53(t，J＝4Hz，4H)，2.42(t，J＝4Hz，4H).

中间体L：制备5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

通过用中间体BU代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺并且用甲苯代替1，2-二甲氧基乙烷，使用制备中间体E，步骤4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.82(s，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.50(d，J＝2Hz，1H)，6.42(d，J＝8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.78(s，2H)，3.53(t，J＝4Hz，4H)，2.41(t，J＝4Hz，4H)，1.97(s，3H)；MS[M+H]⁺＝338.9；LCMS RT＝1.01min.

中间体M：制备N-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲

向1，2-二氯乙烷(80ml)溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(5.00g，22.82mmol)并且将其搅拌直到完全溶解。向该溶液中以一部分(in one portion)添加异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯(4.92g，23.96mmol)。在室温搅拌该溶液过夜，然后滤出所获得的固体。用1，2-二氯乙烷清洗。通过浓缩母液获得产物的二次物料(second crop)，在20ml的1，2-二氯乙烷中搅拌，过滤并且用1，2-二氯乙烷清洗。所获得的白色晶体的总量是9.56g(22.54mmol，98.8％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.30(s，1H)，8.92(s，1H)，8.60(d，J＝5.0Hz1H)，7.60(d，J＝6.8Hz，2H)，7.51-7.46(m，3H)，7.4-7.36(br m，1H)，1.26(s，12H)；MS[M+H]⁺＝425LCMS RT＝4.11min.

中间体N：制备N-[2-氯-5-(三氟-甲基)苯基]-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲

通过用异氰酸2-氯-5-三氟甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备中间体M所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.71(s，1H)，8.63(m，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝6.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz1H)，1.26(s，12H)；MS[M+H]⁺＝441LCMS RT＝4.38min

中间体O：制备N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1.制备N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向1，2-二氯乙烷(100ml)溶液中添加4-溴-2-氟苯胺(5.00g，26.31mmol)并且将其搅拌直到完全溶解。向该溶液中以一部分(in one portion)添加异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯(5.67g，27.63mmol)。在室温搅拌该溶液过夜，然后滤出所获得的固体。用1，2-二氯乙烷清洗若干次(总共15ml)。通过浓缩母液获得产物的二次物料(second crop)，在20ml的1，2-二氯乙烷中搅拌，在搅拌下加热至回流，冷却至室温，过滤，和用1，2-二氯乙烷清洗。所获得的白色固体的总量是10.13g(25.64mmol，97.4％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.37(s，1H)，9.23(s，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz1H)，8.15(t，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.50(dd，J＝8.9，2.21H)，7.48(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)；LCMS RT＝4.22min.

步骤2：制备标题化合物

向1，4-二氧杂环己烷(60ml)溶液中添加N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(10.00g，25.31mmol，中间体B)并且在氮气下将其搅拌。滴加DMF直到溶液是均匀的。使反应脱气3X。向该溶液中以一部分(inone portion)添加联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(7.71g，30.37mmol)。使反应脱气5X。然后以一部分(in one portion)添加乙酸钾(7.45g，75.92mmol)。再使反应脱气3X。向该多相反应中添加1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁二氯化钯(925mg，1.26mmol)。使反应脱气5X并随后加热到80℃并且在适当温度将其搅拌过夜。使反应(物)滤过薄的二氧化硅垫而除去固体并随后经由快速柱(flash column)使用15:1-5:1Hex:EtOAc的梯度进行纯化，获得12.24g，白色固体。(109％收率，27.68mmol，本身所用的)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.46(s，1H)，9.33(s，1H)，8.63(d，J＝7.4Hz1H)，8.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.35(br m，4H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝443；LCMS RT＝4.31min.

中间体P：制备[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯

步骤1：制备(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯

在水浴中向THF(400mL)溶液中添加4-溴-2-氟苯胺(50g，263.13mmol)。在1小时内，向该溶液中滴加1M双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠/THF的溶液(526ml)。将重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)溶解在100ml的THF中并且将其滴加至反应烧瓶。在rt搅拌2小时。现在将反应溶液倒入1.2L的饱和碳酸氢钠中并且进行搅拌。添加1.2L的二乙醚并且进行萃取。再用二乙醚萃取2X(每次500ml)并且合并有机物。洗涤有机物：水2X、盐水1X，分离，用硫酸钠干燥有机物，过滤并且去除溶剂，获得65.6g(85.9％，226.10mmol)橙色蜡状固体，其是本身所用的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.08(s，1H)，7.58(t，J＝8.5Hz1H)，7.49(dd，J＝10.4，2.4Hz2H)，7.32-7.29(m，1H)，1.45(s，12H)；LC RT＝3.77min

步骤2：制备标题化合物

通过用(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯(41g，141.31mmol)代替N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，使用制备中间体O，步骤2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.16(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz1H)，7.41(d，J＝8.1Hz1H)，7.31(d，J＝11.3Hz1H)，1.45(s，9H)，1.27(s，12H)；LC RT＝4.25min

中间体Q：制备N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)-苯基]-脲

向4-溴-2-氟苯胺(3.0g，15.8mmol)/THF(15ml)溶液中添加1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(3.55g，18.9mmol)。在室温下搅拌反应(物)过夜。固态产物存在于反应容器中。通过添加1:2醚/己烷将产物进一步沉淀。通过过滤收集固体，在高度真空下干燥，获得纯化的标题化合物，60％收率。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.44(s，1H)，8.76(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(t，J＝8.7，1H)，8.05(s，1H)，7.64-7.37(m，5H)；MS[M+H]⁺＝378.9，LCMS RT＝3.92min.

步骤2：制备标题化合物

以固体形式添加乙酸钾(1.56g，15.9mmol)和联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.35g，5.3mmol)至烧瓶，然后置于N₂下。然后添加N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲(2.0g，5.3mmol)/DMSO(30ml)至烧瓶。使用高真空使反应(物)通过三次排空-填充循环，然后(充)氮气。添加Pd(dppf)₂Cl₂CH₂Cl₂(0.129g，0.159mmol)。此外，将反应(物)放置在真空条件下，然后覆盖以氮气。在80℃加热反应(物)，直到TLC显示完全消耗起始的溴化物(大约90分钟)。将反应(物)冷却至室温。添加EtOAc，然后在EtOAc和饱和碳酸氢盐水溶液之间分配反应。将有机层用盐水洗涤7次以便除去DMSO。然后用Na₂SO₄干燥所述材料并且在真空条件下浓缩。使用洗脱液(0-30％ v/v EtOAc/己烷)，色谱分离残余物。这样获得了纯的产物，73％收率。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.52(s，1H)，8.85(s，1H)8.27(t，J＝8.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.56-7.37(m，5H)，1.31(s，12H)；MS[M+H]⁺＝425.3，LCMS RT＝4.24min.

中间体R：制备N-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

以固体形式添加乙酸钾(3.54g，36.1mmol)和硼酸酯类(boronates)(3.36g，13.2mmol)至烧瓶，然后置于N₂下。然后添加4-溴-2，6-二氟苯胺(2.50g，12.0mmol)/DMSO(30ml)至烧瓶。使用高真空使反应(物)通过三次排空-填充循环，然后(充)氮气。添加Pd(dppf)CH₂Cl₂(0.129g，0.159mmol)。此外，将反应(物)放置在真空条件下，然后覆盖以氮气。在80℃加热反应(物)，直到TLC显示完全消耗起始的溴化物(大约90分钟)。将反应(物)冷却至室温。添加EtOAc，然后在EtOAc和饱和碳酸氢盐水溶液之间分配反应。将有机层用盐水洗涤7次以便除去DMSO。然后用Na₂SO₄干燥所述材料并且在真空条件下浓缩。使用洗脱液(0-100％ v/v CH₂Cl₂/己烷)色谱分离残余物。获得了纯的产物，62％收率。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.03(dd，J＝6.6Hz，1.8Hz，2H)，5.76(s，2H)1.26(s，12H)；MS[M+H]⁺＝256.3，LCMS RT＝3.30min；R_f＝0.37在40％CH₂Cl₂/己烷中.

步骤2：制备标题化合物。

向2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.300g，1.18mmol)/THF(2ml)溶液中添加1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(0.314g，1.53mmol)。在45℃搅拌反应(物)过夜。固态产物存在于反应容器中。通过添加1:3醚/己烷将产物进一步沉淀。通过过滤收集固体，在高度真空下干燥，获得纯化的标题化合物，71％收率。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.03(dd，J＝6.6，1.8Hz，2H)，5.76(s，2H)，1.26(s，12H)；MS[M+H]⁺＝461.2，LCMS RT＝4.11min.

中间体S：制备N-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：制备N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

将4-溴-2，6-二氟苯胺(0.300g，1.44mmol)称重装入小瓶中，添加THF(3mL)。以固体形式添加中间体H(407mg，1.44mmol)，随后TEA(0.437g，4.37mmol)。盖上小瓶并且在60℃加热反应(物)过夜。通过添加己烷，使产物沉淀。用2:1己烷/醚清洗固体，得到纯化产物(66％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.0(s，1H)，9.27(s，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55(m，2H)7.37(m，1H)，MS[M+H]⁺＝396.0，LCMS RT＝3.62min.

步骤2：制备标题化合物

使用用于制备中间体Q的程序的步骤2，通过用N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替溴化物，制备标题化合物。以粗制的形式使用材料，因此没有记录分离后的收率。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.99((s，1H)，9.39(s，1H)，8.54(m，1H)，7.94(s，1H)，7.44-7.11(m，3H)，1.29(s，12H)；MS[M+H]⁺＝444.1，LCMS RT＝4.01min.

中间体T：制备N-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：制备2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

按照用于制备中间体S的程序的步骤1，通过用4-溴代-2，5-二氟苯胺代替溴化物，制备2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.03(dd，J＝11.7Hz，5.4Hz，1H)，6.38(dd，10.8Hz，3.9Hz，1H)，5.91(s 2H)1.22(s，12H)；MS[M+H]⁺＝256.3，LCMS RT＝3.13min.

步骤2：制备标题化合物。

使用用于制备中间体S的程序的步骤1，通过用2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺替换苯胺，制备N-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；10.25(s，1H)，8.55(m，1H)，8.15-7.97(m，2H)7.47-7.23(m，3H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝444.1，LCMS RT＝4.01min.

中间体U：制备N-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：制备3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

按照用于制备中间体R的程序的步骤1，通过用4-溴-3-氟苯胺代替溴化物，制备3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.24(t，J＝4.81H)，6.31(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝12.3Hz，2.4Hz，1H)5.81(s，2H)，1.22(s，12H)；MS[M+H]⁺＝238.4，LCMS RT＝3.07min.

步骤2：制备标题化合物

使用用于制备中间体S的程序的步骤1，通过用3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺替换苯胺，制备N-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ；10.0(s，1H)9.80(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.56-7.18(m，4H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝426.1，LCMS RT＝4.04min.

中间体V：制备5-溴-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：制备3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-2-炔-1-醇

向7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(10.0g，46.9mmol)/无水DMF(78mL)和三乙胺(47mL)的脱气溶液添加四(三苯膦)钯(O)(2.17g，1.88mmol，0.04eq)和溴化铜(I)二甲硫醚络合物(0.77g，3.75mmol，0.08eq)。用N₂脱气5分钟后，添加炔丙醇(8.2mL，140.8mmol，3.0eq)，在90℃搅拌反应混合物6h。用5％ NH₃水溶液/饱和NH₄Cl水溶液使反应猝灭。将水层用EtOAc洗涤(1X)，随后25％ iPrOH/DCM(3X)。用MgSO₄干燥合并的有机层，滤过硅藻土垫，在减压下浓缩。通过MPLC(用5％EtOH/DCM洗脱)纯化粗产物。由EtOAc研磨，得到4.75g(53.8％)的期望的产物，黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.89(s，1H)，7.88(宽s，2H)，6.85(dd，2H)，5.39(t，1H)，4.36(d，2H)；MS LC-MS[M+H]⁺＝189，RT＝1.08min.

步骤2：制备3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-1-醇

将钯/碳(474mg，10wt％)置于惰性气氛下并且悬浮在EtOH(15mL)中。添加溶于2:1v/v EtOH/THF中的3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-2-炔-1-醇(4.74g，25.2mmol)的溶液。将反应混合物置于H₂气氛下(1大气压)并且搅拌过夜。使所得的混合物滤过硅藻土(

)垫并且在减压下浓缩溶剂。由EtOAc/己烷研磨，得到4.64g(95.8％)的期望的产物，为灰白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.77(s，1H)，7.54(宽s，2H)，6.78(d，1H)，6.39(d，1H)，4.50(t，1H)，3.43(q，2H)，2.84(t，2H)，1.74-1.82(m，2H)；MS LC-MS[M+H]⁺＝193，RT＝1.06min.

步骤3：制备3-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-1-醇

在-50℃按份向3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-1-醇(5.40g，28.09mmol)/无水DMF(56mL)溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.96g，13.9mmol，0.50eq)。将反应混合物升温至0℃并且在0℃搅拌2小时。用水猝灭反应混合物并且倒入EtOAc中。将有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。由DCM结晶，得到6.54g(85.9％)的期望的产物，为米色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.83(s，1H)，6.61(s，1H)，4.52(宽s，1H)，3.41(t，2H)，2.83(t，2H)，1.75-1.77(m，2H)；MS LC-MS[M+H]⁺＝271/273，RT＝1.40min.

步骤4：制备5-溴-7-(3-溴丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

在0℃向3-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-1-醇(1.20g，4.43mmol)/无水THF(22mL)溶液中添加四溴化碳(1.62g，4.87mmol，1.1eq)和三苯膦(1.16g，4.43mmol，1.0eq)。5分钟后，取出冰浴并且在rt搅拌反应混合物1小时。然后添加另外的0.1当量的四溴化碳(0.15g，0.44mmol)和三苯膦(0.12g，0.44mmol)。在环境温度再搅拌反应(物)1小时，然后将其过滤而除去一些固体，其用一些THF进行清洗。在减压下浓缩合并的滤液和清洗物而得到粗产物，在蒸发最佳级分(其由55-65％ EtOAc洗脱)后，其通过MPLC在120g的硅胶(用0-100％ EtOAc/己烷的梯度洗脱)上进行纯化而得到950mg(64.2％)的期望的产物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.84(s，1H)，6.65(s，1H)，3.54(t，2H，J＝6.4)，2.94(t，2H，J＝6.4)，和2.16(q，2H，J＝6.4)；MS LC-MS[M+H]⁺＝333.3/335.1/337.1，RT＝2.77min.

NMR和LC-MS中显示的证据表明约16％污染了5，6-二溴-7-(3-溴丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，其来自于原材料中的类似的污染物(3-(4-氨基-5，6-二溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-丙-1-醇)。来自这种污染物的产物通过以下步骤5的产物的色层分离而除去。

步骤5：制备标题化合物

在55℃搅拌5-溴-7-(3-溴丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(931mg，2.78mmol)、吗啉(1.214g，13.94mmol，5.0eq)、三乙胺(1.16mL，8.36mmol，3.0eq)和碘化钠(63mg，0.42mmol，0.15eq)/无水DMF(20mL)溶液17h。用EtOAc稀释反应混合物并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，随后饱和盐水。用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，而首先除去EtOAc，随后借助泵送作用，除去一些DMF。将粗制品溶解在THF中并随后通过蒸发到约5mL硅胶上来预加载并随后在40g硅胶上使用0-10％甲醇/CH₂Cl₂梯度进行色谱分离，得到457mg(47.9％)的期望的产物，白色固体，以及另外的435mg(46％)的受到二溴化物污染的混合级分，所述二溴化物来自步骤4中如上所述的原材料中的三溴化物污染物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.86(s，1H)，6.65(s，1H)，3.56(t，4H，J＝4.6)，2.84(t，2H)，2.25-2.35(m，6H)，和1.80(pent，2H，J＝7.4)；MS LC-MS[M+H]⁺＝340.2/342.2，RT＝1.09min.

中间体W：制备1-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙酮(ethanone)

步骤1：制备1-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙酮(ethanone)

向吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.00g，7.46mmol)/硝基苯(40ml)的悬浮液添加AlCl₃(2.98g，22.36mmol)，随后乙酰氯(2.34g，29.82mmol)。加热所得的溶液(60℃)5小时并且冷却至室温。将反应混合物倒入冰-水中，在搅拌下添加固体碳酸氢钠，直到溶液是碱性的。用乙酸乙酯萃取这一混合物(3X100mL)并随后在减压下浓缩合并的有机层。借助MeOH(100ml)和碳酸钾(5g)搅拌残余物过夜。过滤除去固体并且在减压下浓缩该滤液。通过HPLC，使用5-30％ MeCN/水的梯度纯化残余物，得到448.0mg(34％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.63(bs，1H)，8.47(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝2.9Hz，1H)，2.57(s，3H)；MS[M+H]⁺＝177.1；LCMS RT＝1.37min.

步骤2：制备标题化合物

向1-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙酮(ethanone)(262.0mg，1.49mmol)/DMF(21mL)的冷却(0℃)溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(212.6mg，0.74mmol)。搅拌该混合物80分钟并随后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(10ml)和水(60ml)来猝灭。将混合物升温至rt并且通过过滤收集沉淀。将固体空气干燥，得到360.0mg(95％)的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.49(bs，1H)，8.49(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.64(s，1H)，2.56(s，3H)；MS[M+H]⁺＝255.3；LCMS RT＝1.96min.

中间体X：制备5-(4-氨基苯基)-7-(3-吗啉-4-基丙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。

通过用中间体V(5-溴-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)代替中间体C，使用制备中间体E，步骤4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOH-d₄)δ 7.74(d，J＝1Hz，1H)，7.17(dd，J＝6，2Hz，2H)，6.81(dd，J＝6，2Hz，2H)，3.67(t，J＝5Hz，4H)，2.98-2.91(m，2H)，2.48-2.39(m，6H)，1.98-1.91(m，2H)；MS[M+H]⁺＝353.1；LCMS RT＝1.03min.

中间体Y：5-(4-氨基-3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

通过用[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯代替中间体P，使用制备中间体F所用的程序来制备标题化合物。

MS[M+H]⁺＝359；LCMS RT＝1.30.

中间体Z：5-溴-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：制备7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

将吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(4000mg，29.8mmol)溶解在乙酸(160ml)中。添加37wt％甲醛/水(2.90ml，35.8mmol)，随后1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)盐酸盐(4.92g，35.8mmol)和乙酸钾(5.27g，53.7mmol)。在氮气气氛下在60℃加热反应(物)过夜，然后冷却至室温。在真空条件下将反应(物)浓缩。在EtOAc(300ml)和饱和碳酸氢盐水溶液(150ml)之间分配残余物。用EtOAc萃取水层(5X100ml)。将合并的有机物(层)用盐水(100ml)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，得到6.78g(92％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.80(s，1H)，7.63(bs，2H)，6.84(d，J＝4.5Hz，1H)，6.54(d，J＝4.5，1H)，3.64(t，J＝6Hz，2H)，3.55(m，2H)，2.63(m，4H)，1.76(m，2H)；MS[M+H]⁺＝248.1；LCMS RT＝1.02.

步骤2：制备标题化合物

将7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.90g，7.68mmol)悬浮在氯仿(76ml)中。将溶液冷却至-20至-30℃。添加1，3-二溴-5，5-二甲基四氢咪唑-2，4-二酮(989g，3.46mmol)。将反应维持在-20℃水准上20分钟，然后升温至室温。此时得到的LC显示了反应基本上完成。然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液来猝灭反应。在乙酸乙酯(300ml)和饱和碳酸氢盐(100ml)之间分配所得的浆液。用碳酸氢钠洗涤有机层(3X100ml)，然后用Na₂SO₄干燥并且在真空条件下浓缩。

用醚研磨残余物，得到2.09g(83％)期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.85(s，1H)，7.60(bs，2H)，6.72(s，1H)，3.91(s，2H)，3.64(m，2H)，2.63(m，4H)，1.78(m，2H)；MS[M+H]⁺＝325.8；LCMSRT＝1.07

中间体AA：1-[2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：4-溴-2-氟-5-甲基苯胺

向2-氟-5-甲基苯胺(6.75g，54mmol)和CaCO₃(10g，100mmol)/CH₂Cl₂(1L)和MeOH(400mL)的浆液中添加三溴化苄基三甲基铵(22.3g，57mmol)/CH₂Cl₂(180mL)和MeOH(70mL)的溶液。滴加溶液并且搅拌该混合物过夜。溶液是浅橙色/棕黄色。过滤混合物并且在减压下除去溶剂。用H₂O(100ml)稀释所得的浆液并且用Et₂O萃取(3X200mL)。通过快速柱色谱(Hex：Et₂O 2:1至Et₂O)纯化混合物，得到(9g，69.5％收率)产物，白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.23(d，J＝10.8Hz，1H)，6.74(d，J＝10.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.20(s，3H).

步骤2：1-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(500mg，2.45mmol)/THF(3ml)溶液中添加异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯基酯(625mg，3.0mmol)。在10min内反应形成了白色固体。添加另一部分的THF(3mL)并且溶解混合物。TLC分析(1:1Et₂O:Hex)表明反应完成。通过快速柱色谱(Hex:Et₂O 2:1至Et₂O)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.37(d，J＝2.8Hz，1H)，9.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.2，2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝10.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝10.8，8.8Hz，2H)，7.39(m，1H)，2.29(s，3H)；MS[M+H]⁺＝409.3，LCMS RT＝3.91min.

步骤3：制备标题化合物

向1-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(300mg，0.73mmol)、双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(225mg，0.88mmol)和KOAc(216mg，2.2mmol)/二氧杂环己烷(10ml)溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(27mg，0.04mmol)。覆盖住反应(物)并且将其加热到85℃并且将其搅拌12小时。TLC分析(3:1Hex:EtOAc)表明消耗了原材料。通过快速柱色谱纯化化合物，得到白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(d，J＝2.8Hz，1H)，9.23(d，J＝2.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.6，2Hz，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝10，8Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.30(d，J＝12Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝457.2，LCMS RT＝4.09min.

中间体AB：制备3-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

步骤1：制备3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯

2L、3颈RB烧瓶装备有机械搅拌器、氮气入口、热电偶和热控制器和水冷却浴。在烧瓶中，将7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(18.4g，86.3mmol)悬浮在四氢呋喃(250ml)中并且用三甲基氯硅烷(18.8g，172mmol)处理。在室温搅拌混合物16小时。在20分钟内慢慢地添加异丙基氯化镁/THF(2M，173mL，345mmol)溶液，要注意：内部温度未曾升高到40℃以上。1.5小时后，在MeOH中猝灭样品并且通过RP-HPLC分析表明金属化完成95％。将水浴替换为冰-丙酮浴并且继续搅拌直到内部温度下降到-10℃。以固体形式添加3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(20g，108mmol)，在30分钟内使反应升温至室温。此外，将反应(物)冷却至-10℃并且小心地用三氟乙酸酐(45.4g，216mmol)、二异丙基乙胺(33.5g，259mmol)和二甲基氨基吡啶(527mg，4.3mmol)处理。将反应(物)升温至室温并且将其搅拌30分钟，然后用NaOMe/MeOH(46g，215mmol)的25％溶液处理并且再搅拌15min。在EtOAc和1N柠檬酸水溶液之间分配反应(物)。15min搅拌后，分离有机层，用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。通过二氧化硅柱过滤溶液后，在真空中浓缩该滤液，用乙醚研磨残余物，而得到期望的产物，为亮黄色固体(16.8g，65％)。

¹H-NMR(DMSO)：δ 7.72(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.23-7.36(m，3H)，7.15-7.20(m，2H)，6.96(dd，1H)，5.60(s，2H)，2.58(s，1H)；MS：LC/MS(+esi)：m/z＝275.1[MH]⁺；LC/MS rt＝3.51min.

步骤2：制备3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在H₂气氛下搅拌氧化铂(IV)(2.1g，9.5mmol)和3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(11.4g，37.8mmol)/AcOH(150mL)的悬浮液16小时。用N₂吹扫反应(物)并且滤过硅藻土

用AcOH洗涤。在真空中除去溶剂后，将残余物溶解在THF:EtOAc中并且用饱和碳酸钠水溶液洗涤。干燥有机层并且在真空中浓缩，得到期望的产物，为深色固体(10.7g，93％)。

MS：LC/MS(+esi)：m/z＝304.1[MH]⁺；LC/MS rt＝2.74min.

步骤3：制备标题化合物

将3-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.2g，3.96mmol)/DMF(20mL)冷却至-40℃并且用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(508mg，1.78mmol)处理。在2小时内，使反应(物)慢慢地升温至室温，然后在EtOAc和碳酸氢盐溶液之间分配。浓缩后，用EtOAc研碎残余物，得到期望的产物(1.28g，85％)。

¹H-NMR(DMSO)：δ 7.86(s，1H)，6.69(s，1H)，3.68-3.80(m，2H)，3.36-3.46(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，2.16-2.30(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.37(s，9H)；MS：LC/MS(+esi)，m/z＝382.1[M+H]；LC/MS rt＝3.08min.

中间体AC：制备4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

步骤1：制备4-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁基酯

向中间体B(523mg，2.46mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁基酯(Eastwood，P.R.TetrahedronLett.2000，41，3705)(950mg，3.07mmol)和与二氯甲烷的1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-二茂铁]二氯钯(II)-络合物(180mg，0.25mmol)/脱气的DME(18mL)的搅拌的悬浮液添加Na₂CO₃水溶液(2M，3.7mL)。加热反应(物)(80℃)17小时并随后冷却至rt。在乙酸乙酯(50ml)和H₂O(50ml)之间分配混合物。分离各层并且将有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和浓缩至干燥。通过

色谱，使用50-75％乙酸乙酯/己烷的梯度，纯化粗制的残余物，得到584mg(75％)的期望的产物，为灰白色固体，其包含微量杂质。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.85(s，1H)，7.68(br s，2H)，6.97(br s，1H)，6.87(d，1H)，6.66(d，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.53(t，2H)，2.56-2.50(m，2H)，1.42(s，9H)；ES-MS m/z 316.1[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.31.

步骤2：制备4-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向干燥的用N₂吹扫的烧瓶中添加氧化铂(IV)(127mg，0.56mmol)，随后4-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁基酯(587mg，1.86mmol)(以乙酸(19mL)中的溶液的形式)。在H2气氛下搅拌该混合物16小时。使混合物滤过硅藻土(

)垫，用乙酸和乙醇清洗。在减压下蒸发溶剂并且将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中。将有机相用饱和NaHCO₃水溶液(2X75mL)洗涤并且用乙酸乙酯(3X50mL)反萃含水混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩至干燥，得到610mg(100％)的期望的产物，为灰色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.78(s，1H)，7.57(br s，2H)，6.78(d，1H)，6.42(d，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.28-3.18(m，1H)，1.94(d，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.41(s，9H)；ES-MS m/z 318.1[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.21.

步骤3：制备标题化合物

在10分钟内，按3部分向4-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(660mg，2.08mmol)/四氢呋喃(10ml)的冷却(-20℃)的溶液中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(297mg，1.04mmol)。搅拌混合物(-20℃)1小时。添加饱和Na₂SO₃水溶液(10ml)使反应猝灭并且使其升温至室温。用乙酸乙酯萃取混合物(3X20mL)。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。通过

色谱，使用75-100％乙酸乙酯/己烷的梯度，纯化粗制材料，得到494mg(60％)的期望的产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.83(s，1H)，6.64(s，1H)，4.10-3.96(m，2H)，3.29-3.19(m，1H)，1.90(d，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.41(s，9H)；ES-MS m/z396.1[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.79.

以和中间体O同样的方式，通过用合适的溴化物代替N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，能够制备以下的硼酸酯类(boronates)。或者，它们能够以和中间体M同样的方式，通过用合适的苯胺代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺并且用合适的异氰酸酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯来制备。或者，它们能够以和中间体T同样的方式，通过用合适的苯胺代替2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺并且用合适的氨基甲酸酯代替[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯来制备。

实施例1：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲

向1，4-二氧杂环己烷(35mL)溶液中添加中间体C(0.783g，2.51mmol)和中间体O(1.264g，2.88mmol)。使反应混合物在氮气下搅拌而溶解并且使反应(物)脱气5X。添加碳酸钠(1M，7.5mL)并且使反应(物)脱气5X。最后，添加四(三苯膦)钯(0)(0.290g，0.25mmol)，并且使反应(物)脱气5X，并随后加热到80℃过夜。冷却到室温后，用EtOAc(300ml)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤2X，用盐水洗涤1X，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物溶解在THF(～50mL)中，添加硅硫醇(siliconthiol)(2g，silicycle，1.2mmol/g负载)，强力搅拌90分钟。过滤除去硅胶衍生物，经由闪蒸塔(9:1DCM:EtOH)纯化该滤液。用DCM研磨(tritrated)纯化的期望产物而获得白色易流动的固体(650mg，47.3％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.26(s，1H)，8.65(d，J＝7.4Hz 1H)，8.27(t，J＝8.6Hz 1H)，7.91(s，1H)，7.51(t，J＝9.7Hz 1H)，7.42-7.38(br m，1H)，7.35(d，J＝12.4Hz 1H)，7.24(d，J＝8.4Hz 1H)，6.67(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz 4H)，2.44(m，4H)；MS[M+H]⁺＝548；LCMS RT＝2.52min

实施例2：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲

在60℃在N₂下加热中间体E(35mg，0.10mmol)、(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(28mg，0.10mmol)和三乙胺(0.015ml，0.10mmol)/THF(2ml)的混合物16小时。完成后，将反应(物)冷却到室温，将溶剂蒸发。所得的粗制品经由柱色谱法(95:5v/v CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到21mg的标题化合物(收率39％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.86(s，1H)，8.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，6.36(s，1H)，5.80(s，1H)，3.55(s，2H)，3.29-3.12(m，4H)，2.19-2.16(m，4H)，1.05(s，9H)；MS[M+H]⁺＝491.0；LCMS RT＝2.24min.

实施例3：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体H([4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯)替代(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.86(s，1H)，9.73(s，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，J＝6Hz，2H)，7.40(d，J＝6Hz，2H)7.34(t，J＝6Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55(t，J＝4Hz，4H)，2.43(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝513.0；LCMS RT＝2.40min.

实施例4：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向中间体E(37mg，0.11mmol)/CH₂Cl₂(3ml)溶液中添加异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯基酯(isocynate)(48mg，0.22mmol)并且在室温在N₂下搅拌16小时。分析HPLC显示全部原材料被消耗。向该反应混合物添加DMF(3ml)和2N HCl(0.07ml，0.14mmol)并且在80℃加热3小时。冷却至室温，将反应溶剂部分蒸发。用乙酸乙酯(20ml)稀释，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤。在用Na₂SO₄干燥之后，将粗产物浓缩并且用CH₂Cl₂(3X)、己烷和乙醚(3X)研磨，得到27mg的标题化合物，白色固体(收率45％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.26(s，1H)，8.90(s，1H)，8.59(dd，J＝7，3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，7.47-7.35(m，3H)6.59(s，1H)，3.78(s，2H)，3.51(t，J＝4Hz，4H)，2.43(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝530.0；LCMSRT＝2.45min.

实施例5：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异氰酸3-三氟甲基-苯基酯替代异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)-苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CH₃OH-d₄)δ 7.92(s，1H)，7.63-7.60(m，3H)，7.47-7.43(m，3H)，7.31-7.28(m，1H)，6.70(s，1H)，3.95(s，2H)，3.69(t，J＝4Hz，4H)，2.59(t，J＝4Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝511.9；LCMS RT＝2.38min.

实施例6：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯基酯替代异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)-苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.06(s，1H)，8.93(s，1H)，8.02-7.99(dd，J＝7，3Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.57-7.54(dd，J＝7Hz，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.40-7.36(dd，J＝7，2Hz，2H)，6.61(s，1H)，3.80(s，2H)，3.53(t，J＝4Hz，4H)，2.42(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝529.9；LCMS RT＝2.48min.

实施例7：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，6-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲

中间体C(0.100g，0.32mmol)和中间体R(0.176g，0.38mmol)以固体形式添加到烧瓶中。然后向烧瓶添加二氧杂环己烷(17mL)，随后2N碳酸钠水溶液(0.64mmol，0.32ul)。使反应(物)脱气，添加四(三苯膦)钯(0)(0.037g，0.032mmol)，此外将反应置于真空下，然后覆盖以氮气。在80℃加热反应(物)，直到TLC显示完全消耗了起始溴化物(～20h)。将反应(物)冷却至室温，添加EtOAc，并且用水洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在真空条件下浓缩。使用硅胶柱色谱法(0-6％v/vMeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到期望的产物，收率为29％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.14(d，J＝3.3Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.25(d，J＝5.7Hz，2H)，6.75(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，4H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝566.1，LCMS RT＝2.94min.

实施例8：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体AE替代中间体R，使用制备实施例7所用的程序来制备标题化合物。使用用于制备中间体S的程序，步骤1，随后是用于制备中间体Q的程序的步骤2，来制备必需的硼酸酯类(boronates)。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.33-7.25(m，3H)，6.71(s，1H)，3.97(s，1H)，3.70(t，J＝4.2，4H)，2.60(t，J＝4.5Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝530.9，LCMS RT＝2.33min.

实施例9：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BL替代中间体R，使用实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.07(s，1H)，8.68(dd，J＝6.9，2.1，1H)，8.32(m，1H)，7.86-7.43(m，3H)，7.91(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55(m，4H)，2.44(m，4H)；MS[M+H]⁺＝531.0，LCMS RT＝2.50min.

实施例10：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过在制备实施例1的程序中用中间体Q代替中间体O，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，8.73(s，1H)，8.21(t，J＝8.4，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，6.66(s，1H)3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，2.44(t，J＝4.2Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝529.9，LCMS RT＝2.47min.

实施例11：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体U替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.04(s，1H)，9.80(s，1H)，8.55(m，1H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.66(dd，J＝12.6Hz，2.1Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，6.61(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4.5，4H)，2.43(t，J＝4.2Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝531.0，LCMS RT＝2.85min.

实施例12：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体BK替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.26(s，1H)，8.56(d，J＝5.1，1H)，8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.35(m，2H)，7.42(dd，J＝1.8，0.6，1H)，6.76(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝3.9HZ，4H)，2.44(t，J＝4.2，4H)；MS[M+H]⁺＝513.9，LCMS RT＝2.31min.

实施例13：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体T替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.19(m，2H)8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝11.7，5.11H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.37-7.30(m，2H)，6.63(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝3.6Hz，4H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝549.0，LCMS RT＝2.48min.

实施例14：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，6-二氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体S替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.95(s，1H)，9.30(s，1H)，8.50(d，J＝5.4，1H)7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.32-7.20(m，3H)，6.72(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56(m，4H)，2.46(m，4H)MS[M+H]⁺＝549.0，LCMS RT＝2.82min.

实施例15：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AH替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.47(d，J＝2.7，1H)，9.43(s，1H)，8.63(d，J＝3.9Hz，1H)，8.15(dd，12.3，Hz，7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)7.55-7.42(m，2H)，7.32(dd，J＝11.7Hz，6.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4.5，4H)，2.43(t，J＝4.5，4H)；MS[M+H]⁺＝565.9，LCMS RT＝2.75min.

实施例16：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BT替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.59(m，1H)，7.90(s，1H)，7.62(d，J＝10.2Hz，1H)，7.52-7.30(m，3H)，7.20(d，1H)，6.60(s，1H)，3.53(m，4H)，2.35(m，4H)；MS[M+H]⁺＝547.9，LCMS RT＝2.67min.

实施例17：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BS替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ 9.15(s，1H)，9.13(s，1H)8.01(s，1H)，7.90(s，1h)，7.63-7.52(m，3h)，7.35-7.23(m，3H)6.60(s，1H)3.81(s，2H)，3.57(m，4H)，2.45，(m，4h)；MS[M+H]+＝530.1，LCMS RT＝2.56min.

实施例18：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BJ替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94-7.73(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(t，J＝9.6，1H)，6.86-6.66(m，2H)，3.99(s，2H)，3.68(m，4H)，2.57(m，4H)MS[M+H]+＝531.0，LCMS RT＝2.56min.

实施例19：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BI替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.95(s，1H)，9.71(s，1H)8.67(d，J＝2.4，1H)，8.19(d，J＝2，7，1H)，7.92(s，1H)，7.82(dd，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)6.68(s，1H)，3.82(s，2H)，3.54(m，4H)，2.40(m，4H)；MS[M+H]+＝547.0，LCMS RT＝2.68min.

实施例20：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BH替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.41(m，1H)7.96(m，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(t，J＝9.2Hz，1H)，6.86-6.64(m，2H)5.39(s，2H)，3.95(s，1H)，3.69(m，4H)，2.59，(m，4H)MS[M+H]+＝513.0，LCMSRT＝2.52min.

实施例21：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BF替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.05(s，1H)，8.56(m，1H)，7.92(s，1H)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)7.41-7.38(m，3H)，6.70(s，1H)，3.82(s，2H)，3.58-3.53(m，4H)，2.49-2.44(m，4H)；MS[M+H]+＝530.9，LCMS RT＝2.42min.

实施例22：制备N-{5-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体BG替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.18(s，1H)，9.46(s，1H)，9.80(s，1H)，8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.82(s，2H)3.57(m，4H)，2.41(m，4H)；MS[M+H]+＝531.1 LCMS RT＝2.81min.

实施例23：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AX替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.46(s，1H)，8.91(s，1H)，8.49(dd，J＝11.7Hz，J＝6.9，Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.91(s，1H)，7.61(m，1H)，7.46(t，J＝9.9Hz，1H)7.31(dd，11.7Hz，J＝6.9Hz，1H)6.63(s，1H)，3.80(s，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H)2.43(t，J＝4.5Hz，4H)；MS[M+H]+＝566.0 LCMS RT＝2.75min.

实施例24：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AN替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.48(s，1H)，8.93(s，1H)，8.12(q，J＝6.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.54(d，J＝5.1Hz，2H)，7.36-7.28(m，3H)，6.63(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)；MS[M+H]+＝548.0 LCMS RT＝2.72min.

实施例25：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基]脲替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)，是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.38(s，1H)，8.66(dd，J＝4.2Hz，J＝1.8Hz，1H)8.57(s，1H)7.99(d，J＝8.4，1H)7.89(s，1H)，7.50(m，1H)，7.38(m，1H)，7.27(m，1H)，6.611(s，1H)3.81(s，2H)3.65(m，4H)2.40(m，4H))；MS[M+H]+＝544.1 LCMS RT＝2.64min

实施例26：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体AG替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.16(s，1H)，9.9(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d.J＝8.4，1H)7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.35(m，2H)，7.27(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)6.62(s，1H)，3.81(s，2H)，3.47(m，4H)，2.46(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]+＝527.1 LCMS RT＝2.53min

实施例27：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)，是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.56(s，1H)，8.21(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.68(s，1H)，7.60(d，J＝11.4，2H)，7.30(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.61(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(m，4H)，2.43(m，4H)，2.29(s，3H)MS[M+H]+＝544.1LCMS RT＝2.64min

实施例28：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲替代中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)，是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.57(s，1H)，8.22(s，1H)，7.87(m，2H)，7.60(m，2H)，7.26(m，2H)，6.61(s，1H)，3.81(s，2H)，3.64(m，4H)，2.33(m，4H)，2.25(s，3H)；MS[M+H]+＝544.1 LCMS RT＝2.70min

实施例29：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体L代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.26(s，1H)，8.92(d，J＝3Hz，1H)，8.61(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.56-7.32(m，4H)，7.20(dd，J＝8，3Hz，1H)，6.52(s，1H)，3.82(s，2H)，3.46(t，J＝4Hz，4H)，2.44(t，J＝4Hz，4H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]⁺＝544.9；LCMS RT＝2.49min.

实施例30：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲

通过用中间体K代替中间体E，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CH₃OH-d₄)δ 8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.72(s，1H)，6.12(s，1H)，3.90(s，5H)，3.68(t，J＝5Hz，4H)，2.56(t，J＝5Hz，4H)，1.30(s，9H)；MS[M+H]⁺＝520.8；LCMS RT＝2.74min.

实施例31：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体K代替中间体E并且用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.25(s，2H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝3Hz，2H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，2H)，3.54(m，4H)，2.42(m，4H)；MS[M+H]⁺＝543.1；LCMS RT＝2.53min.

实施例32：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体K代替中间体E并且用[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.43(t，J＝9Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，7.00-6.97(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4Hz，4H)，2.43(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝560.2；LCMS RT＝2.71min.

实施例33：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲

通过用中间体K代替中间体E并且用[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOH-d₄)δ 8.18(d，J＝4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，6.91-6.64(m，4H)，3.94(s，3H)，3.87(s，2H)，3.31(m，4H)，2.58(m，4H)；MS[M+H]⁺＝558.1；LCMS RT＝2.77min.

实施例34：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体K代替中间体E并且用[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOH-d₄)δ 8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.02(dd，J＝8，2Hz，H)，6.72(s，1H)，3.97(s，3H)，3.96(s，2H)，3.68(t，J＝5Hz，4H)，2.58(t，J＝5Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝576.1；LCMS RT＝2.81min.

实施例35：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体K代替中间体E并且用1-氯-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯代替异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯基酯(isocynate)，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.28(d，J＝3Hz，2H)，8.59(d，J＝3Hz，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.70(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.10(d，J＝3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4Hz，4H)，2.43(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝576.0；LCMS RT＝2.98min.

实施例36：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体K代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.61(d，J＝3Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.17(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.09(d，J＝5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4Hz，4H)，2.43(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝559.9；LCMS RT＝2.56min.

实施例37：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-甲氧苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-[3-甲氧基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)，是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.35(s，1H)，8.93(m，1H)，8.62(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.49(m，1H)，7.40(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.50(s，1H)，3.78(s，2H)，3.62(s，3H)，3.54(m，4H)，2.43(m，4H)；MS[M+H]+＝559.8，560.9 LCMS RT＝2.44min

实施例38：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-3-甲氧苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，N-[3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)，是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.85(s，1H)，9.71(s，1H)，8.54(d，J＝5.4，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)7.09(m，1H)，6.50(s，1H)，3.79(s，2H)，3.72(s，3H)，3.50(m，4H)，2.41(m，4H)；MS[M+H]+＝543.5 LCMS RT＝2.49min

实施例39：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过抽真空并随后释放到氮气物流中，使中间体D(70mg，0.215mmol)和中间体M(100mg，0.237mmol)/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)溶液脱气3次。添加Na₂CO₃水溶液(0.646ml，1M，0.646mmol)，再次使混合物脱气。添加四(三苯膦)钯(0)(25mg，0.022mmol)，再次使混合物脱气，随后添加另外的1ml的1，4-二氧杂环己烷，而从反应小瓶的侧壁冲洗掉固体。在氮气下用隔帽(septa cap)密封该小瓶，并且在80℃搅拌加热13.5小时。所得的混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并且用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中蒸发。在12g的硅胶上使用0-10％甲醇/CH₂Cl₂的梯度，对残余物进行色谱分离，而得到纯的标题化合物。

实施例40：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体O代替中间体M，使用制备实施例39所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.40(d，J＝3Hz，1H)，9.24(d，J＝3Hz，1H)，8.64(dd，J＝7，3Hz，1H)，8.25(t，J＝7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(t，J＝7Hz，1H)，7.46-7.32(m，2H)，7.25(dd，J＝8，3Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.90(s，2H)，3.11(m，4H)，2.98(s，2H)，2.60(t，J＝5Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝560.8；LCMSRT＝2.51min.

实施例41：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，中间体AD代替中间体M，使用用于制备实施例39的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.89(s，1H)，9.76(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(S，1H)，7.90(s，1H)，7.71(bs，1H)，7.61(d，J＝6.9Hz，2H)，7.42(d，J＝6.9Hz，2H)，7.36(m，1H)，6.67(s，1H)，3.91(s，2H)，3.27(m，2H)，3.11(s，2H)，2.62(m，2H)；MS[M+H]+＝526.0 LCMS RT＝2.37min

实施例42：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.39(m，1H)，8.26(m，1H)，8.10(m，1H)，7.90(s，1H)，7.37(m，2H)，7.07(m，1H)，6.62(m，2H)；MS[M+H]+＝566.8 LCMSRT＝2.63min.

实施例43：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲氧苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体K代替中间体E并且用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.33(s，1H)，10.09(br，1H)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.89(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝7Hz，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.90(s，3H)，3.81(s，2H)，3.54(m，4H)，2.42(m，4H)；MS[M+H]⁺＝543.0；LCMS RT＝2.53min.

实施例44：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)脲

通过用异氰酸5-叔丁基-2-甲氧苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82-6.95(m，2H)，6.60(s，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，3.48-3.60(m，4H)，2.38-2.2.5(m，4H)，1.28(s，9H)；MS[M+H]⁺＝530；LCMS RT＝2.57.

实施例45：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2，5-二甲基苯基)脲

通过用异氰酸2，5-二甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56-3.54(m，4H)，2.49-2.44(m，4H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)；MS[M+H]⁺＝472.2；LCMS RT＝2.29.

实施例46：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用异氰酸2-氟-5-甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.17(s，1H)，8.50(d，J＝2.4，1H)，7.97(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(dd，J＝11.6，8.0Hz，1H)，6.82-6.75(m，1H)，6.61(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，4H)，2.72(s，3H)；MS[M+H]⁺＝476；LCMS RT＝2.22.

实施例47：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-甲基吡啶-2-基)脲

通过用(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.60(s，1H)，9.38(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.62-7.55(m，3H)，7.40-7.37(m，3H)，6.62(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)，2.23(s，3H)；MS[M+H]⁺＝459；LCMSRT＝1.77.

实施例48：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲盐酸盐

通过用异氰酸3-甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.78(s，1H)，8.63(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.3(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(t，J＝6.8Hz，1H)6.61(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]⁺＝458；LCMSRT＝1.70.

实施例49：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2-叔丁基苯基)脲

通过用异氰酸2-叔丁基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(d，J＝6.8Hz，2H)，7.38-7.34(m，3H)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.61(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)，1.38(s，9H)；MS[M+H]⁺＝500.3；LCMS RT＝2.34.

实施例50：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲

通过用异氰酸3-乙基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.88(s，1H)，8.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(s，1H)3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝472.2；LCMS RT＝2.33.

实施例51：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异氰酸3-氟-5-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.39(s，1H)，9.22(s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝10.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝10.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝529.9；LCMS RT＝2.64.

实施例52：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异氰酸2-氯-5-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.74(s，1H)，8.69(s，1H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(s，1H)，6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝546；LCMS RT＝2.98.

实施例53：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

通过用4-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.89(s，1H)，9.45(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝5.6Hz，1H)6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]⁺＝501.1；LCMS RT＝2.65.

实施例54：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.25(s，1H)，9.02(s，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝546.1；LCMS RT＝3.00.

实施例55：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-氟吡啶-2-基)脲

通过用5-氟吡啶-2-基氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.95(s，1H)，9.44(s，1H)，8.38(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝463；LCMS RT＝2.17.

实施例56：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.14(s，1H)，9.87(s，1H)，8.67(s，1H)，8.14(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝513；LCMS RT＝2.46.

实施例57：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-甲基吡啶-2-基)脲

通过用6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.55(s，1H)，7.91(s，1H)，7.66-7.62(m，3H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，)，6.63(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.46(s，3H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝459；LCMS RT＝0.72.

实施例58：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异氰酸2-氟-3-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.70(s，1H)，9.55(s，1H)，9.07(s，1H)，8.51-8.42(m，1H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.35(m，3H)，6.62(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝529.9；LCMS RT＝2.97.

实施例59：制备N-(3-乙酰苯基)-N′-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}脲

通过用异氰酸3-乙酰苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.13(s，1H)，9.06(s，1H)，8.11(t，J＝2.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.66-7.58(m，4H)，7.44(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42-7.38(m，1H)，6.92(s，1H)，4.72(s，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.68-3.59(m，2H)，3.42-3.35(m，2H)，3.38-3.15(m，2H)，2.56(s，3H)；MS[M+H]⁺＝486；LCMS RT＝0.63.

实施例60：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-(3，4-二甲基苯基)脲

通过用异氰酸3，4-二甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.58(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37(d，J＝6.8Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.71(s，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.68-3.59(m，2H)，3.42-3.35(m，2H)，3.38-3.15(m，2H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]⁺＝472.1；LCMS RT＝2.53.

实施例61：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-(3，5-二甲基苯基)脲

通过用异氰酸3，5-二甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.01(s，1H)，8.76(s，1H)，8.06(s，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，7.08(s，2H)，6.92(s，1H)，6.61(s，1H)，4.72(s，2H)，4.08-3.15(m，8H)，2.22(s，6H)；MS[M+H]⁺＝472.1；LCMS RT＝2.64.

实施例62：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲

通过用异氰酸3-氯-4-甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.99(s，1H)，8.94(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.71(s，2H)，4.08-3.15(m，8H)，2.25(s，3H)；MS[M+H]⁺＝492.1；LCMS RT＝2.85.

实施例63：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(5-氯吡啶-2-基)脲

通过用5-氯吡啶-2-基氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.93(s，1H)，9.51(s，1H)，8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.60(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝478.9；LCMS RT＝2.27.

实施例64：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用中间体E代替中间体F并且用异氰酸3-甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.09(s，1H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)，8.32(t，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.35(dd，J＝11.6，2Hz，1H)；7.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.26(m，2H)7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.83(m1H)，4.73(s，2H)，3.97(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(m，2H)，3.22(m，2H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]⁺＝476.1；LCMS RT＝2.35.

实施例65：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体E代替中间体F并且用异氰酸2-氯-5-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.64(d，J＝2.4Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.66(d，J＝2Hz，1H)，8.28(t，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1H)，3.83(s，2H)，3.56(m，4H)，2.46(m，4H)；MS[M+H]⁺＝564.0；LCMS RT＝2.70.

实施例66：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-(3-氯苯基)脲

通过用中间体E代替中间体F并且用异氰酸3-氯-苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.45(s，1H)，8.85(s，1H)，8.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.78(t，J＝2Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.07(m，1H)，3.90(s，2H)，3.45(m，4H)，2.45(m，4H)；MS[M+H]⁺＝495.9；LCMS RT＝2.39.

实施例67：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-(3-溴苯基)脲

通过用中间体E代替中间体F并且用异氰酸3-溴-苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.40(s，1H)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(t，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(m，1H)，7.36(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.19(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.73(s，2H)，3.95(m，2H)，3.67(m，2H)，3.38(m，2H)，3.22(m，2H)；MS[M+H]⁺＝453.2；LCMSRT＝2.50.

实施例68：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用(6-三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.92(s，1H)，9.78(s，1H)，8.05-7.99(m，3H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(s，1H)，3.80(s，2H)，3.58-3.50(m，4H)，2.46-2.38(m，4H)；MS[M+H]⁺＝513；LCMS RT＝2.41.

实施例69：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

通过用(6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.95(s，1H)，9.83(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，J＝8.4，1H)，7.65(t，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝8.8，2H)，7.39(d，J＝8.8，2H)，7.21(d，J＝8.4，1H)，6.62(s，1H)，3.81(s，2H)，3.58(t，J＝2.4，4H)，2.44(s，4H)；MS[M+H]⁺＝523；LCMS RT＝2.30.

实施例70：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-(6-甲氧基吡啶-2-基)脲

通过用(6-甲氧基吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.95(s，1H)，9.28(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(t，J＝8.4，1H)，7.60(d，J＝8.4，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，7.19(d，J＝8.8，1H)，6.61(s，1H)6.43(d，J＝8.8，1H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，3.58(t，J＝2.4，4H)，2.43-2.40(br，4H)；MS[M+H]⁺＝475；LCMS RT＝2.11.

实施例71：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-(6-乙基吡啶-2-基)脲

通过用(6-乙基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.11(s，1H)，9.58(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69-7.60(m，3H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，6.61(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝2.4，4H)，2.78(q，J＝2.8，2H)，2.42(s，4H)，1.25(t，J＝2.8，3H)；MS[M+H]⁺＝473；LCMS RT＝2.00.

实施例72：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-(6-甲氧基吡啶-2-基)脲

通过用中间体E代替中间体F并且用(6-甲氧基吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.10(s，1H)，9.92(s，1H)，8.25(t，J＝8.8，1H)，7.91(s，1H)，7.72(t，J＝8.8，1H)，7.63(d，J＝8.8，1H)，7.35(d，J＝8.8，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.66(s，1H)，3.81(s，2H)，3.57(s，4H)，3.40(s，3H)，2.41(s，4H)；MS[M+H]⁺＝493；LCMS RT＝2.25.

实施例73：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.95(s，1H)，9.73(s，1H)，8.26(t，J＝8.8，1H)，7.92(s，1H)，7.65(t，J＝8.8，1H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，7.25(d，J＝8.8，1H)，7.20(d，J＝8.8，1H)，6.67(s，1H)，6.42(d，J＝8.8，1H)，3.83(s，2H)，3.59(t，J＝2.8，4H)，2.43(s，4H)；MS[M+H]⁺＝541；LCMS RT＝2.45.

实施例74：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-(3-苯氧基苯基)脲

通过用(6-苯氧基吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.58(s，1H)，9.50(s，1H)，7.88(s，1H)，7.58(d，J＝8.8，2H)，7.41-7.30(m，4H)，7.26(t，J＝8.8，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.02(d，J＝8.8，2H)，6.62-6.58(m，2H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝2.8，4H)，2.42(s，4H)；MS[M+H]⁺＝537；LCMS RT＝2.53.

实施例75：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-乙基苯基)脲

通过用中间体E代替中间体G并且用异氰酸3-乙基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.04(s，1H)，8.62(d，J＝2.8，1H)，8.25(t，J＝8.4，1H)，7.91(s，1H)；7.33-7.30(m，2H)，7.25-7.16(m，3H)，6.83(d，J＝7.2，1H)，6.73(s，1H)，4.02(s，2H)，3.10(d，J＝5.2，4H)，2.95(d，J＝2.8，4H)，2.56(q，J＝7.6，2H)，1.16(t，J＝7.2，3H)；MS[M+H]⁺＝539.0；LCMS RT＝3.34.

实施例76：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用中间体E代替中间体G并且用异氰酸3-甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.02(s，1H)，8.63(d，J＝2.0，1H)，8.25(t，J＝8.8，1H)，7.91(s，1H)；7.34-7.30(m，2H)，7.23-7.14(m，3H)，6.82(d，J＝7.2，1H)，6.73(s，1H)，4.02(s，2H)，3.11(d，J＝5.2，4H)，2.94(d，J＝2.7，4H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]⁺＝524.0；LCMS RT＝3.19.

实施例77：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体E代替中间体G并且用异氰酸3-三氟甲基苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.45(s，1H)，8.76(s，1H)，8.22(t，J＝8.4，1H)；8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.53(dd，J＝4.8，1.2，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.24(dd，J＝8.4，1.2，1H)，6.74(s，1H)，4.03(s，2H)，3.12-3.10(m，4H)，2.95-2.94(m，4H)；MS[M+H]⁺＝577.9；LCMS RT＝2.75.

实施例78：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体E代替中间体G并且用中间体H代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.16(s，1H)，10.11-10.09(m，1H)，8.57(d，J＝5.2，1H)；8.30(t，J＝8.4，1H)，8.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.29(d，J＝8.8，1H)，6.77(s，1H)，4.06(s，2H)，3.16-3.12(m，4H)，3.00-2.96(m，4H)；MS[M+H]⁺＝580.9；LCMS RT＝2.67.

实施例79：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体E代替中间体G，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.42-9.40(m，1H)，9.27-9.25(m，1H)，8.65(dd，J＝7.2，2.0，1H)；8.27(t，J＝8.8，1H)，7.92(s，1H)，7.51(t，J＝8.8，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.35(dd，J＝12.0，1.6，1H)，7.25(dd，J＝7.6，2.0，1H)，6.74(s，1H)，4.03(s，2H)，3.13-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)；MS[M+H]⁺＝595.9；LCMS RT＝2.80.

实施例80：制备4-[(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

通过用中间体I代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.93(d，J＝3Hz，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.53-7.46(m，4H)，6.62(s，1H)，3.83(s，2H)，3.29(m，4H)，2.39(t，J＝5Hz，4H)，1.35(s，9H)；MS[M+H]⁺＝629.0；LCMS RT＝2.82min.

实施例81：制备N-4-[4-氨基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例80(100mg，0.13mmol)/CH₂Cl₂(5ml)溶液中添加TFA(1.6ml)和2N HCl(1ml)，在室温搅拌48小时。将反应混合物部分蒸发，添加乙酸乙酯(10ml)，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机(层)用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到60mg的标题化合物(收率85％)。

¹H-NMR(MeOH-d₄)δ 8.60(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，6.69(s，2H)，3.96(s，2H)，3.66(t，J＝4Hz，1H)，2.87-2.84(t，J＝4Hz，4H)，2.53(t，J＝4Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝529.0；LCMS RT＝2.29min.

实施例82：制备4-[(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

通过用制备中间体I中步骤2的产物代替中间体C，使用制备实施例1所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CH₂Cl₂-d₂)δ 8.63(dd，J＝4，2Hz，1H)，8.35-8.28(m，3H)，7.91(s，1H)，7.31-7.16(m，3H)，6.70(s，1H)，5.67-5.63(宽，2H)，4.10(s，2H)，3.47(t，J＝3Hz，4H)，2.53(t，J＝3Hz，4H)，1.41(s，9H)；MS[M+H]⁺＝529.0；LCMS RT＝2.29min.

实施例83：制备N-[4-(4-氨基-7{[4(甲磺酰)-哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例81(60mg，0.10mmol)/CH₂Cl₂/THF(3/1，2ml)溶液中添加三乙胺(0.01ml，0.10mmol)和甲磺酰氯(0.01mml，0.10mmol)。在室温搅拌反应(物)2小时并且将反应(物)浓缩。所得的粗制品经由柱色谱法(5∶95，v/v，CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到21mg的标题化合物(收率50％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.93(d，J＝3Hz，1H)，8.62(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(dd，J＝7，2Hz，2H)，7.53-7.46(m，4H)，6.63(s，1H)，3.83(s，2H)，3.08(m，4H)，2.83(s，3H)，2.55(m，4H)；MS[M+H]⁺＝607.1；LCMS RT＝2.56min.

实施例84：制备N-[4-(4-氨基-7-{[4-(乙磺酰)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，使用制备实施例83所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.93(d，J＝3Hz，1H)，8.62(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(dd，J＝7，2Hz，2H)，7.53-7.46(m，4H)，6.63(s，1H)，3.87(s，2H)，3.15(t，J＝5Hz，4H)，3.01(q，J＝7Hz，2H)，2.52(t，J＝5Hz，4H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝621.0；LCMS RT＝2.61min.

实施例85：制备N-[4-(4-氨基-7-{[4(异丙基磺酰)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用异丙基磺酰氯代替甲磺酰氯，使用制备实施例83所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CH₃OH-d₄)δ 8.60(d，J＝7Hz，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，4.10(s，2H)，3.35(t，J＝5Hz，4H)，2.15(q，J＝2Hz)，2.63(t，J＝5Hz，4H)，1.29(d，J＝5Hz，6H)；MS[M+H]⁺＝635.0；LCMS RT＝2.69min.

实施例86：制备N-{4-[4-氨基-7-({4-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用2，2，2-三氟乙磺酰氯代替甲磺酰氯，使用制备实施例83所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.93(d，J＝3Hz，1H)，8.62(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(dd，J＝7，2Hz，2H)，7.50-7.38(m，4H)，6.63(s，1H)，4.57(q，J＝8Hz)，3.15(br，4H)，2.52(br，4H)；MS[M+H]⁺＝675.2；LCMSRT＝2.83min.

实施例87：制备N-(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例81(40mg，0.08mmol)/无水2-丙醇(2ml)溶液中添加乙酰氯(0.02ml，0.22mmol)和碳酸钠(10mg)。在室温搅拌反应(物)2小时，通过旋转蒸发汽提溶剂，向所得的粗制品添加CH₂Cl₂(3ml)，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)。浓缩后，用CH₂Cl₂研磨所得的褐色固体，得到20mg的标题化合物(收率46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(br，2H)，8.62(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝3Hz，2H)，7.56-7.34(m，4H)，6.63(s，1H)，3.87(s，2H)，3.40(t，J＝3Hz，4H)，2.25(t，J＝3Hz，4H)，1.95(s，3H)；MS[M+H]⁺＝571.0；LCMSRT＝2.91min.

实施例88：制备N-(5-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}吡啶-2-基)-N′-[2-氟-5(三氟甲基)苯基]脲

通过用制备中间体J中步骤2的产物代替中间体C和合适的硼酸酯类(boronates)(boranate)脲，使用制备实施例1所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.01(s，1H)，8.68(m，1H)，8.32(d，J＝3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.56-7.43(m，3H)，6.7(s，1H)，3.87(s，2H)，3.42-3.38(m，4H)，2.45-2.40(m，4H)，1.95(s，3H)；MS[M+H]⁺＝572.0；LCMS RT＝2.87min.

实施例89：制备N-(4-{7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体J代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.4(d，J＝3Hz，1H)，9.24(d，J＝3Hz，1H)，8.64(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.26(t，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.53-7.22(m，4H)，6.70(s，1H)，3.85(s，2H)，3.41-3.39(m，4H)，2.45-2.40(m，4H)，1.94(s，3H)；MS[M+H]⁺＝589.0；LCMS RT＝2.48min.

实施例90：制备4-(4-氨基-5-[4-([(6-溴吡啶-2-基)氨基]羰基氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

向中间体I(600mg，1.42mmol)、三乙胺(215mg，2.12mmol)/DMF(18mL)溶液中添加(6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(498mg，1.70mmol)。搅拌反应(物)过夜，浓缩和使用4％甲醇/二氯甲烷通过硅胶柱纯化，获得700mg(79％)的期望的产物，为黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.58(t，J＝8.4，1H)，7.48(d，J＝8.4，2H)，7.20(d，J＝8.4，1H)，6.89(d，J＝8.4，1H)，6.65(s，1H)，3.98(s，2H)，3.42(s，4H)，2.58(s，4H)，1.45(s，9H)；MS[M+H]⁺＝622；LCMS RT＝2.67.

实施例91：制备N-4-[4-氨基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

向实施例90(150mg，0.24mmol)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加TFA(1mL)。搅拌反应(物)4小时并且浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并且用饱和Na₂CO₃溶液洗涤(3X)。有机层用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到100mg(78％)的期望的产物，为棕色油。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝8.4，1H)，7.68(t，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)7.21(d，J＝8.4，1H)，6.61(s，1H)，3.80(s，2H)，2.68(t，J＝2.4，4H)，2.40(s，4H)；MS[M+H]⁺＝522；LCMS RT＝1.65.

实施例92：制备N-(4-4-氨基-7-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基苯基)-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

向实施例91(40mg，0.077mmol)，Cs₂CO₃(32mg，0.1mmol)/MeCN(1mL)溶液中添加2-碘丙烷(15mg，0.084mmol)。在50℃搅拌反应混合物过夜。通过HPLC纯化粗产物，得到13mg(30％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.40(s，1H)，11.32(s，1H)，7.90-7.85(M，2H)，7.68(d，J＝8.4，2H)，7.62(t，J＝8.8，1H)，7.36(d，J＝8.4，2H)，7.15(d，J＝8.8，1H)，6.59(s，1H)，3.80(s，2H)，2.50-2.35(br，9H)，0.95(d，J＝8.4，6H)；MS[M+H]⁺＝564；LCMS RT＝2.18.

实施例93：制备N-(4-7-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基苯基)-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

向实施例91(40mg，0.077mmol)、Na₂CO₃(11mg，0.1mmol)/DMF(1mL)溶液中添加乙酰氯(6mg，0.084mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，使用4％甲醇/二氯甲烷通过硅胶柱纯化粗产物，获得28mg(65％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.75(s，1H)，9.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，J＝8.8，1H)，7.68(t，J＝8.8，1H)，7.59(d，J＝8.8，2H)，7.42(d，J＝8.8，2H)，7.25(d，J＝8.8，1H)，6.62(s，1H)，3.85(s，2H)，2.42-2.38(m，8H)，1.95(s，3H)；MS[M+H]⁺＝564；LCMS RT＝2.20.

实施例94：制备N-[4-(4-氨基-7-[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

向实施例91(40mg，0.077mmol)、Na₂CO₃(11mg，0.1mmol)/DMF(1mL)溶液中添加甲磺酰氯(9.6mg，0.084mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，使用4％甲醇/二氯甲烷通过硅胶柱纯化粗产物，获得23mg(50％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.75(s，1H)，9.60(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J＝8.4，1H)，7.70(t，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，7.42(d，J＝8.4，2H)，7.25(d，J＝8.4，1H)，6.63(s，1H)，3.87(s，2H)，3.10(s，4H)，2.83(s，3H)，2.43(s，4H)；MS[M+H]⁺＝601；LCMS RT＝2.50.

实施例95：制备N-[4-(4-氨基-7-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

向实施例91(50mg，0.096mmol)、Cs₂CO₃(40mg，0.124mmol)/DMF(1mL)溶液中添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(25mg，0.105mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，将粗产物溶解在甲醇(1mL)中，随后添加10％TFA/水(1mL)。在50℃搅拌溶液3小时。冷却并且浓缩，使用4％甲醇/二氯甲烷通过硅胶柱纯化粗产物，获得3mg(5％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.30(s，2H)，7.90(s，1H)，7.83(d，J＝8.4，1H)，7.66(t，J＝8.4，1H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，7.21(d，J＝8.4，1H)，6.61(s，1H)，3.81(s，1H)，3.30(t，J＝8.8，2H)，3.15(s，4H)，2.43(s，4H)，2.31(t，J＝8.8，2H)；MS[M+H]⁺＝567；LCMS RT＝2.29.

实施例96：制备4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺

步骤1：制备4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯

7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(670.0mg，3.15mmol)、乙酸钯(70.6mg，0.31mmol)、1，3-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))丙烷(142.7mg，0.35mmol)、碳酸钾(652.0mg，4.72mmol)和1-丁醇(4mL)/DMF(4mL)的混合物在一氧化碳下在80℃搅拌4小时。过滤掉固体并且使用25-50％的MeCN/水的梯度通过HPLC纯化该滤液，得到107.3mg(15％)的标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.28(bs，1H)，8.17，(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.25(d，J＝4.7Hz，1H)，7.00(d，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)，0.92(t，J＝7.3，3H)；MS[M+H]⁺＝235.2；LCMS RT＝2.73min.

步骤2：制备4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯

向4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯(225.0mg，0.96mmol)/DMF(7.5mL)溶液中以两部分添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(137.3mg，0.48mmol)。搅拌溶液4天并随后通过添加饱和硫酸钠水溶液(20mL)和水(20mL)猝灭。过滤固体，用水洗涤并且空气干燥。使用30-80％的MeCN/水的梯度通过HPLC纯化粗制材料，得到232.0mg(77％)的标题化合物，为灰白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.42(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.35(s，1H)，7.03(bs，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，0.92(t，J＝7.3，3H)；MS[M+H]⁺＝313.0；LCMS RT＝2.83min.

步骤3：制备4-氨基-5-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯

加热(80℃)4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯(456.0mg，1.46mmol)、{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(517.8mg，2.18mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.2ml，4.40mmol)和四(三苯膦)钯(0)(168.3mg，0.15mmol)/1，2-二甲氧基乙烷(11mL)的混合物过夜。用DMF稀释反应混合物并且使用30-95％的MeCN/水的梯度通过HPLC纯化，而得到163.2mg(26％)的标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.52(s，1H)，8.08(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.67(bs，1H)，4.25(t，J＝6.5Hz，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，0.93(t，J＝7.4，3H)；MS[M+H]⁺＝426.2；LCMS RT＝3.43min.

步骤4：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯

向4-氨基-5-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯(174.5mg，0.41mmol)/二氯甲烷(4mL)的悬浮液添加TFA(2mL)。在室温搅拌溶液6.5小时并随后在降低的压力蒸发挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中并随后将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，和在降低的压力浓缩至干燥，得到132.7mg(99％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.10(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，5.55(bs，1H)，5.34(s，2H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，0.93(t，J＝7.4，3H)；MS[M+H]⁺＝326.3；LCMS RT＝2.07min.

步骤5：制备4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯

向4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯(118.0mg，0.36mmol)/DMF(3.5mL)溶液中添加[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(153.5mg，0.54mmol)，随后三乙胺(0.10ml，0.73mmol)。在室温搅拌溶液过夜并随后使用50-80％MeCN/水的梯度直接通过HPLC纯化，得到107.7mg(58％)的标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.88(s，1H)，9.73(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(s，1H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，0.93(t，J＝7.3，3H)；MS[M+H]⁺＝514.2；LCMS RT＝3.49min.

步骤6：制备4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸

4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸丁酯(96.0mg，0.19mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.94ml，0.94mmol)/THF(4mL)和甲醇(5ml)的混合物在室温搅拌4小时并且使用2N盐酸酸化至pH＝3。在降低的压力蒸发有机溶剂并且将残余物悬浮在水(5ml)中。过滤固体，用水洗涤并且空气干燥而得到63.0mg(74％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.76(s，1H)，9.87(s，1H)，9.71(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50-7.49(m，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)；MS[M+H]⁺＝458.0；LCMS RT＝2.90min.

步骤7：制备标题化合物

在室温搅拌4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸(30.0mg，0.066mmol)、2，2，2-三氟乙胺(32.5mg，0.33mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(58.0mg，0.13mmol)和4-甲基吗啉(13.3mg，0.13mmol)/DMF(2ml)的混合物过夜。使用30-90％MeCN/水的梯度通过HPLC直接纯化粗制的反应混合物，得到16.4mg(36％)的标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.88(s，1H)，9.73(s，1H)，9.40(t，J＝6.6Hz，1H)，8.34(bs，1H)，8.18(s，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，5.94(bs，1H)，4.33-4.24(m，2H)；MS[M+H]⁺＝539.0；LCMS RT＝3.24min.

实施例97：制备4-氨基-N-(叔丁基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺

通过用叔丁胺代替步骤7中的2，2，2-三氟乙胺，使用制备实施例96所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.87(s，1H)，9.72(s，1H)，8.97(s，1H)，8.21(bs，1H)，8.12(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.86(bs，1H)，1.44(s，9H)；MS[M+H]⁺＝513.2；LCMS RT＝3.37min.

实施例98：制备N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：制备1-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]乙酮(ethanone)

加热中间体W(360.0mg，1.41mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(618.4mg，2.82mmol)、四(三苯膦)钯(0)(163.1mg，0.14mmol)和2M碳酸钾水溶液(2.82mL，5.64mmol)/1，2-二甲氧基乙烷(7ml)的混合物(80℃)过夜。冷却后，使用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物通过硅胶色谱法直接纯化反应混合物，而得到300.0mg(80％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.56(d，J＝3.2Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0，1H)，8.04(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(bs，2H)，2.61(s，3H)；MS[M+H]⁺＝268.2；LCMS RT＝1.79min.

步骤2：制备标题化合物

搅拌1-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]乙酮(ethanone)(50.0mg，0.19mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(105.6mg，0.37mmol)和三乙胺(0.10mL，0.75mmol)/DMF(2ml)的混合物过夜，导致形成沉淀。用DMSO(1mL)稀释混合物并随后通过过滤收集固体，用甲醇洗涤，和空气干燥，而得到53.0mg(62％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.87(s，1H)，9.71(s，1H)，9.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.34(d，J＝3.3，1H)，8.10(s，1H)，8.04-8.02(m，4H)，7.76(s，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.50(m，1H)，2.64(s，3H)；MS[M+H]⁺＝456.1；LCMS RT＝3.25min.

实施例99：制备N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

通过用(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯代替步骤4中的[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例98所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.63(s，1H)，9.60(d，J＝2.5Hz，1H)，9.46(s，1H)，8.34(d，J＝3.2，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，2.63(s，3H)；MS[M+H]⁺＝466.1；LCMS RT＝3.36min.

实施例100：制备N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

加热1-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]乙酮(ethanone)(50.0mg，0.19mmol)和异氰酸2-氟-5-三氟甲基(苯基)酯(76.7mg，0.37mmol)/1，2-二氯乙烷(2ml)的悬浮液(80℃)过夜。冷却后，添加DMF(2ml)和2N盐酸(0.1mL)并且加热所得的溶液(80℃)过夜。在降低的压力蒸发1，2-二氯乙烷并且将残余物悬浮在MeOH(10ml)中。过滤产物并且空气干燥而得到65.2mg(74％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.60(d，J＝3.5Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.95(d，J＝2.9，1H)，8.64-8.62(m，1H)，8.34(d，J＝3.42Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，2.64(s，3H)；MS[M+H]⁺＝473.2；LCMS RT＝3.35min.

实施例101：制备N-{4-[4-氨基-7-(1-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-三氟甲基)吡啶-2-基]脲

向实施例98(74.8mg，1.98mmol)/甲醇(6mL)的悬浮液添加NaBH₄(24.9mg，0.66mmol)。在室温搅拌该混合物2天并随后用DMF(3ml)稀释。使用15-90％MeCN/水的梯度通过HPLC直接纯化该溶液，得到14.4mg(48％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.87(bs，1H)，9.71(bs，1H)，8.04-7.98(m，5H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.52-7.50(m，1H)，7.03(s，1H)，6.68(bs，2H)，5.11(q，J＝6.4Hz，1H)，1.74(s，1H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝458.1；LCMS RT＝2.76min.

实施例102：制备N-{4-[4-氨基-7-(1-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲

通过用实施例99代替实施例98，使用制备实施例101所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.63(bs，1H)，9.47(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.68(bs，2H)，5.11(q，J＝6.0Hz，1H)，1.74(s，1H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝468.0；LCMSRT＝2.72min.

实施例103：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基乙酰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

步骤1：制备N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲：

步骤1：制备N-[4-(7-溴乙酰基-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲：

将实施例100/THF(5ml)的悬浮液冷却至-78℃并且用二异丙基乙基胺(0.424mL，2.57mmol)、随后三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.421mL，2.177mmol)处理。在30分钟内使反应升温至室温，然后再冷却至-78℃并且用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(62mg，0.218mmol)处理。在-78℃搅拌反应1h，然后升温至室温并且用甲醇(200uL)猝灭并且用乙酸乙酯和1N亚硫酸钠溶液稀释。分离有机层，用1N硫酸氢盐缓冲液(pH＝2)洗涤，用硫酸钠干燥并且通过二氧化硅柱(silica plug)。蒸发溶剂得到黄色固体，将其用Et₂O:己烷(1:1)研磨而提供标题化合物，黄色固体(154mg，70％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.18(s，1H)，8.45-8.48(m，1H)，8.02(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.20-7.37(m，4H)，4.77(s，2H).MS[M+H]⁺＝551.2；LCMS RT＝3.63.

步骤2：制备标题化合物

用吗啉(53uL，0.59mmol)处理N-[4-(7-溴乙酰基-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(65mg，0.12mmol)/2mL THF溶液并且对其搅拌15min。然后用50mL EtOAc和5mL甲苯稀释反应并且用碳酸钠溶液(1x)洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且浓缩而得到黄色油。用Et₂O:己烷(1:1)研磨得到标题化合物，淡黄色粉末(52.4mg，79％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.28(s，1H)，8.84(s，1H)，8.43-8.47(m，1H).7.95(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19-7.31(m，3H)7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.76(s，2H)，3.38-3.43(m，4H)，2.35-2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝557.9；LCMS RT＝2.57.

实施例104：制备N-{4-[4-氨基-7-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在室温用溴化甲基镁(在Et₂O中的3N溶液，339uL，1mmol)处理实施例103的步骤1的产物(48mg，0.10mmol)/2mL THF的悬浮液。在室温搅拌15min后，通过TLC(EtOAc)，反应显示出完成。用200uL MeOH使反应猝灭并且用100mL EtOAc和100mL1N NaH₂PO₄溶液稀释。干燥(Na₂SO₄)有机层并且滤过二氧化硅柱(silica plug)，然后浓缩至白色固体(42.2mg，85％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.51(s，1H)，9.04(bs，1H)，8.62(dd，J＝7.2，2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.53(m，1H)，7.39(m，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(bs，1H)，6.57(s，1H)，5.31(s，1H)，1.60(s，6H)；MS[M+H]⁺＝489.2；LCMS RT＝3.01.

实施例105：制备N-{4-[4-氨基-7-(羟甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：制备[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]甲醇

向实施例96的步骤4的产物(220.0mg，0.68mmol)/THF(23mL)的冷却(0℃)溶液添加氢化二异丁基铝(1M/THF，7.4mL，7.4mmol)。将混合物升温至室温并且搅拌30分钟。将反应(物)冷却(0℃)并且用甲醇(1mL)猝灭。将混合物倒入强力搅拌的1.2M罗谢尔(Rochelle)盐水溶液(50ml)。搅拌所得的混合物30分钟并随后用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物并且在降低的压力浓缩至干燥。使用50-90％MeCN/水的梯度通过HPLC纯化粗制材料，得到170.0mg(99％)的含痕量杂质的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.14(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.75(s，2H)；MS[M+H]⁺＝256.2；LCMS RT＝1.05min.

步骤2：制备标题化合物

在室温搅拌[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]甲醇(170.0mg，0.67mmol)、[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(281.9mg，1.00mmol)和三乙胺(0.46mL，1.33mmol)/DMF(5ml)溶液3天。使用20-90％MeCN/水的梯度通过HPLC直接纯化粗制的反应混合物，得到21.1mg(7％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆) 9.89(bs，1H)，9.72(bs，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.89(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.19(t，J＝5.7Hz，1H)，4.74(d，J＝5.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝444.1；LCMS RT＝2.63min.

实施例106：制备N-[4-(4-氨基-7-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：制备N-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

向实施例105(14.7mg，0.033mmol)/THF(3ml)的悬浮液添加3，3，3-三乙酰氧基-3-碘-2-苯并[c]呋喃酮(42.2mg，0.10mmol)。在氮气下在室温搅拌该混合物4天。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在DMF中并且使用20-90％MeCN/水的梯度通过HPLC纯化，得到6.0mg(41％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.34(s，1H)，9.90(bs，1H)，9.75(bs，1H)，8.15(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.59(d，J＝8.6，2H)，7.51(dd，J＝7.0，1.1，Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(s，1H)；MS[M+H]⁺＝442.1；LCMS RT＝3.29min.

步骤2：制备标题化合物

向N-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(5.0mg，0.011mmol)/1，2-二氯乙烷(2ml)的悬浮液添加2，2，2-三氟乙胺(11.2mg，0.11mmol)，随后三乙酰氧基硼氢化钠(24.0mg，0.11mg)。在氮气下在室温搅拌该混合物4天。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在DMF中并且使用20-90％MeCN/水的梯度通过HPLC纯化，得到2.1mg(35％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.95(bs，1H)，9.79(bs，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.90(s，1H)，7.57(d，J＝8.6，2H)，7.50(dd，J＝6.4，1.7，Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(s，1H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)；MS[M+H]⁺＝525.1；LCMS RT＝2.91min.

实施例107：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体X代替中间体E并且用中间体H代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.84(s，1H)，9.72(s，1H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，6.52(s，1H)，3.57-3.52(m，4H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.35-2.24(m，6H)，1.83(t，J＝7Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝541.2；LCMS RT＝2.44min

实施例108：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使中间体V(70mg，0.20mmol)、中间体M(130mg，0.30mmol)、Na₂CO₃(44mg，0.40mmol)、四(三苯膦)钯(24mg，0.02mmol)、甲苯(3.5mL)和H₂O(0.45mL)的混合物脱气并且填充N₂并且在80℃在N₂下加热16小时。冷却至室温后，向反应混合物添加乙酸乙酯并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并且用Na₂SO₄干燥。浓缩粗制品并且经由柱色谱法(95∶5v/vCH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到17mg的标题化合物(收率15％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.28(s，1H)，8.93(d，J＝3Hz，1H)，8.62(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.57-7.35(m，6H)，6.52(s，1H)，3.53(t，J＝4Hz，4H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.35-2.24(m，6H)，1.85-1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝558.2；LCMS RT＝2.62min

实施例109：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体O代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.39(d，J＝3Hz，1H)，9.24(d，J＝3Hz，1H)，8.65(dd，J＝7，3Hz，1H)，8.24(t，J＝7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.53(t，J＝8Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32-7.19(m，2H)，6.56(s，1H)，3.53(t，J＝4Hz，4H)，2.87(t，J＝4Hz，2H)，2.35-2.24(m，6H)，1.85-1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝576.2；LCMS RT＝2.92min.

实施例110：制备4-(4-氨基-5-3-氟-4-[([2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酰胺基)氨基]苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向填充N₂的烧瓶添加中间体AC(1.29g，3.26mmol)和中间体O(1.44g，3.26mmol)随后1，4-二氧杂环己烷(31mL)。向溶液中鼓入N₂ 15min并随后添加二氯双(三苯膦)钯(II)(229mg，0.326mmol)，随后aq 1MNa₂CO₃(6.51mL，6.51mmol)。再向溶液中鼓入N₂ 15min，然后加热反应至80℃达17h。使原材料冷却至室温并且用EtOAc和水稀释。分离溶液并且水层用EtOAc反萃。合并有机部分，干燥(MgSO₄)，过滤，冷凝，和通过快速柱色谱(9:1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化。通过快速色谱法(50:47:3CH₂Cl₂/EtOAc/MeOH)进一步纯化材料。收集纯化部分，蒸发，和在真空条件下放置过夜，得到942mg(46％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，9.27(s，1H)，8.67(d，J＝7.5Hz，1H)，8.28(t，J＝8.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.53(t，J＝9.9Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.34(d，J＝10.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.08(d，J＝11.2Hz，2H)，3.34-3.29(m，1H)，2.97-2.82(br s，2H)，2.00(d，J＝7.4Hz，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.42(s，9H)；MS[M+H]⁺＝632；LCMS RT＝3.42.

实施例111：制备N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例110(40mg，0.063mmol)/CH₂Cl₂(1.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.15mL)。在室温搅拌溶液2小时并且然后用aq NaHCO₃，EtOAc处理，和用水洗涤分离。通过制备HPLC(1:9 ACN/H₂O匀变至9:1 ACN/H₂O，用0.1％ TFA)纯化产物。合并所得的部分并且用aq NaHCO₃，EtOAc处理，和分离。将有机(层)用水洗涤，收集，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和蒸干，得到29mg(86％)的期望的产物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(t，J＝8.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.51(t，J＝9.6Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝12.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.02(d，J＝12.1Hz，2H)，2.63(t，J＝12.0Hz，2H)，1.92(d，J＝13.7Hz，2H)，1.54(d，J＝12.2Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝532；LCMS RT＝2.38.

实施例112：制备N-(4-4-氨基-7-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

向实施例111(90mg，0.17mmol)/THF(1.7mL)溶液中添加三氟乙酸酐(48uL，0.34mmol)。加热溶液至60℃达2小时。冷却的原材料用EtOAc，aq 1N NaOH稀释，和分离。将有机层用水洗涤并且收集有机(层)，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和蒸发。通过快速色谱法(9:1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化材料，得到66mg(62％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.26(s，1H)，8.65(d，J＝8.9Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.51(t，J＝9.8Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.32(d，J＝14.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.40(d，J＝11.4Hz，1H)，3.96(d，J＝14.9Hz，1H)，3.55-3.44(m，2H)，3.12-3.05(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)；MS[M+H]⁺＝628；LCMS RT＝3.39.

实施例113：制备N-4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例111(40mg，0.075mmol)/THF(1.0mL)溶液中添加37％甲醛/水(6uL，0.075mmol)，随后AcOH(6uL，0.11mmol)。在室温搅拌溶液1h并随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)。再将反应物搅拌1h。反应混合物用aq NaHCO₃和EtOAc稀释并且转移到分液漏斗，分离，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和在降低的压力蒸发。通过快速色谱法(85:15CH₂Cl₂/MeOH，用1％氢氧化铵)纯化材料。合并所得的纯化部分并且蒸发，用aq NaHCO₃和EtOAc稀释，转移到分液漏斗，分离，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发，得到26mg(63％)的标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.24(s，1H)，8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.25(t，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.51(t，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝12.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.85(d，J＝11.0Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)；MS[M+H]⁺＝546；LCMS RT＝2.39.

实施例114：制备N-4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例111(50mg，0.094mmol)/DMF(1.0mL)溶液中添加羟基乙酸(7mg，0.094mmol)，和苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻PF₆(42mg，0.094mmol)，随后4-甲基吗啉(10uL，0.094mmol)。在室温搅拌溶液17h，然后在降低的压力蒸发，和通过快速色谱法(9:1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化。合并纯化部分并且用CH₂Cl₂/Et₂O研磨，得到55mg(99％)的期望的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.42(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.51(t，J＝10.1Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝12.1Hz，1H)，7.22(d，J＝9.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.53-4.45(m，2H)，4.12-4.09(m，2H)，3.78(d，J＝11.4Hz，1H)，3.14(t，J＝11.5Hz，1H)，2.78(t，J＝12.3Hz，1H)，2.02(d，J＝12.3Hz，2H)，1.68-1.49(m，2H)；MS[M+H]⁺＝590；LCMS RT＝2.88.

实施例115：制备N-(4-4-氨基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

向实施例114(20mg，0.034mmol)/THF(2ml)溶液中添加2MSOCl₂/CH₂Cl₂(0.17mL，0.34mmol)。在室温搅拌溶液15min并且然后在降低的压力蒸发，追加(chasing with)CH₂Cl₂。THF(4mL)被增加给粗制的反应混合物，随后吗啉(30uL，0.34mmol)，加热反应(物)至60℃达6h。将反应混合物冷却，蒸发，并随后通过快速色谱法(5:4:1 CH₂Cl₂/EtOAc/MeOH)纯化。所得的部分，在蒸发后，得到19mg(85％)的期望的化合物，黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝6.7Hz，1H)，8.25(t，J＝8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51(t，J＝9.7Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝12.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.46(d，J＝13.2Hz，1H)，4.16(d，J＝13.1Hz，1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.42-3.35(m，1H)，3.26(d，J＝14.7Hz，1H)，3.18-3.12(m，1H)，3.05(d，J＝13.1Hz，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.42-2.38(m，4H)，2.06-1.98(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.52-1.45(m，1H)；MS[M+H]⁺＝659；LCMS RT＝2.57.

实施例116：制备N-(4-4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

将实施例114(27mg，0.046mmol)/THF(2.5ml)的悬浮液进行声处理10min，并随后用1M氢化二异丁基铝/THF(0.92mL，0.92mmol)处理。在室温搅拌溶液1h。所得的(rxn)混合物用EtOAc处理，随后用罗谢尔盐水溶液处理。然后在60℃加热所述非均匀混合物30分钟。将溶液转移到分液漏斗，分离并且用水洗涤。水层用EtOAc反萃。干燥(Na₂SO₄)有机溶液，过滤，蒸发，并且通过制备HPLC(1:9 ACN/H₂O匀变至9:1ACN/H₂O，用0.1％ TFA)纯化。在EtOAc中稀释纯化部分，用1NNaOH、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在降低的压力蒸发，得到19mg(72％)的期望的产物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.42(s，1H)，9.26(s，1H)，8.66(d，J＝7.1Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32(d，J＝11.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.38(t，J＝5.1Hz，1H)，3.52-3.48(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.98-2.95(m，2H)，2.40(t，J＝6.4Hz，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)；MS[M+H]⁺＝576；LCMS RT＝2.38.

实施例117：制备N-4-[7-(1-烯丙基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

将实施例111(100mg，0.19mmol)/THF(4mL)的悬浮液进行声处理5min并随后用K₂CO₃(36mg，0.26mmol)处理，随后烯丙基溴(23uL，0.26mmol)。在60℃加热溶液5小时。用EtOAc稀释原材料并且用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到99mg(92％)的期望的产物，白色固体。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.25(t，J＝8.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，6.58(s，1H)，6.01-5.91(m，1H)，5.43-5.36(m，2H)，3.37(d，J＝7.0Hz，2H)，3.34-3.29(m，2H)，2.58(t，J＝11.6Hz，2H)，2.25(d，J＝13.5Hz，2H)，1.97-1.88(m，3H)；MS[M+H]⁺＝572；LCMS RT＝2.48.

实施例118：制备[4-(4-氨基-5-3-氟-4-[([2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酰胺基)氨基]苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙酸乙酯

对实施例111(100mg，0.19mmol)/THF(2ml)的悬浮液进行声处理5min并随后用K₂CO₃(29mg，0.21mmol)处理，随后氯乙酸乙酯(22uL，0.21mmol)。在60℃加热溶液23h。用EtOAc稀释原材料并且用水洗涤。用EtOAc反萃水层两次，和干燥(Na₂SO₄)合并的有机部分，过滤，和蒸发。纯化粗制材料，首先通过快速色谱法(50:45:5CH₂Cl₂/EtOAc/MeOH)并且最后通过制备HPLC(1:9 ACN/H₂O匀变至9:1ACN/H₂O，用0.1％ TFA)。将所得的纯化部分引入EtOAc，用aq1NNaOH、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并提炼(reduced)，得到95mg(82％)的标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝12.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.93(d，J＝10.0Hz，2H)，2.34-2.29(m，2H)，1.96(d，J＝12.1Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝618；LCMS RT＝2.59.

实施例119：制备[4-(4-氨基-5-3-氟-4-[([2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨羰基)氨基]苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙酸

向THF(5ml)溶液中添加MeOH(2.5ml)，随后实施例118(57mg，0.093mmol)和aq 1N NaOH(0.93mL，0.93mmol)。在60℃搅拌溶液1h并随后添加aq 1N HCl(0.93mL，0.93mmol)。通过旋转蒸发缓慢提炼(reduce)溶液，形成白色沉淀，将其过滤并且用水洗涤。收集固体并且在真空条件下干燥，得到49mg(90％)的期望的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，9.28(s，1H)，8.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(t，J＝8.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝12.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.59(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)；MS[M+H]⁺＝590；LCMS RT＝2.49.

实施例120：制备2-[4-(4-氨基-5-3-氟-4-[([2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲酰胺基)氨基]苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺

通过用甲胺代替实施例111并且用实施例119代替羟基乙酸，使用制备实施例114所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，9.27(s，1H)，8.66(d，J＝7.4Hz，1H)，8.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.32(d，J＝12.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.91(s，2H)，2.87(d，J＝6.4Hz，2H)，2.61(d，J＝4.7Hz，3H)，2.22-2.17(m，2H)，1.97(d，J＝11.6Hz，2H)，1.82-1.76(m，2H)；MS[M+H]⁺＝603；LCMS RT＝2.47.

实施例121：制备N-(4-4-氨基-7-[1-(2，3-二羟基丙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

向实施例117(80mg，0.14mmol)/THF(2ml)溶液中添加水(1mL)、2.5％四氧化锇/异丙醇(0.14mL，0.014mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(25mg，0.21mmol)。在室温搅拌溶液17h并随后用饱和Na₂SO₃水溶液/饱和NaHCO₃水溶液(1:1)和EtOAc处理。搅拌反应混合物1h并随后分离，用饱和Na₂CO₃水溶液和水洗涤。水层用EtOAc反萃(3x)。合并的有机部分被干燥Na₂SO₄，过滤，蒸发，和在MeOH中研磨。收集固体并且用醚洗涤。蒸发母液并且通过制备HPLC(1:9 ACN/H₂O匀变至9:1 ACN/H₂O，用0.1％ TFA)纯化。所得的纯化部分被引入EtOAc，用Na₂CO₃水溶液和水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，并且在真空条件下干燥，得到合并的58mg(68％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝7.3Hz，1H)，8.25(t，J＝8.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝12.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.61-4.52(br s，1H)，4.39(s，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.10-2.94(m，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)；MS[M+H]⁺＝606；LCMS RT＝2.36.

实施例122：制备N-(4-4-氨基-7-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例112代替实施例114，使用制备实施例116所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₂Cl₂)δ 8.58(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(t，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.19(m，4H)，6.49(s，1H)，5.52(s，2H)，3.24-3.17(m，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.54(t，J＝11.6Hz，2H)，2.08(d，J＝11.6Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)；MS[M+H]⁺＝614；LCMS RT＝3.15.

实施例123：制备4-4-氨基-5-[3-氟-4-([4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基-N-乙基哌啶-1-羧酰胺

向DCE(1.5mL)溶液中添加实施例271(40mg，0.078mmol)和异氰酸乙酯(6uL，0.078mmol)。在rt搅拌溶液17h。固体沉淀形成，将其过滤和用CH₂Cl₂洗涤，得到37mg(81％)的期望的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.06-10.04(br s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.25(t，J＝8.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝12.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.47(t，J＝5.4Hz，1H)，4.06(d，J＝12.3Hz，2H)，3.29-3.23(m，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.78(t，J＝12.2Hz，2H)，1.94(d，J＝13.2Hz，2H)，1.57-1.47(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝586；LCMS RT＝2.85.

实施例124：制备4-4-氨基-5-[3-氟-4-([4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基-N-叔丁基哌啶-1-羧酰胺

通过用异氰酸叔丁基酯代替异氰酸乙酯，使用制备实施例123所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.12(s，1H)，10.07-10.03(br s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(t，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(d，J＝11.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.77(s，1H)，4.06(d，J＝12.8Hz，2H)，3.25-3.22(m，1H)，2.73(t，J＝11.8Hz，2H)，1.94(d，J＝13.3Hz，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.24(s，9H)；MS[M+H]⁺＝614；LCMS RT＝3.09.

实施例125：制备4-4-氨基-5-[3-氟-4-([4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基-N-异丙基哌啶-1-羧酰胺

通过用异氰酸异丙酯代替异氰酸乙酯，使用制备实施例123所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.08-10.02(br s，1H)，8.54(d，J＝4.7Hz，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34(d，J＝12.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.16(d，J＝7.7Hz，1H)，4.08(d，J＝14.6Hz，2H)，3.77-3.72(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，2.76(t，J＝11.9Hz，2H)，1.94(d，J＝9.7Hz，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)；MS[M+H]⁺＝600；LCMS RT＝2.84.

实施例126：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.84(s，1H)，8.52(s，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.96(s，1H)，7.61-7.57(m，3H)，7.46-7.38(m，2H)，6.73(s，1H)，3.86(s，2H)，3.61-3.58(m，4H)，2.50-2.48(m，4H)；MS[M+H]⁺＝546；LCMSRT＝2.68.

实施例127：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20-12.06(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38d，J＝8.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.09d，J＝5.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.81(s，2H)，3.57-3.52(m，4H)，2.46-2.41(m，4H)，1.25(s，9H)；MS[M+H]⁺＝547；LCMS RT＝2.47.

实施例128：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体Y代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(s，1H)，9.01(s，1H)，8.65(d，J＝7.1Hz，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，6.68(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55-3.53(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)；MS[M+H]⁺＝564；LCMS RT＝2.73.

实施例129：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用1-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体O，使用制备实施例1所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.89-10.70(br s，1H)，10.42(s，1H)，8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.37(m，2H)，6.69(s，1H)，3.81(s，2H)，3.56-3.53(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)；MS[M+H]⁺＝547；LCMS RT＝2.47.

实施例130：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(3-溴苯基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用1-溴-3-异氰酸根合苯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.61(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.53(s，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，6.67(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55-3.53(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)；MS[M+H]⁺＝556；LCMS RT＝2.63.

实施例131：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(3-氯苯基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用1-氯-3-异氰酸根合苯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(t，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.90(s，2H)，3.65-3.62(m，4H)，2.55-2.51(m，4H)；MS[M+H]⁺＝512；LCMS RT＝2.44.

实施例132：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(3-甲氧苯基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用1-异氰酸根合-3-甲氧基苯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.50(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.77(s，3H)，3.60-3.58(m，4H)，2.50-2.48(m，4H)；MS[M+H]⁺＝508；LCMS RT＝2.25.

实施例133：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.05(s，1H)，8.50(d，J＝9.5Hz，1H)，8.24(d，J＝5.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.75(s，1H)，3.88(s，2H)，3.63-3.60(m，4H)，2.63-2.59(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]⁺＝493；LCMS RT＝2.03.

实施例134：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用1-异氰酸根合-3-甲苯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.38(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.81(s，2H)，3.57-3.52(m，4H)，2.45-2.42(m，4H)，2.28(s，3H)；MS[M+H]⁺＝492；LCMS RT＝2.52.

实施例135：制备N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用中间体Y代替中间体E并且用1-氟-2-异氰酸根合-4-甲苯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.34(s，1H)，8.87(s，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.53(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.68(s，1H)，3.81(s，2H)，3.56-3.54(m，4H)，2.46-2.43(m，4H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]⁺＝510；LCMS RT＝2.56.

实施例136：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-[2-氟-5(三氟甲基)-苯基]脲

使中间体C和中间体AA/DMF(2ml)溶液脱气。向其中添加四(三苯膦)钯(0)。密封反应小瓶，将其加热到80℃达12小时。使反应混合物滤过0.5微米玻璃料并且通过HPLC纯化。在真空中浓缩分离部分并且所得的固体用EtOAc(50ml)稀释并且用饱和NaHCO₃洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。

MS[M+H]⁺＝562.0；LCMS RT＝2.56.

实施例137：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

向中间体G(80mg，0.205mmol)和1-氯-3-异氰酸根合苯(47mg，0.307mmol)/THF(4mL)溶液中添加三乙胺(86uL，0.615mmol)。加热溶液并且搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到稠油。将残余物溶解在DMF(3ml)中并且添加2N HCl(2ml)。在88℃加热混合物1小时。将反应混合物冷却至rt并且在真空中浓缩溶剂。将化合物装载到硅胶上并且闪蒸(flash)，从2％ THF/DCM开始并且终止于90％ THF/DCM。合并纯的部分并且在真空中浓缩。将烧瓶上形成的白色固体用醚和乙酸乙酯洗涤而除去痕量的BHT和任何少量的杂质。过滤白色固体并且在真空条件下加热(40℃)干燥，得到标题产物(6mg，5％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.28(s，1H)，8.71(d，J＝2.8，1H)，8.22(t，J＝8.8，1H)，7.92(s，1H)，7.74(t，J＝2.0，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.24(dd，J＝8.4，0.8，2H)，7.05-7.03(m，1H)，6.73(s，1H)，4.02(s，2H)，3.11-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)；MS[M+H]⁺＝544.2；LCMS RT＝2.76.

实施例138：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

以类似于制备实施例137所述程序的方式，使用1-氯-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯代替1-氯-3-异氰酸根合苯，制备标题化合物。分离了10mg(8％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.63(s，1H)，9.13(s，1H)，8.63(d，J＝2.4，1H)，8.28(t，J＝8.4，1H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.35(dd，J＝12.0，1.6，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.74(s，1H)，4.02(s，2H)，3.11-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)；MS[M+H]⁺＝612.2；LCMS RT＝3.01.

实施例139：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

向中间体G(80mg，0.205mmol)和[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(61mg，0.225mmol)/THF(4mL)溶液中添加三乙胺(29uL，0.205mmol)。加热溶液至60℃并且搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到稠油。冷却反应混合物至rt后，产物从溶液中析出(crushout)。过滤白色固体并且用醚和乙酸乙酯洗涤而除去痕量的BHT和任何少量的杂质。在真空条件下加热(40℃)干燥白色固体，得到标题产物(18mg，16％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.79(s，1H)，8.35(t，J＝8.8，1H)，8.17(d，J＝5.2，1H)，7.92(s，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.35(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.24(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.08(dd，J＝5.6，1.6，1H)，6.74(s，1H)，4.03(s，2H)，3.12-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)，1.25(s，9H)；MS[M+H]⁺＝567.2；LCMS RT＝2.67.

实施例140：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲

以类似于制备实施例137所述程序的方式，使用(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯代替[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯，制备标题化合物。分离了16mg(17％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.85(s，1H)，8.31(t，J＝8.4，1H)，8.12(d，J＝5.2，1H)，7.91(s，1H)，7.35(dd，J＝12.4，2.0，1H)，7.25(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.87(dd，J＝5.2，1.6，1H)，6.74(s，1H)，4.02(s，2H)，3.12-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)，2.28(s，3H)；MS[M+H]⁺＝525.1；LCMS RT＝2.28.

实施例141：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

以类似于制备实施例137所述程序的方式，使用1-氟-2-异氰酸根合-4-甲苯代替1-氯-3-异氰酸根合苯，制备标题化合物。分离了10mg(9％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.12(d，J＝2.8，1H)，9.01(d，J＝2.8，1H)，8.27(t，J＝8.8，1H)，8.02(dd，J＝7.2，1.6，1H)，7.91(s，1H)，7.32(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.23(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.11(dd，J＝11.2，8.0，1H)，6.83-6.78(m，1H)，6.73(s，1H)，4.02(s，2H)，3.12-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)，2.26(s，3H)；MS[M+H]⁺＝542.2；LCMS RT＝2.72.

实施例142：制备N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲

以类似于制备实施例137所述程序的方式，使用1，2-二氯-4-异氰酸根合苯代替1-氯-3-异氰酸根合苯，制备标题化合物。分离了8mg(8％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.01(s，1H)，10.05(s，1H)，8.03(t，J＝9.2，1H)，7.94(d，J＝2.4，1H)，7.91(s，1H)，7.49(d，J＝8.4，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.29(dd，J＝12.0，1.6，1H)，7.21(dd，J＝6.4，2.0，1H)，6.74(s，1H)，4.02(s，2H)，3.11-3.09(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)；MS[M+H]⁺＝580.9；LCMS RT＝2.81.

实施例143：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用1-(3-氯苯基)-3-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.29-8.27(m，1H)，8.04(s，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.06-7.04(m，1H)，7.03(s，1H)，4.82(s，2H)，4.11-3.95(m，2H)，3.85-3.71(m，2H)，3.48-3.30(m，4H)；MS[M+H]⁺＝514.0；LCMS RT＝2.46min.

实施例144：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，中间体Az代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.93(s，1H)，9.34(s，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝12，7.2Hz1H)，7.95(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.6，6.8Hz 1H)，6.68(s，1H)，3.85(s，2H)，3.40-3.37(m，4H)，2.48-2.46(m，4H)；MS[M+H]⁺＝582.2；LCMS RT＝2.78min.

实施例145：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.25-8.19(m，1H)，8.04(s，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.05-6.97(m，2H)，7.88-6.83(m，1H)，4.82(s，2H)，4.13-3.95(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.48-3.32(m，4H)，2.32(s，3H)；MS[M+H]⁺＝512.1；LCMS RT＝2.93min.

实施例146：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.12(d，J＝2.4Hz，1H)，9.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.4Hz1H)，7.88(s，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.80-7.91(m，1H)，6.53(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4.4Hz，4H)，2.43((t，J＝4.4Hz，4H)，2.26(s，3H)，2.10(s，3H)；MS[M+H]⁺＝508.2；LCMS RT＝2.83min.

实施例147：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.68(s，1H)，9.23(s，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝11.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.81(s，2H)，3.54(t，J＝4.4Hz，4H)，2.43((t，J＝4.4Hz，4H)，2.11(s，3H)；MS[M+H]⁺＝578.1；LCMS RT＝3.06min.

实施例148：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-5-甲基苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，1-[2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.12-8.10(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.00(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.4Hz，2H)，4.09-3.75(m，4H)，3.48-3.33(m，4H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)；MS[M+H]⁺＝490.2；LCMS RT＝2.28min.

实施例149：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用中间体F代替中间体E并且用2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.19(d，J＝2.4Hz，1H)，9.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(t，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝12，2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.2，8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.84-6.81(m，1H)，4.73(s，2H)，4.0-3.92(m，2H)，3.69-3.58(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.26-3.17(m，2H)，2.28(s，3H)；MS[M+H]⁺＝494.2；LCMS RT＝2.54.

实施例150：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体F代替中间体E并且用异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(MeOD-d₄)δ 8.25(t，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.06(s，1H)，4.82(s，2H)，4.15-3.95(m，2H)，3.89-3.70(m，2H)，3.49-3.32(m，4H)；MS[M+H]⁺＝564.0；LCMS RT＝2.74.

实施例151：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

通过用中间体F代替中间体E并且用(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.29(t，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.28(s，1H)，7.06(s，1H)，4.82(s，2H)，4.11-3.62(m，4H)，3.49-3.33(m，4H)，1.30(s，9H)；MS[M+H]⁺＝518.8；LCMS RT＝2.26.

实施例152：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，中间体BA代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.71(s，1H)，9.18(s，1H)，8.09(dd，J＝12，6.8Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，6.64(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56(t，J＝4.4Hz，4H)，2.45(t，J＝4.4Hz，4H)；MS[M+H]+＝548.1；LCMS RT＝3.00min.

实施例153：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，中间体BB代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 9.92(σ，1H)，8.26-8.20(m，2H)，8.07(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.26(s，1H)，7.07(s，1H)，4.82(s，2H)，4.11-3.62(m，4H)，3.49-3.33(m，4H)，1.37(s，9H)；MS[M+H]⁺＝537.0 LCMS RT＝2.81min.

实施例154：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3-叔丁基苯基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，中间体AW代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.20(dd，J＝12，6.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.31-7.21(m，3H)，7.32-7.11(m，1H)，7.06(s，1H)，4.82(s，2H)，4.11-3.60(m，4H)，3.51-3.33(m，4H)，1.33(s，9H)；MS[M+H]⁺＝536.2；LCMS RT＝2.85min.

实施例155：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲

通过用硼酸酯类(boronates)，1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(3-乙基苯基)脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.40(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝11.6，7.6Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.11-3.60(m，4H)，3.51-3.30(m，4H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝508.3；LCMS RT＝3.10min.

实施例156：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲

通过用中间体F代替中间体E并且用异氰酸3-乙基-苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.36-7.15(m，5H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.11-3.60(m，4H)，3.51-3.30(m，4H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝490.1；LCMS RT＝2.50.

实施例157：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硼酸酯类(boronates)，1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲代替中间体R，使用制备实施例7的程序来制备标题化合物。硼酸酯类(boronates)是使用用于制备中间体R的程序来制备的。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.73(dd，J＝11.2，7.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.25-3.98(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)；MS[M+H]⁺＝582.0；LCMS RT＝3.17min.

实施例158：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3，4-二氯苯基)脲

通过用中间体F代替中间体E并且用异氰酸3，4-二氯-苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.24(t，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，4.81(s，2H)，4.25-3.98(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)；MS[M+H]⁺＝529.8；LCMS RT＝2.55.

实施例159：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3，5-二甲基苯基)脲

通过用中间体F代替中间体E并且用异氰酸3，5-二甲基-苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.24(t，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.08(s，2H)，7.03(s，1H)，6.71(s，1H)，4.81(s，2H)，4.11-3.75(m，4H)，3.48-3.24(m，4H)，2.20(s，6H)；MS[M+H]⁺＝490.1；LCMS RT＝2.50.

实施例160：制备N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体F代替中间体E并且用异氰酸3-氟-5-(三氟甲基)苯基酯代替异氰酸2-氟-5-三氟甲基苯基酯，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.25(t，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85(dt，J＝11.2，1.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.36(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.08(dt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.81(s，2H)，4.25-3.98(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)；MS[M+H]⁺＝548.0；LCMSRT＝2.69.

实施例161：N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-甲基哌嗪代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，6.90(s，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.50-3.39(m，2H)，2.62-2.43(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]⁺＝575.1；LCMS RT＝2.63min.

实施例162：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

向小瓶中添加中间体D(70mg，0.215mmol)和中间体Q(127mg，0.301mmol)，添加二氧杂环己烷(2ml)，随后1N碳酸钠水溶液(646uL，646mmol)。然后将反应置于N₂下。使用N₂和真空，使反应经历3次排空-填充循环。然后添加四(三苯膦)钯(25mg，0.022mmol)。使反应脱气并随后在油浴中在80℃加热16小时。在EtOAc(50ml)和H₂O(20ml)之间分配反应混合物。在层之间存在着固体。通过过滤收集固体，然后用EtOAc洗涤，随后H₂O。用25％ CH₂Cl₂/MeOH研磨材料，得到19mg(16％)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，8.74(s，1H)，8.21(t，J＝5.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(m，3H)，7.37-7.23(m，2H)，6.70(s，1H)，3.87(s，2H)，3.30(m，2H)，2.60(m，2H)；MS[M+H]⁺＝543.0；LCMS RT＝2.58min

实施例163：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例162的程序使中间体D(70mg，0.215mmol)和中间体AE(127mg，0.300mmol)反应。以如前所述的方式分离和研磨两层之间的固体，得到23mg(20％)的纯的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.12(s，1H)，10.06(bs，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(t，J＝8.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38-7.25(m，3H)，6.71(s，1H)，3.91(s，2H)，3.17(m，2H)，2.59(m，2H)；MS[M+H]⁺＝543.7；LCMS RT＝2.38

实施例164：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2，5-二氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

用DMF替代二氧杂环己烷，使用用于制备实施例162的程序使中间体D(70mg，0.215mmol)和中间体AH(138mg，0.300mmol)反应。在EtOAc(100ml)和H₂O(30ml)之间分配反应混合物。然后用盐水洗涤(6X20ml)有机层而除去DMF。用硫酸钠干燥有机层，然后在真空条件下浓缩。在MPLC 4g二氧化硅柱上色谱分离残余物。使用0-6％甲醇/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到43mg(35％)的纯化的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.63(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.7，6.9，1H)，7.9(s，1H)，7.72(s，1H)，7.55-7.31(m，3H)，6.67(s，1H)，3.91(s，2H)，2.62(m，2H)；MS[M+H]⁺＝578.9；LCMS RT＝2.71

实施例165：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-甲基苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体D(70mg，0.215mmol)和中间体AF(132mg，0.301mmol)反应。在MPLC 4g二氧化硅柱上色谱分离残余物。使用0-6％甲醇/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到64mg(53％)的纯化的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，8.67(d，J＝7.5Hz，1H)，8.58(bs，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.72(bs，1H)，7.54-7.25(m，3H)，6.66(s，1H)，3.91(s，2H)，3.11(m，2H)，2.63(m，2H)，2.31(s，3H)；MS[M+H]⁺＝556.8；LCMS RT＝2.44

实施例166：制备N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体D(75mg，0.232mmol)和中间体AI(125mg，0.323mmol)反应。在MPLC 4g二氧化硅柱上色谱分离残余物。使用0-6％甲醇/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到69mg(59％)的纯化的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.12(s，1H)，9.01(s，1H)，8.27(t，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.36-7.08(m，3H)，6.83(m，1H)，6.71(s，1H)，3.91(s，2H)，3.13(m，2H)，2.63(m，2H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]⁺＝506.8；LCMS RT＝2.30.

实施例167：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(75mg，0.231mmol)和中间体M(132mg，0.301mmol)反应。在MPLC 4g二氧化硅柱上色谱分离残余物。使用0-6％甲醇/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到64mg(53％)的纯化的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.31(s，1H)，8.94(s，1H)，8.63(dd，J＝7.2Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.62-7.39(m，6H)，6.63(s，1H)，3.99(s，2H)，3.69-3.41(m，4H)，2.71(m，2H)，1.80(t，J＝5.1，2H)；MS[M+H]⁺＝544.1；LCMS RT＝2.49.

实施例168：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例162的程序使中间体Z(150mg，0.345mmol)和中间体AH(206mg，0.448mmol)反应。用EtOAc(25ml)反萃水层。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-10％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到87mg(44％)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.48(s，1H)，9.44(s，1H)，8.63(dd，J＝4.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.652-7.30(m，3H)，6.64(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.70(m，4H)，1.79(m，2H)；MS[M+H]⁺＝580.1；LCMSRT＝2.61.

实施例169：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z和中间体AM(206mg，0.448mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-10％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到3mg(1.8％)纯化产物。

¹H-NMR(Methanol-d₄)δ 8.31(t，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，7.03(m，1H)，6.71(s，1H)，4.06(s，2H)，3.80-3.72(m，4H)，2.85-2.76(m，4H)，1.97-1.89(m，2H)，1.39(s，9H)；MS[M+H]⁺＝533.0；LCMS RT＝2.30.

实施例170：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z和中间体BB(172mg，0.399mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-10％(2NNH₃/MeOH)/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到9mg(5％)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.90(s，1H)，8.24-8.17(m，3H)，7.91(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.10(dd，J＝4.8Hz，J＝1.8Hz1H)，6.65(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.81-1.78(m，2H)，1.24(m，9H)；MS[M+H]⁺＝551.0；LCMS RT＝2.44.

实施例171：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z和中间体AJ(155mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到34mg(23％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.62(s，1H)，9.13(s，1H)，8.65(s，1H)，8.25(t，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.23(m，3H)，6.68(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.81-1.78(m，2H)；MS[M+H]⁺＝578.0；LCMS RT＝2.99.

实施例172：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体AQ(149mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到31mg(21％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.79(s，1H)，8.48(s，1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(m，3H)，7.42-7.36(m，2H)，6.69(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.72-2.68(m，4H)，1.79(t，J＝5.4Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝560.0；LCMS RT＝2.96.

实施例173：N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

以类似于制备实施例229所述程序的方式，使用羟基乙酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，制备标题化合物，分离了36mg(65％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.4Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，6.60(s，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，1H)，4.12-4.09(m，2H)，3.84-3.72(m，1H)，3.49-3.32(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.82-2.71(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.73-1.48(m，2H)；MS[M+H]⁺＝606.3，608.3；LCMS RT＝2.91min.

实施例174：制备1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(4-氟-3-甲基苯基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.307mmol)和中间体BD(132mg，0.5339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到3mg(2％)的纯化产物。

¹H-NMR(Methanol-d₄)δ 9.05(s，1H)，8.62(s，1H)，8.25(t，J＝8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.35-7.19(m，4H)，6.67(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.73-2.50(m，7H)，1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝508.0；LCMS RT＝2.31.

实施例175：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体BE(130mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到43mg(33％)的纯化产物。

MS[M+H]⁺＝504.0；LCMS RT＝2.39.

实施例176：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(100mg，0.307mmol)和中间体AD(174mg，0.429mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-20％(1:1 THF-MeOH)/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到30mg(19％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.87(s，1H)，9.74(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(t，1H)，7.90(s，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，2H)，7.43-7.36(m，3H)，6.64(s，1H)，3.99(s，2H)，3.68-3.59(m，4H)，2.72-2.69(m，4H)，1.81-1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝526.9；LCMS RT＝2.46.

实施例177：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体O(150mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到60mg(41％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.87(s，1H)，9.74(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，2H)，7.43-7.36(m，3H)，6.64(s，1H)，3.99(s，2H)，3.68-3.59(m，4H)，2.72-2.69(m，4H)，1.81-1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝561.9；LCMS RT＝2.61.

实施例178：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体Q(144mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到23mg(16％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.44(s，1H)，8.74(s，1H)，8.22(t，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55-7.23(m，5H)，6.68(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝544.0；LCMS RT＝2.51.

实施例179：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体AE(144mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到32mg(23％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.05(bs，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.39-7.25(m，3H)，6.69(s，1H)，3.98(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝545.0；LCMS RT＝2.42.

实施例180：制备1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体AG(144mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到5.7mg(3％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.17(s，1H)，9.95(bs，1H)，8.55(d，J＝7.5Hz，1H)，8.09(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，6.63(s，1H)，3.96(s，2H)，3.68-3.56(m，4H)，2.72-2.60(m，4H)，2.32(s，3H)，1.79(m，2H)；MS[M+H]⁺＝541.0；LCMS RT＝2.45

实施例181：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(85mg，0.261mmol)和中间体AF(148mg，0.339mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到21mg(14％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.39(s，1H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51-7.25(m，4H)，6.63(s，1H)，3.99(s，2H)，3.68-3.56(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.78(m，2H)；MS[M+H]⁺＝558.0；LCMS RT＝2.50

实施例182：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(100mg，0.307mmol)和中间体AP(162mg，0.399mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到20mg(12％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.80(s，1H)，9.20(d，J＝3.9Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.14(dd，J＝7.2，J＝12.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.98(s，2H)，3.65-3.57(m，4H)，3.29(s，3H)，2.71-2.68(m，4H)，1.79(t，J＝5.7，2H)；MS[M+H]⁺＝526.2；LCMS RT＝2.44.

实施例183：制备N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

使用用于制备实施例164的程序使中间体Z(100mg，0.307mmol)和中间体AT(148mg，0.399mmol)反应。使用4g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，得到30mg(20％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.17(s，1H)，8.51(s，1H)，7.99(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.55(m，2H)，7.38(m，2H)，7.10(dd，J＝11.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.62(s，1H)，3.97(s，2H)，3.67-3.57(m，4H)，3.29(s，3H)，2.68(m，4H)，2.26(s，3H)，1.79(m，2H).

实施例184：制备N-[4-(4-氨基-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向小瓶中添加1-{4-[4-氨基-7-(3-溴丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(实施例193步骤1)(50mg，0.088mmol)和(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(36ul，0.263mmol)。添加DMF(1ml)，随后三乙胺(15ul，0.109mmol)和KI(刮勺尖)。将小瓶盖上，在55℃加热反应2小时。冷却后，产物从溶液中沉淀析出。通过过滤收集固体并且用醚清洗，得到35mg(65％)的纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.21(m，4H)，6.57(s，1H)，3.32(s，3H)，3.18-2.83(m，7H)，2.37-1.45(m，5H)；MS[M+H]⁺＝604.2；LCMS RT＝2.59

实施例185：制备N-[4-(4-氨基-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2，5-二氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：合成5-溴-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

使用用于制备5-溴-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的程序，使中间体V步骤4(947mg，2.8mmol)与(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(980mg，8.5mmol)反应。在EtOAc(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配反应。用EtOAc(10ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空条件下将反应(物)浓缩，定量地得到粗产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.83(s，1H)，6.61(s，1H)，3.25(m，1H)，3.19(s，3H)，3.12-2.72(m，6H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H)，1.77(m，3H)，1.62(m，2H)，1.40(m，1H)；MS[M+H]⁺＝622.2；LCMS RT＝2.68.

步骤2：制备标题化合物

使用用于制备实施例164的程序使中间体AH(146mg，0.318mmol)和5-溴-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(90mg，0.244mmol)反应。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-6％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(18mg，9％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.48(s，1H)，9.44(s，1H)，8.67(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(m，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.26(m，3H)，6.54(s，1H)，3.27(m，1H)，3.19(s，3H)，3.13-2.83(m，6H)，2.26(m，1H)，2.07(m，1H)，1.82(m，3H)，1.64(m，2H)，1.40(m，1H)；MS[M+H]⁺＝622.2；LCMS RT＝2.68.

实施例186：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用吡咯烷代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(10mg，20％)。

¹H-NMR(Methanol-d₄)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.67(dd，J＝7.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.22(m，3H)，6.58(s，1H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(m，6H)，1.84(m，2H)，1.65(m，4H)；MS[M+H]⁺＝560.2；LCMS RT＝2.61

实施例187：制备N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-甲基哌嗪代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(15mg，29％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.66(m，1H)，8.25(t，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.52-7.22(m，4H)，6.57(s，1H)，2.85(t，J＝7.8Hz，2H)，2.42-2.12(m，11H)，1.82(m，2H)；MS[M+H]⁺＝589.2；LCMSRT＝2.44

实施例188：制备N-(4-{7-[3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙基]-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-乙酰哌嗪代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。冷却后，产物从溶液中沉淀析出。通过过滤收集固体并且用醚清洗，得到(35mg，65％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.66(d，J＝6.3Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.52-7.22(m，4H)，6.59(s，1H)，3.39(m，4H)，2.88(m，2H)，2.72-2.27(m，5H)，1.97(s，1H)，1.85(t，J＝7.2Hz，2H).

实施例189：制备N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硫代吗啉1，1-二氧化物代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。冷却后，产物从溶液中沉淀析出。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(10mg，19％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.26(s，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.35-7.30(m，4H)，6.60(s，1H)，3.05(m，4H)，2.88(m，4H)，2.57(m，2H)，1.86(m，4H)，MS[M+H]⁺624.1＝；LCMS RT＝2.72

实施例190：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向小瓶中添加中间体V(70mg，0.206mmol)和中间体AH(142mg，0.309mmol)，添加二氧杂环己烷(3ml)，随后1N碳酸钠水溶液(0.620ml，0.620mmol)。然后将反应置于N₂下。使用N₂和真空，使反应经历3次排空-填充循环。然后添加四(三苯膦)钯(24mg，0.021mmol)，使用真空使反应脱气，填充N₂，然后在90℃在油浴中加热过夜。在EtOAc(75ml)和H₂O(30ml)之间分配反应混合物。用EtOAc(25ml)反萃水层。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。浓缩后，使用梯度洗脱(10％-70％乙腈)由制备HPLC纯化残余物，获得16mg(13％)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.49(s，1H)，9.46(s，1H)，8.63(m，1H)，8.15(dd，J＝11.7Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.57-7.27(m，3H)，6.55(s，1H)，3.55(m，4H)，3.68-3.58(m，4H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(m，6H)，1.82(m，2H)；MS[M+H]⁺＝594.2；LCMS RT＝2.65.

实施例191：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例190的程序使中间体V(70mg，0.206mmol)和中间体AE(131mg，0.309mmol)反应。通过柱色谱法纯化材料，洗脱液；0-10％MeOH/CH₂Cl₂，随后制备HPLC，洗脱液；10％-70％乙腈，获得18mg，(16％)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.05(bs，1H)，8.55(d，J＝5.7Hz，1H)，8.27(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，6.58(s，1H)，3.55(m，4H)，2.88(m，2H)，2.38(m，6H)，1.86(m，2H)；MS[M+H]⁺＝558.8；LCMS RT＝2.31

实施例192：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-羟丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

将中间体V步骤3(800mg，2.95mmol)和中间体O(1.44g，3.25mmol)添加到烧瓶，添加二氧杂环己烷(35ml)，随后1N碳酸钠水溶液(8.85ml，8.85mmol)。然后将反应置于N₂下。使用N₂和真空，使反应经历3次排空-填充循环。然后添加四(三苯膦)钯(341mg，0.295mmol)，使用真空使反应脱气，填充N₂，然后在80℃在油浴中加热过夜。在EtOAc(400ml)和饱和碳酸氢钠(80ml)之间分配反应混合物。用EtOAc(100ml)反萃水层。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。浓缩后，使用梯度洗脱(0％-10％甲醇-CH₂Cl₂)通过柱色谱法纯化残余物，获得1.03g，(69％)的纯化产物。

MS[M+H]⁺＝507.3；LCMS RT＝2.75min

实施例193：制备N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备1-{4-[4-氨基-7-(3-溴丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用N-{4-[4-氨基-7-(3-羟丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]代替1-{4-[4-氨基-7-(2-羟乙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲，以类似于实施例212步骤3的方式制备标题化合物。

MS[M+H]⁺＝569.2；LCMS RT＝3.44

步骤2：制备标题化合物

使用用于制备N-[4-(4-氨基-7-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的程序使1-{4-[4-氨基-7-(3-溴丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(50mg，0.088mmol)和1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)(36mg，0.263mmol)反应。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(11mg，22％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.66(m，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.52-7.22(m，4H)，6.58(s，1H)，3.66-3.56(m，4H)，2.90-2.42(m，8H)，2.57(m，2H)，1.79(m，4H)，MS[M+H]⁺＝590.2；LCMS RT＝2.61

实施例194：制备N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用N-甲基甲胺(2N/THF)代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(26mg，56％)。

MS[M+H]+＝534.1；LCMS RT＝2.49.

实施例195：制备N-(4-{4-氨基-7-[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用哌嗪-2-酮代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(14mg，27％)。

¹H-NMR(Methanol-d₄)δ 8.67(m，1H)，8.27(m，1H)，7.89(s，1H)，7.49-7.22(m，4H)，6.59(s，1H)，3.37(m，8H)，3.10(m，4H)，2.91(m，2H)，1.86(m，4H)，MS[M+H]⁺＝589.2；LCMS RT＝2.53

实施例196：制备N-{4-[4-氨基-7-(3-硫代吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用硫代吗啉代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(18mg，35％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(dd，J＝7.2，Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.52-7.22(m，4H)，6.57(s，1H)，2.85(t，J＝8.4Hz，2H)，2.61(m，8H)，2.38(m，2H)，1.86(m，2H)，MS[M+H]⁺＝592.2；LCMS RT＝2.49NMR

实施例197：制备N-[4-(4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用2-(乙基氨基)乙醇代替1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物。使用4g MPLC柱，通过柱色谱法纯化产物。洗脱液是0-10.0％(2N NH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，得到纯化产物(15mg，24％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.26(s，1H)，8.67(dd，J＝7.5，Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.22(m，4H)，6.58(s，1H)，4.29(m，1H)，3.43(m，2H)，3.38-3.15(m，6H)，1.79(m，2H)，0.93(t，J＝6.6Hz，3H)，MS[M+H]⁺＝578.2；LCMS RT＝2.42

实施例198：制备3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

向小瓶中添加中间体AB(431mg，1.13mmol)和中间体O(600mg，1.41mmol)，添加DMF(2ml)，随后K₃PO₄(719mg，3.39mmol)和水(200ul)。然后将反应置于N₂下。使用N₂和真空，使反应经历3次排空-填充循环。然后添加四(三苯膦)钯(129mg，0.112mmol)，使用真空使反应脱气，填充N₂，然后在110℃在油浴中加热2小时。在EtOAc(150ml)和H₂O(70ml)之间分配反应混合物。用EtOAc(50ml)反萃水层。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。使用40g MPLC柱，色谱分离残余物。使用0-6％MeOH/CH₂Cl₂的梯度洗脱产物，然后从EtOAc/己烷中再结晶，得到82mg(12％)纯化产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.12(s，1H)，10.05(s，1H)，8.53(d，J＝3.6，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.38-7.23(m，2H)，6.65(s，1H)，3.75(m，2H)，3.45-3.24(m，2H)，2.27(m，1H)，2.08(m，1H)，1.38(s，9H)；MS[M+H]⁺＝601.2；LCMS RT＝3.27

实施例199：制备3-{4-氨基-5-[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

使用用于制备3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基的程序使中间体AB(300mg，0.785mmol)和中间体M(499mg，1.18mmol)反应。使用快速色谱法(0-4％MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱液)纯化产物，得到271mg(58％)纯的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.30(s，1H)，8.94(s，1H)，8.63(d，J＝5.1，1H)，7.91(s，1H)，7.59-7.37(m，2H)，6.60(s，1H)，3.75(m，2H)，3.45(m，3H)，2.40-2.1(m，1H)，2.08(m，1H)，0.94(s，9H)；MS[M+H]⁺＝600.2；LCMSRT＝3.27

实施例200：制备N-[4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向干燥烧瓶中添加1-[4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(830mg，0.614mmol)，随后1∶3三氟乙酸/二氯甲烷溶液(8ml)。在N₂气氛下搅拌该混合物3.5小时。然后在二氯甲烷(150ml)和10％碳酸钾水溶液之间分配反应。水层用二氯甲烷(2X50ml)反萃。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到485mg(70％)的期望的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.41(bs，1H)，9.26(bs，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，H)，8.29(t，8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.51-7.22(m，4H)，6.74(s，1H)，3.86(m，2H)，3.35-3.10(m，3H)，2.41(m，1H)，2.15(m，1H)；MS[M+H]⁺＝518.3；HPLC RT＝2.40.

实施例201：制备N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲磺酰)吡咯烷-3-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

将实施例200(70mg，0.135mmol)溶解在无水THF(2ml)中。甲磺酰氯(16ul，0.135mmol)被添加到该反应混合物，随后三乙胺(56uL，0.406mmol)。在rt搅拌悬浮液过夜。使用快速色谱法(0-6％，(2NNH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，作为洗脱液)纯化产物，得到71mg(88％)纯的期望的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.41(s，1H)，9.26(s，1H)，8.66(m，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.54-7.22(m，4H)，6.74(s，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.88-3.30(m，3H)，2.92(m，3H)，2.48(m，1H)，2.27(m，1H)；MS[M+H]⁺＝596.3；HPLC RT＝2.98.

实施例202：制备N-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

将实施例200(91mg，0.182mmol)溶解在无水THF(2ml)中乙酸酐(19ul，0.200mmol)被添加到该反应混合物，随后三乙胺(76uL，0.542mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。使用醚研磨纯化产物，得到44mg(58％)纯的期望的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.49(bs，1H)，9.34(bs，1H)，8.64(dd，J＝7.5Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.22(m，5H)，6.67(d，J＝15Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.40(m，1H)，2.43-2.10(m，2H)，1.96(s，3H)；MS[M+H]⁺＝560.2；HPLC RT＝3.13.

实施例203：制备3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N，N-二甲基吡咯烷-1-羧酰胺

将实施例200(70mg，0.135mmol)溶解在无水THF(2ml)中并且二甲基氨基甲酰氯(15ul，0.149mmol)被添加到该反应混合物，随后三乙胺(63uL，0.406mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。使用快速色谱法(0-6％(2NNH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，作为洗脱液)纯化产物，得到46mg(58％)纯的期望的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，9.28(s，1H)，8.65(m，1H)，8.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.51-7.21(m，4H)，6.64(s，1H)，3.75(m，2H)，3.45-3.29(m，3H)，2.73(s，6H)，2.25(m，1H)，2.00(m，1H)；MS[M+H]⁺＝589.2；HPLC RT＝3.21.

实施例204：制备N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰吡咯烷-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例200(70mg，0.135mmol)/DMF(1.5mL)添加甘醇酸(glycolacid)(11mg，0.149mmol)、三乙胺(57ul，0.406mmol)和(BOP)苯三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(66mg，0.149mmol)。在室温下搅拌反应(物)过夜。在乙酸乙酯(25mL)和H₂O(25mL)之间分配混合物。分离各层并且将有机(层)用H₂O(20mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)萃取合并的水层。将合并的有机物(层)用水(5X20ml)洗涤而除去DMF，干燥(Na₂SO₄)和蒸发。通过用醚研磨纯化粗制材料，得到11mg(14％)的期望的产物。

MS[M+H]⁺＝576.2；HPLC RT＝2.97.

实施例205：制备N-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用描述于实施例200中的程序使实施例208去保护。然后按照描述于实施例202中的程序处理粗制的中间体，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 10.12(s，1H)，10.05(bs，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.39-7.23(m，3H)，6.65(d，J＝4.5Hz，1H)，3.94-3.29(m，5H)，2.94-2.15(m，2H)，1.95(s，3H)；MS[M+H]⁺＝543.2；HPLC RT＝2.66.

实施例206：制备1-[4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用描述于实施例200中的程序使实施例199去保护。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.58(s，1H)，8.56(s，1H)，7.88(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61-7.35(m，6H)，6.56(s，1H)，3.64(m，1H)，3.59(m，1H)，3.22(m，1H)，2.93(m，1H，)2.74(m，1H)，2.14(m，1H)，1.83(m，1H)，MS[M+H]⁺，＝499.9；HPLC RT＝2.33.

实施例207：制备1-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

按照用于制备N-{4-[7-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的程序，使实施例206(91mg，0.182mmol)与乙酸酐(20mg，0.200mmol)反应。通过醚研磨纯化产物，得到25mg(25％)纯的期望的产物。

实施例208：制备3-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

使用用于制备实施例198的程序使中间体AB(432mg，1.13mmol)和1-[2-氟-4-(4，4，5-三甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(600mg，1.41mmol)反应。使用快速色谱法(0-6％(2NNH₃/MeOH)/CH₂Cl₂，作为洗脱液)纯化产物，得到149mg(22％)纯的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.12(s，1H)，10.05(s，1H)，8.54(d，J＝5.7Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.39-7.23(m，3H)，6.65(s，1H)，3.75(m，2H)，3.48-3.30(m，3H)，2.27(m，1H)，2.08(m，1H)，1.39(s，9H)；MS[M+H]⁺＝601.2；LCMS RT＝3.27

实施例209：制备4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N-甲基哌啶-1-羧酰胺

向含3ml的二氯甲烷的烧瓶中添加1-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(实施例111)(75mg，0.141mmol，1.0eq)。向该悬浮液中滴加THF直到全部溶解。向该溶液中添加异氰酸甲酯(8.8ul，0.148mmol，1.05eq.)并且在室温下搅拌反应17小时。将反应溶液浓缩至干燥并且将残余物溶于EtOAc。用饱和碳酸氢钠洗涤2X，盐水1X，分离各层，干燥(Na₂SO₄)有机(层)，过滤，冷凝并且经由快速色谱法(1:1 THF:己烷)纯化。收集纯化部分并且浓缩至干燥。在己烷中搅拌残余物并且过滤，获得标题化合物(50mg，60.2％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(d，J＝2.8Hz，1H)，9.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，8.25(t，J＝8.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.32(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，6.57(s，1H)6.44(q，J＝4.3Hz，1H)，4.05(d，J＝13.3Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.80(t，J＝12.2Hz，2H)，2.56(d，J＝4.5Hz，3H)，1.95(d，J＝11.3Hz，2H)，1.52(m，2H)；MS[M+H]⁺＝589；LCMS RT＝3.11min.

实施例210：制备4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺

向含3ml的二氯甲烷的烧瓶中添加1-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(实施例111)(75mg，0.141mmol，1.0eq)。向该悬浮液中滴加THF直到全部溶解。向该溶液中添加二甲基氨基甲酰氯(13.6ul，0.148mmol，1.05eq.)并且在室温下搅拌反应17小时。将反应溶液浓缩至干燥并且将残余物溶于EtOAc。用饱和碳酸氢钠洗涤2X，盐水1X，分离各层，干燥(Na₂SO₄)有机(层)，过滤，冷凝并且经由快速色谱法(1:1 THF:己烷)纯化。收集纯化部分并且浓缩至干燥。在己烷中搅拌残余物并且过滤，获得标题化合物(26mg，30.6％收率)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)9.41(d，J＝2.6Hz，1H)，9.25(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，8.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.33(dd，J＝12.3，2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.65(d，J＝13.2Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.85(t，J＝12.3Hz，2H)，2.74(s，6H)，1.99(m，2H)，1.52(m，2H)MS[M+H]⁺＝603；LCMSRT＝3.20min.

实施例211：N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙醇

在N₂下在-78℃向中间体B(195mg，0.91mmol)/THF溶液中滴加正丁基锂(1.46mL，3.66mmol)。搅拌反应混合物15min并随后将气态的氧化乙烯鼓泡入反应混合物5min。除去干冰浴并且升温至rt。分析HPLC发现新峰并随后用2mL NH4Cl饱和水溶液使反应猝灭，随后添加10mLEtOAc和H₂O(2ml)。收集有机相，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发得到粗制品，为黄色油。将粗制品溶解在5mL 10％ MeOH/CH₂Cl₂中，添加4mL硅胶并随后蒸发溶剂。粗制品/硅胶被装载在MPLC柱上，使用梯度0-10％ MeOH/CH₂Cl₂洗脱而得到20mg的期望的产物。

MS[M+H]⁺＝178.9；LCMS RT＝1.1min

步骤2：制备7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

向2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙醇(440mg，2.5mmol)/THF(10ml)溶液中添加无水CH₂Cl₂(10ml)，添加SOCl₂(0.36mL，4.9mmol)并且在rt搅拌。20min后，全部原材料被消耗。在真空中浓缩粗制的反应混合物至干燥并且将其悬浮在干燥CH₂Cl₂中。蒸发溶剂并且将粗制品再悬浮在CH₂Cl₂中并且在真空中浓缩至干燥。将所得的固体溶解在DMF(10ml)中并且添加三乙胺(0.97mL，7.2mmol)、吗啉(1.0mL，11.7mmol)和NaI(280mg，1.87mmol)并且在55℃加热24h。冷却至rt，用EtOAc(30ml)稀释反应粗制品并且用H₂O(2X)和盐水(2X)洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩而得到黄色固体。使用0-10％MeOH/CH₂Cl₂，通过MPLC纯化粗制品，而得到149mg的标题化合物(收率25％)。

MS[M+H]⁺＝248；LCMS RT＝1.05min.

步骤3：制备5-溴-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

在-20℃向7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(149mg，0.6mmol)/DMF(3ml)溶液中分三部分添加1，3-二溴-5，5-二甲基四氢咪唑-2，4-二酮(69mg，0.24mmol)。在-20℃搅拌反应(物)3小时。完成后，用饱和Na₂SO₃水溶液使反应猝灭并且使其升温至rt。用乙酸乙酯萃取粗制品。收集有机层并且用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。经由柱色谱法(95:5v/v CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化所得的粗制品，得到75mg的标题化合物，黄色固体(收率39％)。

MS[M+H]⁺＝326.2；LCMS RT＝1.15min.

步骤4：制备标题化合物

通过用5-溴-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，3]三嗪-4-胺代替中间体V并且用中间体AH代替(N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.45(dd，J＝15，3Hz，2H)，8.65-8.61(m，1H)，8.17-8.11(m，1H)，7.85(s，1H)，7.53-7.43(m，2H)，6.58(s，1H)，3.56(t，J＝5Hz，4H)，3.05(t，J＝4Hz，2H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.46-2.43(m，4H)；MS[M+H]⁺＝580.2；LCMS RT＝2.67min.

实施例212：N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备2-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙醇

在-20℃(IPA和干冰)向2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙醇(777mg，4.3mmol)/DMF(22mL)溶液中在20min内分四部分添加1，3-二溴-5，5-二甲基-四氢咪唑-2，4-二酮(359mg，1.72mmol)。在-20℃搅拌反应(物)30min。分析HPLC表明22％原材料剩余，添加另外的B(90mg，0.30mmol)并且搅拌20min。用饱和Na₂SO₃使反应猝灭并且升温至rt。萃取粗制品，w/EtOAc 5x。将有机(层)用5％ K₂CO₃水溶液和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过MPLC(0-7％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗制品而得到814mg的期望的产物(收率，72.6％)。

MS[M+H]⁺＝257.3；LCMS RT＝1.14min.

步骤2：制备1-{4-[4-氨基-7-(2-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使2-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙醇(750mg，2.9mmol)和中间体O(1.55g，3.5mmol)和1M Na₂CO₃/1，4-二氧杂环己烷(32mL)的混合物脱气并且添加Pd(PPh₃)₄，然后在80℃加热16小时。冷却至rt，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。通过MPLC(5％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗制品，得到1.2g的标题化合物(收率，89％)。

MS[M+H]⁺＝493.3；LCMS RT＝2.84min.

步骤3：制备1-{4-[4-氨基-7-(2-溴甲烷)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在0℃向1-{4-[4-氨基-7-(2-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(1.28g，2.60mmol)/无水THF(32mL)的悬浮液添加CBr₄(1.03g，3.1mmol)，随后Ph₃P(0.75g，2.9mmol)，并且在rt搅拌反应(物)24小时。将反应混合物倒入H₂O(100ml)，用150mLEtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩而得到黄色油(1.6g)，其无需进一步提纯来使用。

MS[M+H]⁺＝557.2；LCMS RT＝3.27min.

步骤4：制备标题化合物

在密闭小瓶中在55℃加热粗制的1-{4-[4-氨基-7-(2-溴甲烷)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(500mg，粗制品，0.31mmol)、吗啉(0.10ml，1.12mmol)、三乙胺(0.08ml，0.60mmol)和碘化钠(7mg，0.05mmol)/4mL DMF的混合物16小时。冷却至rt，用20mL EtOAc稀释粗制品，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。将粗制品浓缩，经由柱色谱法(95∶5v/v CH₂Cl₂-CH₃OH)纯化，得到64mg的标题化合物(收率47％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆和1滴TFA-d)δ 9.44(d，J＝3Hz，1H)，9.33(d，J＝3Hz，1H)，8.65(dd，J＝7，2Hz，1H，8.32(t，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.48-7.24(m，4H)，6.83(s，1H)，4.03-4.01(m，2H)，3.69-3.49(m，8H)，3.38-3.33(m，2H)；MS[M+H]⁺＝562.3；LCMS RT＝2.84min.

实施例213：N-(4-{4-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用二乙胺代替步骤4中的吗啉，使用制备实施例212所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.65(d，J＝8Hz，1H)，8.25(t，J＝8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.36-7.25(m，4H)，6.61(s，1H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.40(s，6H)；MS[M+H]⁺＝520.3；LCMS RT＝2.42min.

实施例214：N-(4-{4-氨基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-甲基哌嗪代替步骤4中的吗啉，使用制备实施例212所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.42(d，J＝2Hz，1H)，9.26(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.26(t，J＝9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.43-7.20(m，3H)，6.61(s，1H)，3.05(m，2H)，2.68-2.58(m，4H)，2.43-2.40(m，3H)；MS[M+H]⁺＝575.2；LCMS RT＝2.39min.

实施例215：N-[4-(4-氨基-7-{2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替步骤4中的吗啉，使用制备实施例212所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 9..64(d，J＝9Hz，1H)，8.24(t，J＝9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.35-7.24(m，4H)，6.58(s，1H)，3.63-3.43(m，3H)，3.19-3.16(m，2H)，2.83-2.73(brd，2H)，2.47-2.44(m，2H)，2.0-1.94(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)；MS[M+H]⁺＝590.3；LCMS RT＝2.51min.

实施例216：N-{4-[4-氨基-7-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用吡咯烷代替步骤4中的吗啉，使用制备实施例212所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.40(d，J＝3Hz，1H)，9.25(t，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.26(t，J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51(t，J＝10Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.05(t，J＝8Hz，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.54-2.51(m，4H)，1.68-1.65(m，4H)；MS[M+H]⁺＝546.3；LCMS RT＝2.47min.

实施例217：N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AJ代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆和1滴TFA-d)δ 9.69(d，J＝2Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.27(t，J＝8Hz，1H)，8.00(d，J＝2Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.23(m，3H)，6.73(s，1H)，3.97-3.41(m，5H)，3.25-2.95(m，7H)，2.48-2.25(m，2H)；MS[M+H]⁺＝592.2；LCMS RT＝2.65min.

实施例218：N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用中间体AI代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.16(d，J＝2Hz，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，8.29(t，J＝8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.35-7.31(m，3H)，6.86-6.82(m，1H)，6.60(s，1H)，3.58(t，J＝4Hz，4H)，2.91(t，J＝8Hz，2H)，2.45-2.30(m，9H)，1.9-1.77(m，2H)；MS[M+H]⁺＝576.7；LCMS RT＝2.57min.

实施例219：N-{4-[7-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

以类似于制备实施例232所述程序的方式，使用乙酸酐代替甲磺酰氯，制备标题化合物，分离了34mg(63％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.74(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，6.61(s，1H)，4.51-4.46(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.45-3.14(m，5H)，2.03(s，3H)，1.67-1.46(m，2H)；MS[M+H]⁺＝590.3，592.2；LCMS RT＝2.98min.

实施例220：N-{4-[4-氨基-7-(2-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用2-(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)乙醇代替中间体V并且用中间体O代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.41(dd，J＝3Hz，1H)，9.24(d，J＝3Hz，1H)，8.67-8.63(dd，J＝8，3Hz，1H)，8.26(t，J＝9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.43-7.7.20(m，3H)，6.60(s，1H)，4.76(t，J＝5Hz，1H)，3.73(t，J＝5Hz，2H)，3.03(t，J＝7Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝493.2；LCMS RT＝2.70min.

实施例221：N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AF代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.37(d，J＝2Hz，1H)，8.66(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.55(d，J＝2Hz，1H)，7.98(d，J＝2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.24(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.52(s，1H)，3.56-3.54(m，4H)，2.88(t，J＝5Hz，2H)，2.36-2.30(m，9H)，1.89-1.81(m，2H)；MS[M+H]⁺＝572.2；LCMS RT＝2.50min.

实施例222：N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(3-甲基苯基)脲代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.01(s，1H)，8.61(d，J＝3Hz，1H)，8.24(t，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.31-7.13(m，4H)，6.80(d，J＝7Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.54(t，J＝4Hz，4H)，2.87(t，J＝8Hz，2H)，2.36-2.27(m，9H)，1.86-1.81(m，2H)；MS[M+H]⁺＝504.2；LCMS RT＝2.26min.

实施例223：N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体Q代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.44(s，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，8.20(t，J＝8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.35-7.20(m，3H)，6.57(s，1H)，3.54(t，J＝4Hz，3H)，3.32(m，5H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.47-2.32(m，4H)，1.86-1.81(m，2H)；MS[M+H]⁺＝558.2；LCMS RT＝2.39min.

实施例224：N-{4-[4-氨基-7-(4-吗啉-4-基丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备7-((1E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-1-烯-1-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

向7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(5.0g，23.5mmol)、反-1-丁烯-1-基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基(simethylsiloxy)-4′，4′，5′，5′-四甲基-(1′，3′，2′)-二氧杂环戊硼烷(14.6g，46.9mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-二茂铁]二氯钯(II)络合物与二氯甲烷(1.72g，2.35mmol)/脱气的DME(175mL)的搅拌的悬浮液添加Na₂CO₃水溶液(2M，35.2mL)。加热反应(物)(80℃)17小时并随后冷却至rt。在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配混合物并且分离各层。用水(200ml)、盐水进一步洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)和浓缩。使用50-75％乙酸乙酯/己烷的梯度通过MPLC色谱纯化粗制材料，得到5.35g(72％)的期望的产物，浅黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.76(s，1H)，7.59(br s，2H)，6.81-6.78(m，1H)，6.76-6.67(m，2H)，6.38-6.29(m，1H)，3.65(t，2H)，2.35(q，2H)，0.82(s，9H)0.00(s，6H)；ES-MS m/z319.3[M+H]⁺，HPLC RT(min)3.01.

步骤2：制备7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

向干燥的用N₂吹扫的烧瓶中添加氧化铂(IV)(635mg，2.80mmol)，随后7-((1E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-1-烯-1-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(6.35g，19.9mmol)，以乙酸(100ml)中的溶液的形式。在H₂气氛下搅拌该混合物16小时。使混合物滤过

垫，用乙酸清洗。在减压下蒸发溶剂并且用饱和NaHCO₃水溶液使残余物变为碱性。通过过滤收集所得的固体并且在真空中干燥，得到5.6g(88％)的期望的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.76(s，1H)，7.52(br s，2H)，6.77(d，1H)，6.38(d，2H)，3.57(t，2H)，2.82(t，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)；ES-MS m/z 321.2[M+H]⁺，HPLC RT(min)3.11.

步骤3：制备5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

向7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(5.60g，17.5mmol)/四氢呋喃(85mL)的冷却(-20℃)的溶液中在15min内分4部分添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(2.50g，8.74mmol)。搅拌混合物(-20℃)2小时。添加饱和Na₂SO₃水溶液使反应猝灭并且使其升温至rt。用乙酸乙酯萃取混合物(3X75mL)。将合并的有机物(层)用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩至干燥。使用50％-75％乙酸乙酯/己烷的梯度通过MPLC色谱纯化粗制材料，得到6.29g(90％)的期望的产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.80(s，1H)，6.58(s，1H)，3.56(t，2H)，2.81(t，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)；ES-MS m/z 399.2[M+H]⁺，HPLC RT(min)3.72.

步骤4：制备1-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替(5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺并且用中间体O代替中间体R，使用制备实施例7所用的程序来制备标题化合物。

MS[M+H]⁺＝635.0；LC/MS RT＝4.04min.

步骤5：1-{4-[4-氨基-7-(4-羟丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向1-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲/3mL 95∶5EtOH/H₂O的悬浮液添加30uL浓HCl30分钟。用5mL饱和NaHCO3猝灭反应混合物。蒸发溶剂EtOH后，用EtOAc(3X)萃取粗制品。干燥所得的粗制有机物，浓缩，并且用EtOAc和己烷研磨而得到115mg的纯的标题化合物，白色固体。

MS[M+H]⁺＝521.2；LC/MS RT＝2.94min.

步骤6：制备1-{4-[4-氨基-7-(4-溴丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-{4-[4-氨基-7-(4-羟丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲代替1-{4-[4-氨基-7-(2-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，使用制备实施例212步骤3所用的程序来制备标题化合物。

MS[M+H]⁺＝583.2；LC/MS RT＝3.50min.

步骤7：制备标题化合物

通过用1-{4-[4-氨基-7-(4-溴丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲代替1-{4-[4-氨基-7-(2-溴甲烷)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，使用制备实施例212步骤4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.40(d，J＝3Hz，1H)，9.24(t，J＝3Hz，1H)6.65(dd，J＝8，3Hz，1H)，8.25(t，J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.33(dd，J＝4，2Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.56(s，1H)，3.53(t，J＝5Hz，4H)，2.87(t，J＝2Hz，2H)，2.31-2.25(m，6H)，1.72-1.52(m，4H)；MS[M+H]⁺＝590.2；LCMSRT＝2.46min.

实施例225：N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AV代替中间体M，使用制备实施例108所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.64(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，6.58(s，1H)，3.69(t，J＝5Hz，4H)，2.52-2.47(m，6H)，2.02-1.97(m，2H)，MS[M+H]⁺＝592.2；LCMS RT＝2.60min.

实施例226：N-(4-{4-氨基-7-[2-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)代替步骤4中的吗啉，使用制备实施例212所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(丙酮-d₆)δ 8.84(t，J＝2Hz，1H)，8.68(brd，1H)，8.44-8.38(m，1H)，7.87(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，6.64(s，1H)，3.73-3.63(m，4H)，3.14(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.92(dd，J＝8，7Hz，2H)，2.80-2.75(m，6H)；MS[M+H]⁺＝576.2；LCMS RT＝2.91min.

实施例227：N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体AJ代替中间体Q并且用1，4-二氧杂环己烷代替甲苯作为溶剂，使用制备实施例162所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.62(d，J＝2Hz，1H)，9.13(s，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)，8.25(t，J＝8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.23(m，3H)，6.71(s，1H)，3.91(s，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.99(s，2H)，2.61(t，J＝6Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝576.8；LCMS RT＝2.58min.

实施例228：N-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

在步骤4中，通过用中间体AE代替中间体AH并且用1，4-二氧杂环己烷代替甲苯作为溶剂，使用制备实施例211所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.79(s，1H)，8.31(t，J＝8Hz，1H)，8.16(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.389s，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝5，2Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.59(t，J＝4Hz，4H)，3.04(t，J＝7Hz，2H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)，2.43(m，4H)，1.25(s，9H)；MS[M+H]⁺＝533.1；LCMS RT＝2.38min.

实施例229：N-{4-[4-氨基-7-(1-乳酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向DMF(1.0mL)和实施例267(50mg，0.091mmol)的搅拌的溶液中添加2-羟基丙酸(propanoate)钠(11mg，0.100mmol)、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(42mg，0.094mmol)和三乙胺(32uL，0.228mmol)。在室温搅拌溶液20min，然后在减压下浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用Na₂CO₃(10ml)洗涤，随后柠檬酸盐缓冲液(5mL，pH＝3-4)和盐水(5ml)。干燥(Na₂SO₄)有机相并且浓缩至干燥。用10％ EtOAc/Hex研磨，得到25mg(45％)的期望的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.74(d，J＝2.4Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，4.48-4.44(m，2H)，4.07-4.00(m，1H)，3.45-3.37(2H)，3.21-3.12(m，1H)，2.81-2.66(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.69-1.48(m，2H)，1.21-1.13(m，2H)；MS[M+H]⁺＝620.3，622.2；LCMS RT＝2.96min.

实施例230：N-(4-{4-氨基-7-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用环丙烷羧酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了33mg(59％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，6.62(s，1H)，4.52-4.35(m，2H)，3.49-3.36(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.87-2.55(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.67-1.42(m，2H)，0.86-0.65(m，4H)；MS[M+H]⁺＝616.3，618.2；LCMS RT＝3.17min.

实施例231：N-(4-{4-氨基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用吗啉-4-基乙酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了32mg(52％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.7，6.9Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，6.59(s，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.40-3.38(m，1H)，3.24-3.03(m，2H)，2.71-2.68(m，1H)，2.39-2.42(m，4H)，2.22-2.20(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.60-1.42(m，1H)；MS[M+H]⁺＝675.3，677.2；LCMS RT＝2.56min.

实施例232：N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在0℃向DMF(1.0mL)和实施例267(50mg，0.091mmol)的搅拌溶液添加三乙胺(32uL，0.228mmol)，随后甲磺酰氯(11mg，0.092mmol)。搅拌溶液，同时升温至rt达30min，然后在减压下浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用Na₂CO₃(10ml)和盐水(5ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机相并且浓缩至干燥。用Et₂O研磨，得到26mg(45％)的期望的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，6.65(s，1H)，3.68-3.64(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.90(s，3H)，2.16-2.09(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)；MS[M+H]⁺＝626.3，628.2；LCMS RT＝3.30min.

实施例233：N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例275代替实施例267，和羟基乙酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了101mg(22％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.47(s，1H)，9.42(s，1H)，8.63(dd，J＝1.8，7.2Hz，1H)，8.17-8.11(m，1H)，7.90(s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.32-7.26(s，1H)，6.52(s，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.78-3.74(m，1H)，3.43-3.32(m，1H)，3.15-3.12(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.65-1.48(m，2H)；MS[M+H]⁺＝608.3；LCMS RT＝3.03min.

实施例234：N-[4-(4-氨基-7-乙醇酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例256(337mg，0.615mmol)/MeOH(5ml)的搅拌溶液，添加粉碎的无水K₂CO₃(250mg，1.81mmol)。将浆料搅拌20min并且在EtOAc(50ml)和饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)之间分配。将有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩。用Et₂O研磨得到18mg(6％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.60-9.39(m，2H)，8.65(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.24(t，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.31(dd，J＝2.1，12Hz，1H)，7.21(d，J＝9.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，2.60-2.51(m，2H)；MS[M+H]⁺＝507.1；LCMS RT＝3.28min.

实施例235：N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

向实施例271(100mg，0.19mmol)/乙醇(1mL)与新近活化的粉末化的3埃分子筛的搅拌溶液，添加乙酸(195uL，1.94mmol)，氰基硼氢钠(34mg，0.78mmol)和[(1-甲氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷(233uL，1.17mmol)。加热反应(物)至60℃并且对其搅拌2小时。使混合物冷却，在EtOAc(40ml)和1N NaOH(20mL)之间分配。将有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩。用Et₂O研磨，得到22mg(20％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.07(s，1H)，9.99(br s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(t，J＝8.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.01-2.92(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.76-1.50(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)，0.85-1.75(m，1H)，0.40-0.30(m，1H)，0.30-0.21(m，1H)，0.05-0.00(m，1H)；MS[M+H]⁺＝555.2；LCMS RT＝2.80min.

实施例236：N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用实施例271代替实施例267，和羟基乙酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了36mg(17％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.06(br s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(t，J＝8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.96(s，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.48-4.36(m，1H)，4.11(d，J＝2.7Hz，2H)，3.81-3.75(m，1H)，3.47-3.34(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)；MS[M+H]⁺＝573.2；LCMS RT＝2.98min.

实施例237：N-{4-[7-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用实施例271代替实施例267，和乙酸酐代替甲磺酰氯，以类似于制备实施例232所述程序的方式制备标题化合物，分离了45mg(69％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.14(s，1H)，10.07(br s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(t，J＝8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.24-3.15(m，1H)，2.71(s，3H)，2.67-2.65(m，1H)，2.03-21.97(m，2H)，1.69-1.46(m，2H)；MS[M+H]⁺＝557.2；LCMS RT＝3.08min.

实施例238：N-(4-{4-氨基-7-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用实施例271代替实施例267，和环丙烷羧酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了42mg(62％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.05(br s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.51-4.32(m，2H)，3.49-3.35(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.70-1.40(m，2H)，1.12(t，J＝7.2H，2H)，0.72-0.67(m，2H)；MS[M+H]⁺＝583.2；LCMS RT＝3.10min.

实施例239：N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲磺酰)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用实施例271代替实施例267，以类似于制备实施例232所述程序的方式制备标题化合物，分离了18mg(26％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13(s，1H)，10.05(br s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(dd，J＝1.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，2.89(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.25-1.20(m，2H)；MS[M+H]⁺＝593.2；LCMS RT＝3.10min.

实施例240：N-(4-{4-氨基-7-[1-(N，N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了23mg(20％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，6.59(s，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.22-3.11(m，3H)，2.72-2.71(m，1H)，2.24(s，6H)，2.05-2.01(m，2H)，1.70-1.42(m，2H)；MS[M+H]⁺＝633.2，635.2；LCMS RT＝2.54min.

实施例241：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例267(50mg，0.091mmol)/NMP(1mL)的搅拌溶液，添加三乙胺(24uL，0.18mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10uL，0.10mmol)。加热反应(物)至60℃并且将其搅拌17小时。使混合物冷却并且在EtOAc(30ml)和饱和NaHCO₃水溶液(15mL)之间分配。将有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩至干燥。用Et₂O研磨，得到13mg(24％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.4Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，6.60(s，1H)，3.38-3.26(m，7H)，2.67(s，3H)，2.19-2.14(m，3H)，1.93-1.83(m，3H)；MS[M+H]⁺＝606.4，608.3；LCMS RT＝2.99min.

实施例242：N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例272代替实施例110，以类似于制备实施例111所述程序的方式制备标题化合物，分离了400mg(96％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.47-9.40(m，1H)，9.02-8.99(m，1H)，8.62(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.40-7.36(m，3H)，6.51(s，1H)，3.32-3.29(m，1H)，3.27-3.17(m，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)；MS[M+H]⁺＝514；LCMS RT＝2.74min.

实施例243：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用1-溴-2-乙氧基乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，以类似于制备实施例241所述程序的方式制备标题化合物，分离了29mg(51％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.7Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，6.59(s，1H)，3.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.28(t，J＝6.9Hz，3H)，3.10-2.95(m，3H)，2.19-2.09(m，4H)，1.93-1.83(m，4H)，1.75-1.60(m，2H)；MS[M+H]⁺＝620.4，622.3；LCMS RT＝2.97min.

实施例244：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例242代替实施例267和1-溴-2-乙氧基乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，以类似于制备实施例241所述程序的方式制备标题化合物，分离了20mg(35％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.94(d，J＝2.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.40-7.36(m，3H)，6.52(s，1H)，3.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.41(q，J＝6.9Hz，2H)，3.06-2.95(m，3H)，2.48-2.46(m，2H)，2.13-2.06(m，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝586.3；LCMS RT＝2.54min.

实施例245：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例242代替实施例267和2-溴-1，1-二氟乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，以类似于制备实施例241所述程序的方式制备标题化合物，分离了23mg(40％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.30(s，1H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.63(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.413-7.35(m，3H)，6.48(s，1H)，6.15(tt，J＝4.5，55.8Hz，1H)，3.01-2.98(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)；MS[M+H]⁺＝578.3；LCMS RT＝2.50min.

实施例246：N-{4-[4-氨基-7-(1-乙醇酰哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例242代替实施例267，和羟基乙酸代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了11mg(20％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.94(d，J＝3.0Hz，1H)，8.63(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，6.52(s，1H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，4.12-4.09(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.87-2.72(m，1H)，2.07-2.00(m，2H)，1.67-1.50(m，2H)；MS[M+H]⁺＝572.5；LCMS RT＝3.04min.

实施例247：4-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}-羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-N，N-二甲基哌啶-1-羧酰胺

使用实施例242代替实施例267，和二甲基氨基甲酰氯代替甲磺酰氯，以类似于制备实施例232所述程序的方式制备标题化合物，分离了18mg(26％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.94(d，J＝2.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.40-7.37(m，3H)，6.54(s，1H)，3.67-3.62(m，2H)，2.87-2.80(m，3H)，2.73(s，6H)，2.01-1.97(m，2H)，1.66-1.62(m，2H)；MS[M+H]⁺＝585.3；LCMS RT＝3.15min.

实施例248：N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例242代替实施例271，以类似于制备实施例235所述程序的方式制备标题化合物，分离了19mg(24％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.95(s，1H)，8.63(dd，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.58-7.43(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，6.50(s，1H)，3.11-3.01(m，3H)，2.33-2.26(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.17-1.07(m，1H)，0.43-0.29(m，3H)；MS[M+H]⁺＝554.3；LCMS RT＝2.42min.

实施例249：1-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用5-溴-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体V，以类似于制备实施例108所述程序的方式制备标题化合物，分离得到了53mg(17％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.31(s，1H)，8.94(s，1H)，8.62(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.41-7.35(m，3H)，6.56(s，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46-2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝544.2；LCMS RT＝2.82min.

实施例250：1-{4-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用5-溴-7-(2-吗啉-4-基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体V和中间体AE代替中间体M(N-[2-氟-5(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲)，以类似于制备实施例108所述程序的方式制备标题化合物，分离了45mg(13％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.13-10.0(m，2H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.38-7.21(m，3H)，6.62(s，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝8.1Hz，2H)，2.45-2.39(m，4H)；MS[M+H]⁺＝545.1；LCMS RT＝2.43min.

实施例251：N-{4-[4-氨基-7-(1-羟基丙-2-烯-1-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：制备1-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

以类似于制备实施例268所述程序的方式，使用中间体O代替中间体AE，分离了727mg(74％)的期望的产物。

MS[M+H]⁺＝477.1；LCMS RT＝3.47min.

步骤2：制备标题化合物

在室温向溶于THF(10ml)的1-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(450mg，0.95mmol)的搅拌溶液，添加乙烯基溴化镁(9.45mL，9.45mmol，1.0M，在THF中)。搅拌反应(物)1小时并随后用MeOH(1mL)猝灭。在EtOAc(250ml)和饱和Na₂CO₃水溶液(100ml)之间分配混合物。将有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和浓缩至干燥。用Et₂O研磨，得到300mg(63％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.27(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.36-7.27(m，5H)，7.13-7.07(m，1H)，6.90(s，1H)，6.70-6.60(m，1H)，4.29(dd，J＝1.5，5.7Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝505.2；LCMS RT＝2.85min.

实施例252：N-{4-[4-氨基-7-(1-羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例253代替实施例98，以类似于制备实施例101所述程序的方式制备标题化合物，分离了5mg(3％)的期望的产物。

1H-NMR(CD₃OD)δ 8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(t，J＝8.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.36-7.25(m，4H)，6.71(s，1H)，5.40(q，J＝6.6Hz，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝493.2；LCMS RT＝2.84min.

实施例253：N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用中间体O代替中间体M，以类似于制备实施例103步骤1所述程序的方式制备标题化合物，分离了600mg(78％)的期望的产物。

1H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(br s，1H)，9.32(br s，1H)，8.66(d，J＝6.6Hz，1H)，8.30(t，J＝8.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.57-7.46(m，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，2.68(s，3H)；MS[M+H]⁺＝491.2；LCMS RT＝3.46min.

实施例254：N-{4-[4-氨基-7-(1，2-二羟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在0℃向实施例234(150mg，0.30mmol)/THF(2ml)的搅拌溶液，添加DIBAL-H(2.96mL，2.96mmol，1.0M，在THF中)。搅拌反应(物)30分钟，同时升温至rt。用MeOH(1mL)猝灭混合物，用EtOAc(300mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(200ml)稀释。在50℃搅拌溶液17小时。使混合物冷却，将有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩至干燥。使用梯度洗脱(10％-70％乙腈)由制备HPLC纯化残余物，获得31mg(20％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.51(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.73(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(t，J＝8.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.41-7.27(m，2H)，6.76(s，1H)，5.27(t，J＝5.7Hz，1H)，4.59-4.58(m，1H)，4.11(s，1H)，3.39(d，J＝6.9Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝509.2；LCMS RT＝2.98min.

实施例255：N-{4-[4-氨基-7-(1，2，3-三羟基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例251代替实施例117，以类似于制备实施例121所述程序的方式制备标题化合物，分离了17mg(16％)的期望的产物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.64(d，J＝7.2，1H)，8.25(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.67-7.54(m，1H)，7.35-7.23(m，3H)，6.79(s，1H)，5.33(d，J＝6.6Hz，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.74-3.63(m，2H)；MS[M+H]⁺＝539.3；LCMS RT＝2.59min.

实施例256：2-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2-氧基乙基乙酸酯

在室温向实施例257(350mg，0.62mmol)/DMSO(3ml)的搅拌溶液，添加乙酸钾(302mg，3.07mmol)。搅拌反应(物)15min。在EtOAc(100ml)和饱和Na₂CO₃水溶液(50ml)之间分配混合物。干燥(Na₂SO₄)有机相和在减压下浓缩。用Et₂O研磨，得到150mg(44％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(d，J＝2.7Hz，1H)，9.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，8.30(t，J＝8.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.37(s，1H)，7.27(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，5.44(s，2H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]⁺＝549.2；LCMS RT＝3.60min.

实施例257：N-{4-[4-氨基-7-(溴乙酰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例253代替实施例100，以类似于制备实施例103步骤2所述程序的方式制备标题化合物，分离了340mg(59％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.13(d，J＝3.0Hz，1H)，9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，8.01(t，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.18(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.98(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，4.63(s，2H)；MS[M+H]⁺＝569.4，571.3；LCMS RT＝3.81min.

实施例258：N-(4-{4-氨基-7-[(3-吗啉-4-基丙氧基)乙酰]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在室温向实施例257(200mg，0.351mmol)/DMSO(1mL)的搅拌溶液，添加二异丙基乙胺(435uL，2.64mmol)和3-吗啉-4-基丙-1-醇(364uL，2.64mmol)。在40℃搅拌反应(物)17小时。使混合物冷却，使用梯度洗脱(10％-70％乙腈)由制备HPLC提纯，获得37mg(17％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.62(br s，1H)，9.47(br s，1H)，8.65(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31(dd，J＝2.1，12.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.24(d，J＝11.7Hz，2H)，4.05-3.96(m，4H)，3.86-3.77(m，4H)，3.43(t，J＝5.7Hz，2H)，3.24-3.20(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)；MS[M+H]⁺＝634.2；LCMSRT＝2.75min.

实施例259：N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用中间体AE代替中间体M，以类似于制备实施例100所述程序的方式制备标题化合物，分离了540mg(58％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(t，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.28(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，2.68(s，3H)；MS[M+H]⁺＝474.0；LCMS RT＝3.29min.

实施例260：N-(4-{4-氨基-7-[(2-吗啉-4-基乙氧基)乙酰]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用2-吗啉-4-基乙醇代替3-吗啉-4-基丙-1-醇，以类似于制备实施例258所述程序的方式制备标题化合物，分离了20mg(12％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.64(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(t，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.33-7.19(m，2H)，6.82(s，1H)，4.52-4.47(m，2H)，4.31-4.26(m，2H)，4.13-3.73(m，8H)，3.57-3.51(m，2H)；MS[M+H]⁺＝620.2；LCMS RT＝2.74min.

实施例261：2-(4-{4-氨基-5-[3-氯-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}哌啶-1-基)-N，N，N-三甲基-2-氧代乙烷氯化铵(ethanaminium chloride)

使用羧基-N，N，N-三甲基甲烷氯化铵(methanaminium chloride)代替2-羟基丙酸(propanoate)钠，以类似于制备实施例229所述程序的方式制备标题化合物，分离了37mg(59％)的期望的产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.65(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，6.58(s，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.50-3.39(m，2H)，3.24(m，9H)，2.85-2.55(m，1H)，2.15-2.02(m，2H)，1.96(s，2H)，1.73-1.54(m，2H)；MS[M]⁺＝647.4；LCMS RT＝2.60min.

实施例262：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2，5-二氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在室温搅拌实施例275(75mg，0.136mmol)，2-溴-1，1-二氟乙烷(40mg，0.27mmol)和TEA(14mg，0.14mmol)/1mL NMP溶液1小时并且在60℃搅拌36小时。用EtOAc稀释反应(物)并且用碳酸钠水溶液洗涤。在真空中除去挥发物，得到标题化合物(52mg，62％)，黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.56(s，1H)，9.55(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.62(s，1H)，6.23(tt，J＝56，5Hz，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.09-3.21(m，2H)，2.82(td，J＝16，5Hz，2H)，2.32-2.44(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)；ES-MS m/z 614.3[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.65.

实施例263：N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

用乙酸(134mg，2.24mmol)、[(1-甲氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷(234mg，1.34mmol)、氰基硼氢钠(56mg，0.89mmol)和3A分子筛处理实施例275(122.8mg，0.223mmol)/MeOH(2ml)溶液，在60℃加热过夜。将反应(物)冷却至rt，用EtOAc稀释并且用碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且滤过二氧化硅柱(silica plug)。将滤液浓缩并且通过快速柱(flashcolumn)(100％CH₂Cl₂-5％2N NH₃/MeOH)纯化残余物，得到标题化合物(23mg，21％)，白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.55(s，1H)，9.51(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.37(dd，1H)，6.58(s，1H)，3.05-3.19(m，3H)，2.30-2.41(m，1H)2.0-2.08(m，2H)，1.60-1.76(m，4H)，0.46-0.52(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)；ES-MS m/z 590.3[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.53.

实施例264：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例267代替实施例275，通过与实施例262相同的方法来制备。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.01(s，1H)，8.65(dd，1H)，8.24(d，1H)，7.90s，1H)，7.36-7.58(m，5H)，6.60(s，1H)，6.15(tt，J＝56，4Hz，1H)，2.95-3.14(m，2H)，3.29-3.31(m，1H)，2.95-3.14(m，2H)，2.75(td，J＝16，4Hz；2H)，2.12-2.21(m，2H)，1.83-2.01(m，2H)，1.62-1.79(m，2H).ES-MS m/z612.3[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.51.

实施例265：N-{4-[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例267代替实施例275，通过与实施例263相同的方法来制备。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.51(bs，1H)，8.78(bs，1H)，8.35(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.13-7.30(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，6.27(s，1H)，2.68-2.88(m，3H)，1.94-2.06(m，1H)，1.94-2.06(m，2H)，1.61-1.68(m，1H)，1.28-1.41(m，3H)，0.08-0.17(m，2H)，-0.03-0.04(m，2H)；ES-MS m/z 588.3[M+H]⁺，HPLC RT(min)2.48.

实施例266：4-(4-氨基-5-{3-氯-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向填充N₂的烧瓶添加中间体AC(1.00g，3.79mmol)和中间体AV(1.91g，4.16mmol)，随后DMF(10ml)。向溶液中鼓入N₂ 15min并随后添加乙酸钯(85mg mg，0.38mmol)和三苯膦(397mg，1.5mmol)，随后2M Na₂CO₃水溶液(2.5ml，5.0mmol)。再向溶液中鼓入N₂ 15min，然后将反应(物)加热到80℃达17h。将反应物料冷却至rt，用CH₂Cl₂稀释。将该悬浮液滤过硅藻土并且在真空中除去挥发物。在CH₂Cl₂中吸收残余物，用短的二氧化硅柱纯化(用1-5％ MeOH/CH₂Cl₂进行洗脱)。合并含产物的全部级分，滤过二氧化硅(除去大部分颜色)并且浓缩滤液。在沸腾的醚中研磨，得到标题化合物(1.65g，67％收率)，白色固体。该材料包含约10％的脱卤的原材料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.73(s，1H)，9.00(s，1H)，8.65(dd，1H)，8.24(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.62(s，1H)，4.01-4.12(m，2H)，3.28-3.35(m，1H)，2.75-2.98(m，2H)，1.91-2.02(m，2H)，1.55(ddd，2H)，1.42(s，9H)；MS[M+H]⁺＝648.2；LCMSRT＝3.43min.

实施例267：N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氯苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在室温用10mL TFA处理实施例266(1.64g，2.53mmol)/50mL 1，2-二氯乙烷的悬浮液。反应(物)迅速变均匀并且在10min通过RP-HPLC没有原材料剩余。在真空中浓缩反应混合物，此外在新鲜的1，2-二氯乙烷中吸收残余物并且还进行浓缩；这重复2次。在THF(15mL)和EtOAc(85mL)中吸收残余物并且用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在真空中浓缩，得到棕褐色固体。用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(1.2g，87％)，为棕褐色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.64(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.88(s，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，6.55(s，1H)，3.17(tt，2H)，2.96-3.05(m，2H)，2.60(dd，2H)，1.60-1.85-1.95(m，2H)，1.56(ddd，2H)；MS[M+H]⁺＝548.3；LCMS RT＝2.94min.

实施例268：N-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

将中间体B(4.25g，19.9mmol)溶液悬浮在100mL THF中并且用60％氢化钠(798mg，19.9mmol)处理，在室温将其搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃并且滴加叔丁基锂，再搅拌反应(物)10min。添加DMF(15mL)/THF(15mL)溶液并且再搅拌反应(物)10min。然后将反应(物)从冰浴中移出并且再使其升温30分钟。用甲醇(2ml)使反应猝灭并且用乙酸乙酯(200ml)和pH＝7磷酸盐缓冲液(150mL)稀释。将有机层用水(2次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且滤过二氧化硅柱(silica plug)。在真空中浓缩滤液得到褐色固体，其H-NMR显示为期望的产物和中间体A的4:1混合物。将该固体悬浮在最少量的沸腾MeOH中并且过滤固体得到标题化合物(1.78g，55％)，为米色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.25(d，J＝1Hz，1H)，8.21(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.00(dd，J＝5，1Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝163.3；LCMSRT＝1.14min.

步骤2：制备标题化合物

将4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲醛(carbaldehyde)(1.781g，10.98mmol)/25mL DMF溶液冷却到-15℃并且用1，3-N，N-二溴-4，4-二甲基乙内酰脲(3.30g，11.5mmol)处理。将反应(物)搅拌30分钟，在真空中除去挥发物，用热甲醇研碎残余物，得到中间体溴化物，黄色固体。在二氧杂环己烷(70ml)和DMF(10ml)中吸收该溴化物并且添加固体的中间体AE(3.43g，8.80mmol)。在添加四(三苯膦)钯(0)(851mg，0.74mmol)和2M碳酸钠(7.34mL，14.7mmol)前，用N₂使溶液脱气15min。在加热至80℃过夜前，用N₂再次使溶液脱气15min。冷却到rt后，用EtOAc(300ml)稀释反应混合物，用1N磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)洗涤2X，盐水1X，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥。用沸腾的醚研磨残余物，得到标题化合物(1.83g，36％，2步)，黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.34(s，1H)，10.15(bs，1H)，10.10(bs，1H)，8.56(d，1H)，8.31(t，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.31(s，1H)；MS[M+H]⁺＝460.0；LCMS RT＝3.39min.

实施例269：N-[4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-(三氟甲基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例1所用的相同的程序，通过用中间体AU代替中间体O，制备实施例277。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.74(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01-8.06(m，2H)，7.94(s，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.70(s，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.56(s，1H)，7.41-7.46(m，1H)，6.75(s，1H)，3.82(s，2H)，3.52-3.59(m，4H)，2.40-2.50(m，4H)；MS[M+H]⁺＝580.2；LCMS RT＝2.66min.

实施例270：4-(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向填充N₂的烧瓶中添加中间体AC(850mg，2.15mmol)和中间体AE(1.37g，3.22mmol)，随后二氧杂环己烷(20mL)。向溶液中鼓入N₂15min并随后添加四(三苯膦)钯(248mg，0.21mmol)，随后2M Na₂CO₃水溶液(3.2mL，6.4mmol)。再向溶液中鼓入N₂ 15min，然后加热反应(物)至80℃达17h。将反应物料冷却至rt并且用CH₂Cl₂稀释。将该悬浮液滤过硅藻土并且在真空中除去挥发物。在CH₂Cl₂中吸收残余物，用短的二氧化硅柱纯化(用1-5％ MeOH/CH₂Cl₂进行洗脱)。合并含产物的全部级分，滤过二氧化硅(除去大部分颜色)并且浓缩滤液。在沸腾的醚中研磨，得到标题化合物(934mg，71％收率)，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.53(d，1H)，8.26(t，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.20-7.40(m，3H)，6.61(s，1H)，4.00-4.11(m，2H)，3.25-3.39(m，1H)，2.77-3.00(m，2H)，1.91-2.02(m，2H)，1.54(ddd，2H)，1.40(s，9H)；MS[M+H]⁺＝614.6；LCMS RT＝3.29.

实施例271：N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

在室温用15mL TFA处理实施例270(930mg，1.5mmol)/60mL 1，2-二氯乙烷的悬浮液。反应(物)迅速变均匀并且在10min通过RP-HPLC没有原材料剩余。在真空中浓缩反应混合物，此外在新鲜的1，2-二氯乙烷中吸收残余物并且还进行浓缩；这重复2次。在THF(15mL)和EtOAc(85mL)中吸收残余物并且用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在真空中浓缩，得到棕褐色固体。用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(705mg，91％)，为棕褐色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.14(bs，1H)，10.06(bs，1H)，8.54(d，1H)，8.26(t，1H)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.24(dd，1H)，6.65(s，1H)，3.18(tt，1H)，3.01(宽d，2H)，2.61(td，2H)，1.92(宽d，2H)，1.54(ddd，2H)；MS[M+H]⁺＝515.2；LCMS RT＝2.34.

实施例272：4-(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

用5mL DMF处理中间体AC(700mg，1.77mmol)和中间体M(974mg，2.30mmol)/10mL二氧杂环己烷溶液并且用N₂气体充分脱气。添加四(三苯膦)钯(248mg，0.21mmol)，随后2M Na₂CO₃水溶液(3.2mL，6.4mmol)并且再向溶液中鼓入N₂ 15min。加热反应(物)至80℃达16小时。将反应物料冷却至rt，用CH₂Cl₂稀释。将该悬浮液滤过硅藻土并且在真空中除去挥发物。在CH₂Cl₂中吸收残余物，用短的二氧化硅柱纯化(用1-5％MeOH/CH₂Cl₂进行洗脱)。合并含产物的全部级分，滤过二氧化硅(除去大部分颜色)并且浓缩滤液。在沸腾的醚中研磨，得到标题化合物(437mg，40％收率)，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.29(s，1H)，8.94(d，1H)，8.62(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.56(d，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，1.55(ddd，2H)，1.40(s，9H)；MS[M+H]⁺＝614.0；LCMS RT＝3.40min.

实施例273：N-{4-[4-氨基-7-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

在MeOH(2ml)和THF(8ml)中吸收甲醇钠/MeOH(25wt％，211mg，0.98mmol)溶液并且将溶液冷却至0℃。向溶液中接连地添加甲苯磺酰基甲胩(96.6mg，0.49mmol)和N-[4-(4-氨基-7-甲酰吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(150mg，0.33mmol)。在0℃搅拌反应(物)5min，然后在60℃加热1小时。将反应(物)冷却至rt并且用EtOAc(100ml)稀释。用水洗涤有机层(2X)并且用硫酸钠干燥。过滤悬浮液并且在真空中浓缩滤液。用醚和随后用THF研磨所得的固体，得到标题化合物(67mg，41％)，为棕褐色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.43(s，1H)，9.30(s，1H)，8.65(dd，1H)，8.31(t，1H)，8.17(s，1H)，7.52(t，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.23(m，1H)；MS[M+H]⁺＝499.1；LCMS RT＝3.00min.

实施例274：4-(4-氨基-5-{2，5-二氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向填充N₂的烧瓶中添加中间体AC(1.00g，2.52mmol)和中间体AH(1.28g，2.78mmol)，随后DMF(10ml)。向溶液中鼓入N₂ 15min，并随后添加四(三苯膦)钯(292mg，0.252mmol)，随后2M Na₂CO₃水溶液(2.5ml，5.0mmol)。再向溶液中鼓入N₂ 15min，然后加热反应(物)至80℃达17h。将反应物料冷却至rt，用CH₂Cl₂稀释。将该悬浮液滤过硅藻土并且在真空中除去挥发物。在CH₂Cl₂中吸收残余物，用短的二氧化硅柱纯化(用1-5％ MeOH/CH₂Cl₂进行洗脱)。合并含产物的全部级分，滤过二氧化硅(除去大部分颜色)并且浓缩滤液。在沸腾的醚中研磨，得到标题化合物(980mg，59％收率)，白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.48(s，1H)，9.43(s，1H)，8.63(dd，1H)，8.14(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.39-7.54(m，3H)，7.30(dd，1H)，6.55(s，1H)，4.05(bd，2H)，3.56-3.63(m，1H)，2.86(br s，2H)，1.89-2.02(m，2H)，1.53(ddd，2H)，1.40(s，9H)；MS[M+H]⁺＝650.2；LCMS RT＝3.45min.

实施例275：N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2，5-二氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

在室温用3mL TFA处理实施例274(498mg，0.77mmol)/10mL 1，2-二氯乙烷的悬浮液。反应(物)迅速变均匀并且在10min通过RP-HPLC没有原材料剩余。在真空中浓缩反应混合物，此外在新鲜的1，2-二氯乙烷中吸收残余物并且还进行浓缩；这重复2次。在THF(5ml)和EtOAc(35mL)中吸收残余物并且用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在真空中浓缩，得到棕褐色固体。用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(178mg，42％)，为棕褐色固体。浓缩母液，得到另外的相似纯度的标题化合物(201mg，48mmol)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.54(bs，2H)，8.70(dd，1H)，8.21(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.30-7.46(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.57(s，1H)，3.16-3.31(m，1H)，3.02-3.12(m，2H)，2.60-2.74(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，1.60(ddd，2H)，1.42(s，9H)；MS[M+H]⁺＝550.2；LCMS RT＝2.43min.

实施例276：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

用三氟化硼二乙基醚合物(50uL，0.39mmol)处理在实施例289的步骤4中形成的产物(100mg，0.15mmol)/三乙基硅烷(1mL)的悬浮液并且在密封管中加热到80℃达1小时。用2N NaOH(2ml)使反应猝灭并且用醚稀释。分离醚层。然后用EtOAc萃取水层。干燥(MgSO₄)EtOAc层并且浓缩。在二氧化硅(MPLC，10-25％ MeOH/CH₂Cl₂)上纯化粗制的残余物。分离了浅黄色固体(25mg，30％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.64(d，J＝7.7Hz，1H)，8.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.36-7.26(m，4H)，6.64(s，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.73(dd，J₁＝12Hz，J₂＝3.3Hz，1H)，3.22-2.97(m，5H)，2.83(dd，J₁＝13Hz，J₂＝11Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝548.2；LCMS RT＝2.87min.

实施例277：N-[4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-(三氟甲氧基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用实施例1所用的相同的程序，通过用中间体AL代替中间体O，制备实施例277。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.61(s，1H)，9.12(s，1H)，8.61-8.67(m，1H)，8.36(d，1H，7.92(s，1H)，7.37-7.56(m，5H)，6.70(s，1H)，3.82(s，2H)，3.50-3.85(m，4H)，2.40-2.48(m，4H)；MS[M+H]⁺＝614.0；LCMS RT＝3.03min.

实施例278：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

步骤1.制备5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

通过用中间体AK代替步骤4中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺，使用制备中间体E所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.84(s，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.03(s，2H)，3.79(s，2H)，3.56-3.53(m，4H)，2.46-2.40(m，4H)，2.09(s，3H)；MS[M+H]⁺＝339.0；LCMS RT＝1.02min.

步骤2.制备标题化合物。

通过用(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯并且用5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体E，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.76(s，1H)，8.22-8.19(m，2H)，7.90(s1H)，7.34-7.25(m，3H)，7.08(dd，J₁＝5.6Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.83(s，2H)，3.56(t，J＝4.1Hz，4H)，2.49-2.44(m，4H)，2.39(s，3H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]⁺＝515.1；LCMS RT＝2.21min.

实施例279：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用1-氟-2-异氰酸根合-4-甲苯代替异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯基酯(isocynate)并且用实施例278，步骤1代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.02(s，1H)，8.47(s，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.90(s1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.11(dd，J₁＝11.5Hz，J₂＝7.9Hz，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.62(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56(t，J＝4.7Hz，4H)，2.47-2.41(m，4H)，2.31(s，3H)，2.67(s，3H)；MS[M+H]⁺＝490.3；LCMS RT＝1.82min.

实施例280：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-氯-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯代替异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯基酯(isocynate)并且用实施例278，步骤1代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.83(s，2H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，2.48-2.42(m，4H)，2.33(s，3H)；MS[M+H]⁺＝560.2，562.2；LCMS RT＝2.49min.

实施例281：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替异氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯基酯(isocynate)并且用5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(实施例278，步骤1)代替中间体E，使用制备实施例4所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.06(s.1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.25(dd，J₁＝8.3Hz，J₂＝2.3Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，4H)，2.48-2.41(m，4H)，2.31(s，3H)；MS[M+H]⁺＝526.2；LCMS RT＝2.40min.

实施例282：2-({[(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯

步骤1：制备4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸

将中间体B(2.0g，9.93mmol)/THF(100ml)的悬浮液冷却至-78℃并且慢慢地用1.7N nBuLi/己烷(27.6mL，46.9mmol)的溶液处理。搅拌悬浮液1小时，然后在干燥CO₂中鼓泡。将气体鼓入1小时，然后用水使反应猝灭并且使其升温至rt。在水层中形成沉淀。过滤双相混合物。浓缩母液并且用水稀释。过滤剩余的固体并且用水清洗。重复这一过程3次，得到灰白色固体(1.4g，85％)。

MS[M+H]⁺＝179.2；LCMS RT＝1.12min.

步骤2：制备2-({[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯

将4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸(215mg，1.21mmol)与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(347mg，1.81mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(245mg，1.81mmol)/DMF(5ml)结合。在室温搅拌该混合物30分钟，然后添加2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(274mg，1.27mmol)。1hr后，将反应(物)倒入饱和NaHCO₃溶液中并且搅拌1小时。通过真空过滤收集产物，得到棕褐色固体(400mg，88％)。

MS[M+H]⁺＝377.0；LCMS RT＝2.71min.

步骤3：制备2-({[(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯

将2-({[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(100mg，0.27mmol)/THF(5ml)溶液冷却至-50℃并且在30分钟内按部分地用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(37mg，0.13mmol)处理。然后用饱和Na₂SO₃猝灭反应并且升温至rt。用EtOAc萃取产物，干燥(MgSO₄)，和浓缩。用EtOAc研磨粗产物并且过滤。收集白色固体(60mg，50％)。

MS[M+H]⁺＝545.96，456.86；LCMS RT＝2.90min.

步骤4：制备标题化合物

将2-({[(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(60mg，0.13mmol)溶解在DMF(0.5ml)中并且将其添加到中间体O(62mg，0.14mmol)/1，4-二氧杂环己烷(0.5mL)的溶液中。使混合物脱气3次，然后用Na₂CO₃(2N，127uL，0.26mmol)和四(三苯膦)钯(O)(4mg，0.004mmol)处理。此外使混合物脱气并且加热到80℃达2小时。将反应(物)冷却并且使其通过二氧化硅柱并进行浓缩。用10％ EtOAc/Hex研磨粗制的残余物，通过真空过滤收集期望的产物，得到棕褐色固体(60mg，60％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.44(bs，1H)，9.29(bs，1H)，9.19(t，J＝5.8Hz，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30(t，J＝8.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.52(t，J＝9.8Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.73-3.36(m，4H)，2.88-2.55(m，2H)，2.47-2.43(m，1H)，1.39(s，9H)；MS[M+H]⁺＝691.0；LCMS RT＝3.66min.

实施例283：4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺

将2-({[(4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-羰基]氨基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(55mg，0.08mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中并且用4N HCl/二氧杂环己烷(100uL)处理并且在室温搅拌1小时。浓缩悬浮液，然后用饱和NaHCO₃稀释并且用EtOAc萃取。干燥(MgSO₄)有机层并且浓缩。然后用EtOAc研碎粗制的样品。通过真空过滤收集期望的产物(47mg，99％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.44(bs，1H)，9.30(bs，1H)，9.16(m，1H)，8.67(d，J＝7.0Hz，1H)，8.30(t，J＝8.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.53(t，J＝9.6Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.77(d，J＝10.7Hz，1H)，3.55-3.40(m，4H)，2.82(d，J＝12Hz，1H)，2.71-255(m，3H)，2.47-2.38(m，1H)；MS[M+H]⁺＝591.2；LCMS RT＝2.58min.

实施例284：N-[4-(4-氨基-7-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(t，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.37-7.29(m，4H)，6.93(s，1H)，4.73-4.55(m，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，3.42(s，3H)，3.15-3.03(m，1H)，2.17-1.91(m，3H)；MS[M+H]⁺＝590.8；LCMS RT＝3.33min.

实施例285：N-[4-(4-氨基-7-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-甲基苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯并且用中间体AF代替步骤4中的中间体O，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.32(m，4H)，6.90(s，1H)，4.67-4.60(m，2H)，4.47-4.39(m，1H)，3.69-3.55(m，2H)，3.42(s，3H)，3.11-3.03(m，1H)，2.39(s，3H)，2.19-1.93(m，3H)；MS[M+H]⁺＝586.7；LCMS RT＝3.26min.

实施例286：N-[4-(4-氨基-7-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯并且用中间体Q代替步骤4中的中间体O，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.24(t，J＝8.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.28(m，3H)，6.93(s，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.46-4.40(m，1H)，3.68-3.53(m，2H)，3.42(s，3H)，3.12-3.04(m，1H)，2.18-1.96(m，3H)；MS[M+H]⁺＝572.3；LCMS RT＝3.05min.

实施例287：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1.制备[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯。

将中间体H(300mg，1.06mmol)悬浮在CHCl₃(5ml)中并且用m-CPBA(238mg，1.06mmol)处理。在室温搅拌反应(物)过夜。用饱和NaHCO₃使反应猝灭并且用CHCl₃萃取。干燥(MgSO₄)有机层并且浓缩。使用CH₂Cl₂作为洗脱溶剂，在二氧化硅上纯化粗制的残余物。(260mg，82％)；

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.53-8.49(m，2H)，7.49-7.41(m，3H)，7.33-7.25(m，3H)；MS[M+H]⁺＝299.1；LCMS RT＝2.99min.

步骤2.制备标题化合物。

通过用[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯并且用5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体E，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.82(s，1H)，10.01(s，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝7.0，1H)，8.22(t，J＝8.5，1H)，7.92(s，1H)，7.44(dd，J₁＝7.0Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，7.36(dd，J₁＝12Hz，J₂＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J₁＝8.3Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，6.69(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(t，J＝4.4，4H)，2.47-2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝547.1；LCMS RT＝2.14min.

实施例288：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用中间体E代替步骤2中的5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，使用制备实施例287所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.34(s，1H)，10.19(s，1H)，8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.58(d，J＝6.8，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，3H)，6.64(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56(t，J＝4.6，4H)，2.47-2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝529.3；LCMS RT＝2.14min.

实施例289：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1.制备2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯。

在DMF(10ml)中将市售可得的4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(1.95g，8.43mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.94g，10.1mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.25g，9.28mmol)混合并且在室温搅拌15分钟，然后添加N，O-二甲基羟胺(0.987g，10.1mmol)，在室温搅拌反应(物)过夜。然后浓缩反应(物)并且在饱和NaHCO₃和20％异丙醇/CHCl₃之间分配。干燥(MgSO₄)有机层并且浓缩。使用CH₂Cl₂和洗脱溶剂，使粗制的残余物通过二氧化硅层。分离了无色的油(0.7g，30％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 4.31-4.18(bs，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.76-3.61(m，4H)，3.48(dt，J₁＝11Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，3.19-2.80(m，5H)，1.39(s，9H).

步骤2.制备2-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯。

用三甲基氯硅烷(0.54mL，4.23mmol)处理中间体B(0.45g，2.11mmol)/THF(5ml)的悬浮液并且在室温搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至0℃并且慢慢地用异丙基氯化镁(4.2mL，8.45mmol)处理。悬浮液迅速地溶解并且在室温搅拌2小时，TLC检查，中间体B消失。此外将琥珀色溶液冷却至0℃，然后慢慢地用2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(0.7g，2.54mmol)/THF(1mL)溶液处理。然后在室温搅拌反应(物)过夜。然后将反应(物)倒入饱和NH₄Cl溶液并且搅拌15min。用EtOAc萃取产物，干燥(MgSO₄)，和浓缩。用EtOAc研磨残余物并且过滤。收集浅黄色固体(0.65g，88％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.25-8.10(m，2H)，8.07(s，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.1(d，J＝4.7Hz，1H)，5.13-5.00(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.69-3.55(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，1.35(bs，9H)；MS[M+H]⁺＝348.2；LCMS RT＝2.66min.

步骤3.制备2-[(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯。

将2-[(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯(0.66g，1.90mmol)/THF(5ml)溶液冷却至-50℃并且搅拌1h，然后按部分地添加1.3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.27g，0.94mmol)。然后用饱和Na₂SO₃溶液猝灭反应。用EtOAc萃取产物，干燥(MgSO₄)，和浓缩。用EtOAc研磨粗制的固体并且过滤。分离了灰白色固体(530mg，65％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.10(s，1H)，7.54(s，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.00-3.89(m，2H)，3.69-3.55(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，1.33(bs，9H).

步骤4.制备2-({4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯

通过用2-[(4-氨基-5-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯代替中间体C并且用中间体O代替中间体R，使用制备实施例7所用的程序来制备标题化合物。

MS[M+H]⁺＝662.1；LCMS RT＝3.50min.

步骤5.制备标题化合物。

用4N HCl(200uL)/1，4-二氧杂环己烷处理2-({4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(50mg，0.076mmol)/1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液并且在室温搅拌4小时。将反应(物)浓缩，然后用EtOAc和饱和NaHCO₃溶液稀释。干燥(MgSO₄)有机层并且浓缩。用EtOAc研磨粗制的残余物并且过滤。分离了黄色固体(24mg，57％)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.65(d，J＝8.2Hz，1H)，8.32(t，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34-7.29(m，4H)，5.26(dd，J₁＝9.6Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.00(dt，J₁＝11.6Hz，J₂＝2.5Hz，1H)，3.82-3.75(m，1H)，2.89-2.86(m，2H)，2.75(dd，J₁＝12.8Hz，J₂＝9.6Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝562.1；LCMS RT＝2.66min.

实施例290：N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-甲基哌嗪代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯并且用中间体M代替步骤4中的中间体O，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]⁺＝557.2；LCMS RT＝2.56min.

实施例291：N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-甲基哌嗪代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯并且用中间体Q代替步骤4中的中间体O，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.28(m，3H)，6.90(s，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.50-3.439(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]⁺＝557.2；LCMS RT＝2.59min.

实施例292：4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺

通过用中间体M代替实施例282的步骤4中的中间体O，使用制备实施例282和283所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.34(s，1H)，9.14(t，J＝5.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.63(d，J＝7.1，1H)，8.15(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(t，J＝10.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.18(s，1H)，3.76(d，J＝11Hz，1H)，3.55-3.38(m，4H)，2.80(d，J＝12.3Hz，1H)，2.69-2.57(m，2H)，2.45-2.37(m，1H)；MS[M+H]⁺＝573.2；LCMS RT＝2.54min.

实施例293：4-氨基-5-{3-氟-4-[({[3-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-7-羧酰胺

通过用中间体Q代替实施例282的步骤4中的中间体O，使用制备实施例282和283所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.49(s，1H)，9.15(t，J＝5.3Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.25(t，J＝8.4，1H)，8.16(s，1H)，8.05(bs，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.39(dd，J₁＝12.1Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.52-3.41(m，4H)，2.80(d，J＝11.2Hz，1H)，2.69-2.57(m，2H)，2.45-2.37(m，1H)；MS[M+H]⁺＝573.2；LCMS RT＝2.56min.

实施例294：4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺

通过用中间体N代替实施例282的步骤4中的中间体O，使用制备实施例282和283所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.2-10.13(bs，1H)，9.16-9.13(m，2H)，8.58(s，1H)，8.15(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.76(d，J＝11Hz，1H)，3.55-3.38(m，4H)，2.79(d，J＝12Hz，1H)，2.67-2.59(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)；MS[M+H]⁺＝589.2，591.1；LCMS RT＝2.61min.

实施例295：4-氨基-5-{2，5-二氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺

通过用中间体AH代替实施例282的步骤4中的中间体O，使用制备实施例282和283所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.49(d，J＝12Hz，2H)，9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，8.63(dd，J₁＝7.2，J₂＝2.0，1H)，8.20-8.15(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.20(s，1H)，3.74(d，J＝11Hz，1H)，3.55-3.38(m，4H)，2.79(d，J＝11.3Hz，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.43-2.38(m，1H)；MS[M+H]⁺＝609.2；LCMS RT＝2.65min.

实施例296：1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1.制备[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸4-氯苯基酯

通过用氯甲酸4-氯苯基酯代替步骤1中的氯甲酸异丙烯基酯，使用制备实施例299所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 9.66(s，1H)，9.22(d，J＝7.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.47(dd，J₁＝7.0Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝333.1，335.1；LCMS RT＝3.38min.

步骤2.制备标题化合物

[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸4-氯苯基酯(35mg，0.098mmol)和5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(36mg，0.11mmol)合并在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中并且用N，N-二异丙胺(34mL，0.20mmol)处理。加热反应(物)至80℃过夜。然后浓缩反应(物)并且在二氧化硅上纯化(0-20％，MeOH/CH₂Cl₂)，得到橙色固体(13mg，24％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.83(d，J＝5.1Hz，1H)，10.09(s，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.57(d，J＝6.6Hz，1H)，8.22(td，J₁＝9.2Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.44(dd，J₁＝6.7Hz，J₂＝2.9Hz，1H)，7.36(dd，J₁＝12.1Hz，J₂＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J₁＝8.3Hz，J₂＝1.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，3.99(s，2H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.59(m，2H)，2.75-2.68(m，4H)，1.80(q，J＝5.7Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝561.0；LCMS RT＝1.62min.

实施例297：N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用1-甲基哌嗪代替步骤2中的2-(氨甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯并且用中间体AE代替步骤3中的中间体O，使用制备实施例282所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.34(t，J＝8.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.38(dd，J₁＝11.7Hz，J₂＝1.9Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，6.92(s，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.50-3.439(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]⁺＝558.1；LCMS RT＝2.34min.

实施例298：1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

通过用5-(4-氨基苯基)-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替步骤2中的5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1，4-氧氮杂环庚(oxazepan)-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，使用制备实施例296所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.35(d，J＝2.0Hz，1H)，10.20(d，J＝3.3Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(d，J＝6.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，3H)，6.65(s，1H)，4.00(s，2H)，3.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.61-3.59(m，2H)，2.75-2.68(m，4H)，1.81(q，J＝5.7Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝543.0；LCMS RT＝1.86min.

实施例299：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1.制备[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸异丙烯基酯

将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g，6.17mmol)溶解在THF(20mL)中并且用吡啶(600uL，7.4mmol)和氯甲酸异丙烯基酯(596uL，6.17mmol)处理。在室温搅拌反应(物)6小时。然后浓缩反应(物)并且用EtOAc研碎。通过MPLC(100％ CH₂Cl₂)纯化粗制的残余物，得到浅黄色固体(1.2g，79％)；

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.0(s，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.81(t，J＝1.1Hz，1H)，4.76(s，1H)，1.94(s，3H).

步骤2.制备[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸异丙烯基酯。

将[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸异丙烯基酯(1.2g，5.0mmol)悬浮在CHCl₃(20mL)中并且用m-CPBA(841mg，5.0mmol)处理。在室温搅拌反应(物)过夜。用饱和NaHCO₃使反应猝灭并且用CHCl₃萃取。干燥(MgSO₄)有机层并且浓缩。使用CH₂Cl₂作为洗脱溶剂，在二氧化硅上纯化粗制的残余物。收集琥珀色油(620mg，47％)；

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.2(s，1H)，8.56(d，J＝6.9Hz，1H)，8.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(ddd，dd，J₁＝6.8Hz，J₂＝2.5Hz，J₃＝0.6Hz，1H)，4.85(q，J＝1.2Hz，1H)，4.80(d，J＝1.2Hz，1H)，1.94(d，J＝0.4Hz，3H).

步骤3.制备标题化合物

通过用[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸异丙烯基酯代替(3-叔丁基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯基酯并且用5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替中间体E，使用制备实施例2所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 10.75(s，1H)，9.39(s，1H)，8.63(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.42(dd，J₁＝6.0Hz，J₂＝2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.82(s，2H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，2.47-2.41(m，4H)，1.98(s，3H)；MS[M+H]⁺＝515.1；LCMS RT＝2.21min.

实施例300：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体Q代替步骤4中的中间体O，使用制备实施例289所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.25(t，J＝8.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.37-7.28(m，3H)，5.26(dd，J₁＝9.8Hz，J₁＝2.6Hz，1H)，4.70-4.55(bs，1H)，3.99(dd，J₁＝11Hz，J₁＝2.7Hz，1H)，3.83-3.75(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.75(dd，J₁＝13Hz，J₁＝9.8Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝575.1；LCMS RT＝2.63min.

实施例301：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用中间体Q代替实施例289的步骤4中的中间体O，使用制备实施例289和276所用的程序来制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ 8.19(t，J＝8.6Hz，1H)，7.96(bs，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.24(m，3H)，6.62(s，1H)，4.10-3.88(m，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.20-3.08(m 2H)，2.99(dd，J₁＝13Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.69(dd，J₁＝13Hz，J₂＝11Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝530.2；LCMS RT＝2.80min.

生物学评价

本发明的化合物的应用可以通过例如它们在如下所述的体外肿瘤细胞增殖试验中的体外活性来举例说明。体外肿瘤细胞增殖试验的活性和临床情况中的抗肿瘤活性之间的联系已经在本领域中完美地确立。例如，紫杉醇的治疗应用(Silvestrini等人，Stem Cells 1993，11(6)，528-35)，泰索帝的治疗应用(Bissery等人，Anti Cancer Drugs 1995，6(3)，339)，和拓扑异构酶抑制剂的治疗应用(Edelman等人Cancer Chemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)都借助于体外肿瘤增殖试验得到证明。

本发明化合物的活性可以通过本领域公知的体外、离体、和体内试验来证明。例如，要证明本发明化合物的活性，可以使用以下试验。

FGFR-1 TR-FRET生化试验

FGFR-1试验在LANCE格式的半孔(half well)96孔不透明板(Costar3915)上进行。LANCE是可通过Perkin Elmer得到的基于均一时间分辨荧光测定法的应用。对于这个试验，建立50uL的反应，使用：0.6uMATP(Sigma)、25nM聚GT-生物素(CIS BIO International)、2nM Eu-标记的磷酸-Tyr Ab(PY20PerkinElmer)、10nM链霉抗生物素蛋白-APC(PerkinElmer)、5nM FGFR1-GST(通过DRT产生，Bayer Healthcare)、1％DMSO、50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl₂、0.1mM EDTA、0.015％Brij、0.1mg/ml BSA、0.1％ B-巯基乙醇。所有的反应通过加入酶引发并且在室温下培养一小时。然后在Perkin Elmer VictorV Multilabel计数器上读取时间分辨荧光。读取方案采用340nm的激发波长和在615和665nm的发射读数。将每个孔的信号计算为比值：(在665nm的荧光/在615nM的荧光)*10000。用于这个试验的背景对照是排除ATP之外的所有试验组分产生的信号。对于IC₅₀生成，将化合物在酶引发之前加入。使用在50％ DMSO/50％ dH2O溶液中被系列稀释1:5的化合物产生50倍原液的板。将1μL原液加入到试验孔中，得到在1％ DMSO中为10μM-0.128nM的最终的化合物浓度范围。数据表示为抑制％：抑制％＝100-((有抑制剂的信号-背景)/(没有抑制剂的信号-背景))*100。

肿瘤细胞增殖

将人肿瘤细胞(例如，HCT116或MDA-MB-231细胞)以3.0×10³个细胞/孔接种在Costar 96孔板中并且在5％ CO₂的培养箱中在包含10％胎牛血清(Hyclone，Logan，Utah)的150μl RPMI完全培养基(InvitrogenCorporation，Grand Island，NY)中在37℃生长16小时。向每个孔加入50μl的另外的包含40μM到18nM浓度的化合物与0.4％ DMSO的生长培养基。使细胞在37℃在5％ CO₂下生长另外的72小时。向每个孔加入20μl的Alamar Blue(Trek Diagnostic Systems，Inc.，Cleveland，Ohio)试剂并且在37℃培养3小时。将板在使用544nm激发波长和590nm发射波长的SpectraMax Gemini(Molecular Devices，CA)中读数。通过药物浓度的对数对抑制百分数进行线性回归分析确定IC₅₀值。

p-组蛋白3

试验化合物对于结肠癌(HCT116)中组蛋白3磷酸化的抑制。简而言之，将20,000个细胞/孔接种在96孔黑色壁、聚-d-赖氨酸板中的RPMI+10％ FBS并且在37℃在5％ CO₂中培养过夜。第二天，将细胞在37℃用化合物处理24小时。在化合物处理之后，将板以1000rpm离心2分钟并且用100μl的冷的无菌TBS洗涤两次。然后将细胞用冷的含3.7％甲醛的TBS固定(4℃，1小时)，然后用0.1％ Triton-X-100的TBS透化(室温，30分钟)。然后将板用0.25％ BSA-TBS洗涤并且在室温下在摇动下用BSA溶液封闭1小时。除去上清液并且替换为以1:250在0.25％ BSA-TBS中稀释的一抗(抗磷酸组蛋白3，丝氨酸10，Cell Signaling)，并且在4℃培养过夜。将板洗涤并且用在0.25％ BSA-TBS中以1:10000稀释的二抗(抗兔Eu-标记的)处理(室温，1小时)。将抗体溶液从每个孔中除去并且洗涤八次。将洗涤缓冲剂替换为50μl预温热的增强溶液并且在定轨振荡器上混合10分钟。使用Victor V荧光检测器检测荧光。数据表示为抑制％：抑制％＝100-((有抑制剂的信号-背景)/(没有抑制剂的信号-背景)×100。

体内效力研究：分期的人异种移植模型(Staged human xenograft model)

将在小鼠或大鼠中生长的分期的人异种移植模型用于评价化合物效力。为了产生肿瘤，将从对数中期培养物或得自体内通道的肿瘤片段收获的细胞s.c.注射到无胸腺小鼠或大鼠的胁腹中。在每个实验的所有小鼠建立肿瘤时，开始p.o.或i.v.给予的治疗。监测动物的一般健康状况并且每天记录死亡率。从治疗的第一天开始每周记录二到三次肿瘤尺寸和体重。使用方程式(l×w2)/2计算肿瘤重量，其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小尺寸。抗肿瘤效力以肿瘤生长抑制(TGI)度量。通过方程式[1-(T/C)*100]计算TGI，其中T和C分别表示在治疗结束时治疗组(T)和未经治疗的或媒介物对照组(C)的平均肿瘤大小。

测量无贴壁依赖性生长的体外软琼脂试验

致癌转化的细胞的一个标志是其以无贴壁依赖性方式存活和增殖的能力。为了测量这种无贴壁依赖性生长，进行软琼脂试验。将1000个细胞在包含0.36％琼脂糖的100μl生长培养基(补充有10％(v/v)FBS)中的混合物铺板96孔板中的包含0.6％(w/v)琼脂糖的50μl固化生长培养基中。一旦细胞/培养基/琼脂糖混合物固化，加入50μl生长培养基以覆盖孔并将板在37℃在5％ CO₂培养箱中培养过夜。在第二天，向每个孔加入在其中DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)的生长培养基中稀释的化合物。将细胞在37℃在包含5％ CO₂的增湿的培养箱中进一步培养5天。在第5天，向每个孔加入40μl的MTS试剂(CellTiter 96 Aqueous One溶液，Promega，Madison，WI)并且将板在37℃培养另外的2小时。然后在SpectraMax 250读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上在490nm读板。

使用以下方程式计算抑制％：

抑制％＝1-(T_5试验-T0)/(T_5对照-T0)X100。

T_5试验＝在试验化合物的存在下在第5天时在490nm的O.D。

T_5对照＝在DMSO处理的对照细胞中在第5天时在490nm的O.D。

T₀＝在化合物的存在下在第0天时在490nm的O.D。

凋亡试验：测量DNA断裂的细胞死亡检测试验

使用Cell Death Detection ELISAPlus试剂盒(Roche，Mannheim，Germany)测量DNA断裂，该DNA断裂是凋亡的标记。将细胞以10,000个细胞/孔接种在96孔板中并且在24小时之后剂量给药并且在包含10％ FBS的培养基中在37℃在5％ CO₂中生长另外的48小时。将得自对照和治疗细胞的上清液转移到链霉抗生物素蛋白涂层的96孔板中并且与生物素酰基化的小鼠抗组蛋白抗体和过氧化物酶缀合的小鼠抗DNA抗体在室温下培养2小时。在通过洗涤除去未结合的抗体之后，使用ABTS(2，2′-连氮基-二[3-乙基苯并噻唑啉-磺酸酯])作为底物将凋亡产生的核小体的量作为在免疫复合物中保留的过氧化物酶量化。使用SpectraMax微板读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在405-490nm测定吸光度。

凋亡试验：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活化

细胞死亡的执行取决于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7是凋亡的重要执行者。细胞(10⁴个细胞/孔)在96-孔微量滴定板中铺板并且在包含5％ CO₂的湿润培养箱中在包含10％ FBS的培养基中在37℃培养过夜。在第二天，将化合物加入到孔中并将培养物培养另外的24小时。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性的测量如下：通过加入促荧光底物(profluorescent substrate)，Z-DEVD-AFC(7-氨基-4-三氟香豆素；75μM；Calbiochemicals，San Diego，CA)，将板冷冻，然后将细胞在室温下解冻3小时。然后在SpectraMax Gemini微板读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上在400nm(激发波长)和505nm(发射波长)读板。

使用FGFR1生物化学、肿瘤细胞增殖和p-组蛋白3试验本发明的化合物的活性。

实施例1，2，3，4，6，8，9，11，10，12，15，16，18，19，20，22，25，26，27，28，29，39，4041，50，52，53，65，67，75，77，78，79，81，89，107，108，109，111，113，114，116，119，120，121，128，129，149，161，163，164，165，167，168，173，176，177，179，180，181，184，186，187，188，189，190，191，193，194，195，201，202，203，204，205，206，214，219，220，221，224，226，228，236，237，240，241，242，253，259，269和287的化合物在FGFR-1生化试验中表现出小于10nM的IC₅₀。实施例21，30，31，32，33，35，36，37，38，42，44，58，59，66，82，83，84，85，86，100，103，104，115，124，133，136，145，196，200，208，209，211，212，215，216，217，230，231，234，235，243，250，252，255，273，276，283，284，289，293和301的化合物在FGFR-1生化试验中表现出大于10nM但是小于100nM的IC₅₀。实施例7，14，49，55，57，63，80，112，147，198，254和260的化合物在FGFR-1生化试验中表现出大于100nM但是小于1μM的IC₅₀。

实施例1，3，5，6和8的化合物在H460增殖试验中表现出大于500nM但是小于4μM的IC₅₀。

实施例3，4，5和6的化合物在HCT116增殖试验中表现出大于500nM但是小于4μM的IC₅₀。

实施例3，4，5和6的化合物在MDA-MB-231增殖试验中表现出大于500nM但是小于3μM的IC₅₀。

实施例4，10，15，16，25，83，87，91，93，94和105的化合物在p-组蛋白3试验中表现出大于500nM但是小于5μM的IC₅₀。实施例44，46，56，72，73，和74的化合物在p-组蛋白3试验中表现出大于5μM但是小于10μM的IC₅₀。

Claims

1.一种通式(I)的化合物

其中

X⁰ 是C或N；

R¹ 是

1.1.a1)卤素；

1.1.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.b1)卤素；和

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

和

R¹⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.e2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.e3)苯基；

1.1.e4)-SO₂CH₃；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.f1)任选被取代的苯基，

1.1.f2)OR²⁴，其中R²⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.g3)苯基；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.h2)任选被取代的苯基，

1.1.h3)OR³⁶，其中R³⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.j)卤素；

1.1.k)任选被取代的苯基；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

或

R¹ 是

1.2.a1)卤素；

1.2.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.b1)卤素；和

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；

1.2.e2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.e3)苯基；

1.2.e4)-SO₂CH₃；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.f1)任选被取代的苯基，

1.2.f2)OR⁶⁴，其中R⁶⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；

1.2.g2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.g3)苯基；

1.2.g4)-SO₂CH₃；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.h2)任选被取代的苯基，

1.2.h3)OR⁷⁶，其中R⁷⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.c3)-S(O)₂CH₃；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵ 是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.e)任选被取代的苯基；或者

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

d 是1、2或3：

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

4.4.d2.2)任选被取代的苯基；

4.4.d2.3)-S(O)₂-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d2.5)-NR¹³¹R¹³2，其中R¹³¹和R¹³²独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹³¹和R¹³²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹³³的环元素，其中R¹³³是H或(C₁-C₃)烷基；

j 是1、2或3；

4.5)

其中

X 是C或N；

R¹³⁸ 是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；和

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.c3)NR¹⁴⁶R¹⁴⁷，其中R¹⁴⁶和R¹⁴⁷³独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹¹⁶和R¹⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁴⁸的环元素，其中R¹⁴⁸是H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g2)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.k)任选被取代的苯基；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k 是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.7)

其中

n是1、2或3；和

p是0、1或2；

4.8)

其中

q是1、2或3；

4.9)其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9.f5)-NR¹⁸⁴R¹⁸⁵，其中R¹⁸⁴和R¹⁸⁵独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者OR^185a，其中R^185a是H或(C₁-C₃)烷基，或者R¹⁸⁴和R¹⁸⁵可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹⁸⁶的环元素，其中R¹⁸⁹是H或(C₁-C₃)烷基；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.d3)-S(O)₂CH₃；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X 是O、S、S(O)、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³ 是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

权利要求1的化合物，其中在通式(I)中

其中：

X⁰ 是C或N；

R¹ 是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)OR⁵，其中R⁵是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-(C₁-C₃)单或双烷基氨基；

1.1.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.e3)苯基；

1.1.e4)-SO₂CH₃；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.f1)任选被取代的苯基，

1.1.f2)OR²⁴，其中R²⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g3)苯基；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.h2)任选被取代的苯基，

1.1.h3)OR³⁶，其中R³⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

或

R¹ 是

1.2.a1)卤素；

1.2.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

R⁵⁰是H；苯基；苄基；-(C₃-C₆)环烷基；或者-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；

1.2.e3)苯基；

1.2.e4)-SO₂CH₃；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²是H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基，其任选被以下基团取代：

1.2.f1)任选被取代的苯基，

1.2.f2)OR⁶⁴，其中R⁶⁴是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；

1.2.g3)苯基；

1.2.g4)-SO₂CH₃；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷³ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.h2)任选被取代的苯基，

1.2.h3)OR⁷⁶，其中R⁷⁶是H或(C₁-C₃)烷基，或者

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵ 是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)其中R¹²¹是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹²²，其中R¹²²是H或者-(C₁-C₃)烷基；

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)其中R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素或者-OR¹²⁴，其中R¹²⁴是H或者-(C₁-C₃)烷基；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

4.4.d4)NR¹³⁵R¹³⁶，其中R¹³⁵和R¹³⁶独立地是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者R¹²⁵和R¹³⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可任选地包含选自O、S和NR¹³⁷的环元素，其中R¹³⁷是H或(C₁-C₃)烷基；和

j是1、2或3；

4.5)

其中

X是C或N；

R¹³⁸ 是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸是H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m是1、2或3；

4.7)

其中

n是1、2或3；和

p是0、1或2；

4.8)

其中

q是1、2或3；

4.9)其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r是0、1或2；和

s是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

权利要求1的化合物，其中在通式(I)中

其中：

X⁰是C；

R¹ 是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

R¹⁰是H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或者(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个取代基，其独立地选自：

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²是H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

或者

R¹ 是

1.2.a1)卤素；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²是H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

j是1、2或3；

4.5)

其中

X是C或N；

R¹³⁸是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸是H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m是1、2或3；

4.7)

其中

n是1、2或3；和

p是0、1或2；

4.8)其中

q是1、2或3；

4.9)

其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r是0、1或2；和

s是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

权利要求1的化合物，其中在通式(I)中

其中：

X⁰是C；

R¹ 是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹是H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁷是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²是H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R²⁹是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

或者

R¹ 是

1.2.a1)卤素；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁵⁷ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³ 是任选被取代的苯基，或者(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R⁶⁹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.f)5-6元芳族杂环，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.2)

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

其中R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，或者-OR¹²⁴，其中R¹²⁴是H或者-(C₁-C₃)烷基；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

j是1、2或3；

4.5)

其中

X是C或N；

R¹³⁸ 是

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰ 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁵¹ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶ 是H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸是H或(C₁-C₃)烷基，或者

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶² 是H或(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；和

R¹⁶³ 是H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸ 是H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)5-6元杂芳族，其包含至多两个选自O、S和N的杂原子；和

k是0、1或2；

4.6)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m是1、2或3；

4.7)

其中

n是1、2或3；和

p是0、1或2；

4.8)

其中

q是1、2或3；

4.9)

其中

R¹⁷⁸ 是

4.9.a)H；

4.9.c)-(C₃-C₇)环烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d)-(C₂-C₅)链烯基，其可任选地带有卤素；

4.9.f1)卤素；

4.9.f2)任选被取代的苯基；

4.9.f3)-S(O)₂CH₃；

4.9g)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₄)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.10)

其中

R¹⁹¹ 是

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X 是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12.a)卤素；

4.12.b)任选被取代的苯基；

4.12.d)

4.13)卤素；或

4.14)CN；

或者其药用可接受的盐。

权利要求1的化合物，其中在通式(I)中

其中：

X⁰是C或N；

R¹ 是

1.1)苯基，其可任选地带有至多4个取代基，独立地选自：

1.1.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基；

1.1.c)卤素；和

或者

R¹ 是

1.2.a)(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素取代基；

1.2.c)卤素；和

R⁴ 是

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.a)卤素；

4.1.c)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵是H或-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素，和

4.1.c1)卤素；和

4.2)

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

其中，R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；和

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴是(C₁-C₃)烷基；或者

j是1、2或3；

4.5)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.6)

其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.7)其中

q 是1、2或3；

4.8)其中

R¹⁷⁸ 是

4.8.a)H；

4.8.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.9.d1)卤素；和

4.8e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₃)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

4.9)其中

R¹⁹¹ 是

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；和

4.9.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹是(C₁-C₃)烷基；或者

X 是O、S、S(O)₂或NR²⁰³，其中

R²⁰³是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

t 是0、1或2；

4.10.a)卤素；

4.10.b)任选被取代的苯基；

4.10.d)

4.11.a)卤素；

4.11.b)任选被取代的苯基；

4.11.d)

4.12)卤素；或

4.13)CN；

或者其药用可接受的盐。

权利要求1的化合物，其中在通式(I)中

其中：

X⁰是C；

R¹ 是

1.1)苯基，其带有1或2个取代基，独立地选自：

1.1.a)甲基；

1.1.b)三氟甲基；和

1.1.c)卤素；

1.1.d)-C(O)-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

或者

R¹ 是

1.2.a)甲基；

1.2.b)三氟甲基；

1.2.c)卤素；和

1.2.d)-C(O)-(C₁-C₄)烷基，其可任选地带有至多3个卤素；

R² 是卤素；

R³ 是氢或者卤素；和

R⁴ 是

4.2)

d 是1、2或3；

e 是0或1；

f 是0、1或2；

4.3)

其中，R¹²³是-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

g 是1、2或3；

h 是0、1或2；

4.4)

其中

R¹²⁵ 是

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹ 是

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；和

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴是(C₁-C₃)烷基；或者

j 是1、2或3；

4.5)

其中，R¹⁷⁷是H或者-(C₁-C₃)烷基；和

m 是1、2或3；

4.6)其中

n 是1、2或3；和

p 是0、1或2；

4.7)其中

q 是1、2或3；

4.8)

其中

R¹⁷⁸是

4.8.a)H；

4.8.b)-(C₁-C₃)烷基，其可任选地带有卤素；

4.8.d1)卤素；和

4.8e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷是(C₁-C₃)烷基；或者

r 是0、1或2；和

s 是0或1；

或者其药用可接受的盐。

7.下式的化合物：

(24)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(68)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(75)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-乙基苯基)脲；

(76)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；

(77)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(78)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(79)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(96)4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酰胺；

(99)N-[4-(7-乙酰-4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-(6-溴吡啶-2-基)脲；

(137)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；

(138)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(139)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(140)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲；

(141)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(142)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲；

(157)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5--二氟苯基}-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；

(167)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(168)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(169)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(170)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

(171)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(172)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(174)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；

(175)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-乙基苯基)脲；

(176)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(177)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(178)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

(179)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(180)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(181)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(182)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(183)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(189)N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(193)N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(226)N-(4-{4-氨基-7-[2-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(231)N-(4-{4-氨基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]吡三嗪-5-基}-2-氯苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(295)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(297)1-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[1-氧-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(300)N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

或其药用可接受的盐。

8.权利要求7的化合物，其为：

(12)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

(13)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(23)N-(4-{4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

(28)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(29)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(31)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；

(32)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

(33)N-{4-[4-氨基-7-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

或其药用可接受的盐。

9.一种药物组合物，其包括权利要求1中所限定的化合物，和药用可接受的载体。

10.一种抑制细胞中的FGFR-1的方法，包括使含FGFR-1的细胞与权利要求1中所限定的化合物接触。

11.一种抑制哺乳动物中肿瘤增殖的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的权利要求1中所限定的化合物。

12.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的权利要求1中所限定的化合物。

13.权利要求12的方法，其中所述哺乳动物是人。