KR102205615B1 - 단백질 키나아제 저해제인 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 저해제인 벤즈아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 벤자미드 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 당뇨, 비만, 암 등의 주요 유발인자인 PDHK 단백질 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 이들 단백질 키나아제에 의해 유발되는 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적인 세포성장 및 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해제인 벤즈아미드 유도체 {Benzamide derivatives as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 벤자미드 유도체와, 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피루브산 탈수소효소 복합체(Pyruvate dehydrogenase complex, PDC)는 피루브산(Pyrunate)이 아세틸 코에이(Acetyl-CoA)가 되는 탈카복시화 반응을 촉매한다. 당의 대사에서 중요한 역할을 하는 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)는 산화적 인산화 효소인 피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)에 의해 인산화되며, 인산화된 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)는 불활성화 상태가 되어 피루브산(pyruvate)이 아세틸 코에이(Acetyl-CoA)가 되는 과정이 저해된다. 인산화된 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)가 피루브산 탈수소효소 포스파타아제(Pyruvate dehydrogenase phosphatase, PDP)에 의하여 탈인산화되면 다시 활성이 회복되어 피루브산(pyruvate)의 탈카복시화 반응이 진행된다.
피루브산 탈수소효소 키나아제 3 (PDHK3)는 결장암 세포에서 과발현 되어있음이 보고되어 있으며, 인슐린의 결핍 혹은 인슐린에 대한 내성을 갖는 세포에서는 피루브산 탈수소효소 키나아제 2 (PDHK2)와 4 (PDHK4)의 발현이 증가됨 또한 보고되어 있다. 이러한 이유로 당뇨, 암, 심장 질환과 같은 다양한 질병의 신규 극복 방안으로 피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK) 저해제 개발의 중요성이 대두되고 있다.
피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)를 저해하면 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)가 활성 상태로 유지되어 피루브산(pyruvate)의 탈카복시화를 촉매한다. 즉, 미토콘드리아 내에서 당의 해당작용으로 생성된 피루브산(pyruvate)이 아세틸 코에이(Acetyl-CoA)로 되는 과정이 촉진되며, 이러한 결과로 생성되는 아세틸 코에이(Acetyl-CoA)는 옥살아세트산과 결합하여 시트르산을 생성함으로써 TCA 회로가 시작된다. TCA 회로의 결과로 당의 대사는 활발해지게 되고, 결과적으로 칼로리의 과잉섭취로 인한 인슐린 내성을 갖는 세포의 인슐린 감도를 높여주기 ??문에 혈당감소를 유발할 수 있으며, 이는 새로운 당뇨 질환 치료의 방안이 된다.
당뇨 치료를 위한 피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)를 억제하는 것은 오늘날의 키나아제 기반 당뇨치료제 개발에 있어서 매우 중요하다. 현재 임상시험이 진행중인 화합물(예를 들면 DCA, AZD7545 등)이 있는데, 이들 화합물은 7주 이상의 장기간 투여 후 신경 장애와 백내장과 같은 독성 효과를 유발하는 부작용이 확인되었다. 따라서, 신규 골격의 부작용이 경감된 새로운 피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK) 저해제의 개발이 시급히 요구된다.
한편 J. Biol. Chem. 2014, 289, 4432-4443 에서는 2-((2,4-디히드록시페닐)설포닐)이소인돌린-4,6-디올 화합물 (PS10)이 PDHK2/PDHK4에 대한 선택적 억제 활성을 가지며, 비만이 유도된 쥐 모델 (DIO Mice)에서 효능을 보인다고 개시한 바 있다.
Figure 112018120287418-pat00001
현재까지 벤자미드의 기본 모핵을 갖는 여러 화합물들이 합성된 바는 있으나, 본 발명이 특징으로 하는 N, N-치환된 헤테로아릴-2,4-디히드록시-N-치환된 페닐 벤자미드 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여, 암, 당뇨 치료 및 예방제로 사용할 수 있음을 예고한 문헌은 아직까지 없다.
J. Biol. Chem. 2014, 289, 4432-4443
본 발명은 벤자미드 기본 모핵에 특정한 치환체를 갖는 있는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 비정상 세포 성장으로 야기되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 일측면은 상기한 제조방법을 수행하는 과정에서 합성된 신규의 중간체 화합물을 제공하고자 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 광학 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018120287418-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자; 산소원자가 1 내지 2개 포함된 수산화기; 또는 C1-C6 알콕시기이고,
A 및 B는 같거나 다른 것으로서, C1-C6 알킬기; C3-8싸이클로알킬기; S, O 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C3-8헤테로싸이클로알킬기; C6-12아릴기; 또는, S, O 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C3-12 헤테로아릴기 이고,
R2는 수소원자; -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -S(O)2NR4R5; -CO2R6; -NR4R5;또는 질소원자가 1 내지 4개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로아릴기이며, 이때 상기 R4-6은 수소원자 또는 C1-C8 알킬기이며,
R3는 수소원자; 할로겐; 할로알킬기; 수산화기; 니트로기; S, O 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 C3-12 헤테로아릴기; 니트릴기; 또는 -C(O)NR4R5이며; 이때 R4-5은 수소원자 또는 C1-C8 알킬기이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 R1은 산소원자가 1 내지 2개 포함된 수산화기이며, 상기 A는 페닐 또는 피리딘의 아릴기이며, 상기 B는 페닐; 나프틸; 벤조옥사디아졸; 피리딘; 퓨란; 사이오펜; 사이아졸; C1-C6 알킬기; 또는 C3-8싸이클로알킬기이며, 상기 R2는 카바모일기; 카보닐기; 알콕시기; 설파모일기; 또는 아미노기인, 벤자미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 광학 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기의 화합물이 유효성분으로 포함된 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환은 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 대사성 질환; 또는 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적 세포 서장에 의한 종양 질환;인, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 질환은 당뇨, 비만, 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 혈액암, 림프종, 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 혈액암은 백혈병, 다발성골수종 또는 골수이형성증후군이며, 상기 림프종은 호치킨병 또는 비호치킨림프종일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분은 PDHK1 키나아제, PDHK2 키나아제, PDHK3 키나아제 및 PDHK4 키나아제 중 어느 하나 이상의 PDHK 키나아제의 활성 저해를 통해 상기 질환을 예방, 개선 또는 치료하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분은 세포독성치료제와 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 유효성분과 세포독성치료제는 유효성분 100 중량부에 대하여 세포독성치료제 10 내지 1000 중량부로 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 PDHK 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장 및 대사로 인해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은비정상적인 세포 성장 및 대사로 인해 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 본원발명 실험예 4의 실험결과 그래프이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 ‘할로겐 원자’라 함은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 ‘알킬기’라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 헵틸, 시클로헥실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 8개까지의 탄소원자를 가지는 선형, 가지형 또는 고리형의 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의‘할로알킬기’라 함은 트리플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 ‘알콕시기’라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C8의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 ‘아릴기’라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하여, 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 ‘헤테로아릴기’라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 디벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디벤조티오페닐, 나프티리딜, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 ‘ 헤테로시클로알킬기’라 함은 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5각형 또는 6각형의 지방족 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다. 피페라지닐의 N-보호기로는 통상적으로 알킬기가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미드 (화합물번호 1);
N-벤질-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 2);
N-(4-시아노벤질)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 3);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(2-니트로벤질)벤자미드 (화합물번호 4);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(3-니트로벤질)벤자미드 (화합물번호 5);
N-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 6);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 7);
N-(4-클로로벤질)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 8);
N-(시클로헥실메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 9);
N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 10);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-((5-(2-니트로페닐)퓨란-2-일)메틸)벤자미드 (화합물번호 11);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-((5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)피리딘-2-일)메틸)벤자미드 (화합물번호 12);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-((5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)치오펜-2-일)메틸)벤자미드 (화합물번호 13);
5-(N-벤질-2,4-디히드록시벤자미도)-N,N-디메틸피콜린아미드 (화합물번호 14);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤자미드 (화합물번호 15);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(나프탈렌-2-일메틸)벤자미드 (화합물번호 16);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-N-(퓨란-2-일메틸)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 17);
N-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 18);
N-((5-브로모치오펜-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 19);
N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시-N-(2-메톡시-4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)벤자미드 (화합물번호 20);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-네오펜틸벤자미드 (화합물번호 21);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-히드록시벤질)벤자미드 (화합물번호 22);
N-(4-(디메틸카바모일)-2-메톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 23);
N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-((퍼플루오로페닐)메틸)벤자미드 (화합물번호 24);
N-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 25);
N-(3-(디메틸카바모일)페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 26);
N-(4-아세틸페닐)-N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 27);
N-(4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미드 (화합물번호 28);
N-(4-시아노벤질)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 29);
N-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 30);
N-(4-아세타미도벤질)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 31);
N-(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시-N-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)벤자미드 (화합물번호 32);
N-(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시-N-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)벤자미드 (화합물번호 33);
N-(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시-N-(4-(페닐카바모일)페닐)벤자미드 (화합물번호 34);
N-(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시-N-(4-(펜에틸카바모일)페닐)벤자미드 (화합물번호 35);
N-(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시-N-(4-(프??-2-인-1-일카바모일)페닐)벤자미드(화합물번호 36);
N-(4-아세타미도벤질)-N-(4-(시클로프로필카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 37);
메틸 4-(2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미도)벤조에이트 (화합물번호 38);
4-(N-(아세타미도벤질)-2,4-디히드록시벤자미도)벤조산 (화합물번호 39);
2,4-디히드록시-N-(4-이소부티라미도벤질)-N-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)벤자미드 (화합물번호 40);
N-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미드 (화합물번호 41);
N-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 42);
N-((5-클로로사이오페-2-닐)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 43);
N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시-N-((5-아이오도퓨란-2-닐)메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 44);
N-((2-브르모사이아졸-5-일)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 45);
N-((5-사이아노사이오페-2-닐)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 46);
N-((4-브로모사이오페-2-닐)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 47);
N-((5-브로모사이아조-2-일)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 48); 및
N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시-N-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 49).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
하기 반응식 1에 나타낸 제조방법에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 아민과 상기 화학식 3으로 표시되는 벤조일 클로라이드를 결합반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물을 제조하는 과정을 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112018120287418-pat00003
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 A,B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 삼차아민 등의 유기염기 존재 하에서 화학식 2와 화학식 3을 결합시키는 반응으로, 상온에서 진행된다. 이때 반응용매로서는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 아민 유도체를 원료물질로 사용하여 통상의 유기합성 방법을 통해서 제조하여 사용할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018120287418-pat00004
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 화학식 5로 표시되는 알데히드 유도체에, 화학식 4로 표시되는 아민을 환원적 아민화 반응을 통해 화학식 2의 아민을 합성하는 과정으로, 산 촉매가 존재하는 메탄올 용매 하에서, 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드 혹은 소듐 시아노보로하이드라이드를 환원제로 사용하여 반수행한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 광학 이성질체가 유효성분으로 포함된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 PDHK 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 수화물로부터 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(4-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00005
상기의 구조식으로 표시되는 실시예 1의 화합물은 하기와 같은 제조과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1: 2,4-디아세톡시벤조산
Figure 112018120287418-pat00006
2,4-디히드록시벤조산 (5.2 g, 33.7 mmol)에 아세틱 언하이드라이드(16 mL, 168.5 mmol)을 가한 후 60 ℃에서 황산을 가하였다. 황산을 가한 직후 반응 종결되어 EA와 1 N HCl로 추출하였다. 얻어진 유기층의 용매를 감압 하여 제거한 후 에테르로 씻어 내어 2,4-디히드록시벤조산 (1.92 g, 24% Yield)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.35(s, 3H)
단계 2: N,N-디메틸-4-니트로벤자미드
Figure 112018120287418-pat00007
4-니트로벤질 클로라이드 (6.9 g, 37 mmol)와 디메틸아민 (1.4 g, 18 mmol)을 디클로로메테인 (77 mL)에 녹인 다음 트리에틸아민 (8 mL, 37 mmol)를 상온에서 가하였다. 24 시간 동안 교반한 후 물을 가하여 종결하였다. 디클로로메테인과 물을 이용하여 추출한 후, 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(50% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 N,N-디메틸-4-니트로벤자미드 (2.5 g, 68% yield)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)
단계 3: 4-아미노-N,N-디메틸벤자미드
Figure 112018120287418-pat00008
N,N-디메틸-4-니트로벤자미드(300 mg, 1.6 mmol)를 메탄올에 녹인 후 Pd/C (30 mg, 10 w/w%)을 가한 후, 수소 풍선을 이용하여 수소 기체를 가압하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 후 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 별도의 정제 없이 농축하여 4-아미노-N,N-디메틸벤자미드 (254 mg, 97% yield)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H)
단계 4: N,N-디메틸-4-((4-니트로벤질)아미노)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00009
4-아미노-N,N-디메틸벤자미드 (100 mg, 0.63 mmol)와 p-톨루엔술폰산 (2.4 mg, 0.01 mmol)를 톨루엔 (2 mL)에 녹인 다음 4-니트로벤즈알데히드 (104 mg, 0.69 mmol)를 가하였다. 130 ℃에서 4 시간 동안 교반 후 감압 하에서 톨루엔을 제거한 후 다시 에탄올(2 mL)에 녹였다. 소디움 보로하이드라이드(48 mg,1.26 mmol)를 가한 후 상온에서 10 분 동안 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결하였다. 디클로로메탄과 물을 이용하여 추출한 후, 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (66% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 N,N-디메틸-4-((4-니트로벤질)아미노)벤자미드 (122 mg, 65% yield)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.22 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz)
단계 5: 4-((4-(디메틸카바모일)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트
Figure 112018120287418-pat00010
상기 단계 1에서 얻은 2,4-디아세톡시벤조산 (76 mg, 0.3 mmol)에 질소 충진 후, 디클로로메탄 (1 ml)에 녹인 다음 디메틸포름아미드 (0.01 mL, 0.15 mmol)가한 후 옥살릴 클로라이드 (0.04 mL, 0.5 mmol)를 천천히 가하였다. N,N-디메틸-4-((4-니트로벤질)아미노)벤자미드 (76 mg, 0.25 mmol)에도 질소 풍선을 이용하여 질소 기체를 가압한 후 디메틸포름아미드(1 mL)와 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.75 mmol)을 가한 다음 이 용액을 2,4-디아세톡시벤조산 반응용액에 가하였다. 10 분 동안 교반한 후 물을 이용하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트와 소금물을 이용하여 추출한 후 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (66% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 4-((4-(디메틸카바모일)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (88 mg, 67% Yield) 를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
단계 6: N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00011
4-((4-(디메틸카바모일)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (88 mg, 0.17 mmol)을 메탄올(1.6 mL)과 물(0.4 mL)에 녹인 후 7 N 암모니아 용액 (0.2 mL, 1.35 mmol)를 가하였다. 30 분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트를 가하여 묽힌 후, 1N 염산 용액을 이용하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (66% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미드 (40 mg, 54% Yield)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)
실시예 2 : N -벤질- N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00012
벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 11.45 (s, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 2.8 Hz, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)
실시예 3 : N -(4-시아노벤질)- N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00013
4-포밀젠조니트릴를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)
실시예 4 : N- (4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(2-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00014
2-니트로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.86 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.08 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 5.33 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
실시예 5 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(3-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00015
3-포밀페닐 니트레이트를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.17 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
실시예 6 : N -(벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)- N -(4-(디메틸카바모일)페닐-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00016
벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-카바알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl)δ 11.23 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 1.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)
실시예 7 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)- N -(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00017
4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.31 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz). 7.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
실시예 8 : N -(4-클로로벤질)- N- (4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00018
4-클로로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.27 (m, 6H), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)
실시예 9 : N -(시클로헥실메틸)- N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00019
시클로헥산알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.02 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.66 (m, 6H), 1.10 (m, 5H)
실시예 10 : N -((5-브로모피리딘-2-일)메틸)- N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00020
5-브로모피콜린알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ 11.07 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.17 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)
실시예 11 : N- (4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -((5-(2-니트로페닐)퓨란-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00021
5-(2-니트로페닐)퓨란-2-카바알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ 11.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 0.4 Hz, 0.4 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.82 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)
실시예 12 : N- (4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -((5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)피리딘-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00022
N-(3-(6-포밀피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 171.19, 170.82, 160.61, 157.18, 152.94, 143.91, 142.07, 139.71, 138.76, 136.46, 135.85, 133.77, 130.19, 129.65, 126.88, 126.16, 123.86, 122.27, 119.96, 117.84, 111.43, 105.95, 101.55, 52.08, 37.88, 37.49, 33.61; LRMS (ESI) m/z 561.28 [M + H]+ .
실시예 13 : N- (4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -((5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)치오펜-2-일)메틸)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00023
N-(3-(6-포밀치오펜-3-일)페닐)메탄설폰아미드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 170.99, 170.76, 160.40, 143.56, 143.08, 138.66, 138.26, 134.94, 133.74, 130.28, 129.08, 127.73, 127.05, 126.76, 121.95, 120.61, 118.19, 116.19, 110.93, 105.55, 101.58, 37.92, 37.22, 33.58; LRMS (ESI) m/z 566.21 [M + H]+ .
실시예 14 : 5-( N -벤질-2,4-디히드록시벤자미도)- N,N -디메틸피콜린아미드
Figure 112018120287418-pat00024
5-아미노-N,N-디메틸피콜린아미드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.78 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)
실시예 15 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00025
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ 11.32 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.84 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz). 5.14 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)
실시예 16 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(나프탈렌-2-일메틸)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00026
2-나프탈데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.94 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.10 (dd, 4H, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.18 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
실시예 17 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)- N -(퓨란-2-일메틸)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00027
퓨란-2-카바알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.96 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)
실시예 18 : N -((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00028
5-브로모퓨란-2-카바알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 3.2 Hz, 12.8 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); 13CNMR(100 MHz, MeOD) d 172.79, 172.44, 162.04, 159.60, 159.53, 154.08, 145.50, 135.56, 131.87, 128.65, 128.51, 121.96, 113.11, 112.81, 107.38, 103.36, 47.11, 39.75, 35.42; LRMS (ESI) m/z 461.13 [M + H]+ .
실시예 19 : N -((5-브로모치오펜-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00029
5-브로모치오펜-2-카바알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) d 172.81, 172.72, 162.37, 160.27, 145.31, 142.54, 135.68, 132.20, 130.18, 129.04, 128.85, 128.71, 113.24, 112.53, 107.48, 103.47, 49.78, 39.78, 35.48; LRMS (ESI) m/z 477.11 [M + H]+ .
실시예 20 : N-(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시-N-(2-메톡시-4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00030
(4-아미노-3-메톡시페닐)(몰폴리노)메타논과 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.96 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.02 (s, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.10 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49 (m, 8H)
실시예 21 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N- 네오펜틸벤자미드
Figure 112018120287418-pat00031
피발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (m, 4H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.02 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 0.87 (s, 9H)
실시예 22 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(4-히드록시벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00032
4-히드록시벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.00 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)
실시예 23 : N -(4-(디메틸카바모일)-2-메톡시페닐)- N -(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00033
4-아미노-3-메톡시-N,N-디메틸벤자미드와 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 11.13 (s, 1H). 7.50 (s, 1H), 7.21 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, 5.2 Hz), 6.87 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.15 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)
실시예 24 : N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시- N -((퍼플루오로페닐)메틸)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00034
2,3,4,5,6-펜타플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (dd, 4H, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.4 H). 5.25 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)
실시예 25 : N -(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)- N -(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00035
4-아미노-N,N-디메틸벤젠설폰아미드와 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 1 및 2, 3, 4, 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (t, 2H, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz). 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.07 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.54 (s, 6H)
실시예 26 : N -(3-(디메틸카바모일)페닐) -N -(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00036
3-아미노-N,N-디메틸벤자미드와 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 1 및 2, 3, 4, 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.94 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
실시예 27 : N -(4-아세틸페닐)- N -(4-플루오로벤질)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00037
1-(4-아미노페닐)에탄-1-온와 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 1 및 2, 3, 4, 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73(m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.08 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)
실시예 28 : N -(4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시- N -(4-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00038
하기와 같이 4 단계의 합성 과정을 통해 실시예 8의 화합물을 제조하였다.
단계 1 : (Z)-N,N-디메틸-4-((4-니트로벤질리딘)아미노)아닐린
Figure 112018120287418-pat00039
N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디아민(297 mg, 2.2 mmol)을 톨루엔에 녹인 다음 130 ℃에서 4-니트로벤즈알데히드 (299 mg, 1.98 mmol), p-톨루엔설폰산 (8 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 4 시간 동안 교반한 후 상온에서 헥산으로 씻어내어 별다른 정제 없이 (Z)-N,N-디메틸-4-((4-니트로벤질리딘)아미노)아닐린 (490 mg, 83% Yield)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 2.93 (s, 6H)
단계 2 : N1,N1-디메틸-N4-(4-니트로벤질)벤젠-1,4-디아민
Figure 112018120287418-pat00040
(Z)-N,N-디메틸-4-((4-니트로벤질리딘)아미노)아닐린 (300 mg, 1.11 mmol)을 디클로로에테인 (6 mL)에 녹인 다음 60 ℃에서 소디움 트리아세톡시 보로히드라이드 (588 mg, 2.78 mmol)를 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 상온에서 탄산수소나트륨으로 씻어 내고 디클로로메탄을 이용하여 추출한 후, 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(33% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 N1,N1-디메틸-N4-(4-니트로벤질)벤젠-1,4-디아민(200 mg, 66 % Yield)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 8.18 (dd, 2H, J = 1.6 Hz, 2.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.43 (s, 2H), 2.83 (d, 6H, J = 1.6 Hz)
단계 3 : 4-((4-(디메틸아미노)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트
Figure 112018120287418-pat00041
실시예 1의 단계 1에서 얻은 2,4-디아세톡시벤조산과 실시예 29의 단계 1과 2의 방법으로 얻은 N1,N1-디메틸-N4-(4-니트로벤질)벤젠-1,4-디아민을 실시예 1의 단계 5의 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 6.44 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.13 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
단계 4 : N-(4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00042
4-((4-(디메틸아미노)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ 8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.95 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.12 (s, 2H), 2.84 (s, 6H)
실시예 29 : N -(4-시아노벤질)- N -(4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00043
4-포밀벤조니트릴을 사용하여, 상기 실시예 29의 단계와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 11.83 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 2.90 (s, 6H)
실시예 30 : N -(벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)- N- (4-(디메틸아미노)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00044
벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-카바알데히드를 사용하여, 상기 실시예 29의 단계와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 11.24 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 0.8 Hz, 0.8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H, J = 1.2 Hz, 1.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)
실시예 31 : N- (4-아세타미도벤질)- N -(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00045
하기와 같이 4 단계의 합성 과정을 통해 실시예 32의 화합물을 제조하였다.
단계 1 : 메틸 4-((4-니트로벤질)아미노)벤조에이트
Figure 112018120287418-pat00046
메틸 4-아미노벤조에이트 (4.21 g, 17.7 mmol)와 4-니트로벤즈알데히드 (6.31 g, 41.7 mmol)에 질소 풍선을 이용하여 질소 기체를 가압한 다음 상온에서 에테르 (200 mL)를 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 디클로로에테인 (150 mL)에 다시 녹인 다음 소디움 트리아세톡시보로히드라이드 (14.6 g, 69.6 mmol)를 60 ℃에서 가하였다. 4 시간 동안 교반한 후 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 다음 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(5% 에틸아세테이트/클로로포름)으로 정제하여 메틸 4-((4-니트로벤질)아미노)벤조에이트 (1. 8 g, 23% Yield)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.82 (s, 3H)
단계 2 : 4-((4-(메톡시카보닐)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트
Figure 112018120287418-pat00047
실시예 1의 단계 1에서 얻은 2,4-디아세톡시 벤조산과 실시예 32의 단계 1의 방법으로 얻은 메틸 4-((4-니트로벤질)아미노)벤조에이트를 실시예 1의 단계 5의 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
단계 3 : 4-((4-아세타미도벤질)(4-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트
Figure 112018120287418-pat00048
4-((4-(메톡시카보닐)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (1.7 g, 3.37 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 단계 3의 방법으로 얻은 후 디클로로메탄 (34 mL)에 녹인 다음 아세틱 언하이드라이드 (0.45 mL, 4.72 mmol)와 트리에틸아민 (1.41 mL, 10.11 mmol)을 상온에서 가하였다. 12 시간 동안 교반한 후 디클로로메탄을 이용하여 추출한 다음 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(33% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 4-((4-아세타미도벤질)(4-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (1.73 g, 99% Yield)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3-d)δ 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
단계 4 : N-(4-아세타미도벤질)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00049
4-((4-아세타미도벤질)(4-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (293 mg, 0.54 mmol)을 메탄올 (11 mL)과 물 (0.54 mL)에 녹인 다음 수산화나트륨 (107 mg, 2.68 mmol)를 가하였다. 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한 다음 1 N 염산용액과 에틸 아세테이트를 이용하여 씻어내고 여과 후 농축하였다. 잔사를 디메틸포름아미드 (1.8 mL)에 녹인 다음 디메틸아민 (0.37 mL, 0.27 mmol)과 HATU (205 mg, 0.54 mmol), NMM (0.08 ml, 0.72 mmol)을 상온에서 가하였다. 12 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨으로 추출한 후 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정 하여 N-(4-아세타미도벤질)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (31 mg, 38%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ 9.90 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 9.54 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.18 (t, 4H, J = 7.2 Hz, 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 6.8 Hz). 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
실시예 32 : N -(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시- N- (4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00050
피페리딘을 이용하여 상기 실시예 32의 단계 1 및 2, 3, 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.10 (d, 2H. J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.18(s,2H), 2.07 (s, 3H), 1.66 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 1.46 (s, 2H), 1.27 (s, 2H)
실시예 33 : N- (4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시 -N -(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00051
몰폴린을 이용하여 상기 실시예 32의 단계 1 및 2, 3, 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400M Hz, MeOD-d4)δ 7.43 (d, 2H, J = 8.4), 7.22 (m, 4H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.02 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.59 (m, 8H), 2.07 (s, 3H)
실시예 34 : N -(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시- N -(4-(페닐카바모일)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00052
아닐린을 이용하여 상기 실시예 32의 단계 1 및 2, 3, 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 3.2 Hz), 6.14 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.11 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)
실시예 35 : N -(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시- N -(4-(펜에틸카바모일)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00053
2-페닐에탄-1-아민을 이용하여 상기 실시예 32의 단계 1 및 2, 3, 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.56 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.21 (m, 7H), 7.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.08 (s, 2H), 2.98 (d, 2H, J = 0.4 Hz), 2.85 (d, 2H, J = 0.8 Hz), 2.08 (s, 3H)
실시예 36: N -(4-아세타미도벤질)-2,4-디히드록시- N -(4-(프??-2-인-1-일카바모일)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00054
프??-2-인-1-아민을 이용하여 상기 실시예 32의 단계 1 및 2, 3, 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.07 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 2.55 (m, 1H), 2.08 (s, 3H)
실시예 37 : N -(4-아세타미도벤질)- N -(4-(시클로프로필카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드
Figure 112018120287418-pat00055
시클로프로필아민을 이용하여 상기 실시예 32의 단계 1 및 2, 3, 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.4 Hz), 5.06 (s, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 0.73 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)
실시예 38 : 메틸 4-(2,4-디히드록시-N-(4-니트로벤질)벤자미도)벤조에이트
Figure 112018120287418-pat00056
실시예 32의 단계 2로부터 얻은 4-((4-(메톡시카보닐)페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (10 mg, 0.02 mmol)를 메탄올 (0.16 mL)과 물 (0.04 mL)에 녹인 다음 상온에서 7 N 암모니아 용액 (0.02 mL, 0.16 mmol)을 가하였다. 7 시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 다음 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 후 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(33% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 11.19 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)
실시예 39 : 4-( N -(아세타미도벤질)-2,4-디히드록시벤자미도)벤조산
Figure 112018120287418-pat00057
실시예 32의 단계 4에서 (ⅰ) 반응이 종결된 후 감압하여 용매를 제거하였다. 별다른 정제 없이 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.0 Hz), 5.06 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)
실시예 40 : 2,4-디히드록시-N-(4-이소부티라미도벤질)-N-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00058
이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 32의 단계 3의 방법으로 화합물을 얻은 다음 피롤리딘을 사용하여 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 11.42 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)
실시예 41 : N -(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,4-디히드록시- N -(4-니트로벤질)벤자미드
Figure 112018120287418-pat00059
4-아미노벤조니트릴을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 4 및 5의 방법으로 얻은 4-((4-시아노페닐)(4-니트로벤질)카바모일)-1,3-페닐렌 디아세테이트 (15 mg, 0.03 mmol)를 DMF (0.05 mL)에 녹인 다음 소듐 아자이드 (8.24 mg, 0.13 mmol)와 염화암모늄 (6.78 mg, 0.13 mmol)을 100 ℃에서 가하였다. 14 시간 교반한 다음 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.01 (m, 2H), 5.25 (s, 2H)
실시예 42 : N -((5-클로로퓨란-2-일)메틸)- N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00060
5-클로로퓨란-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.54 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6) δ 170.60, 169.39, 151.39, 144.67, 133.40, 133.36, 130.52, 127.37, 126.07, 110.71, 107.36, 102.94, 45.73. LCMS (ESI) m/z 415 [M+1]+.
실시예 43 : N -((5-클로로사이오페-2-닐)메틸)- N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00061
5-클로로사이오펜-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 431 [M+1]+.
실시예 44 : N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시- N -((5-아이오도퓨란-2-닐)메틸)벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00062
5-아이오도퓨란-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22(d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J= 8.4 Hz, J= 2.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 169.47, 168.99, 159.78, 156.41, 156.18, 143.42, 134.07, 130.24, 127.14, 126.73, 120.62, 113.64, 111.23, 106.25, 102.22, 90.27, 45.52, 34.66. LCMS (ESI) m/z 507 [M+1]+.
실시예 45 : N -((2-브르모사이아졸-5-일)메틸)- N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00063
2-bromothiazole-5-carbaldehyde를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s,1H), 9.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 7.07), 6.85 (d J= 8.4 Hz, 2H), 6.07-6.04 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.44, 169.33, 160.06, 156.66, 142.83, 141.94, 138.70, 136.29, 134.27, 130.50 ,127.31, 126.76, 112.92, 106.33, 102.15, 45.65. LCMS (ESI) m/z 476 [M+1]+.
실시예 46 : N -((5-사이아노사이오페-2-닐)메틸)- N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00064
5-포밀사이오펜-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77(d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 169.28, 169.23, 159.97, 156.48, 148.97, 142.87, 138.32, 134.12, 130.36, 127.64, 127.17, 126.57, 114.20, 112.95, 107.65, 106.25, 102.07, 47.70. LCMS (ESI) m/z 422 [M+1]+.
실시예 47 : N -((4-브로모사이오페-2-닐)메틸)- N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00065
4-브로모사이오펜-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52(d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.02 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) 5.14 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 169.43, 157.04, 143.29, 142.19, 134.06, 130.42, 128.73, 127.28, 126.68, 123.66, 107.57, 106.47, 102.33, 47.52. LCMS (ESI) m/z 475 [M+1]+.
실시예 48 : N -((5-브로모사이아조-2-일)메틸)- N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00066
5-브로모사이아졸-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6\) δ 7.78 (s, 1H),7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.08-6.05 (m. 2H), 5.28 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ 169.20, 169.15, 168.50, 159.87, 156.25, 143.12, 133.99, 130.17, 127.10, 126.23, 122.47, 118.99, 112.99, 106.20, 102.01, 50.59. LCMS (ESI) m/z 476 [M+1]+.
실시예 49 : N -(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시- N -((5-메틸퓨란-2-일)메틸)벤즈아마이드
Figure 112018120287418-pat00067
5-메틸퓨란-2-카발알데히드를 사용하여, 상기 실시예의 1의 단계 4 및 단계 5, 6의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.10-6.08 (m, 2H), 6.03 (dd, J= 8.4 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.50, 168.98, 159.73, 156.62, 150.80, 148.93, 143.60, 133.98, 130.24, 127.11, 126.79, 113.63, 108.96, 106.39, 106.18, 102.24, 45.70, 34.64, 13.22. LCMS (ESI) m/z 395 [M+1]+.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. PDHK 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성(IC50)을 측정하기 위하여, PDHK2, PDHK4 키나아제에 대한 생화학적 어세이를 수행하였다. Recombinant human PDHK2 (or PDHK4)와 기질 단백질(MBP, 20 μM), 33P 동위원소 표지된 ATP 10 μM을 각 well에 넣고, serial dilution한 화합물을 처리한 후 33P-MBP양을 측정한다.
MBP + [g- 33P]-ATP +PDHK -> 33P-MBP + ADP
PDHK에 의해 33P-ATP의 [g- 33P]가 MBP로 옮겨지는데, 화합물에 의해 PDHK의 활성이 50%가 되는 농도인 IC50를 계산한다.
PDHK2, PDHK4에 대한 화합물의 활성은 하기 표 1과 같다.
실시예 구조
PDHK2 효소활성
IC 50 (uM)
PDHK4
효소활성
IC 50 (uM)
실시예 1
Figure 112018120287418-pat00068
 A A
실시예 2
Figure 112018120287418-pat00069
 A A
실시예 3
Figure 112018120287418-pat00070
 B B
실시예 4
Figure 112018120287418-pat00071
 B A
실시예 5
Figure 112018120287418-pat00072
 B A
실시예 6
Figure 112018120287418-pat00073
 A B
실시예 7
Figure 112018120287418-pat00074
 A A
실시예 8
Figure 112018120287418-pat00075
 A A
실시예 9
Figure 112018120287418-pat00076
 A B
실시예 10
Figure 112018120287418-pat00077
 B A
실시예 11
Figure 112018120287418-pat00078
 A A
실시예 12
Figure 112018120287418-pat00079
 C C
실시예 13
Figure 112018120287418-pat00080
 A A
실시예 14
Figure 112018120287418-pat00081
 B B
실시예 15
Figure 112018120287418-pat00082
 A A
실시예 16
Figure 112018120287418-pat00083
 B A
실시예 17
Figure 112018120287418-pat00084
 A A
실시예 18
Figure 112018120287418-pat00085
 A A
실시예 19
Figure 112018120287418-pat00086
 A A
실시예 20
Figure 112018120287418-pat00087
 A B
실시예 21
Figure 112018120287418-pat00088
 B D
실시예 22
Figure 112018120287418-pat00089
 A A
실시예 23
Figure 112018120287418-pat00090
 B A
실시예 24
Figure 112018120287418-pat00091
 B B
실시예 25
Figure 112018120287418-pat00092
 B C
실시예 26
Figure 112018120287418-pat00093
 A A
실시예 27
Figure 112018120287418-pat00094
 B B
실시예 28
Figure 112018120287418-pat00095
 C C
실시예 29
Figure 112018120287418-pat00096
 C D
실시예 30
Figure 112018120287418-pat00097
 C D
실시예 31
Figure 112018120287418-pat00098
 B B
실시예 32
Figure 112018120287418-pat00099
 C C
실시예 33
Figure 112018120287418-pat00100
 C -
실시예 34
Figure 112018120287418-pat00101
 C D
실시예 35
Figure 112018120287418-pat00102
 C -
실시예 36
Figure 112018120287418-pat00103
 C -
실시예 37
Figure 112018120287418-pat00104
 C -
실시예 38
Figure 112018120287418-pat00105
 B B
실시예 39
Figure 112018120287418-pat00106
 D D
실시예 40
Figure 112018120287418-pat00107
 D -
실시예 41
Figure 112018120287418-pat00108
 B B
실시예 42
Figure 112018120287418-pat00109
 A A
실시예 43
Figure 112018120287418-pat00110
 A A
실시예 44
Figure 112018120287418-pat00111
 A A
실시예 45
Figure 112018120287418-pat00112
 A A
실시예 46
Figure 112018120287418-pat00113
 A A
실시예 47
Figure 112018120287418-pat00114
 A A
실시예 48
Figure 112018120287418-pat00115
 A A
실시예 49
Figure 112018120287418-pat00116
 A A
[IC50의 분류]
A : 0.3 μM 미만, B : 0.3 ~ 1.0 μM, C : 1.0 ~ 3.0 μM, D : 3.0 ~ 10.0 μM
실험예 2. PDHK 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성(IC50)을 측정하기 위하여, PDHK1, PDHK3 키나아제에 대한 생화학적 어세이를 수행하였다.
Recombinant human PDHK1 (or PDHK3)과 기질 단백질(MBP, 20 μM), 33P 동위원소 표지된 ATP 10 μM을 각 well에 넣고, serial dilution한 화합물을 처리한 후 33P-MBP양을 측정한다.
MBP + [g- 33P]-ATP +PDHK -> 33P-MBP + ADP
PDHK에 의해 33P-ATP의 [g- 33P]가 MBP로 옮겨지는데, 화합물에 의해 PDHK의 활성이 50%가 되는 농도인 IC50를 계산한다.
PDHK1 효소활성
IC 50 (uM) 		PDHK3 효소활성
IC 50 (uM)
실시예 3 A B
실시예 7 B A
실시예 18 A A
실시예 19 A A
실시예 42 A A
실시예 44 A A
실시예 45 A A
실시예 46 A A
실시예 47 A A
실시예 48 A A
실시예 49 A A
[IC50의 분류]
A : 0.3 μM 미만, B : 0.3 ~ 1.0 μM, C : 1.0 ~ 3.0 μM, D : 3.0 ~ 10.0 μM
실험예 3. 폐암세포주 H1299의 성장저해능 측정
본 발명의 화합물에 대한 폐암세포주 H1299의 성장저해능을 측정하였다.
폐암세포주 (H1299)는 한국 세포주은행에서 구매하였다.
5000개 cell을 각 well에 24시간 배양 후, serial dilution한 화합물을 처리하여 72시간 더 배양한다. 72시간 후 Cell titer glo (Promega 제품)를 5분간 처리하여 luminescence 값을 측정하였다. Cell이 lysis 되면서 ATP가 나오고 ATP에 의해 luminescence가 발현되기 때문에 각 well에 있는 세포의 viability를 측정할 수 있다. 세포 성장을 50% 저해하는 농도를 계산하였다.
폐암세포주 H1299에 대한 화합물의 활성은 하기 표 3과 같다.
실시예 H1299 GI 50 (uM) 실시예 H1299 GI 50 (uM)
실시예 1 C 실시예 19 B
실시예 2 B 실시예 22 A
실시예 7 B 실시예 26 C
실시예 8 B 실시예 42 B
실시예 9 B 실시예 43 B
실시예 11 A 실시예 44 B
실시예 13 B 실시예 45 B
실시예 15 A 실시예 46 C
실시예 17 A 실시예 47 B
실시예 18 A 실시예 48 B
A:< 30 μM , B: 30 ~ 70 μM, C: > 70 μM
실험예 4. 실시예18과 세포독성치료제 (Satraplatin)와의 병용투여를 이용한 폐암세포주 H1299의 성장저해 상승효과
5000개 cell을 각 well에 24시간 배양 후, 도 1에 표시된 농도의 화합물을 처리하고 72시간 더 배양한다. 72시간 후 Cell titer glo (Promega 제품)를 5분간 처리하여 luminescence 값을 측정하였다. Cell이 lysis 되면서 ATP가 나오고 ATP에 의해 luminescence가 발현되기 때문에 각 well에 있는 세포의 viability를 측정할 수 있다.
상기 실험 결과는 도 1과 같았다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤자미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 PDHK 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로, PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적인 세포 대사 및 당 대사로 유발되는 질환으로서 예를 들면 당뇨, 비만 등의 대사성질환 및 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기에서 선택된 어느 하나의 벤자미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 광학 이성질체로부터 선택된 화합물:
    N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-((5-(2-니트로페닐)퓨란-2-일)메틸)벤자미드 (화합물번호 11);
    N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤자미드 (화합물번호 15);
    N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-N-(퓨란-2-일메틸)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 17);
    N-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 18);
    N-((5-브로모치오펜-2-일)메틸)-N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시벤자미드 (화합물번호 19);
    N-(4-(디메틸카바모일)페닐)-2,4-디히드록시-N-(4-히드록시벤질)벤자미드 (화합물번호 22);
    N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시-N-((5-아이오도퓨란-2-닐)메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 44);
    N-((4-브로모사이오페-2-닐)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 47); 및
    N-((5-브로모사이아조-2-일)메틸)-N-(4-(다이메틸카바모일)페닐)-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드 (화합물번호 48).
  4. 제 3 항의 화합물이 유효성분으로 포함된 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 질환은
    PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 대사성 질환; 또는
    PDHK 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상적 세포 서장에 의한 종양 질환;인, 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 질환은 당뇨, 비만, 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 혈액암, 림프종, 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인, 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 다발성골수종 또는 골수이형성증후군이며,
    상기 림프종은 호치킨병 또는 비호치킨림프종인, 약학 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 유효성분은 PDHK1 키나아제, PDHK2 키나아제, PDHK3 키나아제 및 PDHK4 키나아제 중 어느 하나 이상의 PDHK 키나아제의 활성 저해를 통해 상기 질환을 예방, 개선 또는 치료하는, 약학 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    상기 유효성분은 세포독성치료제와 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 유효성분과 세포독성치료제는 유효성분 100 중량부에 대하여 세포독성치료제 10 내지 1000 중량부로 병용 투여할 수 있는, 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

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WO2015040425A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Vernalis (R&D) Limited Resorcinol n-aryl amide compounds, for use as pyruvate dehydrogenase kinase inhibitors

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