JP6610975B2 - 複素環イミダゾール類化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途 - Google Patents
複素環イミダゾール類化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途Info
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Description
行わず細胞損傷を避けるように保護することを目的とする。腫瘍細胞は、細胞周期調節部位信号の欠損を示すとともに、高い増殖率を有することが多い。したがって、腫瘍細胞に所定のDNA修復機構が存在し、増殖調節に関連する染色体異常に迅速に応答しこれを修復
することにより、その自身がいくつかの治療薬の細胞毒性作用を免れて生き続けることができることを推定できる。
復機構に対抗して、目的の腫瘍細胞に対する殺傷効果を確保することができる。しかし、腫瘍細胞は、そのDNA損傷修復機構を強化することにより、治療に対して耐性作用を生じ
、致命的なDNA損傷から生きることができる。生じた耐性を克服するために、通常、治療
薬の使用量を増加する、又は放射強度を高める必要があるが、これにより、病巣近傍の正常組織に悪影響を与えることにより、治療過程では深刻な不良反応が伴い、さらに治療のリスクが増大してしまう。同時に、絶えず高まった耐性により、治療効果を低下させてしまう。したがって、DNA損傷信号修復機構を調節することにより、腫瘍細胞特異的にDNA損傷薬剤の細胞毒性の向上を実現することができることを推定できる。
このようなポリアデノシン二リン酸-リボース化作用は、目的のタンパク質の触媒活性及
びタンパク質間の相互作用を調節するとともに、DNA修復、細胞死を含む、数多くの基本
的な生物過程を制御することができる。ゲノムの安定性もそれに関連する。
ー及びシグナルタンパク質として、PARP-1は、DNA損傷部位を迅速に検出してそれに直接
に結合し、その後、DNA修復に必要な複数種のタンパク質を誘導して集め、さらにDNA損傷を修復させることができる。細胞中のPARP-1が不足である場合、PARP-2は、PARP-1の代わりに、DNA損傷の修復を実現することができる。研究によると、正常細胞に比べて、PARPsタンパク質の固形腫瘍における発現が普遍的に強化されることを示す。また、DNA修復関
連遺伝子(例えば、BRCA-1又はBRCA-2)が欠失した腫瘍(例えば、乳腺腫瘍や卵巣癌)について、PARP-1阻害剤に対して極端な敏感性を示し、これは、PARP阻害剤の単剤としての、このような三種陰性乳癌と呼ばれる疾患の治療上の潜在的用途を示す。同時に、DNA損
傷修復機構は、腫瘍細胞が化学療法薬及び電離放射線治療に対応して耐性作用を生じる主な機構であるので、PARP-1は、新たな癌治療方法を探求する有効なターゲットの一つと見なされている。
ンプレートとし、その類似物を開発したものである。これらの阻害剤は、NADの競合的阻
害剤として、NADとPARPの触媒部位を競り、さらにポリ(ADP-リボース)鎖の合成を妨げ
る。ポリ(ADP-リボース化)修飾のないPARPは、DNA損傷部位から解離することができず
、修復に関与する他のタンパク質は、損傷部位に進入できず、さらに修復過程を実行できなくなる。したがって、細胞毒性薬又は放射の作用下で、PARP阻害剤の存在によりDNAが
損傷した腫瘍細胞は最終的に死亡した。
に関し、このような構造を有する化合物が優れた効果及び作用を示すことを見出した。
はその薬学的に許容できる塩を提供することにある。
きる塩を調製するための中間体の調製方法を提供することにある。
の誘導体の調製のための使用を提供することにある。
Rは水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ基又はC1〜C6ハロアルキル基であり、
X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りはCHであり、又はX、Y、Zのうちの1つはCHであって、残りは窒素であり、
Mは窒素又はCR1であり、
R1は水素、酸素、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6ハロアルキル基である。)
さらに好ましくは、本発明により提供される一般式(I)で表される構造の化合物において、
Rは水素、フッ素、メトキシ基又はトリフルオロメチル基であり、
X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りはCHであり、又はX、Y、Zのうちの1つはCHであって、残りは窒素であり、
Mは窒素又はCR1であり、
R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
ルオロメチル基である、一般式(I)で表される化合物である。
異性体、メソ体、ラセミ体及びそれらの混合物の形である。
前記一般式(I)で表される化合物は、薬学的に許容できる誘導体である。
在してもよい。本発明の第2の側面である一般式(I)で表される化合物の調製方法は、反応式が
(ただし、R、X、Y、Z及びMの定義は前記のとおりであり、R2はヒドロキシ基、ハロゲ
ン、イミダゾール-1-イルである)であり、具体的な工程として、
ハロゲン化物とを求核置換反応させて、中間体(II)を得る。
工程2):中間体(II)を接触水素化しニトロ基を還元して、中間体(III)を得る。
工程3):中間体(III)と、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート、カルボニルジイミダゾール又はアジド化合物とを環化反応させることにより、中間体(IV)を得る。
工程4):中間体(IV)をアミノ基の保護基を除去して、中間体(V)を得る。
Mは窒素又はCR1である。
R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である。)
〜C6ハロアルキル基である、一般式(I)で表される化合物である。
〜C3ハロアルキル基である、一般式(I)で表される化合物である。
ロメチル基である、一般式(I)で表される化合物である。
塩、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフ
ェート、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
から選ばれるものである。
ロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリノン、アセトンから選ばれるものである。
加える。
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンから選ばれるものである。
X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りはCHであり、又はX、Y、Zのうちの1つはCHであって、残りは窒素であり、
Mは窒素又はCR1であり、
R1は水素、酸素、アルキル基、アルコキシ基又はハロアルキル基である。)
〜C6ハロアルキル基である。
〜C3ハロアルキル基である。
ロメチル基である。
程により調製されたものである。
ロゲン化物とを求核置換反応させて、中間体(II)を得る。
工程2):中間体(II)を接触水素化しニトロ基を還元して、中間体(III)を得る。
工程3):中間体(III)と、亜硝酸ナトリウム、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート又はアジド化合物とを環化反応させることにより、中間体(IV)を得る。
工程4):中間体(IV)をアミノ基の保護基を除去して、中間体(V)を得る。
学的に許容できる塩の調製のための使用である。
及び/又は希釈剤を含む。
る。
た疾患を治療するための薬物の調製への使用である。
、前記疾患とPARP活性との関係の研究状況が提供されている。
使用である。
射線療法用薬物の調製への使用である。
別化治療用薬物の調製への使用である。
。
切断修復の能力が低減又は喪失された1種以上の癌細胞を含む。
。
ボでの触媒過程は、主にNAD依存的poly(ADP-ribose)過程であり、その基質として、主
にPARPを含むいくつかのヌクレオプロテインであり、histoneはその1種である。本発明は、PARPの、NAD作用下で96ウェルプレートに囲まれたHistoneに対するpoly(ADP-ribose)程度を測定することにより、PARP活性を測定し、それ相応にPARP阻害剤が作用した後のPARP活性を測定し、このような化合物のPARP活性に対する抑制程度を評価する。
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基及びt-ブチル基を含むが、これらに限られない。
置換された化合物を指す。
有し、1〜6個の炭素原子を含有する飽和の1価の炭化水素基を指す。メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基を含むが、これらに限られない。
また、術語「ジアステレオ異性体」とは、分子が2つ以上のキラル中心を有し、分子間
では非鏡像関係にある立体異性体を指す。
また、術語「互変異性体」とは、ある有機化合物の構造が2種の官能基異性体間でバラ
ンスが取られて互いに変換される現象を指し、対応する異性体は互変異性体となっている。
また、術語「ラセミ体」とは、旋光性を有するキラル分子とそのエナンチオ体との等モル混合物を指す。
薬学的に許容できる担体とを混合したものである。医薬組成物は、動物に薬を投与する過程を促進することを目的とする。
にとって自明であり、いずれも本発明に含まれるとされていることを特に指摘しておく。本発明の方法及び使用は、既に好ましい実施例により記述されており、本分野の技術者は、明らかに、本発明の内容、精神と範囲内から逸脱することなく本文で述べる方法と使用を変動又は適宜変更し組み合わせることにより、本発明の技術を実現し使用することができる。
化合物の構造式は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び質量分析(MS)により確定される。NMR変位(δ)は、10-6(ppm)の単位とする。測定用溶剤は、重メタノール、重ジメチルスルホキシド、重クロロホルムであり、内部標準はテトラメチルシランである。
いる。
化合物(1):4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
化合物のモノt-ブチルオキシカルボニル基で保護されたピペラジン(1.86g、10mmol)
が溶解されたジメチルホルムアミド(10mL)に、6-クロロ-3-ニトロ-2-アミノピリジン(1.91g、11mmol)とジイソプロピルエチルアミン(1.55g、12mmol)とを加え、室温で8時
間反応させた後溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
分離して(ジクロロメタン:メタノール=50:1)、白色固体化合物a:4-(6-アミノ-5-ニトロピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(2.72g、収率84%)を得た
。MS(ESI)m/z:[M+H]+=324。
10%パラジウム炭素(259mg)を、化合物a(2.59g、8mmol)が溶解されたメタノール(20mL)溶液に加え、常温で7時間水素化し、濾過し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、黄色固体化合物b:4-(5,6-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(2.25g、収率93%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=294。
化合物b(1.76g、6mmol)が溶解された酢酸溶液(30mL)に亜硝酸ナトリウム(0.42g、6mmol)を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体化合物c:4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(1.64g、収率90%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=305。
化合物c(1.52g、5mmol)が溶解されたジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢
酸(2.28g、20mmol)を加え、室温で8時間反応させた後溶剤を減圧除去し、残留物をジクロロメタン(20mL)により溶解し、pH=8となるまで炭酸水素ナトリウムを加え、溶剤を
濃縮除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体化合物d:5-(ピペラジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピペリジン(0.87g、収率86%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=205
。
トリルの調製
氷浴下で、ナトリウムメトキシド(61.8g、1.14mol)が溶解された無水メタノール溶液(1L)に亜リン酸ジメチル(97mL、1.06mol)をゆっくり加えた。反応系温度を5℃以下に保持し、20分間以内で2-カルボキシベンズアルデヒド(135g、0.9mol)をゆっくり滴下した。前記反応系を徐々に室温まで昇温し、半時間以内でメチルスルホン酸(81.6mL、1.26mol)を徐々に滴下した。溶剤を減圧除去した後、残留物を水(600mL)で希釈し、ジクロロメタン(500mL)にて三回抽出した。有機相を合わせ、水(100mL)により二回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧除去して淡黄色の固体化合物3-オキソ-1,3-ジヒドロベンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチルを得、精製せずに
次の反応に直接投入した。前の反応で精製されていない化合物3-オキソ-1,3-ジヒドロベ
ンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチル(35g、0.14mol)が溶解されたテトラヒドロフラン溶液(330mL)に2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル(20.9g、0.14mol)を加え、反応系温度を15℃まで下げ、30分間以内でトリエチルアミン(19.5mL、0.14mol)をゆっ
くり滴下した。前記反応系を徐々に室温まで昇温し、溶剤を減圧除去し、残留物を水(250mL)により叩解し、濾過して白色固体化合物e:2-フルオロ-4-((3-オキソイソベンゾフ
ラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニトリル(37.2g、収率96%)を得た。
化合物e(37g、0.14mol)が溶解された水溶液(200mL)に13N水酸化ナトリウム溶液(5
0mL)を加え、90℃まで昇温し1時間攪拌した。前記反応系温度を70℃まで下げた後水和ヒドラジン(100mL、2mol)を加え、当該温度のまま18時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、8Nの塩酸により前記反応系をpH=4となるまで調節し、濾過し、ケーキを順に水(60mL)により二回、エチルエーテル(50mL)により三回洗浄し、真空乾燥して白色固体化
合物f:2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(30.1g、収率77%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=299。
化合物f(50mg、0.17mmol)が溶解されたジメチルホルムアミド溶液(5mL)に化合物d
(49mg、0.24mmol)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキ
サフルオロホスフェート(77mg、0.2mmol)及びトリエチルアミン(70mg、0.7mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。溶剤を濃縮除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、白色固体化合物(1):4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フ
ルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(16mg、収率20%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=485。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.24-8.12(m,2H),7.96-7.74(m,1H),7.89-7.81(m,3H),7.43-7.38(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.05-6.99(m,1H),4.32(s,2H),3.73(br,6H),3.57(br,2H)。
化合物(2):4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
化合物b(1.47g、5mmol)が溶解された酢酸溶液(30mL)に酢酸無水物(0.56g、5.5mmol)を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体化合物g:4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.73g、収率46%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=318。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物gとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物h:2-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(320mg、収率82%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=218。
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物hと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物(2):4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-
オン(26mg、収率32%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=498。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.23-8.12(m,2H),7.96-7.75(m,1H),7.89-7.80(m,3H),7.44-7.38(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.06-6.98(m,1H),4.33(s,2H),3.72(br,4H),3.56(br,4H),2.63(s,3H)。
化合物(3):4-(4-フルオロ-3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
化合物b(1.47g、5mmol)が溶解されたトリフルオロ酢酸溶液(30mL)にトリフルオロ
酢酸無水物(1.16g、5.5mmol)を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し
、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体化合物i:4-(2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.69g、収率37%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=372。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物iとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物j:5-(ピペラジン-1-イル)-2-トリフ
ルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(269mg、収率78%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=272。
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物jと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物(3):4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-
オン(38mg、収率41%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=552。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.59(br,1H),8.25(d,1H,J=8.1Hz),7.98-7.89(m,3H),7.87-7.80(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,1H),6.92(d,1H,J=9.0Hz),4.33(s,2H),3.73(br,2H),3.63(br,2H),3.46(br,4H)。
化合物(4):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニ
ル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
の調製
化合物b(1.47g、5mmol)が溶解されたトリメチルオルトホルメート溶液(6g)にp-ト
ルエンスルホン酸(86mg、0.5mmol)を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体化合物k:4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.73g、収率48%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=304。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物kとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物l:5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(307mg、収率73%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=204。
フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物lと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物(4):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
ン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(25mg、収率31%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=484。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.61(br,1H),8.27-8.24(m,1H),8.16(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.93-7.82(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.28-7.22(m,1H),6.83-6.80(m,1H),4.34(s,2H),3.73(br,2H),3.58(br,2H),3.42(br,4H)
。
化合物(5):4-(4-フルオロ-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
化合物b(1.47g、5mmol)が溶解された無水テトラヒドロフラン溶液(20mL)にカルボ
ニルジイミダゾール(1.62g、10mmol)を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体化合物m:4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(1.24g、収率78%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=320。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物mとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物n:5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(331mg、収率79%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=220。
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物nと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物(5):4-(4-フルオロ-3-(4-(2-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(32mg、収率36%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=500。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.58(br,1H),10.97(br,1H),10.39(br,1H),8.28-8.26(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.92-7.81(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.11(d,1H,J=8.4Hz),6.36(d,1H,J=8.4Hz),4.33(s,2H),3.73(br,2H),3.40(br,2H),3.26-3.21(br,4H)。
化合物(6):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニ
ル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
実施例1の工程1における化合物aの調製方法に類似する方法により、化合物のモノt-ブ
チルオキシカルボニル基で保護されたピペラジンと2-クロロ-5-ニトロ-4-アミノピリジンとを求核置換反応させることにより、化合物o:4-(4-アミノ-5-ニトロピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(1.1g、収率86%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=324。
製
実施例1の工程2における化合物bの調製方法に類似する方法により、化合物oを接触水素化反応させることにより、化合物p:4-(4,5-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.9g、収率97%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=294。
の調製
実施例4の工程1における化合物kの調製方法に類似する方法により、化合物pとトリメチルオルトホルメートとを環化反応させることにより、化合物q:4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.6g、収率82%)を得た。MS(ESI
)m/z:[M+H]+=304。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物qとトリフル
オロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物r:6-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(279mg、収率75%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=204。
フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物rと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物(6):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジ
ン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(16mg、収率20%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=484。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),12.35(s,1H),8.54(s,1H),8.25(d,1H,J=7.8Hz),8.09(s,1H),7.98-7.80(m,3H),7.42-7.37(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.76(s,1H),4.33(s,2H),3.75(br,2H),3.50(br,2H),3.39(br,4H)。
化合物(7):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニ
ル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
実施例1の工程1における化合物aの調製方法に類似する方法により、化合物のモノt-ブ
チルオキシカルボニル基で保護されたピペラジンと5-ブロモ-2-ニトロ-3-アミノピリジンとを求核置換反応させることにより、化合物s:4-(5-アミノ-6-ニトロピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.7g、収率82%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=324。
製
実施例1の工程2における化合物bの調製方法に類似する方法により、化合物sを接触水素化反応させることにより、化合物t:4-(5,6-ジアミノピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.52g、収率91%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=294。
の調製
実施例4の工程1における化合物kの調製方法に類似する方法により、化合物tとトリメチ
ルオルトホルメートとを環化反応させることにより、化合物u:4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.36g、収率73%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=304。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物uとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物v:6-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(126mg、収率82%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=204。
フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物vと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物(7):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
ン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(16mg、収率22%)を得た。MS(ESI):m/z 484[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),8.25-8.20(m,3H),7.98-7.79(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.26-7.20(m,1H),4.33(s,2H),3.78(br,2H),3.55-3.47(m,2H),3.19-3.14(m,2H),3.03(br,2H)。
化合物(8):4-(3-(4-(7H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(500mg、2.5mmol)が溶解されたテトラヒドロフラ
ン(10mL)に炭酸水素ナトリウム(238mg、2.8mmol)及びアンモニア水(0.3mL)を加え
、55℃で2時間反応させた後溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより分離して(ジクロロメタン:メタノール=100:1)、白色固体化合物w:2-
クロロ-5-ニトロ-4-アミノピリミジン(0.47g、収率84%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=175。
実施例1の工程1における化合物aの調製方法に類似する方法により、化合物のモノt-ブ
チルオキシカルボニル基で保護されたピペラジンと化合物wとを求核置換反応させること
により、化合物x:4-(4-アミノ-5-ニトロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.61g、収率87%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=325。
製
実施例1の工程2における化合物bの調製方法に類似する方法により、化合物xを接触水素化反応させることにより、化合物y:4-(4,5-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.26g、収率76%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=295。
実施例4の工程1における化合物kの調製方法に類似する方法により、化合物yとトリメチルオルトホルメートとを環化反応させることにより、化合物z:4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート(0.36g、収率73%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=305。
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物zとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物a':2-(ピペラジン-1-イル)-7H-プリ
ン(141mg、収率74%)を得た。MS(ESI)m/z:[M+H]+=205。
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物a'と化
合物fとを縮合反応させることにより、化合物(8):4-(3-(4-(7H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(88mg、収率74%)を得た。MS(ESI)m/z:485[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.78(s,1H),12.57(s,1H),8.72(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.12(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.25-7.21(m,1H),4.32(s,2H),3.81-3.79(m,2H),3.72-3.65(m,4H),3.28-3.26(m,2H)。
化合物(9):4-(3-(4-(2-カルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-
イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具
体的な反応式は以下のとおりである。
氷浴下で、イソベンゾフラン-1(3H)-オン(51g、0.38mol)及びトリシアノベンズアル
デヒド(52g、0.39mol)が溶解されたプロピオン酸エチル溶液(200mL)に、40分間以内
で25%ナトリウムメトキシドが溶解されたメタノール溶液(320mL)をゆっくり加えた。反応系温度を30℃以下に保持し、前記反応系を徐々に室温まで昇温し、1時間還流するまで
加熱し、メタノール(100mL)を加え続け、還流状態で1時間攪拌した。前記反応系を室温まで冷却し溶剤を減圧除去した後、残留物を水(1L)により希釈して濾過した。ケーキを
エチルエーテル(200mL)により三回洗浄し、酢酸(110mL)を用いて化合物を酸性化した。濾過し、ケーキを水(100mL)により洗浄した後、赤色固体化合物b':3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゾニトリル(69g、収率94%)を得た。
実施例1の工程6における化合物fの調製方法に類似する方法により、化合物b'を加水分
解反応させることにより、化合物c':3-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メ
チル)安息香酸(28g、収率55%)を得た。MS(ESI)m/z:281[M+1]+。
合物nとを縮合反応させることにより、化合物(9):4-(3-(4-(2-カルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(37mg、収率46%)を得た。MS(ESI)m/z:482[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.58(br,1H),10.95(br,1H),10.37(br,1H),8.27-8.24(m,1H),7.97-7.80(m,3H),7.42-7.35(m,3H),7.26-7.23(m,1H),7.11-7.09(m,1H),6.34(d,1H,J=8.7Hz),4.35(s,2H),3.69-3.47(m,4H),3.24-3.14(m,4H)。
化合物(10):4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物dとを縮合反応させることにより、化合物(10):4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(41mg、収率52%)を得た。MS(ESI)m/z:467[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.53(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.93-7.71(m,1H),7.87-7.80(m,3H),7.41-7.35(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.02-6.96(m,1H),4.30(s,2H),3.71(br,6H),3.55(br,2H)。
化合物(11):4-(3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物hとを縮合反応させることにより、化合物(11):4-(3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(34mg、収率45%)を得た。MS(ESI)m/z:480[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.94-7.72(m,1H),7.87-7.77(m,3H),7.41-7.34(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.03-6.97(m,1H),4.31(s,2H),3.71(br,4H),3.52(br,4H),2.61(s,3H)。
化合物(12):4-(3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的
な反応式は以下のとおりである。
合物jとを縮合反応させることにより、化合物(12):4-(3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(36mg、収率42%)を得た。MS(ESI)m/z:534[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.56(br,1H),8.22(d,1H,J=8.1Hz),7.95-7.87(m,3H),7.83-7.76(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.22-7.17(m,1H),6.91(d,1H,J=9.0Hz),4.30(s,2H),3.72(br,2H),3.61(br,2H),3.42(br,4H)。
化合物(13):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおり
である。
合物lとを縮合反応させることにより、化合物(13):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(48mg、収率58%)を得た。MS(ESI)m/z:466[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(br,1H),12.50(br,1H),8.23(d,1H,J=7.6Hz),8.0(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.88-7.72(m,3H),7.40-7.34(m,3H),7.25-7.24(m,1H),6.79-6.73(m,1H),4.33(s,2H),3.68-3.38(m,8H)。
化合物(14):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
4-メトキシ安息香酸メチル(1.5g、9mol)が溶解された水溶液(10mL)に室温で臭素酸カリウム(251mg、1.5mmol)及び液体臭素(722mg、4.5mmol)をゆっくり加えた。反応系温度を30℃以下に保持して2.5時間攪拌した。前記反応系にメチル-t-ブチルエーテル(25mL)を加え、抽出した後、有機相を飽和食塩水により洗浄し、乾燥濃縮して得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体化合物d':3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸メチル(2.1g、収率95%)を
得た。
化合物d'(1.1g、4.4mol)が溶解されたジメチルホルムアミド溶液(10mL)にシアン化第一銅(1.2g、13.22mmol)を加えた。140℃まで加熱し6時間攪拌した。前記反応系を冷
却した後酢酸エチル(25mL)を加え、抽出した後、有機相を飽和食塩水により洗浄し、乾燥濃縮して得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体化合物e':3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル(662mg、収率79%)を得た。
化合物e'(1g、5.2mol)が溶解されたテトラヒドロフラン溶液(25mL)に水素化ホウ素リチウム(0.45g、20.7mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した。前記反応系を乾燥濃縮し
て、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、白色固体化合物f':5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゾ
ニトリル(845mg、収率100%)を得た。
化合物f'(845mg、5.2mol)が溶解されたジクロロメタン溶液(50mL)に(1,1,1-トリ
アセチル)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(2.6g、6.2mmol)を加
えた。室温で2時間攪拌した。前記反応系を乾燥濃縮して、得られた残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより分離して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)、白色固体化合物g':5-ホルミル-2-メトキシベンゾニトリル(845mg、収率100%)を得た。
トリルの調製
実施例1の工程5における化合物eの調製方法に類似する方法により、化合物g'と3-オキ
ソ-1,3-ジヒドロベンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチルとを反応させることにより
、化合物h':2-メトキシ-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニトリル(795mg、収率67%)を得た。
実施例1の工程6における化合物fの調製方法に類似する方法により、化合物h'を加水分
解反応させることにより、化合物i':2-メトキシ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(318mg、収率63%)を得た。MS(ESI)m/z:311[M+1]+。
メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物i'と化
合物lとを縮合反応させることにより、化合物(14):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(77mg、収率49%)を得た。MS(ESI)m/z:496[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(br,1H),8.23(d,1H,J=7.6Hz),8.19(s,1H),7.95(d,1H,J=8.4Hz),7.88-7.80(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.16-7.15(m,1H),7.01(d,1H,J=8.4Hz),6.80(d,1H,J=9.2Hz),4.24(s,2H),3.73(s,3H),3.70-3.69(m,2H),3.56-3.54(m,2H),3.37-3.36(m,2H),3.18-3.16(m,2H)。
化合物(15):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
3-ブロモ-4-トリフルオロメチル安息香酸(4.1g、15.4mol)が溶解されたメタノール溶液(30mL)に室温で濃硫酸(1mL)をゆっくり加えた。反応させて60℃まで加熱し、6時間攪拌した。室温まで冷却し、前記反応系に酢酸エチル(25mL)を加え、抽出した後、有機相を飽和食塩水により洗浄し、乾燥濃縮して得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、白色固体化合物j':3-ブロモ-4-トリフルオロメチル安息香酸メチル(4.2g、収率96%)を得た。
実施例14の工程2における化合物e'の調製方法に類似する方法により、化合物j'をシア
ノ化反応させることにより、化合物k':3-シアノ-4-トリフルオロメチル安息香酸メチル
(1.6g、収率64%)を得た。MS(ESI)m/z:230[M+1]+。
実施例14の工程3における化合物f'の調製方法に類似する方法により、化合物k'を還元
反応させることにより、化合物l':5-(ヒドロキシメチル)-2-トリフルオロメチルベンゾ
ニトリル(1.2g、収率87%)を得た。MS(ESI)m/z:202[M+1]+。
実施例14の工程4における化合物g'の調製方法に類似する方法により、化合物l'を還元
反応させることにより、化合物m':5-ホルミル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.3g、収率96%)を得た。MS(ESI)m/z:200[M+1]+。
実施例1の工程5における化合物eの調製方法に類似する方法により、化合物m'と3-オキ
ソ-1,3-ジヒドロベンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチルとを反応させることにより
、化合物n':2-トリフルオロメチル-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メ
チル)ベンゾニトリル(721mg、収率69%)を得た。
実施例1の工程6における化合物fの調製方法に類似する方法により、化合物n'を加水分
解反応させることにより、化合物o':2-トリフルオロメチル-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸(678mg、収率86%)を得た。MS(ESI)m/z:349[M+1]+。
トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物(1)の調製方法に類似する方法により、化合物o'と化
合物lとを縮合反応させることにより、化合物(15):4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(65mg、収率53%)を得た。MS(ESI)m/z:534[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.24(d,1H,J=0.8Hz),8.23(s,1H),7.96-7.80(m,4H),7.73(d,1H,J=8.0Hz),7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.50(s,1H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),4.42(s,2H),3.82-3.77(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.59-3.52(m,2H),3.36-3.29(m,2H),3.19-3.10(m,2H)。
化合物(16):4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については
、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物dとを縮合反応させることにより、化合物(16):4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタ
ラジン-1(2H)-オン(70mg、収率57%)を得た。MS(ESI)m/z:535[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.24(d,1H,J=7.2Hz),8.17(d,1H,J=8.8Hz),7.95-7.81(m,3H),7.74(d,1H,J=8.0Hz),7.55(d,1H,J=8.0Hz),7.51(s,1H),6.98(d,1H,J=9.6Hz),4.42(s,2H),3.80-3.62(m,4H),3.50-3.46(m,2H),3.36-3.30(m,2H)。
化合物(17):4-(3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物nとを縮合反応させることにより、化合物(17):4-(3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチル
ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(67mg、収率53%)を得た。MS(ESI)m/z:550[M+1]+
。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),10.95(s,1H),10.37(s,1H),8.23(d,1H,J=7.2Hz),7.94-7.80(m,3H),7.73(d,1H,J=8.0Hz),7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.47(s,1H),7.09(d,1H,J=8.0Hz),6.33(d,1H,J=8.0Hz),4.42(s,2H),3.70-3.64(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.42-3.25(m,2H),3.14-3.08(m,4H)。
化合物(18):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物rとを縮合反応させることにより、化合物(18):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(54mg、収率34%)を得た。MS(ESI)m/z:496[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.56(s,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,1H,J=8.0Hz),7.87-7.77(m,3H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.15(s,1H),7.00(d,1H,J=8.0Hz),6.82(s,1H),4.23(s,2H),3.71(br,5H),3.47-3.46(m,2H),3.32-3.18(m,4H)。
化合物(19):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物rとを縮合反応させることにより、化合物(19):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(46mg、収率46%)を得た。MS(ESI)m/z:534[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.55(s,1H),8.24(d,1H,J=8.0Hz),8.17(s,1H),7.95-7.72(m,5H),7.55(d,1H,J=8.0Hz),7.48(s,1H),6.80(s,1H),4.43(s,2H),3.81-3.79(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.17-3.12(m,2H)。
化合物(20):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物vとを縮合反応させることにより、化合物(20):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(37mg、収率41%)を得た。MS(ESI)m/z:534[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.22(s,1H),7.95-7.73(m,5H),7.55(d,1H,J=8.0Hz),7.50(s,1H),7.49(s,1H),4.43(s,2H),3.85-3.82(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.20-3.19(m,4H),2.98(m,2H)。
化合物(21):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
合物vとを縮合反応させることにより、化合物(21):4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン(66mg、収率42%)を得た。MS(ESI)m/z:496[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),7.94-7.76(m,3H),7.49(s,1H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.15-7.12(m,1H),7.00(d,1H,J=8.0Hz),6.93(s,1H),4.23(s,2H),3.77(s,3H),3.76(br,2H),3.23-3.13(m,4H),3.05-2.97(m,2H)。
例1 PARP酵素活性測定実験
実験の原理:
ヌクレオプロテインのポリADPリボース化は、DNA損傷応答時の翻訳後に起こった。PARP(ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ)は、NADが存在する場合、ポリ(ADP-
リボース)を触媒して近くのヌクレオプロテインに接続させることにより、塩基除去修復の経路によるDNA修復機構を誘発した。Trevigen社より生産したHT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kitにより、このようなビオチンで標識されたADP-リボースとヒスト
ンとの結合レベルを測定できる。
1.HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated Strip Wells、米国Trevigen、品番:4676-096-K。
2.プレートリーダー、米国Perkin Elmer、EnVision Multilabel Plate Reader。
1.洗浄液 0.1%Triton X-100含有PBS溶液。
2.20X PARP緩衝液 脱イオン水により20X PARP緩衝液を20倍希釈して1X緩衝液を得た。
当該緩衝液は、組換えPARP酵素、PARP Cocktail及び被試験化合物を希釈するためのもの
である。
3.10X PARP Cocktail 以下の方法に従い1X PARP Cocktailを調合した:10X PARP Cocktail 2.5μl/well、10X活性化DNA 2.5μl/well、1X PARP緩衝液20μl/well。
4.PARP Enzyme 使用前のみに、1X PARP緩衝液により組換え酵素を注意深く希釈し、希
釈した酵素溶液をできるだけ早く用い、使い切っていないものを廃棄する。
5.Strep-HRP 使用前のみに、1X Strep希釈液によりStrep-HRPを500倍希釈して1X溶液を得た。
6.化学発光基質 使用前のみに、同じ容量のPeroxyGlow AとB溶液を均一に混合してホースラディシュペルオキシダーゼの基質を得た。
化合物の調合
1.DMSOにより各被試験化合物の母液10mMを10μM、1μMに希釈した。
2.実験開始前のみに、DMSOに溶解された各化合物のグラジエント濃度の溶液を1X PARP
緩衝液により20倍希釈して、5Xの化合物溶液を得、検出に用いることができ、ポジティブコントロール(POSITIVE)及びネガティブコントロール(NEGATIVE)ウェルには、1X PARP緩衝液(DMSOの含有量5%)が加えられ、AZD2281(Olaparib、アストラゼネカ製薬社)をコントロール化合物とした。
1.ウェルごとに50μlの1X PARP緩衝液を加えてヒストンを潤し、室温でウェルプレートを30分間培養した後、ウェル中の1X PARP緩衝液を吸い出し、ペーパータオルに残留液体
を残さずたたいた。
2.化合物(1)〜(21)及びコントロール化合物AZD2281により、希釈した5X化合物溶液を、対応するウェルごとに10μl加え、ポジティブコントロール(POSITIVE)及びネガテ
ィブコントロール(NEGATIVE)ウェルには1X PARP緩衝液(DMSOの含有量5%)が加えられ
た。
3.1X PARP緩衝液によりPARP酵素を、15μlの溶液あたりに0.5Unit含有するまで希釈し
た後、ネガティブコントロールウェル以外のウェルに酵素溶液を15μl加え、ネガティブ
コントロールウェルに1X PARP緩衝液のみを加え、室温でウェルプレートを10分間培養し
た。
4.次に、各ウェルに25μlの1X PARP Cocktailを加えた。
5.27℃でウェルプレートを60分間培養した。
6.培養完了後、ウェル中の反応液を吸い出し、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。次に、0.1%Triton X-100含有PBS溶液によりウェルプレートを4回洗い流し、毎回ウェルごとに200μlを用い、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。
7.次いで、ウェルごとに希釈した1X Strep-HRP溶液を加えた後、27℃でウェルプレートを60分間培養した。
8.培養完了後、ウェル中の反応液を吸い出す、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。次に、0.1% Triton X-100含有PBS溶液によりウェルプレートを4回洗い流し、毎回
ウェルごとに200μlを用い、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。
9.プレートの洗浄が完了した後、同じ容量のPeroxyGlow AとB溶液を均一に混合し、ウ
ェルごとに100μl加え、直ちにプレートリーダーに入れて化学発光信号を記録した。
各ウェルによる示度は、阻害率に転換される必要がある。化合物の阻害率は、下記の公式により算出されることができる。
注:ポジティブコントロールウェルによる示度は、positiveウェルの示度であり、酵素活性100%を意味し、ネガティブコントロールウェルによる示度は、negativeウェルの示度であり、酵素0%を意味し、活性Xは、各サンプルの各濃度の示度である。
以下の実験は、インビトロ条件での本発明に記載の化合物の三種陰性表現型の乳癌細胞株MDA-MB-436細胞に対する増殖抑制活性を測定するためのものである。
1.腫瘍細胞1株、MDA-MB-436、HD Biosciences(上海)合同会社より提供され、いずれ
もマイコプラズマ検出を通過した。
2.L15培養液、米国Invitrogen、品番:11415-064。
3.ウシ胎児血清、米国Hyclone、品番:CH30160.03。
4.ペニシリン-ストレプトマイシン液体、米国Invitrogen、品番:15140-122。
5.DMSO、米国Sigma、品番D4540。
6.96ウェル細胞培養プレート、米国Corning、品番:3610。
7.CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay、米国Promega、品番:G7571。
8.プレートリーダー、米国Perkin Elmer、EnVision Multilabel Plate Reader。
1.L15完全細胞培養液:10%ウシ胎児血清と、ペニシリン100Uと、ストレプトマイシン100μg/mlとを含有するL15培養液。
化合物の調合
1.DMSOにより各被試験化合物を60mMの母液に調合し、-80°の冷蔵庫に分けて保存した
。DMSOにより被試験化合物の母液を、6mM、2mM、0.6mM、0.2mM、60μM、20μMという一連のグラジエント濃度の溶液に希釈した。
2.実験開始前のみに、無菌条件で調合された被試験化合物のグラジエント濃度の溶液を完全細胞培養液により100倍希釈した。このとき、被試験化合物のグラジエント濃度は、60μM、20μM、6μM、2μM、0.6μM、0.2μMを含み、これらは、2×化合物の溶液であり、細胞を処理するために用いられることができる。
3.DMSOにより前記(1)〜(21)の化合物及びコントロール化合物AZD2281の母液を、20μM、2μM、0.2μM、0.02μM、0.002μM、0.0002μMという一連のグラジエント濃度の溶
液に希釈した。実験開始前に、無菌条件で調合された被試験化合物のグラジエント濃度の溶液を完全細胞培養液により100倍希釈した。このとき、ポジティブ化合物のグラジエン
ト濃度は、200nM、20nM、2nM、0.2nM、0.02nM、0.002nMを含み、これらは、2×化合物の
溶液であり、細胞を処理するために用いられることができる。
1.化合物を処理する前日に、細胞を96ウェル細胞培養プレートに接種した。接種密度は8000細胞/50μl/ウェルであった。
2.翌日、調合された2×化合物の溶液を化合物配列図に従い細胞培養プレートにウェル
ごとに50μl加えた。
3.細胞プレートを軽く震動し、37℃のインキュベーターに入れて120時間培養し続けた
。
4.培養完了後、CellTiter Glo試薬の明細書の要求に従い細胞プレートに調合された試
薬を加え、十分に均一に混合した後室温で10分間光を避けて培養した。
5.細胞プレートをプレートリーダーに入れて分析し、化学発光を設定して読み取り、データを記録した。
各ウェルによる示度は、細胞の生存率に転換される必要がある。細胞の生存率は、下記の公式により算出されることができる。
以下の実験は、インビボ条件で、本発明に記載の化合物単独でのヒト乳癌細胞株MDA-MB-436移植腫、ヒト乳癌細胞株MX-1移植腫又はヒト膵臓癌細胞株CAPAN-1移植腫に対する治
療効果を評価して比較するためのものである。
実施例における化合物(4)
実験動物
BALB/cA-nudeヌードマウス、6〜7週齢、♀、上海SLRC実験動物有限責任会社から購入された。合格証書番号:SCXK(滬)2012-0002。飼養環境:SPFレベル。
ヌードマウスの皮下にヒト乳癌MDA-MB-436細胞又はヒト乳癌MX-1又はヒト膵臓癌CAPAN-1を接種し、腫瘍が100〜200mm3に成長した後、動物をランダムにグループ分けした(D0)。投与量及び投与方案を表1に示した。毎週腫瘍容積を2〜3回測定し、マウスの重量を量
り、データを記録した。腫瘍容積(V)の計算公式は
(ただし、a、bは、それぞれ長さ、幅を示す。)
Claims (15)
- Rは水素、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ基又はC1〜C3ハロアルキル基であり、
Xは窒素であって、Y及びZはCHであり、又はZは窒素であって、X及びYはCHであり、又はYは窒素であって、X及びZはCHであり、又はX及びZは窒素であって、YはCHであり、
R1は水素、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6ハロアルキル基であり、
あるいは、一般式Iにおける-N=M-NH-は-NH-C(=O)-NH-であってもよい、
請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩。 - Rは水素、フッ素、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である、
請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩。 - R 1 は水素、C 1 〜C 3 アルキル基又はC 1 〜C 3 ハロアルキル基であり、
あるいは、一般式Iにおける-N=M-NH-は-NH-C(=O)-NH-であってもよい、
請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩。 - R 1 は水素、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
あるいは、一般式Iにおける-N=M-NH-は-NH-C(=O)-NH-であってもよい、
請求項2に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩。 - 治療的有効量の、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩と、1種以上の薬学的に許容できる担体物質及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、分散できる粉剤、顆粒剤、タブレット剤、クリーム剤、シロップ剤、乳膏剤、坐剤又は注射剤に作製される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩、或いは請求項9又は10に記載の医薬組成物の、PARP活性の抑制により改善される疾患を治療するための薬物の調製への使用。
- 前記PARP活性の抑制により改善される疾患は、血管疾患、敗血症性ショック、虚血性障害、神経毒性、出血性ショック、炎症性疾患、多発性硬化症、神経変性疾患又は糖尿病である、請求項11に記載の使用。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩、或いは請求項9又は10に記載の医薬組成物の、癌治療用の補助薬物の調製への使用。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体又はその薬学的に許容できる塩、或いは請求項9又は10に記載の医薬組成物の、癌治療用の化学療法薬の調製への使用。
- 前記癌は、相同組換え依存的DNA二本鎖切断修復経路が欠損したものであり、
或いは、前記癌は、正常細胞に対して相同組換え依存的DNA二本鎖切断修復の能力が低下又は喪失された1種以上の癌細胞を含み、
或いは、前記癌は、BRCA1又はBRCA2が欠損した突然変異表現型を有する癌であり、
或いは、前記癌は、BRCA1又は/及びBRCA2が欠損した突然変異の癌であり、
或いは、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌又は肝癌である、請求項13又は14に記載の使用。
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