KR102286526B1 - 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 - Google Patents

헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤테로시클릭-이미다졸계 유도체, 그 제조방법, 그의 의약 용도, 및 특히 일반식(I)으로 표시하는 헤테로시클릭-이미다졸계 유도체, 그 제조방법, 그를 포함하는 약물 조성물, 및 치료제로서, 특히 폴리(ADP-리보오스) 폴리메라아제(PARP) 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
본 발명은 헤테로시클릭-이미다졸계 유도체, 그 제조방법, 이 유도체를 함유하는 약물 조성물 및 그의 치료제와 폴리(ADP-리보오스) 폴리메라아제(PARP) 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
항암 화학약물과 전리 방사선 치료는 암을 치료하는데 있어 흔히 사용하는 2개 방법이다. 이 2개의 치료방법은 모두 DNA의 외가닥 및/또는 이중가닥의 절단을 유발하여 세포독성작용을 발생시킬 수 있으며, 타깃 종양세포는 염색체 손상으로 인해 사멸된다. DNA 손상 신호에 반응하는 하나의 중요한 결과는 세포주기조절 위치신호가 활성화되는 것인데, 그 목적은 DNA가 손상된 경우 세포가 유사 분열하지 않도록 보호하여 세포 손상을 회피하는데 있다. 일반적으로, 종양세포는 세포주기조절 위치신호의 결손을 나타내는 동시에 아주 높은 증식율을 가지고 있다. 이에 따라, 종양세포에 특정의 DNA 복구 메커니즘이 존재하고, 증식조절과 관련되는 염색체 손상에 신속히 반응하고 복구하여 그 자체가 일부 치료약물의 세포독성작용을 받지 않고 계속 살아 남게 되는 것을 추측할 수 있다.
임상응용에서, 항암 화학약물의 유효농도 또는 방사선 치료 강도는 이러한 DNA 복구 메커니즘에 대항하여 타깃 종양세포에 대한 살상효과를 확보할 수 있다. 그러나, 종양세포는 그 DNA 손상 복구 메커니즘을 강화함으로써 치료에 대해 내성작용을 발생할 수 있어 치명적인 DNA 손상으로부터 생존할 수 있게 된다. 발생된 내성을 극복하기 위하여, 일반적으로 치료약물의 사용량을 증가하거나 방사선 강도를 향상시켜야 하는데, 이러한 방법은 병소 근처의 정상 조직에 대해 불리한 영향을 끼쳐 치료과정에서 심한 부작용을 일으키고 치료 위험을 증가하였다. 아울러, 계속 증가되는 내성은 치료효과를 저하시킬 수 있고, 이에 따라 DNA 손상 신호의 복구 메커니즘을 조절함으로써 종양세포가 특이성을 가지도록 DNA 손상 약제의 세포독성을 향상시킬 수 있음을 추측할 수 있다.
폴리 ADP 리보실화 활성을 특징으로 하는 PARPs (Poly(ADP-ribose) polymerases)는 18종의 세포 리보자임 핵세포질 효소의 상과를 구성한다. 이러한 폴리 ADP 리보실화작용은 표적 단백질의 촉매 활성과 단백질간의 상호작용을 조절하고, 많은 기본생물과정을 제어할 수 있는데, DNA 복구, 세포사멸, 게놈 안정성도 이와 관련된다.
PARP-1 활성은 전체 세포 PARP 활성의 약 80%을 차지하며, 이와 가장 근접하는 PARP-2와 함께 PARP 패밀리에서 DNA 손상을 복구하는 능력을 가진 구성원으로 된다. PARP-1은 DNA 손상의 센서와 신호 단백질로서, DNA 손상을 신속히 검출하고 DNA 손상 위치에 직접 결합한 후, DNA 복구에 필요하는 복수의 단백질이 집중되도록 유도하여 DNA 손상을 복구시킬 수 있다. 세포내 PARP-1이 결핍할 경우, PARP-2가 PARP-1을 대체하여 DNA 손상을 복구할 수 있다. 연구에 따르면, 정상세포에 비해 PARPs 단백질은 실체 종양에서 표현이 보편적으로 증강된다. 또한, DNA 복구 관련 유전자의 부족(예를 들어, BRCA-1 또는 BRCA-2)에 의한 종양(예를 들어, 유선종양과 난소암)은 PARP-1 억제제에 극히 민감하는데, 이로부터 PARP 억제제가 단일 제제로서 이러한 삼중 음성 유선암을 치료하는 잠재 용도를 알아 볼 수 있다. 아울러, DNA 손상 복구 메커니즘은 종양세포가 항암 화학약물과 전리 방사선 치료에 반응하여 내성작용을 발생하는 주요한 메커니즘이므로, PARP-1을 새로운 암 치료방법을 탐색하는 하나의 유효 표적으로 본다.
초기에 개발 설계한 PARP 억제제는 PARP 촉매 기질인 NAD의 니코틴아미드를 템플릿으로 하여 그 유사물을 개발한 것이다. 이러한 억제제는 NAD의 경쟁적 억제제로서, NAD와 PARP의 촉매 위치를 경쟁하고, 폴리(ADP-리보오스) 사슬의 합성을 방지한다. 폴리(ADP-리보실화) 수식이 없는 PARP는 DNA 손상 위치로부터 해리할 수 없어 복구에 관여하는 기타 단백질이 손상위치에 진입하지 못하게 되고, 복구과정을 수행할 수 없게 된다. 따라서, PARP 억제제가 존재함으로써, 세포독성 약물 또는 방사선의 작용하에 DNA가 손상된 종양세포는 최종적으로 사멸하게 된다.
또한, PARP 촉매 기질로서 소모된 NAD는 세포가 ATP를 합성하는 과정에서 필수적인 것이기 때문에, 높은 PARP 활성 레벨에서 세포내의 NAD 수준이 현저히 떨어지게 되고, 세포내의 ATP 수준에 영향을 끼친다. 세포내의 ATP 함유량이 부족하므로, 세포는 ATP 의존의 프로그램화 사멸과정을 구현할 수 없고, 괴사라는 특별한 자살과정에 들어가게 된다. 괴사과정에서 대량의 염증인자가 방출되어 기타 장기와 조직에 대해 독성작용을 발생한다. 따라서, PARP 억제제는 이러한 메커니즘과 관련된 각종 질환을 치료하는데 사용될 수도 있는데, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병), 당뇨병, 허혈증 또는 허혈 재관류과정에서 발생한 심근경색 및 급성 신부전 등과 같은 합병증, 감염성 쇼크 등과 같은 순환계 질환 및 만성 류머티즘 등과 같은 염증성 질환 등을 포함한다.
현재, 임상 연구 중의 PARP 억제제는 총 14개가 있는데, 그 중 아스트라 제네카회사에서 개발한 AZD2281(구조식은 다음과 같음)은 이미 2014년 12월에 미국 FDA의 승인을 받고 출시하였으며, 적응증이 백금류 시약에 민감하는 것인 난소암 말기 환자를 치료하는데 사용된다. 관련 특허 출원은 W02002036576과 W02006021801이 있다.
Figure 112017106514773-pct00001
현재, 다양한 PARP 억제제를 공개하였으나, 약효가 더 좋고 약물동태학 성질이 더 우수하며 독성이 더 작은 새로운 화합물을 개발할 필요가 있다. 꾸준한 노력 끝에, 일반식(I)으로 표시하는 구조를 가진 화합물에 관한 본 발명을 개발하였고, 이러한 구조의 화합물은 우수한 효과와 작용을 나타내는 것을 발견하였다.
본 발명의 첫번째 목적은 일반식(I)으로 표시하는 신규 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 두번째 목적은 상기 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 세번째 목적은 상기 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 중간체를 제공하는데 있다.
본 발명의 네번째 목적은 상기 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 중간체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다섯번째 목적은 상기 중간체의 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물 및 그 유도체를 제조하기 위한 사용을 제공하는데 있다.
본 발명의 여섯번째 목적은 상기 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 하는 약물 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 일곱번째 목적은 상기 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 약물에서의 사용을 제공하는데 있다.
본 발명의 제1 측면은, 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure 112017106514773-pct00002
그 중, 일반식(I)에서
R은 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 할로게노알킬기이며;
X, Y, Z 중 하나는 질소이고 나머지가 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 중 하나는 탄화수소이고 나머지가 질소이며;
M은 질소 또는 CR1이며;
R1은 수소, 산소, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로게노알킬기인 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에서 제공한 구조가 일반식(I)와 같은 화합물에 있어서,
R은 수소, 불소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이며;
X, Y, Z 중 하나는 질소이고 나머지가 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 중 하나는 탄화수소이고 나머지가 질소이며;
M은 질소 또는 CR1이며;
R1은 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R이 수소, 할로겐, C1-C3 알콕시기 또는 C1-C3 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R이 수소, 불소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 X와 Z가 질소이고 Y가 탄화수소, X가 질소이고 Y와 Z가 탄화수소, Z가 질소이고 X와 Y가 탄화수소이거나 또는 Y가 질소이고 X와 Z가 탄화수소이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R1이 수소, 산소, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R1이 수소, 산소, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R1이 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 일반식(I)의 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물은 4-(3-(피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(2 수소)-케톤류 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 다음과 같은 화합물(1) ~ (21)에서 선택된다.
Figure 112017106514773-pct00003
Figure 112017106514773-pct00004
Figure 112017106514773-pct00005
상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 메소체, 라세미체 및 이들의 혼합물이다.
상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 유도체이다.
본 발명의 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 제2 측면은, 반응식이
Figure 112017106514773-pct00006
이며,
그 중, R, X, Y, Z, M의 정의는 상술한 바와 같고, R2는 히드록시기, 할로겐, 디이미다졸-1-일이며, 구체적인 단계가 중간체(V)와 프탈라진계 카복실산 유도체(VI)가 축합 반응하여 일반식(I)으로 표시하는 화합물을 생성하는 것인 일반식(I)으로 표시하는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 중간체(V)는
단일 보호된 피페라진과 아미노기, 니트로기의 치환기를 함유하는 복소환 할로겐 화합물이 친핵 치환 반응하여 중간체(II)를 획득하는 단계 1);
중간체(II)가 촉매 수소화되어 니트로기를 환원하여 중간체(III)를 획득하는 단계 2);
중간체(III)가 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 오르토포름산트리메틸, 카르보닐 디이미다졸 또는 아자이드 화합물과 고리화 반응함으로써 중간체(IV)를 획득하는 단계 3);
중간체(IV)가 아미노 보호기를 제거하여 중간체(V)를 획득하는 단계 4)에 의해 제조되고,
그 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00007
그 중, P는 아미노 보호기이며, X, Y, Z 중 하나는 질소이고 나머지가 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 중 하나는 탄화수소이고 나머지가 질소이며;
M은 질소 또는 CR1이며;
R1은 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 X와 Z가 질소이고 Y가 탄화수소, X가 질소이고 Y와 Z가 탄화수소, Z가 질소이고 X와 Y가 탄화수소이거나 또는 Y가 질소이고 X와 Z가 탄화수소이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R1이 수소, 산소, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R1이 수소, 산소, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 R1이 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게는, 상기 프탈라진계 카복실산 유도체(VI)가 표시하는 화합물은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00008
바람직하게는, 상기 중간체 V가 나타내는 화합물은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00009
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 상기 축합 반응에 사용되는 축합제는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 상기 축합 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 초산에틸, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸프롤리톤, 아세톤에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 상기 축합 반응에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가한다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 중간체(III)가 아질산나트륨, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 오르토포름산트리메틸 또는 아자이드 화합물과 고리화 반응함으로써 중간체(IV)를 획득한다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 중간체(III)가 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 오르토포름산트리메틸 또는 아지드화나트륨과 고리화 반응함으로써 중간체(IV)를 획득한다.
본 발명의 제3 측면은, 다음의 구조식(V)로 표시하는 화합물이고,
Figure 112017106514773-pct00010
그 중, 중간체(V)에서
X, Y, Z 중 하나는 질소이고 나머지가 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 중 하나는 탄화수소이고 나머지가 질소이며;
M은 질소 또는 CR1이며;
R1은 수소, 산소, 알킬기, 알콕시기 또는 할로게노알킬기인 상기 일반식(I)으로 표시하는 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물을 제조하는 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, X와 Z가 질소이고 Y가 탄화수소, X가 질소이고 Y와 Z가 탄화수소, Z가 질소이고 X와 Y가 탄화수소이거나 또는 Y가 질소이고 X와 Z가 탄화수소이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 산소, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 산소, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 할로게노알킬기이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
구체적으로, 상기 중간체(V)가 나타내는 화합물은 다음과 같은 것이 바람직하다.
Figure 112017106514773-pct00011
본 발명의 제4 측면은,
단일 보호된 피페라진과 아미노기, 니트로기의 치환기를 함유하는 복소환 할로겐 화합물이 친핵 치환 반응하여 중간체(II)를 획득하는 단계 1);
중간체(II)가 촉매 수소화되어 니트로기를 환원하여 중간체(III)를 획득하는 단계 2);
중간체(III)가 아질산나트륨, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 카르보닐 디이미다졸 또는 아자이드 화합물과 고리화 반응하여 중간체(IV)를 획득하는 단계 3);
중간체(IV)가 아미노 보호기를 제거하여 중간체(V)를 획득하는 단계 4)에 의해 중간체(V)를 제조하는 중간체(V)의 제조방법에 관한 것이다.
그 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00012
그 중, P는 아미노 보호기이고, X, Y, Z 중 하나는 질소이고 나머지가 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 중 하나는 탄화수소이고 나머지가 질소이며, M은 질소 또는 CR1이며, R1은 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 중간체(III)가 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 오르토포름산트리메틸 또는 아지드화나트륨과 고리화 반응하여 중간체(IV)를 획득한다.
본 발명의 제5 측면은 중간체(V)의 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제6 측면은 활성성분을 구성하는 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 또는 복수의 약물용 담체 물질, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다.
상기 약물 조성물은 정제, 캡슐제, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산 가능한 분제, 과립제, 알약, 유제, 시럽제, 크림제, 연고제, 좌약 또는 주사제로 제조된다.
상기 약물 조성물에서, 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물은 유리 상태로 존재한다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 PARP의 활성을 억제함으로써 개선되는 질환을 치료하는 약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 약물 조성물의 PARP의 활성을 억제함으로써 개선되는 질환을 치료하는 약물을 제조하기 위한 사용이다.
그 중, 상기 PARP의 활성을 억제함으로써 개선되는 질환은 혈관 관련 질환, 패혈성 쇼크, 허혈성 손상, 신경독성, 출혈성 쇼크, 염증성 질환, 다발성 경화증, 신경변성 질환 또는 당뇨병이다. Cantoni (Biochim. Biophys. Acta, 1989, 1014: 1-7) 등과 Liaudet (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 2000, 97(3): 10203-10208) 등 문헌에서는 상기 질환과 PARP 활성 사이의 관계에 대한 연구를 제공하였다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물의 종양 치료용 보조약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 종양 치료용 보조약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 약물 조성물의 암 치료용 보조약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물의 암 치료용 약물 또는 방사선 치료 강화용 약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 암 치료용 약물 또는 방사선 치료 강화용 약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 약물 조성물의 암 치료용 약물 또는 방사선 치료 강화용 약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물의 상동 재조합(HR) 의존성의 DNA 이중가닥 절단(DSB)에 대한 복구가 부족하는 개체화 암을 치료하는 약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 일반식(I)으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 상동 재조합(HR) 의존성의 DNA 이중가닥 절단(DSB)에 대한 복구가 부족하는 개체화 암을 치료하는 약물을 제조하기 위한 사용이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 약물 조성물의 상동 재조합(HR) 의존성의 DNA 이중가닥 절단(DSB)에 대한 복구가 부족하는 개체화 암을 치료하는 약물을 제조하기 위한 사용이다.
바람직하게는, 상기 암의 상동 재조합(HR) 의존성의 DNA 이중가닥 절단을 복구하는 경로에 결손이 있는 것이다.
바람직하게는, 상기 암은 정상세포에 비해 상동 재조합(HR) 의존성의 DNA 이중가닥 절단에 대한 복구 능력에 의해 감소되거나 또는 상실되는 하나 또는 복수의 암세포를 포함한다.
바람직하게는, 상기 암은 BRCA-1 또는 BRCA-2 결손, 돌연변이 표현형을 가지고 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 암은 BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 결손, 돌연변이에 의한 암인 것이다.
바람직하게는, 상기 암은 유선암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 결장암 또는 간암이다.
PARP 효소에 대한 본 발명이 제공한 화합물의 작용 레벨을 검증하기 위하여, 생화학 레벨 효소활성 테스트에 의해 PARP 효소에 대한 본 발명의 각종 화합물의 활성을 확인한다.
PARP는 전사 후의 수식 효소로서, DNA 손상에 의해 활성화될 수 있으며, PARP의 체내에서의 촉매 과정은 주로 NAD 의존의 poly(ADP-ribose)과정으로서, 그 기질은 주로 PARP를 비롯한 일부 핵단백질인데, histone이 그 중의 하나이고, 본 발명은 NAD 작용하에 PARP 대비 96-웰 플레이트에 피복된 Histone의 poly(ADP-ribose) 정도를 측정함으로써 PARP 활성을 측정하며, 이와 대응하게 PARP 억제제로 작용한 후의 PARP 활성을 측정하여 PARP 활성에 대한 이러한 화합물의 억제 정도를 평가한다.
이하에서는, 실시예에 결부하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 하는데, 이러한 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서, 구체적인 조건이 기재되지 않는 실험방법은 일반적으로 통상의 조건을 따르거나 원료 또는 제품 제조업체에서 건의한 조건을 따른다. 구체적인 출처가 기재되지 않는 시약은 시판하고 있는 일반적인 시약이다.
반대되는 진술이 없는 한, 명세서와 특허청구범위에서 사용하는 아래의 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 'C1-C6 알킬기'는 직쇄 또는 지쇄 부분을 구비하고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소기를 말한다. 이러한 그룹의 실예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸과 tert-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 'C1-C6 할로게노알킬기'는 직쇄 또는 지쇄 부분을 구비하고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소기 중 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 화합물을 말한다.
용어 'C1-C6 알콕시기'는 산소 원자가 서로 연결되는 직쇄 또는 지쇄 부분을 구비하고 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소기를 말한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '거울상 이성질체'는 서로 거울 관계가 되는 입체 이성질체를 말한다.
용어 '부분입체 이성질체'는 분자가 2개 또는 복수의 키랄 중심을 구비하고, 분자간이 거울 관계가 아닌 입체 이성질체를 말한다.
용어 '형태 이성질체'는 유기 분자가 단결합 회전에 의해 발생한 이성질체를 말한다.
용어 '호변 이성질체'는 어떤 유기 화합물들의 구조가 2개의 작용기 이성질체 사이에서 균형이 서로 전환되는 현상이 발생되어 해당 이성질체가 호변 이성질체로 되는 것을 말한다.
용어 '메소체'는 분자내에 비대칭 원자가 있으나, 대칭요소에 의한 비선광성 화합물을 말한다.
용어 '라세미체'는 선광성 키랄분자와 그 거울상 이성질체를 구비하는 등몰 혼합물을 말한다.
용어 '대사 산물과 대사 산물 전구체 또는 프로드러그'는 대사과정에 의해 발생되거나 또는 소모되는 물질을 말하는데, 그 중 프로드러그는 약물의 화학구조를 수식함으로써 얻은 화합물로서, 체외에서는 활성이 없고, 생체 또는 인체 내에서 원래의 약물로 전환되어 약효를 발휘하게 된다.
용어 '유도체'는 화합물의 원자 또는 그룹이 다른 원자 또는 그룹에 의해 치환되어 유도된 복잡한 산물을 말한다.
용어 '치료 유효량'은 원하는 생물 반응을 이루는 임의량을 말한다.
용어 '할로겐'과 '할로게노'는 F, Cl, Br, I를 말한다.
'약물 조성물'은 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 등과 같은 다른 화학성분과 혼합한 것을 말한다. 약물 조성물의 목적은 동물에 약물을 투여하는 과정을 촉진하는 것이다.
'약물용 담체'는 유기체에 대해 현저한 자극성을 주지 않고 투여한 화합물의 생물활성과 성질을 간섭하지 않는 약물 조성물 중의 비활성 성분을 말하는데, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당(예를 들어, 락토스, 마니톨 등), 전분, 사이클로덱스트린, 스테아린산마그네슘, 셀룰로오스, 탄산마그네슘, 아크릴산 중합체 또는 메틸아크릴산 중합체, 겔, 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 피마자유, 경화 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 참기름, 옥수수기름, 땅콩기름 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약물 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 이외에도 항세균제, 항진균제, 항미생물제, 보존제, 조색제, 용해 보조제, 증점제, 표면 활성제, 착화제, 단백질, 아미노산, 지방, 당류, 비타민, 광물질, 미량 원소, 감미료, 색소, 에센스 또는 이들의 조합 등과 같은 약(제)학에서 흔히 사용하는 보조제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서는 화합물 및 이 화합물의 폴리(ADP-리보오스) 폴리메라아제 억제제로서의 사용을 공개하였는데, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 출원의 내용을 토대로 하여 공정 변수를 적당히 개진하여 구현할 수 있다. 특히 지적해야 할 것은, 모든 유사한 치환과 수정은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 대해 자명한 것으로, 모두 본 발명의 범주로 간주한다. 바람직한 실시예를 통해 본 발명의 방법 및 사용을 설명하였고, 관련 인원들은 본 발명의 내용, 정신과 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 기재한 방법과 사용을 수정하거나 또는 적절히 변동하고 조합하여 본 발명의 기술을 구현하고 사용할 수 있다.
이하에서는, 실시예에 결부하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
제조 실시예
핵자기공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼(MS)에 의해 화합물의 구조식을 확인한다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm) 단위로 제시한다. 측정 용매는 중수소화 메탄올, 중수소화 디메틸술폭시드, 중수소화 클로로포름이고, 내부 표준은 테트라메틸실란이다.
MS 측정용 액체크로마토그래프 질량분석기(생산 업체: 시마즈, 모델: LCMS-2020)
본 발명의 출발원료는 공지된 것을 사용하거나 본 기술분야의 방법을 통해 합성할 수 있으며, 또는 시판하고 있는 제품을 직접 구입할 수 있다.
실시예 1
화합물(1): 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00013
단계 1: 4-(6-아미노-5-니트로기피리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
모노 t-부톡시카르보닐 보호 피페라진(1.86g, 10mmol) 화합물이 용해되어 있는 디메틸포름아미드(10mL)에 6-클로로-3-니트로-2-아미노피리딘(1.91g, 11mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.55g, 12mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 반응시킨 후 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=50 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 a: 4-(6-아미노-5-니트로피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(2.72g, 수율 84%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=324.
단계 2: 4-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
10% 팔라듐 카본(259mg)을 화합물 a(2.59g, 8mmol)가 용해되어 있는 메탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 상온에서 7시간 동안 수소화한 후 여과하며, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 황색 고체 화합물 b: 4-(5,6-디아미노피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(2.25g, 수율 93%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=294.
단계 3: 4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
화합물 b(1.76g, 6mmol)가 용해되어 있는 초산 용액(30mL)에 아질산나트륨 (0.42g, 6mmol)을 첨가하고, 환류할 때까지 승온하여 8시간 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 담황색 고체 화합물 c: 4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(1.64g, 수율 90%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=305.
단계 4: 5-(피페라진-1-일)-1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘의 제조
화합물 c(1.52g, 5mmol)이 용해되어 있는 디클로로메탄 용액(10mL)에 트리플루오로아세트산(2.28g, 20mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 반응시킨 후 감압하여 용매를 제거하며, 디클로로메탄(20mL)으로 잔여물을 용해하고 pH=8이 될 때까지 탄산수소 나트륨을 첨가하며, 용액을 농축하여 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 담황색 고체 화합물 d: 5-(피페라진-1-일)-1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피페리딘(0.87g, 수율 86%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=205.
단계 5: 2-플루오로-4-((3-옥소이소벤조푸란-1(3 수소)-일리데닐)메틸)벤조나이트릴의 제조
아이스 배스에서, 나트륨메톡시드(61.8g, 1.14mol)가 용해되어 있는 무수메탄올 용액(1L)에 디메틸 포스파이트(97mL, 1.06mol)를 천천히 첨가한다. 반응 시스템의 온도가 5℃보다 낮도록 유지하고, 20분을 걸쳐 2-카르복시벤즈알데히드(135g, 0.9mol)를 천천히 적하한다. 상기 반응 시스템을 점차 실온으로 승온시켜면서 반시간을 걸쳐 메탄술폰산(81.6mL, 1.26mol)을 적하한다. 감압하여 용매를 제거한 후, 물(600mL)로 잔여물을 희석하고, 디클로로메탄(500mL)으로 3번 추출한다. 유기상을 합치고 물(100mL)로 2번 추출하며, 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하여 용매를 제거하여 담황색 고체 화합물 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일-디메틸포스포네이트을 얻고, 정제하지 않고 직접 다음의 반응 단계에 투입한다. 앞의 반응에서 얻은 정제되지 않는 화합물 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일-디메틸포스포네이트(35g, 0.14mol)가 용해되어 있는 테트라히드로푸란 용액(330mL)에 2-플루오로-5-포르밀벤조나이트릴(20.9g, 14mol)을 첨가하고, 시스템의 온도를 15℃로 낮추어 30분을 걸쳐 트리에틸아민(19.5mL, 0.14mol)을 천천히 적하한다. 상기 반응 시스템을 점차 실온으로 승온시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 물(250mL)로 잔여물을 반죽한 후 여과하여 흰색 고체 화합물 e: 2-플루오로-4-((3-옥소이소벤조푸란-1(3 수소)-일리데닐)메틸)벤조나이트릴(37.2g, 수율 96%)을 얻는다.
단계 6: 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산의 제조
화합물 e(37g, 0.14mol)가 용해되어 있는 물 용액(200mL)에 13N 수산화나트륨 용액(50mL)을 첨가하고, 90℃까지 승온시켜 1시간 교반한다. 상기 반응 시스템의 온도를 70℃로 낮춘 후 히드라진 수화물(100mL, 2mol)을 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 18시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 8N 염산을 사용하여 상기 시스템을 pH=4로 조절하고 여과하며, 여과 케이크는 순서대로 물(60mL)로 2번 세척하고 에틸에테르(50mL)로 3번 세척하며, 진공 건조시켜 흰색 고체 화합물 f: 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(30.1g, 수율 77%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=299.
단계 7: 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
화합물 f(50mg, 0.17mmol)가 용해되어 있는 디메틸포름아미드 용액(5mL)에 화합물 d(49mg, 0.24mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(77mg, 0.2mmol)와 트리에틸아민(70mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 농축하여 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10: 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물(1): 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(16mg, 수율 20%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=485. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 7.96-7.74 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.73 (br, 6H), 3.57(br, 2H).
실시예 2
화합물(2): 4-(4-플루오로-3-(4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00014
단계 1: 4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
화합물 b(1.47g, 5mmol)이 용해되어 있는 초산 용액(30mL)에 아세트산 무수물(0.56g, 5.5mmol)을 첨가하고, 환류할 때까지 승온하여 8시간 반응시킨 후 냉각하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 담황색 고체 화합물 g: 4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.73g, 수율 46%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=318.
단계 2: 2-메틸-5-(피페라진-1-일)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 g와 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 화합물 h: 2-메틸-5-(피페라진-1-일)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘(320mg, 수율 82%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=218.
단계 3: 4-(4-플루오로-3-(4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 h와 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(2): 4-(4-플루오로-3-(4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(26mg, 수율 32%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=498. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 7.96-7.75 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.72 (br, 4H), 3.56 (br, 4H), 2.63 (s, 3H).
실시예 3
화합물(3): 4-(4-플루오로-3-(4-(2-트리플루오로메틸)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00015
단계 1: 4-(2-트리플루오로메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
화합물 b(1.47g, 5mmol)가 용해되어 있는 트리플루오로아세트산 용액(30mL)에 트리플루오로아세트산 무수물(1.16g, 5.5mmol)을 첨가하고, 환류할 때까지 승온하여 8시간 반응시킨 후 냉각하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 담황색 고체 화합물 i: 4-(2-트리플루오로메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.69g, 수율 37%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=372.
단계 2: 5-(피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 i와 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 화합물 j: 5-(피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘(269mg, 수율 78%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=272.
단계 3: 4-(4-플루오로-3-(4-(2-트리플루오로메틸)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 j와 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(3): 4-(4-플루오로-3-(4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(38mg, 수율 41%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=552. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (br, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J=9.0Hz), 4.33 (s, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.63 (br, 2H), 3.46 (br, 4H).
실시예 4
화합물(4): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00016
단계 1: 4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
화합물 b(1.47g, 5mmol)가 용해되어 있는 오르토포름산트리메틸 용액(6g)에 p-톨루엔설폰산(86mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 환류할 때까지 승온하여 8시간 반응시킨 후 냉각하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 담황색 고체 화합물 k: 4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.73g, 수율 48%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=304.
단계 2: 5-(피페라진-1-일)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 k와 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 화합물 l: 5-(피페라진-1-일)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘(307mg, 수율 73%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=204.
단계 3: 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 1에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 l과 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(4): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(25mg, 수율 31%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=484. 1H NMR (300MHz, DMS0-d6): δ 12.61 (br, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.42 (br, 4H).
실시예 5
화합물(5): 4-(4-플루오로-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00017
단계 1: 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
화합물 b(1.47g, 5mmol)가 용해되어 있는 무수 테트라히드로푸란 용액(20mL)에 카르보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol)을 첨가하고, 환류할 때까지 승온하여 8시간 반응시킨 후 냉각하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=10 : 1)를 거쳐 담황색 고체 화합물 m: 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(1.24g, 수율 78%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=320.
단계 2: 5-(피페라진-1-일)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 수소)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 m과 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 화합물 n: 5-(피페라진-1-일)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3 수소)-케톤(331mg, 수율 79%)을 제조한다. MS (ESI)m/z: [M+H]+=220.
단계 3: 4-(4-플루오로-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 n과 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(5): 4-(4-플루오로-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(32mg, 수율 36%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=500. 1H NMR (300MHz, DMS0-d6): δ 12.58 (br, 1H), 10.97 (br, 1H), 10.39 (br, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.36 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.33 (s, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.40 (br, 2H), 3.26-3.21 (br, 4H).
실시예 6
화합물(6): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00018
단계 1: 4-(4-아미노-5-니트로기피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서 화합물 a를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 모노 t-부톡시카르보닐 보호 피페라진 화합물과 2-클로로-5-니트로-4-아미노피리딘을 친핵 치환 반응시켜 화합물 o: 4-(4-아미노-5-니트로기피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(1.1g, 수율 86%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=324.
단계 2: 4-(4,5-디아미노피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서 화합물 b를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 o의 촉매 수소화 반응에 의해 화합물 p: 4-(4,5-디아미노피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.9g, 수율 97%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=294.
단계 3: 4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 4의 단계 1에서 화합물 k를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 p와 카르보닐 디이미다졸을 고리화 반응시켜 화합물 q: 4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.6g, 수율 82%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=304.
단계 4: 6-(피페라진-1-일)-3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 q와 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 화합물 r: 6-(피페라진-1-일)-3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘(279mg, 수율 75%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=204.
단계 5: 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 r과 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(6): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(16mg, 수율 20%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=484. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.09 (s, 1H), 7.98-7.80 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.39 (br, 4H).
실시예 7
화합물(7): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00019
단계 1: 4-(5-아미노-6-니트로기피페리딘-3-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서 화합물 a를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 모노 t-부톡시카르보닐 보호 피페라진 화합물과 5-브롬-2-니트로-3-아미노피리딘을 친핵 치환 반응시켜 화합물 s: 4-(5-아미노-6-니트로기피페리딘-3-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.7g, 수율 82%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=324.
단계 2: 4-(5,6-디아미노피페리딘-3-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서 화합물 b를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 s의 촉매 수소화 반응에 의해 화합물 t: 4-(5,6-디아미노피페리딘-3-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.52g, 수율 91%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=294.
단계 3: 4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 4의 단계 1에서 화합물 k를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 t와 오르토포름산트리메틸을 고리화 반응시켜 화합물 u: 4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.36g, 수율 73%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=304.
단계 4: 6-(피페라진-1-일)-3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 u와 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 화합물 v: 6-(피페라진-1-일)-3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘(126mg, 수율 82%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=204.
단계 5: 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진 -1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 v와 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(7): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(16mg, 수율 22%)을 제조한다. MS (ESI): m/z 484 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 3H), 7.98-7.79 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.78 (br, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.03 (br, 2H).
실시예 8
화합물(8): 4-(3-(4-(7 수소-푸린-2-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00020
단계 1: 2-클로로-5-니트로-4-아미노피리미딘의 제조
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(500mg, 2.5mmol)이 용해되어 있는 테트라히드로푸란(10mL)에 탄산수소 나트륨(238mg, 2.8mmol)과 암모니아수(0.3mL)를 첨가하고, 55℃에서 2시간 반응시킨 후 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=100 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 w: 2-클로로-5-니트로-4-아미노피리미딘(0.47g, 수율 84%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=175.
단계 2: 4-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 1의 단계 1에서 화합물 a를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 모노 t-부톡시카르보닐 보호 피페라진 화합물과 화합물 w를 친핵 치환 반응시켜 화합물 x: 4-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.61g, 수율 87%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=325.
단계 3: 4-(4,5-디아미노피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 1의 단계 2에서 화합물 b를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 x의 촉매 수소화 반응에 의해 화합물 z: 4-(4,5-디아미노피페리딘-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.26g, 수율 76%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=295.
단계 4: 4-(7 수소-푸린-2-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트의 제조
실시예 4의 단계 1에서 화합물 k를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 y와 오르토포름산트리메틸을 고리화 반응시켜 화합물 z: 4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-t-부틸 카보네이트(0.36g, 수율 73%)를 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=305.
단계 5: 2-(피페라진-1-일)-7 수소-푸린의 제조
실시예 1의 단계 4에서 화합물 d를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 z와 트리플루오로아세트산을 보호기 제거 반응시켜 2-(피페라진-1-일)-7 수소-푸린 화합물(141mg, 수율 74%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=205.
단계 6: 4-(3-(4-(7 수소-푸린-2-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 a'와 화합물 f를 축합 반응시켜 화합물(8): 4-(3-(4-(7 수소-푸린-2-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(88mg, 수율 74%)을 제조한다. MS (ESI) m/z : 485 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 2H).
실시예 9
화합물(9): 4-(3-(4-(2-카르보닐-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00021
단계 1: 3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1 수소-인덴-2-일)벤조나이트릴의 제조
아이스 배스에서, 이소벤조푸란-1(3 수소)-케톤(51g, 0.38mol)과 트리시아노벤즈알데히드(52g, 0.39mol)가 용해되어 있는 프로피온산에틸 용액(200mL)에 40분을 걸쳐 25% 나트륨메톡시드가 용해된 메탄올 용액(320mL)을 천천히 첨가한다. 반응 시스템의 온도가 30℃보다 낮도록 유지하고, 상기 반응 시스템의 온도를 점차 실온으로 승온시키면서 환류할 때까지 1시간 가열하며, 계속하여 메탄올(100mL)을 첨가하고 환류상태에서 1 시간 교반한다. 상기 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거한 후 물(1L)로 잔여물을 희석하고 여과한다. 에틸에테르(200mL)로 여과 케이크를 3번 세척하고, 초산(110mL)으로 화합물을 산화시킨다. 여과하여 물(100mL)로 여과 케이크를 세척한 후 적색 고체 화합물 b': 3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1 수소-인덴-2-일)벤조나이트릴(69g, 수율 94%)을 얻는다.
단계 2: 3-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산의 제조
실시예 1의 단계 6에서 화합물 f를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 b'의 가수 분해반응에 의해 화합물 c': 3-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(28g, 수율 55%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 281 [M+l]+.
단계 3: 4-(3-(4-(2-카르보닐-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 c'과 화합물 n을 축합 반응시켜 화합물(9): 4-(3-(4-(2-카르보닐-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(37mg, 수율 46%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 482 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMS0-d6): δ 12.58 (br, 1H), 10.95 (br, 1H), 10.37 (br, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.97-7.80 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.34 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.35 (s, 2H), 3.69-3.47 (m, 4H), 3.24-3.14 (m, 4H).
실시예 10
화합물(10): 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00022
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 c'와 화합물 d를 축합 반응시켜 화합물(10): 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(41mg, 수율 52%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 467 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.93-7.71 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71 (br, 6H), 3.55 (br, 2H).
실시예 11
화합물(11): 4-(3-(4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00023
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 c'와 화합물 h를 축합 반응시켜 화합물(11): 4-(3-(4-(2-메틸-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤 (34mg, 수율 45%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 480 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.94-7.72 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.71 (br, 4H), 3.52 (br, 4H), 2.61 (s, 3H).
실시예 12
화합물(12): 4-(3-(4-(2-트리플루오로메틸)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00024
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 c'와 화합물 j를 축합 반응시켜 화합물(12): 4-(3-(4-(2-트리플루오로메틸)-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1 (디히드로)-케톤(36mg, 수율 42%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 534 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (br, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J=9.0Hz), 4.30 (s, 2H), 3.72 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.42 (br, 4H).
실시예 13
화합물(13): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00025
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 c'와 화합물 l을 축합 반응시켜 화합물(13): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(48mg, 수율 58%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 466 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (br, 1H), 12.50 (br, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.00 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.68-3.38 (m, 8H).
실시예 14
화합물(14): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00026
단계 1: 메틸 3-브롬-4-메톡시벤조산의 제조
메틸 4-메톡시벤조산(1.5g, 9mol)이 용해되어 있는 물 용액(10mL)에 실온에서 브롬산칼륨(251mg, 1.5mmol)과 액체 브롬(722mg, 4.5mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 시스템의 온도가 30℃보다 낮도록 유지하면서 2.5시간 교반한다. 상기 반응 시스템에 메틸 tert-부틸에테르(25mL)를 첨가하고, 추출한 후 포화 식염수로 유기상을 세척하며, 건조, 농축에 의한 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸=10 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 d': 메틸 3-브롬-4-메톡시벤조산(2.1g, 수율 95%)을 얻는다.
단계 2: 메틸 3-시아노-4-메톡시벤조산의 제조
화합물 d'(1.1g, 4.4mol)가 용해되어 있는 디메틸포름아미드 용액(10mL)에 시안화제일구리(1.2g, 13.22mmol)을 첨가한다. 140℃로 가열하고 6시간 교반한다. 상기 반응 시스템을 냉각시킨 후 초산에틸(25mL)을 첨가하고, 추출한 후 포화 식염수로 유기상을 세척하며, 건조, 농축에 의한 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸=10 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 e': 메틸 3-시아노-4-메톡시벤조산(662mg, 수율 79%)을 얻는다.
단계 3: 5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조나이트릴의 제조
화합물 e'(1g, 5.2mol)이 용해되어 있는 테트라히드로푸란 용액(25mL)에 수소화붕소리튬(0.45g, 20.7mmol)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 시스템을 건조하고 농축시키고, 획득한 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸=2 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 f': 5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조나이트릴(845mg, 수율 100%)을 얻는다.
단계 4: 5-포르밀-2-메톡시벤조나이트릴의 제조
화합물 f'(845mg, 5.2mol)이 용해되어 있는 디클로로메탄 용액(50mL)에 (1,1,1-트리아세틸)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독시-3(1 수소)-케톤(2.6g, 6.2 mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 교반한다. 상기 반응 시스템을 건조하고 농축하며, 획득한 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸=3 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 g': 5-포르밀-2-메톡시벤조나이트릴(845mg, 수율 100%)을 얻는다.
단계 5: 2-메톡시-5-((3-옥소이소벤조푸란-1(3 플루오로)-일리데닐)메틸)벤조나이트릴의 제조
실시예 1의 단계 5에서 화합물 e를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 g'와 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-디메틸포스포네이트를 반응시켜 화합물 h': 2-메톡시-5((3-옥소이소벤조푸란-1(3 수소)-일리데닐)메틸)벤조나이트릴(795mg, 수율 67%)을 제조한다.
단계 6: 2-메톡시-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산의 제조
실시예 1의 단계 6에서 화합물 f를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 h'의 가수 분해반응에 의해 화합물 i': 2-메톡시-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(318mg, 수율 63%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 311 [M+l]+.
단계 7: 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 1에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 i'와 화합물 l을 축합 반응시켜 화합물(14): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(77mg, 수율 49%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 496 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (br, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.80 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H).
실시예 15
화합물(15): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00027
단계 1: 메틸 3-브롬-4-트리플루오로메틸벤조산의 제조
3-브롬-4-트리플루오로메틸벤조산(4.1g, 15.4mol)이 용해되어 있는 메탄올 용액(30mL)에 실온에서 진한 황산(1mL)을 천천히 첨가한다. 반응을 60℃로 가열하여 6시간 교반하다. 실온으로 냉각하여 상기 반응 시스템에 초산에틸(25mL)을 첨가하고, 추출 한 후 포화 식염수로 유기상을 세척하며, 건조, 농축에 의한 잔여물은 속성 칼럼크로마토그래피(석유 에테르 : 초산에틸=10 : 1)를 거쳐 흰색 고체 화합물 j': 메틸 3-브롬-4-트리플루오로메틸벤조산(4.2g, 수율 96%)을 얻는다.
단계 2: 메틸 3-시아노-4-트리플루오로메틸벤조산의 제조
실시예 14의 단계 2에서 화합물 e'를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 j'의 시아노화 반응에 의해 화합물 k': 메틸 3-시아노-4-트리플루오로메틸벤조산(1.6g, 수율 64%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 230 [M+l]+.
단계 3: 5-(히드록시메틸)-2-트리플루오로메틸벤조나이트릴의 제조
실시예 14의 단계 3에서 화합물 f'를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 k'의 환원 반응에 의해 화합물 l': 5-(히드록시메틸)-2-트리플루오로메틸벤조나이트릴(1.2g, 수율 87%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 202 [M+l]+.
단계 4: 5-포르밀-2-트리플루오로메틸벤조나이트릴의 제조
실시예 14의 단계 4에서 화합물 g'를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 l'의 환원 반응에 의해 화합물 m': 5-포르밀-2-트리플루오로메틸벤조나이트릴(1.3g, 수율 96%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 200 [M+l]+.
단계 5: 2-트리플루오로메틸-5-((3-옥소이소벤조푸란-1(3 수소)-일리데닐)메틸)벤조나이트릴의 제조
실시예 1의 단계 5에서 화합물 e를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 m'와 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-디메틸포스포네이트를 반응시켜 화합물 n': 2-트리플루오로메틸-5-((3-옥소이소벤조푸란-1(3 수소)-일리데닐)메틸)벤조나이트릴(721mg, 수율 69%)을 제조한다.
단계 6: 2-트리플루오로메틸-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산의 제조
실시예 1의 단계 6에서 화합물 f를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 n'의 가수 분해반응에 의해 화합물 o': 2-트리플루오로메틸-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(678mg, 수율 86%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 349 [M+l]+.
단계 7: 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 제조
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 o'와 화합물 l을 축합 반응시켜 화합물(15): 4-(3-(4-(1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(65mg, 수율 53%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 534 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.23 (s, 1H), 7.96-7.80 (m, 4H), 7.73 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.42 (s, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H).
실시예 16
화합물(16): 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00028
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 o'와 화합물 d를 축합 반응시켜 화합물(16): 4-(3-(4-(1 수소-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(70mg, 수율 57%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 535 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=7.2Hz), 8.17 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.74 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.51 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=9.6Hz), 4.42 (s, 2H), 3.80-3.62 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H).
실시예 17
화합물(17): 4-(3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00029
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 o'와 화합물 n을 축합 반응시켜 화합물(17): 4-(3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(67mg, 수율 53%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 550 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.73 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.47 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 4.42 (s, 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 4H).
실시예 18
화합물(18): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00030
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 i'와 화합물 r을 축합 반응시켜 화합물(18): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(54mg, 수율 34%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 496 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.82 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (br, 5H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 4H).
실시예 19
화합물(19): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00031
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 o'와 화합물 r을 축합 반응시켜 화합물(19): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(46mg, 수율 46%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 534 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=8.0Hz), 8.17 (s, 1H), 7.95-7.72 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.48 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H).
실시예 20
화합물(20): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00032
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 o'와 화합물 v를 축합 반응시켜 화합물(20): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-트리플루오로메틸벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(37mg, 수율 41%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 534 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95-7.73 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 4H), 2.98 (m, 2H).
실시예 21
화합물(21): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 제조하는데, 그 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112017106514773-pct00033
실시예 1의 단계 7에서 화합물(1)을 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하고, 화합물 i'와 화합물 v를 축합 반응시켜 화합물(21): 4-(3-(4-(3 수소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(66mg, 수율 42%)을 제조한다. MS (ESI) m/z: 496 [M+l]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.76 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.93 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (br, 2H), 3.23-3.13 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 2H).
생물학적 평가
예 1: PARP 효소 활성 측정 실험
실험 원리:
핵단백질의 폴리 ADP 리보실화는 DNA 손상 반응시의 번역 후에 발생된다. PARP는 폴리(ADP-리보오스) 폴리메라아제로서, NAD이 존재할 경우 폴리(ADP-리보오스)가 인접하는 핵단백질에 연결되도록 촉진하여 염기 절제 복구 통로를 경유하는 DNA복구 메커니즘을 유발한다. Trevigen사에서 생산한 HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit에 의해 이러한 비오틴으로 표지한 ADP-리보오스와 히스톤의 결합 레벨을 측정할 수 있다.
시약과 소모재
1. HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated Strip Wells, 미국 Trevigen, 모델: 4676-096-K.
2. 플레이트 리더, 미국 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Reader.
용액과 완충액
1. 세척액: 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액.
2. 20X PARP 완충액: 탈이온수로 20X PARP 완충액을 20배 희석하여 1X 완충액을 얻으며, 이 완충액을 사용하여 PARP 효소, PARP Cocktail과 피시험 화합물을 희석하고 재조합한다.
3. 10X PARP Cocktail: 10X PARP Cocktail 2.5μl/well, 10X 활성화 DNA 2.5μl/well, 1X PARP 완충액 20μl/well에 의해 1X PARP Cocktail을 제조한다.
4. PARP Enzyme: 사용하기 전에만 1X PARP 완충액을 사용하여 재조합 효소를 희석하며, 희석한 효소 용액은 가능한 한 빨리 사용해야 하고 남은 것은 버려야 한다.
5. Strep-HRP: 사용사기 전에만 1X Strep 희석액으로 Strep-HRP를 500배 희석하여 1X 용액을 얻는다.
6. 화학발광기질: 사용하기 전에만 동일한 체적의 PeroxyGlow A와 B 용액을 균일하게 혼합하여 겨자무과산화효소의 기질을 얻는다.
실험방법
화합물의 제조
1. DMSO를 사용하여 각 피시험 화합물의 모액 10mM을 10μM, 1μM로 희석한다.
2. 실험 시작하기 전에만 1X PARP 완충액으로 DMSO에 용해된 각 화합물의 기울기 농도 용액을 20배 희석하여 5X의 화합물 용액을 획득함으로써 검출을 진행할 수 있고, 양성 대조(POSITIVE) 웰과 음성 대조(NEGATIVE) 웰은 1X PARP 완충액(DMSO 함유량은 5%)인데, 대조 화합물로서 AZD2281(Olaparib, 아스트라 제네카 제약회사)을 사용한다.
조작 단계
1. 각 웰에 1X PARP 완충액 50μl를 첨가하여 히스톤을 적시고, 실온에서 웰 플레이트를 30분간 부화한 후 웰 내의 1X PARP 완충액을 흡인하며, 티슈에서 잔여액을 깨끗이 털어낸다.
2. 화합물(1) 내지 (21) 및 대조 화합물 AZD2281에 따라, 희석한 5X 화합물 용액을 10μl씩 대응하는 웰에 각각 첨가하고, 양성 대조(POSITIVE) 웰과 음성 대조(NEGATIVE) 웰은 1X PARP 완충액(DMSO 함유량은 5%)이다.
3. 1X PARP 완충액으로 PARP 효소를 각 15μl 용액에 0.5Unit이 함유하도록 희석한 후, 음성 대조 웰을 제외한 다른 웰에 15μl의 효소 용액을 첨가하고, 음성 대조 웰에는 1X PARP 완충액만 첨가하여 실온에서 웰 플레이트를 10분간 부화한다.
4. 계속하여 25μl의 1X PARP Cocktail을 각 웰에 첨가한다.
5. 27℃에서 웰 플레이트를 60분간 부화한다.
6. 부화가 종료된 후, 웰 내의 반응액을 흡인하고, 티슈에서 잔여액을 깨끗이 털어낸다. 이어서, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액으로 웰 플레이트를 4번 섹척하는데, 각 웰은 매번 200μl을 사용하고, 티슈에서 잔여액을 깨끗이 털어낸다.
7. 이어서, 각 웰에 희석된 1X Strep-HRP 용액을 첨가한 후, 27℃에서 웰 플레이트를 60분간 부화한다.
8. 부화가 종료된 후, 웰 내의 반응액을 흡인하고, 티슈에서 잔여액을 깨끗이 털어내다. 이어서, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액으로 웰 플레이트를 4번 세척하는데, 각 웰은 매번 200μl를 사용하고, 티슈에서 잔여액을 깨끗이 털어낸다.
9. 웰 플레이트의 세척이 종료된 후, 동일한 체적의 PeroxyGlow A와 B 용액을 균일하게 혼합하고, 각 웰에 100μl를 첨가한 후 바로 플레이트 리더에 넣어 화학발광신호를 기록한다.
데이터 처리
각 웰의 수치는 억제율로 전환해야 한다. 화합물의 억제율은 다음과 같은 공식에 의해 계산할 수 있다.
Figure 112017106514773-pct00034
주: 양성 대조 웰 수치는 positive 웰 수치로서 100% 효소 활성을 의미하고, 음성 대조 웰 수치는 negative 웰 수치로서 효소 0%를 의미하며, 활성 X는 각 샘플의 각 농도의 수치이다.
실시예의 화합물의 번호 IC50(PARP)/nM
(1) 2
(2) 9
(3) 6
(4) 1
(5) 1
(6) 3
(7) 8
(8) 11
(9) 2
(10) 5
(11) 17
(12) 10
(13) 1
(14) 4
(15) 2
(16) 7
(17) 6
(18) 13
(19) 8
(20) 2
(21) 15
대조 화합물 AZD2281 8
표 1 PARP-1 효소에 대한 화합물의 억제 활성
결론: 본 발명의 바람직한 화합물은 PARP-1 효소의 증식에 대해 현저한 억제 활성을 가지고 있다.
예 2: 세포 증식 억제에 대한 측정 실험
이하의 실험은 삼중 음성 유선암 세포주 MDA-MB-436 세포의 증식을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성을 체외에서 측정하기 위한 것이다.
시약과 소모재
1. HD Biosciences 생물과학기술(상하이)주식회사에서 제공한 하나의 종양세포, MDA-MB-436, 이들은 모두 마이코플라즈마 검출을 통과하였다.
2. L15 배양액, 미국 Invitrogen, 모델: 11415-064.
3. 신생송아지혈청, 미국 Hyclone, 모델: CH30160.03.
4. 페니실린-스트렙토마이신 액체, 미국 Invitrogen, 모델: 15140-122.
5. DMSO, 미국 Sigma, 모델 D4540.
6. 96웰 세포 배양 플레이트, 미국 Corning, 모델: 3610.
7. CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, 미국 Promega, 모델: G7571.
8. 플레이트 리더, 미국 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Reader.
세포 배양액
1. L15 완전 세포배양액: 10% 신생송아지혈청, 100U 페니실린과 100μg/ml 스트렙토마이신을 함유하는 L15 배양액.
실험방법
화합물의 제조
1. DMSO를 사용하여 각 측정 대기 화합물을 60mM 모액으로 제조하고, 분할 포장하여 -80°의 냉장고에 보관한다. DMSO를 사용하여 측정 대기 화합물의 모액을 각 구배 농도 용액으로 희석하는데, 이러한 농도는 6mM, 2mM, 0.6mM, 0.2mM, 60μM, 20μM을 포함한다.
2. 실험을 시작하기 전에만 제조된 측정 대기 화합물의 구배 농도 용액을 무균조건하에서 완전 세포배양액으로 100배 희석하며, 이때 측정 대기중의 화합물의 구배 농도는 60μM, 20μM, 6μM, 2μM, 0.6μM, 0.2μM을 포함하는데, 이것은 2ㅧ화합물 용액으로서 세포를 처리할 수 있다.
3. DMSO를 사용하여 상기 화합물 (1) 내지 (21) 및 대조 화합물 AZD2281의 모액을 각 구배 농도 용액으로 희석하는데, 이러한 농도는 20μM, 2μM, 0.2μM, 0.02μM, 0.002μM, 0.0002μM을 포함한다. 실험을 시작하기 전에 제조된 측정 대기 화합물의 구배 농도 용액을 무균조건하에서 완전 세포배양액으로 100배 희석하고, 이 때 양성 화합물의 구배 농도는 200nM, 20nM, 2nM, 0.2nM, 0.02nM, 0.002nM을 포함하는데, 이것은 2 x 화합물 용액으로서 세포를 처리할 수 있다.
조작 단계
1. 화합물을 처리하는 전날에 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 접종한다. 접종 밀도는 8000 세포/50μl/웰이다.
2. 다음 날, 제조된 2ㅧ화합물 용액을 화합물 배열도에 따라 세포 배양 플레이트에 첨가하는데, 각 웰에 50μl을 첨가한다.
3. 세포판을 가볍게 발진시키고, 이를 37℃의 인큐베이터에 넣어 계속 120시간 배양한다.
4. 부화가 종료된 후, CellTiter Glo 시약 설명서의 요구에 따라 세포판에 제조된 시약을 첨가하고 충분히 혼합한 후 광선을 피하여 실온에서 10분간 부화시킨다.
5. 세포판을 플레이트 리더에 넣어 분석하고, 화학발광을 설정, 판독하여 데이터를 기록한다.
데이터 처리
각 웰의 수치는 세포 생존율로 전환해야 한다. 세포 생존율은 다음과 같은 공식에 의해 계산할 수 있다.
Figure 112017106514773-pct00035
처리 후의 데이터에 대해 GraphPad Prism 5 분석 소프트웨어를 통해 비선형 회귀 분석을 하여 용량반응곡선을 획득하고, MDA-MB-436 세포에 대한 측정 대기 화합물의 반수 치사량(ED50)을 계산한다.
실시예의 화합물의 번호 ED50(MDA-MB-436)/μM
(1) >25
(2) >25
(3) >25
(4) 0.7
(5) >25
(6) 18
(7) >25
(8) 1.4
(9) >25
(10) >25
(11) >25
(12) >25
(13) 0.7
(14) 6.8
(15) 23
(16) >25
(17) >25
(18) >25
(19) >25
(20) >25
(21) >25
대조 화합물 AZD2281 >25
표 2 MDA-MB-436 세포 증식에 대한 화합물의 억제 활성
결론: 본 발명의 바람직한 일부 화합물은 MDA-MB-436 세포 증식에 대해 현저한 억제 활성을 가지고 있다.
예 3: 마우스에 대한 본 발명의 화합물의 종양 억제 실험
이하의 실험은 본 발명의 화합물을 단독 사용할 경우, 사람 유선암 세포주 MDA-MB-436의 이식종양, 사람 유선암 세포주 MX-1의 이식종양 또는 사람 췌장암 세포주 CAPAN-1의 이식종양에 대한 치료 효과를 체내에서 평가하고 비교하기 위한 것이다.
피검 화합물
실시예의 화합물(4)
실험 동물
BALB/cA-nude 누드 마우스, 6-7주령, ♀, 상하이 SLAC 실험동물유한회사에서 구입함. 합격증 번호: SCXK (호)2012-0002. 사육 환경: SPF급.
실험단계
누드 마우스 피하에 사람 유선암 MDA-MB-436 세포, 사람 유선암 MX-1 또는 사람 췌장암 CAPAN-1을 접종하고, 종양이 100-200mm3로 성장된 후 동물을 랜덤으로 조를 나눈다(D0). 약물 투여량과 투여 방안은 표 1을 참조한다. 종양 체적을 1주에 2-3번 측정하고, 마우스의 무게를 칭량하여 데이터를 기록한다. 종양 체적(V)의 계산 공식은 다음과 같다.
V=1/2 x a x b2
그 중, a, b는 각각 길이, 폭을 나타낸다.
T/C(%)=(T-T0)/(C-C0) x 100
그 중, T, C는 실험 종료시의 종양 체적이고, T0, C0은 실험 시작할 때의 종양 체적이다.
화합물 투여 경로 약물 투여량 투여 빈도 투여 일수 종양 억제율
화합물(4) 경구 30mg/kg 1일 1회 연속 14일 191%
AZD2281 경구 30mg/kg 1일 1회 연속 14일 83%
표 3 화합물의 누드 마우스의 사람 유선암 MDA-MB-436 이식종양 모델에서의 약물 투여량, 투여 방안과 종양 억제 치료 효과의 결과
결론: 본 발명의 바람직한 일부 화합물을 단독 투여시 사람 유선암 MDA-MB-436의 이식종양 모델에 대해 현저한 항암 활성이 있다.
화합물 투여 경로 약물 투여량 투여 빈도 투여 일수 종양 억제율
화합물(4) 경구 50mg/kg 1일 1회 연속 21일 193%
AZD2281 경구 50mg/kg 1일 1회 연속 21일 13%
표 4 화합물의 누드 마우스의 사람 유선암 MX-1 이식종양의 모델에서의 약물 투여량, 투여 방안과 종약 억제 치료 효과의 결과
결론: 본 발명의 바람직한 일부 화합물을 단독 투여시 사람 유선암 MX-1의 이식종양 모델에 대해 현저한 항암 활성이 있다.
화합물 투여 경로 약물 투여량 투여 빈도 투여 일수 종양 억제율
화합물(4) 경구 50mg/kg 1일 1회 연속 21일 128%
AZD2281 경구 50mg/kg 1일 1회 연속 21일 57%
표 5 화합물의 누드 마우스의 사람 췌장암 CAPAN-1 이식종양 모델에서의 약물 투여량, 투여 방안과 종양 억제 치료 효과의 결과
결론: 본 발명의 바람직한 일부 화합물을 단독 투여시 사람 췌장암 CAPAN-1의 이식종양 모델에 대해 현저한 항암 활성이 있다.

Claims (26)

  1. 일반식 I으로 표시하는 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021007744649-pct00036

    일반식 I에서
    R은 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 할로게노알킬기이며,
    X, Y, Z 중 하나는 질소이고 나머지가 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 중 하나는 탄화수소이고 나머지가 질소이며,
    M은 질소 또는 CR1이며,
    R1은 수소, 산소, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 할로게노알킬기임.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 수소, 할로겐, C1-C3 알콕시기 또는 C1-C3 할로게노알킬기인 일반식 I으로 표시하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 수소, 불소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 일반식 I으로 표시하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 질소이고 Y와 Z가 탄화수소, Z는 질소이고 X와 Y가 탄화수소, Y는 질소이고 X와 Z가 탄화수소이거나 또는 X와 Z는 질소이고 Y가 탄화수소인 일반식 I으로 표시하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 산소, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 할로게노알킬기인 일반식 I으로 표시하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 산소, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 할로게노알킬기인 일반식 I으로 표시하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 산소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 일반식 I으로 표시하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    다음과 같은 화합물 1 ~ 21 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되는 일반식 I으로 표시하는 화합물.
    Figure 112019049121179-pct00037

    Figure 112019049121179-pct00038

    Figure 112019049121179-pct00039
    .
  9. 반응식이
    Figure 112019049121179-pct00040
    이며,
    R, X, Y, Z, M의 정의는 제1항과 같고, R2는 히드록시, 할로겐 또는 디이미다졸-1-일이며, 구체적인 단계가 중간체 V와 프탈라진계 카복실산 유도체 VI가 축합 반응되어 일반식 I으로 표시하는 화합물을 생성하는 것인 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 프탈라진계 카복실산 유도체 VI가 나타내는 화합물은
    Figure 112017106514773-pct00041
    인
    일반식 I으로 표시하는 화합물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 축합 반응에 사용되는 축합제는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트에서 선택되는 일반식 I으로 표시하는 화합물의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식 I으로 표시하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 물질 및/또는 부형제를 포함하는, 패혈성 쇼크, 허혈성 손상, 신경독성, 출혈성 쇼크, 염증성 질환, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 당뇨병 또는 암을 치료하기 위한 약물 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    정제, 캡슐제, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산 가능한 분제, 과립제, 알약, 유제, 시럽제, 크림제, 좌약 또는 주사제로 제조되는 약물 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 일반식 I으로 표시하는 화합물은 유리형태로 존재하는 약물 조성물.
  18. 삭제
  19. 제15항에 있어서,
    상기 암은 상동 재조합 의존성의 DNA 이중가닥 절단 복구경로가 결손된 것인 약물 조성물.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 암은 정상세포에 비해 상동 재조합(HR) 의존성의 DNA 이중가닥 절단에 대한 복구 능력에 의해 감소되거나 또는 상실되는 하나 또는 복수의 암세포를 포함하는 약물 조성물.
  21. 제15항에 있어서,
    상기 암은 BRCA1 또는 BRCA2 결손, 돌연변이 표현형을 가지고 있는 암인 약물 조성물.
  22. 제15항에 있어서,
    상기 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2의 결손, 돌연변이에 의한 암인 약물 조성물.
  23. 제15항에 있어서,
    상기 암은 유선암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 결장암 또는 간암인 약물 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190088464A (ko) * 2016-10-14 2019-07-26 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108250196B (zh) * 2016-12-29 2022-12-30 上海汇伦医药股份有限公司 (哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法
CN112142726B (zh) * 2019-06-27 2024-01-09 上海汇伦医药股份有限公司 一种抗肿瘤药物盐酸盐水合物晶型
WO2024032529A1 (zh) * 2022-08-12 2024-02-15 上海汇伦医药股份有限公司 一种蛋白降解剂及其制备方法和其在药学上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003940A (zh) * 2014-06-16 2014-08-27 华东理工大学 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100400518C (zh) * 2000-10-30 2008-07-09 库多斯药物有限公司 2,3-二氮杂萘酮衍生物
EA009469B1 (ru) * 2003-03-12 2007-12-28 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
MX2007002318A (es) * 2004-08-26 2007-04-17 Kudos Pharm Ltd Derivados de ftalazinona substituidos con 4-heteroarilmetilo.
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
BRPI0722070A2 (pt) * 2006-12-28 2014-04-08 Abbott Lab Inibidores de poli(adp-ribose)polimerase
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
CN102898378A (zh) * 2012-11-16 2013-01-30 江苏先声药业有限公司 一类酞嗪酮衍生物及其应用
CN104140426B (zh) * 2013-05-07 2017-02-01 上海汇伦生命科技有限公司 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003940A (zh) * 2014-06-16 2014-08-27 华东理工大学 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 1246554-37-9 (2010.10.19.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 1516685-98-5 (2014.01.11.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 1522851-03-1 (2014.01.18.)*

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190088464A (ko) * 2016-10-14 2019-07-26 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염
KR102456432B1 (ko) * 2016-10-14 2022-10-20 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염

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