KR101123071B1 - 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 흑색종을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 B-RAF, C-RAF, Aurora-A, BTK, Flt3, Ret 등에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 흑색종의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009065100016-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.)
이미다졸, 단백질 카이네이즈, 흑색종, 억제제,

Description

신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물{Novel imidazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of melanoma containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
흑색종(Melanoma)은 피부기저에서 멜라닌 세포(Melanocyte)의 비정상적인 증식으로 인하여 생기는 피부암의 일종으로 일반적으로는 백인에서 흔히 발생하며 동양인이나 흑인에서 드물게 발생되나 야외에서 일을 많이 하는 경우에 발병 위험성이 높다. 원인은 정확하게 밝혀지지 않았지만 멜라닌 색소를 만들어내는 피부세포인 멜라노사이트(melanocyte)나 모반세포가 악성화된 종양이라고 알려져 있으며 어 떤 가족군에서는 유전적인 소인이 나타나기도 한다. 악성 흑색종은 가려움증이나 통증 같은 자각증상이 대개는 없으며 황갈색이나 검은색을 띄는 반점이나 결절로 나타나므로 자가진단이 어렵다.
초기 단계 흑색종은 외과 수술로 치료가 가능하지만, 흑색종이 다른 장기(organs)로 전이가 시작되면 흑색종 세포는 현존하는 모든 치료제에 대하여 저항성을 가진다. 현재까지 개발된 치료제는 근본적인 치료제가 아닌 증상 완화제의 성격을 자지며 여러 가지 부작용을 수반한다. 따라서 진전된 흑색종에 대한 치료제의 발굴은 계속되고 있으며 특히 그 분자표적에 관한 연구도 활발하다.
그 동안의 연구에 따르면 B-RAF의 점 돌연변이중 하나인 V600E는 흑색종의 60% 이상에서 발견되는 중요한 분자 표적으로 시험관(in vitro)이나 동물 모델(in vivo)에서 입증된 바 있다(Liang S. et al. Cancer Res 2007 67(12), 5814-5820). 또한 인간의 흑색종 세포에서 siRNA로 돌연변이 B-RAF를 억제하는 경우, MEK과 ERK 이 모두 억제되어 종양세포의 성장이 정지되고 궁극적으로 세포의 사멸이 촉진되었으며(Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005); and Wellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004)), B-RAF 돌연변이를 목표로 한 short-hairpin RNA xenograft model 실험에서도 B-RAF의 억제는 종양의 억제 효과를 유도할 수 있고 가역적으로 조절됨을 보여 주었다(Hoeflich et aI., Cancer Res. 66:999-1006 (2006). 이를 종합하여 볼 때, B-RAF 세포내 신호 전달계가 종양발생, 특히 흑색종에 깊이 관여되어 있고 B-RAF가 항암제의 중요한 목표점이 됨을 확인할 수 있다.
최근 들어 B-RAF V600E 돌연변이종을 가지고 있지 않은 흑색종 환자군이 상당수 발견되고 있다(> 33%). 이들은 최근까지의 V600E 표적 치료제의 개발과는 다른 방향으로 그 치료제가 모색되어야만 한다.
지금까지 밝혀진 바로는 B-RAF와 밀접한 연관을 가진 C-RAF의 종양 유전자(Oncogene)의 관련성이 가장 유력하다. B-RAF처럼 C-RAF도 플라즈마 멤브레인과 연결되어 MAPK 신호전달계를 활성화시키는데(Kyriakis JM et al. (1992). Nature 358: 417-421), B-RAF와 다른 점은 MAPK 신호전달계와는 상관없이 MST-2나 ASK-1과 같은 하위 단백질을 조절하는 점이다(Chen J et al., (2001), Proc Natl Acad Sci USA 98: 7783-7788). 또한 C-RAF는 세포 내 미토콘드리아에 작용하여 아폽토시스(세포사멸)를 저해 조절하는 것으로 알려져 있는데 이는 Bcl-2와의 직접 결합을 통하여 BAD의 인산화를 통하여 작용하게 되는 것이다(von Gise A et al., (2001), Mol Cell Biol 21: 2324-2336). 물론 흑색종에서 C-RAF의 돌연변이종이 직접 발견되지는 않았으나, C-RAF는 상당수 존재하는 NRAS의 돌연변이종과의 연관성이 뚜렷하다(Dumaz N et al., (2006), Cancer Res 66: 9483-9491). 또한, B-RAF가 직접 C-RAF를 인산화활성화시킬 수 있다는 최근 연구결과(Dhomen N, Marais R. (2007), Curr Opin Genet Dev 17: 31-39)도 흑색종 치료제의 표적단백질로서 C-RAF의 가치를 설명해준다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적은 새로운 흑색종 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 여타의 부작용 유발 가능성이 적은 소분자 화합물로서 새로운 이 미다졸 유도체를 합성하고, 상기 이미다졸 유도체가 흑색종 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 나타내고, 흑색종을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 B-RAF, C-RAF, Aurora-A, BTK, Flt3, Ret 등에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로 흑색종의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 흑색종을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 B-RAF, C-RAF, Aurora-A, BTK, Flt3, Ret 등에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 흑색종의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009065100016-pat00002
(상기 화학식 1에서,
X는 탄소 또는 질소이고,
R1은 수소; C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C8의 알케닐; C2~C8의 알키닐; C1~C6 알콕시; 비치환 또는 1 이상의 C1~C6 알킬, C2~C8의 알케닐, C2~C8의 알키닐, C1~C6 알콕시, 할로겐 또는 OH로 치환된 C5~C12 아릴 C1~C6 알킬, C5~C12 헤테로아릴 C1~C6 알킬, C5~C12 사이클로알킬 또는 C5~C12 헤테로사이클로알킬이고,
R2는
Figure 112009065100016-pat00003
또는
Figure 112009065100016-pat00004
이고,
이때 L은 -NH-; -NRC(O)-; -NRC(O)NR-; -NRC(S)NR-; -NRC(O)S-; -C(O)NR-; -C(O)NRC(O)R; 또는 -NRS(O)2R-이고, 이때 R은 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3은 수소; 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, 트리플루오로메틸 및 몰포리노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C5~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, C5~C12 아릴 C1~C6 알킬, C5~C12 헤테로아릴 C1~C6 알킬, C5~C12 사이클로알킬 또는 C5~C12 헤테로사이클로알킬이다.)
바람직하게는
X는 탄소 또는 질소이고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 3-하이드록시프로필이고,
R2는
Figure 112009065100016-pat00005
또는
Figure 112009065100016-pat00006
이고,
이때 L은 -NH-; -NRC(O)-; -NRC(O)NR-; -NRC(O)S- 또는 -NRC(S)NR-이고, 이때 R은 수소; 메틸 또는 에틸이고,
R3은 수소; (3,4-디-메톡시페닐)메틸; 2,4-디메틸페닐; 2,3-디클로로페닐; 3-(트리플루오로메틸)페닐; 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐; 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트피 플루오로메틸)페닐; 3-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)페닐; 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-메틸-1H-이미타졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐; 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐; 5-브로모싸이오핀; 나프틸; 벤조싸이오핀일; 퓨란일; 이소옥사졸일; 피라졸일; 피리다진일; 싸이아졸일; 피라진일; 티엔일; 피리미딘일; 이미다졸일; 피롤일; 디히드로피롤일; 옥사졸일; 트리아졸일; 티아디아졸일; 벤즈이미다졸일; 퀴놀린일; 테트라히드로퀴놀린일; 벤조싸이아졸일; 메틸벤조싸이아졸일; 벤조싸이아졸페닐; 벤조디옥솔일; 이미다졸일; 인돌일; 인딜일; 디히드로인딜일 또는 디히드로벤조퓨란이다.
더욱 바람직하게는,
X는 질소이고,
R1은 3-하이드록시프로필이고,
R2는
Figure 112009065100016-pat00007
또는
Figure 112009065100016-pat00008
이고,
이때 L은 -NH-; -NHC(O)-; -NHC(O)NH-; -NRC(O)S- 또는 -NHC(S)NH-이고,
이때 R3은 수소; 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-모폴리노-5-(트리프룰오로메틸)페닐; 6-메틸벤조싸이오졸-2-일; 3,4-다이클로로페닐; 2,4,5-트리클로로페닐; 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐; 5-메틸이 속사졸일; 4-클로로페닐-이속사졸일; 4-메톡시페닐퓨란일; 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐퓨란일; 4-메톡시페닐-5-트리플루오로메틸-피라졸일; 피리딘-4-일-싸이아졸일이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체의 구체적인 화합물은 하기와 같다.
(1) (S)-1-(4-(2-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올;
(2) (S)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
(3) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(4) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아;
(5) (S)-1-(3,4-다이클로로페닐)-3-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
(6) (S)-1-(4-(2-(3-(3, 4-다이클로로페닐)유리도)페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일 아세테이트;
(7) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(2,4,5-트리클로로페닐)유레아;
(8) (S)-1-(3-클로로페닐)-3-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
(9) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-모르폴리노페닐)유레아;
(10) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(11) (S)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
(12) (S)-1-(3,4-다이클로로페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
(13) (S)-1-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(2,4,5-트리클로로페닐)유레아;
(14) (S)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)싸이오유레아;
(15) (S)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
(16) (S)-1-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-모르폴리노페닐)유레아;
(17) (S)-1-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(18) (S)-4-클로로-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(19) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(20) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(21) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(22) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(23) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
(24) (S)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
(25) (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카르복사마이드;
(26) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복사마이드;
(27) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(28) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(29) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카르복사마이드;
(30) (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카르복사마이드;
(31) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
(32) (S)-5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
(33) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사마이드;
(34) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복사마이드;
(35) (S)-1-(4-클로로페닐-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4- (1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)페닐)유레아; 및
(36) (S)-4-클로로-N-4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세싸이오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이 트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1~5에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
이하, 상기 제조방법을 반응식을 이용하여 설명한다.
제조방법 1
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 산화시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 화학식 8의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009065100016-pat00009
(상기 반응식 1에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 1에서는 화학식 2의 화합물에 메탄올, 25 % 소듐메톡사이드 메탄올 용액을 넣고 교반시키는 단계, 다음으로 아세트산, 아미노아세트알데하이드 다이메틸아세탈(화학식 3)을 넣고 교반시키는 단계, 다음으로 실온으로 온도를 낮춘 다음 메탄올과 6N HCl 수용액을 넣고 70 ℃에서 3시간 정도 교반 환류시키는 단계를 수행하여 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2에서는 통상적으로 사용되는 부크왈드 커플링 반응을 이용하여 수행할 수 있으며, 일례로써 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물, Pd(OAC)2, BINAP, K3PO4를 모두 톨루엔에 녹인 후 130 ℃에서 3시간 동안 교반 환류시킴으로써 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3에서는 통상적으로 사용되는 산화 반응을 이용하여 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4에서는 상기 화학식 7의 화합물을 아민화합물(R1NH2)과 반응시켜 통상적인 치환반응으로써 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 5에서는 통상적으로 사용되는 환원 반응을 이용하여 -NO 치환기가 -NH2로 환원된 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 2
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 1a의 화합물을 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 6)를 더 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009065100016-pat00010
(상기 반응식 2에서, R1 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 6에서는 반응용매로서 테트라히드로퓨란(THF)에 상기 화학식 1a의 화합물, R3-NCO 화합물을 넣고 상온에서 커플링반응을 수행하여 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 3
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 1a의 화합물을 카르복실산 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 6')를 더 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009065100016-pat00011
(상기 반응식 3에서, R1 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a 및 화학식 1c의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 6'에서는 반응용매로서 테트라히드로퓨란(THF)에 상 기 화학식 1a의 화합물, 카르복실산 화합물을 넣고 상온에서 커플링반응을 수행하여 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 4
하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
출발물질로서 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 1');
상기 단계 1'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물을 산화시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
상기 단계 5에서 제조된 화학식 15의 화합물을 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 6)를 포함하는 제조방 법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009065100016-pat00012
(상기 반응식 4에서, R1 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1d의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 1'에서는 화학식 9의 화합물에 0 ℃하에서 트라이에틸아민과 피리딘을 넣고 교반시키는 단계, 다음으로 화학식 10의 화합물을 넣고 온도를 실온으로 높인 다음 교반시키는 단계를 수행하여 화학식 11의 화합물을 얻을 수 있다.
이후의 단계(단계 2~6)에서는 반응식 2의 방법과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
제조방법 5
하기 반응식 5로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
상기 화학식 15의 화합물을 카르복실산 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 6')를 더 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009065100016-pat00013
(상기 반응식 5에서, R1 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1e의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 1'~단계 5에서는 반응식 4와 동일한 방법으로 수행하되, 단계 6'에서는 반응식 3과 동일한 방법으로 수행하여 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
B-RAF의 점 돌연변이중 하나인 V600E는 흑색종의 60% 이상에서 발견되는 중요한 분자 표적으로 시험관(in vitro)이나 동물 모델(in vivo)에서 입증된바 있다(Liang S. et al. Cancer Res 2007 67(12), 5814-5820). 또한 인간의 흑색종 세포에서 siRNA로 돌연변이 B-RAF를 억제하는 경우, MEK과 ERK 이 모두 억제되어 종양세포의 성장이 정지되고 궁극적으로 세포의 사멸이 촉진되었으며(Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005); and Wellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004)), B-RAF 돌연변이를 목표로 한 short-hairpin RNA xenograft model 실험에서도 B-RAF의 억제는 종양의 억제 효과를 유도할 수 있고 가역적으로 조절됨을 보여 주었다(Hoeflich et aI., Cancer Res. 66:999-1006 (2006). 이를 종합하여 볼 때, B-RAF 세포내 신호 전달계가 종양발생, 특히 흑색종에 깊이 관여되어 있고 B-RAF가 항암제의 중요한 목표점이 됨을 확인할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간흑색종 세포주인 A375P 및 WM3629의 증식 억제활성 실험에서 GI50이 10 μM 이하로 나타남으로써 흑색종 억제 효과를 나타내었다(표 1 및 2 참조).
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 흑색종을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 Aurora-A, BTK, Flt3, Ret 등에 대하여 우수한 억제효과를 나타내었다(표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적인 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 흑색종을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오 스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (S)-1-(4-(2-(3- 아미노페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )프로판-2-올의 제조
단계 1: 2-(3- 나이트로페닐 )-1H- 이미다졸의 제조
Figure 112009065100016-pat00014
3-나이트로벤조나이트릴(1.0 g, 6.75 mmol), 메탄올(3.38 ml), 25 % 소듐메톡사이드 메탄올 용액(0.145 ml)을 넣고 5시간 정도 교반하였다. 반응종결 확인 후, 아세트산(780 ㎕), 아미노아세트알데하이드 다이메틸아세탈(735.5 ㎕)을 천천히 넣어주고 70 ℃에서 1시간 정도 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 온도를 낮춘 다음 메탄올(4.5 ml)과 6N HCl 수용액(3.38 ml)을 넣고 70 ℃에서 3시간 정도 교반 환류하였다. 반응 종결 확인 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 포화 탄산칼륨 수용액을 천천히 넣으면서 pH 8-10 정도로 조정하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 3번 추출하고 물로 씻어준 후, 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액은 감압 증류하여 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 9/1)로 정제 및 분리하여 목적 화합물(890 mg, 70 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.82 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.49 Hz, J = 1.53 Hz), 7.74 (1H, t, J = 16.0 Hz), 7.24 (2H, br)
단계 2: 2-( 메틸싸이오 )-4-(2-3- 나이트로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘의 제조
Figure 112009065100016-pat00015
상기 단계 1에서 제조된 2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸(200 mg, 1.057 mmol)과 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(169.81 mg, 1.057 mmol), Pd(OAC)2(23.8 mg, 0.106 mmol), BINAP(66.0 1mg, 0.106 mmol), K3PO4(448.8 mg, 2.11 mmol)를 모두 톨루엔(5.23 ml)에 녹인 후 130 ℃에서 3시간 동안 교반 환류하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 냉각한 다음 셀라이트(Celite)로 여과하고, 여과액을 감압증류하여 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 목적화합물(207 mg, 61.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1H, d, J = 5.41Hz), 8.37 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.46 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.06 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 0.96 Hz), 2.07 (3H, s)
단계 3: 2-( 메틸설폰닐 )-4-(2-)3- 나이트로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘의 제조
Figure 112009065100016-pat00016
상기 단계 2에서 제조된 2-(메틸싸이오)-4-(2-3-나이트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘(207 mg, 0.661 mmol)과 70% m-CPBA(488.5 mg, 1.982 mmol)를 메틸렌 클로라이드(6.6 ml)에 녹인 후 실온에서 8시간 정도 교반하였다. 반응 종결 확인 후 에틸아세테이트로 추출하며, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 10/1)로 정제하여 목적화합물인 2-(메틸설폰닐)-4-(2-)3-나이트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘(220 mg, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, d, J = 7.32 Hz), 8.38 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.78 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 10.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.33 Hz), 3.22 (3H, s)
단계 4: (S)-1-(4-(2-(3- 나이트로페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )프로판-2-올의 제조
Figure 112009065100016-pat00017
상기 단계 3에서 제조된 2-(메틸설폰닐)-4-(2-)3-나이트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘(150 mg, 0.434 mmol)과, (S)-1-아미노프로판-2-올(48.94 mg, 0.652 mmol)을 THF(4.3 ml)에 녹인 후 60 ℃에서 8시간 정도 교반하였다. 반응 종결 확인후 실온에서 냉각시킨 다음, 감압증류하여 농축한 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물(110 mg, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.67 Hz), 7.58 (2H, m), 7.30 (1H, s), 6.29 (1H, s), 3.84 (2H, m), 3.30 (1H, m), 1.16 (3H, s)
단계 5: (S)-1-(4-(2-(3- 아미노페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )프로판-2-올의 제조
Figure 112009065100016-pat00018
상기 단계 4에서 제조된 (S)-1-(4-(2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(110 mg, 0.323 mmol)을 메탄올(3.23 ml)에 용해시킨 다음, 10% Pd/C(11 mg)을 넣고 수소 기체 하에서 6시간 동안 실온에서 교반하였 다. 반응이 종결된 후 셀라이트(Celite)로 필터하고 여과액을 감압증류하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 10/1)로 정제하여 목적화합물인 (S)-1-(4-(2-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(50 mg, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, d, J = 5.34 Hz), 7.56 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.30 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.10 Hz), 6.86 (1H, s), 6.73 (2H, m), 6.15 (1H, br), 5.68 (1H, br), 3.97 (1H, br), 3.48 (1H, m), 3.25 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.05 Hz)
< 실시예 2> (S)-1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112009065100016-pat00019
상기 실시예 1에서 제조된 (S)-1-(4-(2-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(6 mg, 0.019 mmol)과, 1-클로로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠(6.425 mg, 0.029 mmol)을 THF(0.2 ml)에 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 추출하였고, 탄산수소나트륨 포화수용액을 이용하여 세척하였다. 추출된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압증류하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 10/1)로 정제하여 목적화합물(6 mg, 59.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H,s), 9.11(1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.21Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.72 (1H, s), 7.63 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.35 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.87 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.31Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.50 Hz), 4.52 (1H, br), 3.66 (2H, m), 2.89 (1H, br), 1.18 (3H, d, J = 6.56 Hz)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
< 실시예 3> (S)-1-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(3- 모르폴리노 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00020
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 6.96 Hz), 7.66-7.60 (2 H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.11Hz), 7.34 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.16-7.04 (2 H, m), 6.80 ( 1H, d, J = 10.08 Hz), 6.19 (1H, d, J = 6.92 Hz), 6.46-6.45 (1H, br), 5.84-5.82 (1H, br), 4.02 (4 H, s), 3.79-3.77 (1H, m), 3.14-3.10 (2 H, m), 2.90 (4 H, s), 1.13 (3 H, t, J = 9.12 Hz)
< 실시예 4> (S)-1-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(6- 메틸벤조[d]싸이아졸 -2-일) 유레아
Figure 112009065100016-pat00021
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (1 H, s), 9.31 (1 H, s), 8.30 (1 H, J = 5.0 Hz ), 7.74-7.55 (6 H, m), 7.35-7.02 (4 H, m), 6.48-6.46 (1 H, br ), 4.45-4.44 (1 H, br), 3.46-3.31(2 H, m), 2.39 (3 H, s), 1.18 (3 H, d, J = 7.23 Hz)
< 실시예 5> (S)-1-(3,4- 다이클로로페닐 )-3-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.55-7.51 (2 H, m), 7.27 (1H, s), 7.23-7.18 (3 H, m), 7.13-7.07 (3 H, m), 6.91 (1H, J = 7.13 Hz), 6.22 (1H, s), 5.61-5.60 (1H, br), 4.98-4.96 (1H, br), 3.48-3.47 (1H, m), 3.18-3.00 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J = 9.24 Hz)
< 실시예 6> (S)-1-(4-(2-(3-(3, 4- 다이클로로페닐 )유리도) 페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )프로판-2-일 아세테이트
Figure 112009065100016-pat00023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.69-7.63 (2 H, m), 7.52-7.45 (3 H, m), 7.32-7.29 (2 H, m), 7.21-7.18 (3 H, m), 6.28 (1H, s), 5.91-5.90 (1H, br), 3.74-3.73 (1H, m), 3.49-3.46 (2 H, m), 2.12 (3 H, s), 1.25 (3 H, t, J = 2.88 Hz)
< 실시예 7> (S)-1-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(2,4,5- 트리클로로페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 5.13 Hz), 7.40-7.22 (3 H, m), 7.18 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 3.68 Hz), 6.22 (1H, s), 5.81-5.80 (1H, br), 5.59 (1H, d, J = 4.04 Hz), 5.04-5.02 (1H, br), 3.92-3.90 (1H, m), 3.50-3.48 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J = 10.7 Hz)
< 실시예 8> (S)-1-(3- 클로로페닐 )-3-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00025
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J = 5.21 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.50 (1 H, d), 736 (1 H, d, J = 18.96 Hz), 7.34-7.30 (3 H, d, J = 9.19 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 1.24 Hz), 6.35-6.16 ( 1 H, s), 4.69-4.54 (1 H, s), 3.77-3.58 (1 H, broad-d), 2.93 (2 H, s), 1.0 (3 H, br)
< 실시예 9> (S)-1-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(4- 모르폴리노페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00026
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J = 5.24 Hz), 7.72-7.54 (2 H, br), 7.47 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.29 (3 H, d, J = 9.19 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.17 (1 H,s), 6.91 (1H, d, J = 8.09 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 9.05 Hz), 6.35-6.16 ( 1 H, s), 4.69-4.54 (1 H, s), 3.77-3.58 (1 H, broad-d), 3.72 (4H, t, J = 4.15 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.15 Hz), 2.93 (2 H, s), 1.0 (3 H, br)
< 실시예 10> (S)-1-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00027
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J = 5.21 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.50 (1 H, d), 7.47 (2 H, d, J = 18.96 Hz), 7.34-7.30 (3 H, d, J = 9.19 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 1.24 Hz), 6.35-6.16 ( 1 H, s), 4.69-4.54 (1 H, s), 3.77-3.58 (1 H, broad-d), 2.93 (2 H, s), 1.0 (3 H, br)
< 실시예 11> (S)-1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.18 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.26 Hz), 7.87-7.74 (2 H, m), 7.55-7.49 (2 H, m), 7.42 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.68 Hz), 6.66 (2 H, d, J = 8.62 Hz), 6.55 (1H, d, J = 4.99 Hz), 5.43-5.33 (1H, br), 4.83-4.80 (1H, br), 3.49-3.43 (1H, m), 3.02-2.95 (2 H, m), 1.28 (3 H, t, J = 9.7 Hz)
< 실시예 12> (S)-1-(3,4- 다이클로로페닐 )-3-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00029
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.24 Hz ), 7.88 (1H, d, J = 2.49 Hz), 7.68-7.62 (1H, m), 7.53-41 (3 H, m), 7.34-7.31 (4 H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.35-6.16 (1H, br), 4.69-4.54 (1H, br), 3.58-3.32 (1H, m), 3.17-2.93 (2 H, m), 1.05 (3 H, t, J = 9.3 Hz)
< 실시예 13> (S)-1-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-3-(2,4,5- 트리클로로페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 4.15 Hz), 7.44-7.25 (3 H, m), 7.20 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.98 Hz), 6.24 (1H, s), 5.80-5.78 (1H, br), 5.60 (1H, d, J = 4.12 Hz), 5.04-5.02 (1H, br), 3.90-3.84 (1H, m), 3.53-3.44 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 6.34 Hz)
< 실시예 14> (S)-1-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 싸이오유레아
Figure 112009065100016-pat00031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.13 Hz), 7.44-7.29 (10 H, m), 7.20 (1H, d, J = 1.08 Hz), 6.22-6.14 (1H, br), 5.51 (1H, d, J = 3.52 Hz), 3.82-3.21 (3 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 7.16 Hz)
< 실시예 15> (S)-1-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J = 5.21 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.50 (1 H, d), 736 (1 H, d, J = 18.96 Hz), 7.34-7.30 (3 H, d, J = 9.19 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 1.24 Hz), 6.35-6.16 ( 1 H, s), 4.69-4.54 (1 H, s), 3.77-3.58 (1 H, broad-d), 2.93 (2 H, s), 1.0 (3 H, br)
< 실시예 16> (S)-1-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(4- 모르폴리노페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J = 5.24 Hz), 7.72-7.54 (2 H, br), 7.47 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.29 (3 H, d, J = 9.19 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.17 (1 H,s), 6.91 (1H, d, J = 8.09 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 9.05 Hz), 6.35-6.16 ( 1 H, s), 4.69-4.54 (1 H, s), 3.77-3.58 (1 H, broad-d), 3.72 (4H, t, J = 4.15 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.15 Hz), 2.93 (2 H, s), 1.0 (3 H, br)
< 실시예 17> (S)-1-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009065100016-pat00034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J = 5.21 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.50 (1 H, d), 7.47 (2 H, d, J = 18.96 Hz), 7.34-7.30 (3 H, d, J = 9.19 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 1.24 Hz), 6.35-6.16 ( 1 H, s), 4.69-4.54 (1 H, s), 3.77-3.58 (1 H, broad-d), 2.93 (2 H, s), 1.0 (3 H, br)
< 실시예 18> (S)-4- 클로로 -N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112009065100016-pat00035
상기 실시예 1에서 제조된 (S)-1-(4-(2-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올(5 mg, 0.016 mmol)과, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산(3.618 mg, 0.016 mmol), HBTU(9.1 mg, 0.024 mmol), DIPEA(3.1 mg, 0.024 mmol)를 테트라하이드로퓨란 용매(0.2 ml)에 녹인 다음, 50 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 아황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 10/1)로 정제하여 목적화합물(5 mg, 62 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.24 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.94 Hz, J = 1.83 Hz), 7.94 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.73 (1H, br), 7.39 (1H, t, J = 8.02 Hz), 7.30 (1H, br), 7.21 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 6.72 Hz), 4.50 (1H, br), 3.77 (1H, m), 3.61 (1H, m), 2.89 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 8.13 Hz)
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
< 실시예 19> (S)-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일) 페닐 )-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00036
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 5.28 Hz), 7.94(1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.45 Hz), 7.74-7.68 (2 H, m), 7.59 (1H, s), 7.37-7.30 (3 H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.15 Hz), 7.08-7.07 (1H, br), 4.60-4.59 (1H, br), 3.75-3.73 (1H, m), 3.64-3.47 (2 H, m), 2.50 (8 H, s), 2.24 (3 H, s), 1.03 (3 H, t, J = 8.42 Hz)
< 실시예 20> (S)-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (1H, s), 8.23-8.05 (4 H, m), 7.83 (1H, s), 7.62-7.47 (3 H, m), 7.38 (1H, s), 7.00-6.92 (3 H, m), 6.16 (1H, s), 5.92-5.91 (1H, br), 3.89-3.88 (1H, m), 3.25-3.14 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 1.18 (3 H, t, J = 6.78 Hz)
< 실시예 21> (S)-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-4- 모르폴리노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J = 1.73 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 5.37 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.84 Hz, J = 1.88 Hz), 7.75-7.66 (3 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 1.22 Hz), 7.34-7.28 (2 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J = 7.60 Hz), 6.23-6.21 (1 H, br), 5.79-5.78 (1 H, br), 3.83-3.81 (4 H, m), 3.62-3.61 (1 H, m), 3.23-3.18 (2 H, m), 2.99-2.96 (4 H, m), 1.19 (3 H, d, J = 2.90 Hz)
< 실시예 22> (S)-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (1 H, s), 8.21-8.15 (2 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 7.91 Hz), 7.77-7.69 (4 H, m), 7.53-7.50 (2 H, m), 7.33 (1 H, t, J = 7.88 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 1.38 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 5.58 Hz), 6.26-6.24 (1 H, br), 5.85-5.84 (1 H, br), 3.48-3.46 (1 H, m), 3.20-3.13 (2 H, m), 1.24 (3 H, d, J = 3.22 Hz)
< 실시예 23> (S)-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-5-(4- 메톡시페닐 ) 퓨란 -2- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 5.32 Hz), 7.87-7.79 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 1.48 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 6.19 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 1.48 Hz), 6.98 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 6.65 (1 H, d, J = 3.64 Hz), 6.27-6.26 (1 H, br), 5.52-5.47 (1 H, br), 3.83 (3 H, s), 3.62-3.42 (1 H, m), 3.18-3.11 (2 H, m), 1.32 (3 H, d, J = 3.53 Hz)
< 실시예 24> (S)-5-(2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 퓨란 -2- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 5.34 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 1.59 Hz), 7.88-7.70 (2 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J = 1.92 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 3.62 Hz), 7.39-7.35 (2 H, m), 7.27 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 1.48 Hz), 6.15-6.11 (1 H, br), 5.49-5.47 (1 H, br), 3.53-3.47 (1 H, m), 3.20-3.14 (2 H, m), 1.22 (3 H, d, J = 4.98 Hz)
< 실시예 25> (S)-5-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 이속사졸 -3- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J = 5.33 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.51 (1 H, d. J = 1.35 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.40 (1 H, t, J = 7.86 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.24 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 1.26 Hz), 7.04 (1 H, s), 6.24-6.23 (1 H, br), 5.46-5.44 (1 H, br), 3.54-3.48 (1 H, m), 3.20-3.15 (2 H, m), 1.23 (3 H, d, J = 7.76 Hz)
< 실시예 26> (S)-N-(3-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-2-(피리딘-4-일) 싸이아졸 -4- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J = 1.76 Hz), 8.76 (1 H, d, J = 2.88 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J = 5.35 Hz), 7.94-7.80 (5 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 4.75 Hz), 7.40 (1 H, t, J = 7.87 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 6.88 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 1.48 Hz), 6.27-6.26 (1 H, br), 5.52-5.47 (1 H, br), 3.52-3.49 (1 H, m), 3.19-3.16 (2 H, m), 1.21 (3 H, d, J = 5.91 Hz)
< 실시예 27> (S)-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-3- 모르폴리노 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.18 (2 H, d, J = 4.58 Hz), 7.79-7.39 (7 H, m), 7.31-7.18 (3 H, m), 7.11 (1H, s), 6.23-6.20 (1H, br), 5.76-5.68 (1H, br), 3.88-3.81 (5 H, m), 3.28-3.20 (6 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 7.16 Hz)
< 실시예 28> (S)-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)- 1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-4- 모르폴리노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J = 1.73 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 5.37 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.84 Hz, J = 1.88 Hz), 7.75-7.66 (3 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 1.22 Hz), 7.34-7.28 (2 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.09 (1 H, d, J = 7.60 Hz), 6.23-6.21 (1 H, br), 5.79-5.78 (1 H, br), 3.83-3.81 (4 H, m), 3.62-3.61 (1 H, m), 3.23-3.18 (2 H, m), 2.99-2.96 (4 H, m), 1.19 (3 H, d, J = 2.90 Hz)
< 실시예 29> (S)-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-5- 메틸이속사졸 -3- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 5.22 Hz), 7.67 (2 H, d, J = 8.49 Hz), 7.54 (1H, s), 7.48 (2 H, d, J = 8.56 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.23 Hz), 6.53 (1H, s), 6.15 (1H, s), 5.35-6.26 (1H, br), 4.09-4.00 (1H, br), 3.67-3.55 (1H, m), 2.52 (3 H, s), 2.40-2.52 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 6.23 Hz)
< 실시예 30> (S)-5-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 이속사졸 -3- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.24 Hz), 8.01 (2 H, d, J = 8.56 Hz), 7.85 (2 H, d, J = 8.68 Hz), 7.68 (2 H, d, J = 9.24 Hz), 7.58 (1H, s), 7.42 (2 H, d, J = 7.84 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.44 Hz), 6.28-6.16 (1H, br), 4.62-4.57 (1H, br), 3.68-3.61 (1H, m), 3.24-3.15 (2 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 6.65 Hz)
< 실시예 31> (S)-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-5-(4- 메톡시페닐 ) 퓨란 -2- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.52 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (2 H, d, J = 10.8 Hz), 7.67 (1H, br), 7.42-7.40 (3 H, m), 7.17-7.13 (2 H, m), 7.07-7.03 (3 H, m), 6.32-6.22 (1H, br), 4.72-4.57 (1H, br), 3.65 (3 H, s), 3.64-3.63 (1H, m), 3.22-3.12 (2 H, m), 1.17 (3 H, t, J = 7.23 Hz)
< 실시예 32> (S)-5-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 ) 퓨란 -2- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.68-7.62 (3 H, m), 7.55 (2 H, d, J = 8.27 Hz), 7.47 (2 H, d, J = 8.28 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.66 Hz), 7.27 (1H, d, 3.74 Hz), 7.23-7.21 (1H, br), 6.21-6.03 (1H, br), 5.39 (1H, s), 3.74-3.60 (1H, m), 2.57-2.29 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J = 13.5 Hz)
< 실시예 33> (S)-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-1-(4- 메톡시페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-카르 복사마이드
Figure 112009065100016-pat00050
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.15 Hz), 8.00 (1H, s), 7.52-7.45 (3 H, m), 7.45-7.35 (4 H, m), 7.13 (1H, s), 7.00 (2 H, d, J = 8.76 Hz), 6.22-6.15 (1H, br), 5.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.87 (3 H, s), 3.80-3.41 (2 H, m), 1.9-1.7 (2 H, m), 1.26 (3 H, t, J = 3.23 Hz)
< 실시예 34> (S)-N-(4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H-이 미다 졸-2-일) 페닐 )-2-(피리딘-4-일) 싸이아졸 -4- 카르복사마이드
Figure 112009065100016-pat00051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (1H, s), 8.79-8.78 (2 H, m), 8.35 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.21Hz), 7.87-7.85 (2 H, m), 7.77 (2 H, d, J = 8.05 Hz), 7.54-7.51 (3 H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.46 Hz), 6.15-6.12 (1H, br), 5.38 (1H, d, J = 5.96 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.66-3.45 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J = 2.56 Hz)
< 실시예 35> (S)-1-(4- 클로로페닐 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4-(1-(2-(2-하 이드록시프로필아미 노)-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2- 카보닐 ) 페닐 ) 유레아의 제조
단계 1: 1H- 이미다졸 -2-일 4- 나이트로페닐 - 메타논의 제조
Figure 112009065100016-pat00052
이미다졸(300 mg, 4.407 mmol)과 트라이에틸아민(1.23 ml)을 0 ℃ 하에서 피리딘(2.2 ml)에 첨가하고 교반하였다. 4-나이트로벤조일클로라이드(1.63 g, 8.813 mmol)를 천천히 넣어주고 천천히 온도를 실온으로 높여 주었다. 3시간 정도 교반하였고, 반응 종결 확인 후, 6N NaOH 수용액(3 ml)을 첨가한 후, 100 ℃에서 1시간 정도 교반하였다. 반응 종결된 후, 실온으로 온도를 내려주었으며, 1N HCl를 이용하여 pH 6-7 정도로 조정한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 3번 추출하고 물로 씻어준 후 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액은 감압 증류하여 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제 및 분리하여 목적 화합물(150 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (1H, s), 8.63 (2H, d, J=8.84 Hz), 8.36 (2H, d, J=8.84 Hz), 7.61 (1H, s), 7.36 (1H, s)
단계 2~6: (S)-1-(4- 클로로페닐 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4- (1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2- 카보닐 ) 페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112009065100016-pat00053
상기 단계 2~6은 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J = 5.18 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.87-7.74 (2 H, m), 7.55-7.49 (2 H, m), 7.42 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.68 Hz), 6.66 (2 H, d, J = 8.62 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 4.99 Hz), 5.43-5.33 (1 H, br), 4.83-4.80 (1 H, br), 3.49-3.43 (1 H, m), 3.02-2.95 (2 H, m), 1.28 (3 H, d, J = 9.7 Hz)
< 실시예 36> (S)-4- 클로로 -N-4-(1-(2-(2- 하이드록시프로필아미노 )-피리미딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2- 카보닐 ) 페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009065100016-pat00054
단계 1은 상기 실시예 35의 단계 1과 동일하게 수행하고, 단계 2~6은 상기 실시예 18의 방법과 동일하게 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.26 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.63 Hz), 8.18 (2 H, d, J = 8.36 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.89 Hz, J = 1.67 Hz), 7.79 (2 H, d, J = 8.70 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.37 Hz), 7.52 (1H, s), 7.29 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.27 Hz), 5.59-5.56 (1H, br), 3.86-3.81 (1H, br), 3.49-3.43 (1H, m), 2.06-2.00 (2 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 4.57 Hz)
< 실험예 1> A375P 세포주(흑색종) 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액[10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5×103개의 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법(CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 웰 당 15 ㎕ 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 정지(stop) 용액 100 ㎕를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅(Plating)한 후, 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 스톡(stock)을 준비하며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 순차적으로 희석하여 12 point로 시험군 화합물 플래이트를 준비하여 0.5 ㎕를 첨가하였다(final concentration DMSO 0.5%). 이후, EnVision 2103을 사용해 590 nm 파장에서 값을 읽고, GI50값은 그래프패드 프리즘 4.0 소프트웨어(GraphPad Prism 4.0 software)를 사용하여 계산하였다.
대표적인 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 A375P 세포주증식
억제활성(GI50,μM)		 실시예 A375P 세포주증식
억제활성(GI50,μM)
실시예 3 <10 실시예 19 <10
실시예 4 <10 실시예 20 <10
실시예 5 <10 실시예 21 <10
실시예 6 <10 실시예 25 <10
실시예 10 <10 실시예 26 <10
실시예 11 <10 실시예 27 <10
실시예 12 <10 실시예 31 <10
실시예 15 <10 실시예 32 <10
실시예 17 <10 실시예 36 <10
실시예 18 <10
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 GI50가 10 μM 이하로 측정되었으며, 구체적으로 GI50가 범위는 0.001~10 μM로 나타났다.
이로부터 본 발명에 따른 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-raf-V600E 돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 A375P의 증식을 억제함으로써 흑색종의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> WM3629 세포주(흑색종) 증식 억제 활성 측정
미국 Wistar Institute로부터 제공받은 WM3629 세포주(KSM Smalley et al, CRAF inhibition induces apoptosis in melanoma cells with non-V600E BRAF mutations, 2009, Oncogene)를 Tu2% 흑색종 배양액[80% MCDB15, 20% L15의 혼합액에 2 mmol/L Ca2 +, heat-inactivated fetal bovine serum (2%), 인슐린 (5 mg/mL)]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양한 후, 상기 실험예 1과 같은 방법으로 MTT 활성 검색법을 사용하여 본 발명의 화합물의 WM3629 세포주 증식 억제 활성을 측정하였다. 대표적인 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 WM3629 세포주증식
억제활성(GI50,μM)		 실시예 WM3629 세포주증식
억제활성(GI50,μM)
실시예 3 <10 실시예 19 <10
실시예 4 <10 실시예 20 <10
실시예 5 <10 실시예 21 <10
실시예 6 <10 실시예 25 <10
실시예 10 <10 실시예 26 <10
실시예 11 <10 실시예 27 <10
실시예 12 <10 실시예 31 <10
실시예 15 <10 실시예 32 <10
실시예 17 <10 실시예 36 <10
실시예 18 <10
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 GI50가 10 μM 이하로 측정되었으며, 구체적으로 GI50가 범위는 0.001~10 μM로 나타났다.
이로부터 본 발명에 따른 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-Raf-D594G 돌연변이종과 C-RAF가 과발현된 인간흑색종 세포주인 WM3629의 증식을 억제함으로써 흑색종의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 다양한 카이네이즈의 저해 활성 측정
본 발명에 따른 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 다양한 카이네이즈의 저해 활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
Millipore(Upstate)의 카이네이즈 프로파일링 서비스(IC50 profiler express)를 이용하여 실시예 31에서 제조된 화합물의 1 μM 농도에서의 다양한 카이네이즈의 저해 활성을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
카이네이즈 실시예 31의 화합물 1 μM의 저해활성
Abl(h) -18
ALK(h) 9
Aurora-A(h) 29
BTK(h) 17
CaMKI(h) -3
CDK2/cyclinE(h) -9
CDK5/p25(h) 7
CHK1(h) -3
cKit(D816V)(h) -2
cSRC(h) -14
DMPK(h) 6
EGFR(T790M)(h) 2
EphA1(h) 2
FGFR1(h) -3
Flt3(D835Y)(h) 15
Fms(h) 2
Fyn(h) 10
GSK3β(h) 8
HIPK2(h) 7
IGF-1R(h) -5
IKKβ(h) 9
IR(h) 1
JAK3(h) 4
JNK1α1(h) 3
KDR(h) 6
Lck(h) -14
MAPK1(h) -6
MEK1(h) 11
Met(h) 2
MLK1(h) -9
mTOR(h) -2
p70S6K(h) 0
PAK2(h) 3
PDK1(h) 1
Pim-1(h) -1
PKA(h) -4
PKBα(h) 3
PKCα(h) -1
Plk1(h) 1
Pyk2(h) 6
Ret(h) 20
ROCK-I(h) -6
Ros(h) 4
Rsk1(h) 6
SAPK2a(h) 1
Syk(h) -3
Tec(h) activated 1
Tie2(h) -2
TrkB(h) -3
ZAP-70(h) -9
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Aurora-A, BTK, Flt3, Ret에 대한 우수한 억제효과가 있으며, 많은 카이네이즈에 대하여 상대적으로 낮은 활성을 지닌 선택적 저해제임을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 이미다졸 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 이미다졸 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 이미다졸 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 이미다졸 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 이미다졸 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112011053470230-pat00055
    .
    (상기 화학식 1에서,
    X는 질소이고,
    R1은 2-하이드록시프로필이고,
    R2는
    Figure 112011053470230-pat00067
    또는
    Figure 112011053470230-pat00068
    이고,
    이때 L은 -NH-; -NRC(O)-; -NRC(O)NR- 또는 -NRC(S)NR-이고, 이때 R은 수소이고,
    R3은 수소; 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 몰포리노 및 C1~C4 알킬피페라진로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된, 페닐, 이미다졸일페닐, 페닐퓨란일, 페닐피라졸일, 이소옥사졸일, 페닐이소옥사졸일, 벤조싸이아졸일 또는 피리디닐싸이아졸일이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    X는 질소이고,
    R1은 2-하이드록시프로필이고,
    R2는
    Figure 112011053470230-pat00069
    또는
    Figure 112011053470230-pat00070
    이고,
    이때 L은 -NH-; -NRC(O)-; -NRC(O)NR- 또는 -NRC(S)NR-이고, 이때 R은 수소이고,
    R3은 수소; 2,4-디메틸페닐; 2,3-디클로로페닐; 3-(트리플루오로메틸)페닐; 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트피플루오로메틸)페닐; 3-(3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)페닐; 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐; 벤조싸이아졸일 또는 메틸벤조싸이아졸일인 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 질소이고,
    R1은 2-하이드록시프로필이고,
    R2는
    Figure 112011053470230-pat00071
    또는
    Figure 112011053470230-pat00072
    이고,
    이때 L은 -NH-; -NHC(O)-; -NHC(O)NH- 또는 -NHC(S)NH-이고,
    이때 R3은 수소; 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-모폴리노-5-(트리프룰오로메틸)페닐; 6-메틸벤조싸이아졸-2-일; 3,4-다이클로로페닐; 2,4,5-트리클로로페닐; 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸)페닐; 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐; 5-메틸이속사졸일; 4-클로로페닐-이속사졸일; 4-메톡시페닐퓨란일; 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐퓨란일; 4-메톡시페닐-5-트리플루오로메틸-피라졸일; 피리딘-4-일-싸이아졸일인 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    (1) (S)-1-(4-(2-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올;
    (2) (S)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
    (3) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (4) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아;
    (5) (S)-1-(3,4-다이클로로페닐)-3-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
    (6) (S)-1-(4-(2-(3-(3, 4-다이클로로페닐)유리도)페닐)-1H-이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일 아세테이트;
    (7) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(2,4,5-트리클로로페닐)유레아;
    (8) (S)-1-(3-클로로페닐)-3-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
    (9) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-모르폴리노페닐)유레아;
    (10) (S)-1-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (11) (S)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
    (12) (S)-1-(3,4-다이클로로페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
    (13) (S)-1-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(2,4,5-트리클로로페닐)유레아;
    (14) (S)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)싸이오유레아;
    (15) (S)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)유레아;
    (16) (S)-1-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다 졸-2-일)페닐)-3-(4-모르폴리노페닐)유레아;
    (17) (S)-1-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (18) (S)-4-클로로-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (19) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (20) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (21) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (22) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (23) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
    (24) (S)-5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
    (25) (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카르복사마이드;
    (26) (S)-N-(3-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다 졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복사마이드;
    (27) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (28) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (29) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카르복사마이드;
    (30) (S)-5-(4-클로로페닐)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-카르복사마이드;
    (31) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
    (32) (S)-5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)퓨란-2-카르복사마이드;
    (33) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사마이드;
    (34) (S)-N-(4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복사마이드;
    (35) (S)-1-(4-클로로페닐-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4- (1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)페닐)유레아; 및
    (36) (S)-4-클로로-N-4-(1-(2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 산화시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 8의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009065100016-pat00062
    .
    (상기 반응식 1에서, R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  6. 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 산화시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 8의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 6)를 포함하는 제1항의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009065100016-pat00063
    .
    (상기 반응식 2에서, R1 및 R3은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  7. 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물을 산화시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 8의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 카르복실산 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 6')를 포함하는 제1항의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112009065100016-pat00064
    .
    (상기 반응식 3에서, R1 및 R3은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1a 및 화학식 1c의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  8. 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
    출발물질로서 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 1');
    상기 단계 1'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단 계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물을 산화시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 15의 화합물을 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 6)를 포함하는 제1항의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112009065100016-pat00065
    .
    (상기 반응식 4에서, R1 및 R3은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1d의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  9. 하기 반응식 5로 표시되는 바와 같이,
    출발물질로서 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 1');
    상기 단계 1'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 화학식 5의 화합물과 부크왈드 커플링 반응(Buchwald amination)시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단 계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물을 산화시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 R1NH2와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 15의 화합물을 카르복실산 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 6')를 포함하는 제1항의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 5]
    Figure 112009065100016-pat00066
    .
    (상기 반응식 5에서, R1 및 R3은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1e의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  10. 제1항의 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈를 억제하여 비정상 세포의 증식을 억제하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 단백질 카이네이즈는 B-RAF, C-RAF, Aurora-A, BTK, Flt3 및 Ret로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간흑색종 세포주인 A375P 또는 WM3629의 증식 억제활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
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