CN110167943A - 作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在本说明书中定义的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗与激酶抑制作用有关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及具有激酶抑制活性的吡咯并三嗪衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术
蛋白激酶是催化其他蛋白质的特定残基磷酸化的酶，并且在将细胞外信号转导至细胞核的信号转导途径中起重要作用。此外，它涉及体内的多种疾病。在炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病或过度增殖性疾病和/或免疫介导的疾病的发病或发展中，有多种证据表明T细胞(或T淋巴细胞)和B细胞(或B-淋巴细胞)起重要作用。
Janus激酶(下文称为“JAK”)是细胞质蛋白酪氨酸激酶，其在调节淋巴-造血系统中的细胞功能中起关键作用。已知细胞因子在调节炎症、免疫和正常细胞功能中起重要作用，并且JAK通过酪氨酸磷酸化激活STAT(信号转导和转录激活因子)蛋白，以提供细胞因子的快速信号传导途径。已知JAK/STAT信号传导与过敏、哮喘、自身免疫疾病(例如，移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等)、实体癌、血癌(例如，白血病、淋巴瘤等)有关。
JAK家族分为四种成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族的成员彼此配对，以介导来自各种细胞因子的信号。它包括与造血生长因子信号传导相关的JAK2和JAK1，并且TYK2和AK2的组合对于干扰素信号传导是重要的并且有助于宿主耐受。JAK2可诱导贫血、血小板减少、白细胞减少，特别是当JAK2参与造血生长因子信号传导并引起过度抑制时。
发现JAK1、JAK2和TYK2的表达广泛分布，而JAK3的表达局限于淋巴细胞并且与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的成员的常见γ链，特别是IL-2家族的常见γ链的信号传导相关。一旦细胞因子结合，受体就会在附近携带相邻的JAK3，这会诱导β-链C-末端的自身磷酸化。结果，它引起STAT蛋白的激活，这是将信号重新传递到细胞核的重要步骤。JAK3通过该过程控制多种细胞因子的信号途径。这使得JAK3成为免疫抑制的有吸引力的靶标。
B细胞在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发展中起重要作用。减少B细胞的基于蛋白质的治疗剂，例如Rituxan对于自身抗体诱导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎是有效的。因此，在B细胞激活中起作用的蛋白激酶抑制剂是用于治疗B细胞介导的疾病，例如用于产生自身抗体的有用治疗剂。
通过B细胞受体(BCR)的信号转导调节多种B细胞应答，包括增殖和分化成成熟抗体产生细胞。BCR是B细胞活性的重要调节因素，并且异常信号转导可导致致病性自身抗体的形成，这引起多种自身免疫和/或炎性疾病以及失调的B细胞的增殖。
布鲁顿酪氨酸激酶(下文中称为“BTK”)是B细胞的发育、激活、信号传导和存活的重要调节剂。BTK参与通过将多种细胞外配体与其细胞表面受体结合而启动的信号转导途径。在连接B细胞抗原受体(BCR)后，通过蛋白酪氨酸激酶Lyn和Syk的同时作用，BTK的活性是诱导磷脂酶C-γ2介导的钙动员所必需的。因此，抑制BTK可以是阻断B细胞介导的疾病的发病过程的有用治疗方法。
如上所述，Janus激酶和基于TEC的激酶在与炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病或过度增殖性疾病和免疫介导的疾病的发展有关的T细胞和/或B细胞的激活中起重要作用。因此，有效抑制这些疾病的物质的开发可用作相关治疗剂。可以治疗和预防的疾病的具体示例包括癌症、移植排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣、哮喘、过敏性皮炎、特应性皮炎、湿疹、I型糖尿病、糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自身免疫性甲状腺疾病、全身性脱毛、干燥综合症等。
JAK3激酶抑制剂托法替尼(CP-690550)(辉瑞公司)目前已被批准并销售用于治疗类风湿性关节炎。此外，BTK激酶抑制剂依鲁替尼(PCI-32765)(Pharmacyclics公司)处于临床阶段，但在临床病例中已报道了严重的副作用，例如皮疹和腹泻。因此，需要开发一种更稳定和有效的抑制JAK和/或BTK的物质(参见Nat Rev Rheumatol.2009Jun 5(6)317-24；Expert Opin Investig Drugs.2014Aug 23(8)1067-77；Drug Discov Today 2014Aug 19(8)1200-4；WO2002/096909；WO2010-009342)。
因此，本发明人发现了一种具有优异抑制活性的新吡咯并三嗪衍生物作为激酶抑制剂，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供具有激酶抑制活性的新吡咯并三嗪衍生物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含吡咯并三嗪衍生物作为活性成分的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
X为O，或NH，
A为二价C6-10芳环，或含有1至3个各自独立地选自由N、O和S组成的组中的杂原子的二价C2-10杂芳环，
R1为氢；未取代的或用选自由C1-4烷氧基、N(C1-4烷基)2、氰基和(C1-4烷基)-NHCO组成的组中的一个取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；N(C1-4烷基)2；苯甲酰基；未取代的或用一个或两个C1-4烷基取代的吡唑基；或
其中Y1为NH、N(C1-4烷基)，或O；Y2为CH或N；L为化学键、C1-4亚烷基或CO，
R2为氢、C1-4烷基，或卤素，以及
R3为由卤素或氰基取代的C1-4烷基；未取代的或用卤素取代的C2-4烯基；或C2-4炔基。
优选地，A为选自由以下各项组成的组中的二价环：苯、苯并噻唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡啶、吡咯、噻唑、噻吩和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪。
优选地，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、氰基甲基、甲基氨基羰基甲基、甲氧基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、二甲基氨基、苯甲酰基或3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基。
优选地，R1为哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉代、2-吗啉代乙基或吗啉-4-羰基。
优选地，R2为氢、甲基、氯或氟。
优选地，R3为-CH2-Cl、-CH＝CH2、-CH＝CHCH2CH3、-CH＝CHCH2Cl或-C≡CCH2CH3。
由化学式1表示的化合物的典型示例如下：
1)N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
2)N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
4)N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
7)N-(4-氟-3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
9)N-(4-氟-3-((2-((1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(4-氟-3-((2-((1-异丁基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
12)N-(3-((2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
13)N-(4-氟-3-((2-((4-苯氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(3-((2-((苯并[d]噻唑-6-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
15)N-(4-氟-3-((2-((吡啶-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(3-((2-((4-异丙基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(3-((2-((噻吩-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
20)N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
21)N-(3-((2-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
22)N-(3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
23)N-(3-((2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
24)N-(3-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
25)N-(4-氟-3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
26)N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
27)N-(4-氟-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
28)N-(4-氟-3-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
29)N-(4-氟-3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
30)N-(4-氟-3-((2-((噻吩-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
31)N-(4-氟-3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
32)N-(4-氟-3-((2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
33)N-(3-((2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
34)N-(4-氟-3-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
35)N-(4-氟-3-((2-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
36)N-(4-氟-3-((2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
37)N-(4-氟-3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
38)N-(4-氟-3-((2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
39)N-(3-((2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
40)N-(4-氟-3-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
41)2-氯-N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺，
42)2-氯-N-(4-氟-3-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)乙酰胺，
43)2-氯-N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺，
44)(E)-4-氯-N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丁-2-烯酰胺，
45)N-(4-氟-3-(2-(异噁唑-4-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺，
46)N-(4-氯-3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
47)N-(5-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺，
48)N-(5-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺，以及
49)N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)-4-氟苯基)戊-2-炔酰胺。
此外，本发明化合物可以以盐的形式，尤其是药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，可以使用本领域常用的盐，例如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐，但不限于此。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指化学式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对患者相对无毒且无害并且有效地激活，并且其副作用不会降低上述化合物的有益功效。
药学上可接受的盐可通过常规方法使用无机酸或有机酸获得。例如，药学上可接受的盐可以通过将化学式1表示的化合物溶解在水混溶性有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈)中，然后加入有机酸或无机酸，并过滤和干燥沉淀的晶体来制备。可替代地，可以通过对来自加酸的反应混合物中的溶剂或过量的酸进行减压，然后干燥残余物，或者通过添加不同的有机溶剂，然后过滤沉淀的盐来制备。此时，优选的盐可包括衍生自以下各项的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸等。
在制备化学式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，可以使用化学式1的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂化物作为中间体。
根据本发明的化学式1的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，而且包括可由该化学式1的化合物制备的所有溶剂化物和水合物，并且还包括所有可能的立体异构体。由化学式1表示的化合物的溶剂化物、水合物和立体异构体可以使用常规方法由化学式1的化合物制备和使用。
此外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以以结晶形式或以非结晶形式制备，并且当由化学式1表示的化合物以结晶形式制备时，该化合物可以可选地水合化或溶剂化。在本发明中，由化学式1表示的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，而且包括含有多种含量的水的化合物。根据本发明的由化学式1表示的化合物的溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
此外，作为示例，本发明可以通过下面的反应方案1制备由化学式1表示的化合物。
[反应方案1]
(在反应方案1中，X、A和R1至R3如前所定义，Z1和Z2各自独立地为卤素，并且Y为卤素，或OH)
步骤i是通过使化学式1-1或化学式1-10表示的化合物与化学式1-2表示的化合物(Y＝C1)反应来制备化学式1-3或化学式1表示的化合物的步骤。反应优选在三乙胺或碳酸氢钠的条件下进行。反应温度优选为-20℃至0℃，并且反应时间优选为30分钟至24小时。用于该反应的溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃与水的混合溶液。
可替代地，步骤i可以通过使化学式1-2中的Y＝OH代替Y＝Cl反应来进行。在这种情况下，反应优选在二异丙基乙胺，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(O-HATU)的条件下在室温下进行24小时，并且反应溶剂优选为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
步骤ii是通过使化学式1-4表示的化合物与化学式1-3或化学式1-6表示的化合物反应制备化学式1-5或化学式1-7表示的化合物的步骤。反应优选在碱存在下进行。此外，反应温度优选为室温或40℃至60℃。此外，反应时间优选为1小时至6小时。用于该反应的溶剂优选为二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二甲基亚砜或甲苯。此外，碱优选为碳酸钾、碳酸铯、二异丙胺或氢化钠。
步骤iii是通过使化学式1-5或化学式1-7表示的化合物与化学式1-8表示的化合物反应制备化学式1或化学式1-9表示的化合物的步骤。该反应可在诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、乙酸钯(Pd(OAc)2)或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Pd(Dppf)Cl2)的碱存在下，在碱性条件下进行。反应温度优选为50℃至150℃。此外，反应溶剂优选为1,4-二噁烷、甲苯、叔丁醇或二甲基甲酰胺。此外，碱优选为无机碱，例如碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钾等。
步骤iv是通过还原由化学式1-9表示的化合物制备由化学式1-10表示的化合物的步骤。该反应优选在锡存在下在氯化铵、1,4-二噁烷和水的混合物中进行。此外，反应温度优选为0℃至室温。此外，反应时间优选为30分钟至3小时。此外，该反应可以通过在10％钯/碳存在下使用甲醇或通过在盐酸或乙醇中使用金属(铁)或金属盐(氯化亚锡)来进行。
此外，本发明提供有益于激酶抑制作用的用于预防或治疗疾病的药物组合物，该药物组合物包含由化学式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。
在这种情况下，与激酶抑制作用相关的疾病包括炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病或过度增殖性疾病，以及免疫介导的疾病、癌症、肿瘤等。
本文所用的术语“预防”是指通过给药本发明的组合物来延迟或抑制上述疾病的发生、扩散或复发的任何行为，并且本文所用的术语“治疗”是指通过给药本发明的组合物可以更好地改善或改变上述疾病的症状的任何行为。
根据标准药学实践，本发明的药物组合物可以配制成用于口服或肠胃外给药的类型。除活性成分外，这些制剂可含有添加剂，例如药学上可接受的载体，佐剂或稀释剂。
合适的载体包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本发明的化合物可以溶解在油、丙二醇或在制备注射溶液中通常使用的其他溶剂中。此外，本发明化合物可以配制成用于局部施用的软膏或乳膏。
本发明的化合物的药物剂型可包括以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用该化合物，以及单独或作为与其他药学活性化合物的组合和/或合适的混合物使用所述化合物。
通过将化合物溶解、悬浮或乳化在水溶性溶剂，例如生理盐水、5％葡萄糖或非水溶剂(例如合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇)中，可将本发明化合物配制成注射溶液。本发明的制剂可包括常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
本发明的化合物的优选剂量可根据患者的病情和体重、疾病的严重程度、药物的类型、给药的途径和持续时间而变化，但可以由本领域技术人员合适地选择。然而，为了达到理想的效果，本发明化合物可以每天以0.0001mg/kg(体重)-100mg/kg(体重)，并且优选0.001mg/kg(体重)-100mg/kg(体重)的剂量给药。可以通过口服或肠胃外途径每天一次或者每天以分剂量进行给药。根据给药方法，组合物可含有0.001wt％至99wt％，优选0.01wt％至60wt％的本发明的化合物。
根据本发明的药物组合物可以通过多种途径给药至哺乳动物，例如大鼠、小鼠、家畜、人。给药可以通过所有可能的方法进行，例如口服、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、子宫内膜内、脑室内注射。
有益效果
根据本发明的由化学式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可以有效地用于预防或治疗与激酶抑制作用相关的疾病。
具体实施方式
下面，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，提供这些实施例仅用于说明的目的，不应理解为将本发明的范围限制于这些实施例。
实施例1：N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1)N-(4-氟-3-羟基苯基)丙烯酰胺的制备
将5-氨基-2-氟苯酚(1000.0mg，1.0当量)和碳酸氢钠(712.0mg，1.5当量)溶解于THF/蒸馏水(15.0mL/3.0mL)中后，向其中加入丙烯酰氯(712.0mg，1.0当量)。将反应溶液在室温下搅拌24小时后，终止反应。通过加入二氯甲烷并然后加入氯化铵水溶液进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到N-(4-氟-3-羟基苯基)丙烯酰胺(1135.0mg，79.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.39(m，1H)，6.99-6.98(m，2H)，6.44-6.33(m，2H)，5.77-5.75(m，1H)。
步骤2)N-(3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
将N-(4-氟-3-羟基苯基)丙烯酰胺(505.9mg，1.1当量)和2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500.0mg，1.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中后，向其中加入K2CO3(385.9mg，1.1当量)。将反应溶液在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。通过加入二氯甲烷并然后加入蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到N-(3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺(640.0mg，72.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92-7.91(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.29(t，1H)，7.14-7.13(m，1H)，6.96-6.95(m，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.79(dd，1H)。
步骤3)N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
将N-(3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺(30.0mg，1.0当量)和1-环丙基-1H-吡唑-4-胺(11.1mg，1.0当量)溶解于1.0mL的1,4-二噁烷中后。加入Pd(OAc)2(1.0mg，0.05当量)、Xphos(5.2mg，0.1当量)和Cs2CO3(58.6mg，2.0当量)后，进行N2气吹扫30分钟。使用微波(150℃，30分钟，标准(normal))使反应溶液进行反应。过滤反应溶液，并且在减压下浓缩滤液。所得的浓缩残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺(3.5mg，9.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80-7.78(m，2H)，7.66-7.65(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.37(s，1H)，7.27(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.44-634(m，2H)，5.79(dd，1H)，3.53-3.50(m，1H)，1.00-0.99(m，4H)。
实施例2：N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(12.8mg，产率：28.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.84-6.83(m，1H)，6.62-6.61(m，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.79-5.77(m，1H)，3.11-3.09(m，4H)，2.64-2.62(m，4H)，2.35(s，3H)。
实施例3：N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(3.7mg，产率：10.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.74(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.43(t，1H)，7.36(s，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.63-6.62(m，1H)，6.45-6.34(m，2H)，5.79-5.77(m，1H)，3.79(s，3H)。
实施例4：N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(4.1mg，产率：10.1％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88(Br s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.05-7.03(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，6.64-6.63(m，1H)，6.45-6.34(m，2H)，6.21-5.98(m，1H)，5.78(dd，1H)，4.43(td，2H)。
实施例5：N-(3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][l,2,4]-三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式制备中间体N-(3-((2-N-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺。
将N-(3-((2-N-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(50.0mg，1.0当量)溶解于叔丁醇/N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL/0.6mL)中。加入3-甲基异噻唑-5-胺(16.3mg，0.9当量)、Pd2(dba)3(7.3mg，0.05当量)、Xphos(7.6mg，0.1当量)和K2CO3(48.3mg，2.2当量)后，进行N2气吹扫30分钟。将反应溶液在150℃下搅拌16小时，终止反应。在减压下浓缩反应溶液。通过加入乙酸乙酯和蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到N-(3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(3.5mg，6.2％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75-7.74(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.44(t，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.99-6.98(m，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.50(s，1H)，6.45-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)，2.28(s，3H)。
实施例6：N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-乙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(7.3mg，产率：19.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.43(t，1H)，7.37(s，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.63-6.62(m，1H)，6.45-6.34(m，2H)，5.79-5.77(m，1H)，4.06-4.04(m，2H)，1.38(t，3H)。
实施例7：N-(4-氟-3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用5-氨基-2-氟苯酚代替实施例5中的5-氨基-苯酚以外，以与实施例5相同的方式得到标题化合物(3.6mg，产率：6.5％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87-7.86(m，1H)，7.78(s，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.29(t，1H)，7.03-7.02(m，1H)，6.79(s，1H)，6.51(s，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79-5.78(m，1H)，2.28(s，3H)。
实施例8：N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-乙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(4.9mg，产率：13.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80-7.78(m，2H)，7.65(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.39(s，1H)，7.27(t，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，6.40-6.35(m，2H)，5.80-5.77(m，1H)，4.07(q，2H)，1.40(t，3H)。
实施例9：N-(4-氟-3-((2-((1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
使用1-甲基-1H-吡咯-3-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(9.6mg，产率：20.0％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.76-7.74(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.26(t，1H)，6.95(br s，1H)，6.84(dd，1H)，6.61(dd，1H)，6.42-6.35(m，3H)，5.89-5.88(m，1H)，5.78(dd，1H)，3.57(s，3H)。
实施例10：N-(4-氟-3-((2-((1-异丁基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备，
除了使用1-异丁基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(2.0mg，产率：5.1％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.79-7.78(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.28(t，1H)，6.89(d，1H)，6.66-6.65(m，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)，3.93(dd，1H)，3.81(d，2H)，2.03-2.02(m，6H)。
实施例11：N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(7.8mg，产率：15.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.76(br s，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.62(t，1H)，7.56(d，1H)，7.43(t，1H)，7.36(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.63(dd，1H)，6.45-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.50-3.49(m，1H)，0.99-0.97(m，4H)。
实施例12：N-(3-((2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(5.3mg，产率：13.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(dd，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.26(t，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.77-6.74(m，2H)，6.64-6.63(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，2.84(s，6H)。
实施例13：N-(4-氟-3-((2-((4-苯氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-苯氧基苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(9.2mg，产率：21.2％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81-7.79(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.31-7.24(m，3H)，7.03(t，1H)，6.91-6.86(m，5H)，6.66(dd，1H)，6.40-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)。
实施例14：N-(3-((2-((苯并[d]噻唑-6-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-苯并[d]噻唑-6-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(8.6mg，产率：21.4％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.01(s，1H)，8.55(d，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.76-7.75(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.30(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.41-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)。
实施例15：N-(4-氟-3-((2-((吡啶-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了将实施例1中的步骤3改变为以下步骤以外，进行与实施例1中相同的过程。
将N-(3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺(20.0mg，1.0当量)和吡啶-3-胺(9.6mg，1.7当量)溶解于2.0mL的1,4-二噁烷中。加入Pd(OAc)2(1.2mg，0.09当量)、BINAP(6.4mg，0.2当量)和CS2CO3(50.9mg，2.6当量)后，使反应溶液在回流下反应24小时。通过加入乙酸乙酯并然后加入蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到N-(4-氟-3-((2-((吡啶-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(3.0mg，12.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，8.20-8.19(m，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.73(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.96-6.95(m，1H)，6.74-6.73(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)。
实施例16：N-(3-((2-((4-异丙基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-异丙基苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用3-氨基苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(6.2mg，产率：15.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.71-7.70(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47(d，2H)，7.46(t，1H)，7.08-7.04(m，3H)，6.86(dd，1H)，6.65-6.63(m，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，2.85-2.79(m，1H)，1.20(d，6H)。
实施例17：N-(3-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-甲氧基苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(3.5mg，产率：24.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.58(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.46(d，2H)，7.42(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.78(d，2H)，6.62-6.61(m，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.74(s，3H)。
实施例18：N-(3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(4.0mg，产率：8.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.72-7.68(m，4H)，7.55(d，1H)，7.44(t，1H)，7.30(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.70-6.68(m，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.67-3.34(m，8H)。
实施例19：N-(3-((2-((噻吩-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用噻吩-3-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(7.8mg，产率：21.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.65(t，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.46-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)。
实施例20：N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用在5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(8.6mg，产率：24.0％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H)，7.42(t，1H)，7.35(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.87-6.86(m，1H)，6.65-6.64(m，1H)，6.45-6.34(m，3H)，5.77(dd，1H)，3.73(s，3H)。
实施例21：N-(3-((2-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-((二甲基氨基)甲基)苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(4.3mg，产率：10.5％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.72-7.70(m，1H)，7.66-7.63(m，3H)，7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.22(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)，3.73(s，2H)，2.46(s，6H)。
实施例22：N-(3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-吗啉代苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(3.9mg，产率：9.0％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.69(t，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.42(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.88-6.84(m，3H)，6.63(dd，1H)，6.43-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.81(t，4H)，3.04(t，4H)。
实施例23：N-(3-((2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(1.8mg，产率：4.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.69(t，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.75(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.46-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，2.84(s，6H)。
实施例24：N-(3-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(6.7mg，产率：16.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.68-7.67(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.44(s，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.43-6.38(m，2H)，6.20(s，1H)，5.79(dd，1H)，4.00(t，2H)，3.58(s，2H)，2.92(t，2H)，2.47(s，3H)。
实施例25：N-(4-氟-3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(14.6mg，产率：33.2％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(dd，1H)，7.61(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.46(d，2H)，7.26(t，1H)，6.89-6.87(m，3H)，6.65-6.64(m，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.12(t，4H)，2.64(t，4H)，2.36(s，3H)。
实施例26：N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(16.7mg，产率：14.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，7.26(t，1H)，6.89(dd)，1H)，6.65(dd，1H)，6.44-6.34(m，2H)，6.10(td，1H)，5.79(dd，1H)，4.44(td，2H)。
实施例27：N-(4-氟-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(12.6mg，产率：35.5％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.79-7.77(m，2H)，7.65-7.64(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.37(s，1H)，7.26(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.79(s，3H)。
实施例28：N-(4-氟-3-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-甲氧基苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(9.0mg，产率：23.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(dd，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.46(d，2H)，7.27(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.79(d，2H)，6.66-6.64(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)，3.74(s，3H)。
实施例29：N-(4-氟-3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(14.2mg，产率：31.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81(dd，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.57-7.52(m，1H)，7.39-7.27(m，3H)，6.94(dd，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)，3.70-3.62(m，8H)。
实施例30：N-(4-氟-3-((2-((噻吩-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用噻吩-3-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(8.2mg，产率：22.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.79(dd，1H)，7.69-7.56(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.27(t，1H)，7.20(dd，1H)，6.92(qd，2H)，6.68(dd，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.77(dd，1H)。
实施例31：N-(4-氟-3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-吗啉代苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(5.6mg，产率：13.1％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(dd，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.46(d，2H)，7.27(t，1H)，6.89-6.86(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)，3.81(t，4H)，3.04(t，4H)。
实施例32：N-(4-氟-3-((2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-丙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(6.5mg，产率：17.1％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.79(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.38(s，1H)，7.27(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.98(t，2H)，1.80(q，2H)，0.88(t，3H)。
实施例33：N-(3-((2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(6.1mg，产率：15.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.26(t，1H)，6.92(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.44-6.31(m，2H)，5.78(dd，1H)。
实施例34：N-(4-氟-3-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(3.5mg，产率：8.4％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81-7.79(m，2H)，7.65-7.64(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.40(s，1H)，7.27(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.66-6.64(m，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.78(dd，1H)，4.26-4.22(m，1H)，4.04-4.02(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，1.99-1.94(m，4H)。
实施例35：N-(4-氟-3-((2-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(5.4mg，产率：12.2％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.39(s，1H)，7.27(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.79(dd，1H)，4.19(t，2H)，3.67(t，4H)，2.75(t，2H)，2.46(t，4H)。
实施例36：N-(4-氟-3-((2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-异丙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(16.6mg，产率：43.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80-7.78(m，2H)，7.65-7.64(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26(t，1H)，6.88-6.87(m，1H)，6.65-6.64(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.78(dd，1H)，4.41-4.38(m，1H)，1.43(d，6H)。
实施例37：N-(4-氟-3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(1.0mg，产率：2.4％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81-7.80(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.42(s，1H)，7.28(t，1H)，6.90-6.89(m，1H)，6.67-6.66(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)，4.17-4.16(m，1H)，3.20-3.16(m，4H)，2.78-2.73(m，4H)。
实施例38：N-(4-氟-3-((2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(7.5mg，产率：18.0％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97(br s，1H)，7.78(dd，1H)，7.68-7.67(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.49(s，1H)，7.27(t，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.68-6.66(m，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.79(dd，1H)，4.82-4.79(m，2H)。
实施例39：N-(3-((2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(6.0mg，产率：13.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.83-7.81(m，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.56-7.53(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23-7.22(m，2H)，6.94-6.93(m，1H)，6.72-6.70(m，1H)，6.45-6.34(m，2H)，6.01(s，1H)，5.79-5.77(m，1H)，2.22-2.21(m，6H)。
实施例40：N-(4-氟-3-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(1.8mg，产率：4.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.82-7.77(m，2H)，7.66-7.65(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.41(s，1H)，7.27(t，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.66-6.65(m，1H)，6.44-6.34(m，2H)，5.79(dd，1H)，4.19(t，2H)，3.69(t，2H)，2.01(s，3H)。
实施例41：2-氯-N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺的制备
步骤1)2-氯-4-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备
将2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500.0mg，1.0当量)和2-氟-5-硝基苯酚(438.7mg，1.05当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中之后，向其中加入K2CO3(385.9mg，1.05当量)。将反应溶液在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。通过加入二氯甲烷并然后加入蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到2-氯-4-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(800.7mg，97.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.44-8.42(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.61(t，1H)，7.20-7.19(m，1H)，6.70-6.99(m，1H)。
步骤2)N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯并[1,2-b]三嗪-2-胺的制备
将2-氯-4-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200.0mg，1.0当量)和1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(95.3mg，1.0当量)溶解于9.0mL的1,4-二噁烷中。加入Pd(OAc)2(7.3mg，0.05当量)、Xphos(37.5mg，0.1当量)和Cs2CO3(422.3mg，2.0当量)后，进行N2气吹扫30分钟。使用微波(150℃，30分钟，标准)使反应溶液反应。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液。所得浓缩的残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯并[1,2-b]三嗪-2-胺(210.0mg，77.5％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.40-8.39(m，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.71(s，1H)，7.59(t，1H)，7.48(s，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，6.24-6.01(m，1H)，4.47(td，2H)。
步骤3)4-(5-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺的制备
将N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯并[1,2-b]三嗪-2-胺(210.0mg，1.0当量)溶于1,4-二噁烷/蒸馏水(3.0mL/3.0mL)中，然后向其中加入NH4Cl(214.7mg，8.0当量)。将反应溶液冷却至0℃并向其中加入Zn粉末(262.6mg，8.0当量)。在室温下搅拌1小时后，过滤反应溶液。通过向滤液中加入二氯甲烷并然后加入蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到4-(5-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(145.4mg，74.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.13(t，1H)，6.95(m，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.72-6.63(m，1H)，6.23-5.99(m，1H)，4.45(td，2H)。
步骤4)2-氯-N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺的制备
将4-(5-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(20.0mg，1.0当量)和2-氯乙酸(6.7mg，1.2当量)溶解于5.0mL的THF中。向其中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(O-HATU，27.0mg，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(15.3mg，2.0当量)。将反应溶液在室温下搅拌24小时，并然后终止反应。通过加入乙酸乙酯并然后加入蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)进行纯化，得到2-氯-N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺(9.3mg，33.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(br s，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.46(s，1H)，7.27(t，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.66-6.65(m，1H)，6.11(tt，1H)，4.45(td，2H)，4.18(s，2H)。
实施例42：2-氯-N-(4-氟-3-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)乙酰胺的制备
除了使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例41中的1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例41相同的方式得到标题化合物(9.0mg，产率：37.9％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.79-7.71(m，2H)，7.66(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.40(s，1H)，7.29(t，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.66-6.65(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.18(s，2H)，4.06-4.04(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，2.03-1.96(m，4H)。
实施例43：2-氯-N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺的制备
除了使用1-乙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例41中的1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例41相同的方式得到标题化合物(9.1mg，产率：43.3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(br s，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.39(s，1H)，7.28(t，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.65-6.64(m，1H)，4.18(s，2H)，4.08(q，2H)，1.40(t，3H)。
实施例44：(E)-4-氯-N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丁-2-烯酰胺的制备
除了使用1-乙基-1H-吡唑-4-胺代替1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺，并且使用(E)-4-氯丁-2-烯酸代替2-氯乙酸以外，以与实施例41相同的方式得到标题化合物(8.1mg，产率：36.4％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.38(s，1H)，7.25(t，1H)，6.88-6.87(m，1H)，6.65-6.64(m，1H)，6.35-3.33(m，1H)，6.13-6.10(m，1H)，4.07(q，2H)，3.39-3.37(m，2H)，1.40(t，3H)。
实施例45：N-(4-氟-3-(2-(异噁唑-4-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用异噁唑-4-胺代替实施例41中的1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺以外，以与实施例41相同的方式制备中间体N-(4-(5-氨基-2-氟苯氧基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)异噁唑-4-胺。
将N-(4-(5-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)异噁唑-4-胺(7.5mg，1.0当量)溶解于1.0mL二氯甲烷中并然后冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(5.9mg，2.0当量)并然后滴加丙烯酰氯(2.2mg，1.05当量)。将反应溶液在0℃下搅拌30分钟以终止反应。通过加入乙酸乙酯并然后加入蒸馏水进行萃取。然后，萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)进行纯化，得到N-(4-氟-3-(2-(异噁唑-4-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1.7mg，19.5％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.95(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.27(t，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.71-6.70(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，5.79(dd，1H)。
实施例46：N-(4-氯-3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用乙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用5-氨基-2-氯苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(1.4mg，产率：3.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.83-7.81(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.51-7.50(m，1H)，7.37-7.36(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，6.66-6.65(m，1H)，6.44-6.36(m，2H)，5.80(dd，1H)，4.09-4.05(m，2H)，1.44-1.41(m，3H)。
实施例47：N-(5-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-乙基-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用3-氨基-4-甲基苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(3.4mg，产率：9.2％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(br s，1H)，7.61-7.60(m，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.38(s，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.84-6.83(m，1H)，6.62-6.61(m，1H)，6.53-6.51(m，1H)，6.39-6.35(m，1H)，5.79(dd，1H)，4.07(q，2H)，2.31(s，3H)，1.39(t，3H)。
实施例48：N-(5-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺的制备
除了使用1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺代替实施例1中的1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，并且使用3-氨基-4-甲基苯酚代替实施例1中的5-氨基-2-氟苯酚以外，以与实施例1相同的方式得到标题化合物(6.3mg，产率：15.7％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(br s，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.63-6.62(m，1H)，6.56-6.51(m，1H)，6.39-6.35(m，1H)，6.20-5.98(m，1H)，5.80-5.78(m，1H)，4.43(td，2H)，2.31(s，3H)。
实施例49：N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)-4-氟苯基)戊-2-炔酰胺的制备
除了使用戊-2-烯酸代替实施例41中的2-氯乙酸以外，以与实施例41相同的方式得到标题化合物(2.1mg，产率：7.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.91(br s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.47(s，1H)，7.25(t，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.68-6.65(m，1H)，6.23-5.99(m，1H)，4.45(td，2H)，2.41(q，2H)，1.23(t，3H)。
实验例：JAK3和BTK酶抑制活性的测量
通过在ADP辉光(ADP Glow(Glo))平台上的体外分析测量了上述实施例中制备的化合物的JAK3和BTK激酶抑制活性。
具体地，使用购自Promega的JAK3激酶检测试剂盒(Promega，V9441)和BTK激酶检测试剂盒(Promega，V9071)测量JAK3和BTK激酶的抑制活性。用1x激酶反应缓冲液(JAK3：40mM Tris-Cl，pH 7.5，20mM MgCl2，0.1mg/mL BSA和50μM DTT/BTK：40mM Tris-Cl，pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/mL BSA，2mM MnCl2和50μM DTT)稀释重组纯化的人JAK3和BTK，并将其加入到96孔板中(JAK3：最终浓度为每个反应4ng/BTK：最终浓度为每个反应8ng)。对化合物进行处理，以最终得到1％DMSO水性溶液，并且将在总共25μL反应物中含有ATP(JAK3：最终浓度为5μM/BTK：最终浓度为10μM)和0.2μg/μL(JAK3和BTK最终浓度)的Poly(Glu4,TyiT)多肽的底物混合物加入到96孔板中，以引发酶促反应。在温育(30℃)1小时后，加入等体积(每个反应25μL)的ADP Glo并在室温下温育(30℃)40分钟。然后，加入激酶检测试剂(每个反应50μL)并在室温下温育(30℃)30分钟。根据ADP Glo激酶检测试剂盒的说明书通过化学发光测量激酶活性，并且计算根据本发明的化合物的抑制活性。为了分析每个化合物的结果，使用Microsoft Excel，并且通过SigmaPlot软件计算IC50值。结果如下表1所示。
[表1]
Claims (8)
1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，X为O，或NH，
A为二价C6-10芳环，或含有1至3个各自独立地选自由N、O和S组成的组中的杂原子的二价C2-10杂芳环，
R1为氢；未取代的或用选自由C1-4烷氧基、N(C1-4烷基)2、氰基和(C1-4烷基)-NHCO组成的组中的一个取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；N(C1-4烷基)2；苯甲酰基；未取代的或用一个或两个C1-4烷基取代的吡唑基；或
其中，Y1为NH、N(C1-4烷基)，或O；Y2为CH或N；L为化学键、C1-4亚烷基或CO，
R2为氢、C1-4烷基，或卤素，以及
R3为由卤素或氰基取代的C1-4烷基；未取代的或用卤素取代的C2-4烯基；或C2-4炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为选自由以下各项组成的组中的二价环：苯、苯并噻唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡啶、吡咯、噻唑、噻吩和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基乙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、氰基甲基、甲基氨基羰基甲基、甲氧基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、二甲基氨基、苯甲酰基或3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉代、2-吗啉代乙基或吗啉-4-羰基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、甲基、氯或氟。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为-CH2-Cl、-CH＝CH2、-CH＝CHCH2CH3、-CH＝CHCH2Cl或-C≡CCH2CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物为选自由以下各项组成的组中的任何一个化合物：
1)N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
2)N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
4)N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
7)N-(4-氟-3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
9)N-(4-氟-3-((2-((1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(4-氟-3-((2-((1-异丁基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(3-((2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
12)N-(3-((2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
13)N-(4-氟-3-((2-((4-苯氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(3-((2-((苯并[d]噻唑-6-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
15)N-(4-氟-3-((2-((吡啶-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(3-((2-((4-异丙基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(3-((2-((噻吩-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
20)N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
21)N-(3-((2-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
22)N-(3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
23)N-(3-((2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
24)N-(3-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
25)N-(4-氟-3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
26)N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
27)N-(4-氟-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
28)N-(4-氟-3-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
29)N-(4-氟-3-((2-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
30)N-(4-氟-3-((2-((噻吩-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
31)N-(4-氟-3-((2-((4-吗啉代苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
32)N-(4-氟-3-((2-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
33)N-(3-((2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
34)N-(4-氟-3-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
35)N-(4-氟-3-((2-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
36)N-(4-氟-3-((2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
37)N-(4-氟-3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
38)N-(4-氟-3-((2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
39)N-(3-((2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丙烯酰胺，
40)N-(4-氟-3-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
41)2-氯-N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺，
42)2-氯-N-(4-氟-3-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)乙酰胺，
43)2-氯-N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)乙酰胺，
44)(E)-4-氯-N-(3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-4-氟苯基)丁-2-烯酰胺，
45)N-(4-氟-3-(2-(异噁唑-4-基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺，
46)N-(4-氯-3-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺，
47)N-(5-((2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺，
48)N-(5-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺，以及
49)N-(3-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4基)氧基)-4-氟苯基)戊-2-炔酰胺。
8.一种用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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