JP2018517763A - 複素環イミダゾール類化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途 - Google Patents

複素環イミダゾール類化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、複素環イミダゾール類誘導体、その調製方法及びその医薬用途に関し、特に、一般式（I）で表される新たな複素環イミダゾール類誘導体、その調整方法、及
び、それを含有する医薬組成物、並びにその治療剤としての用途、特にポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤としての用途に関する。

Description

本発明は、複素環イミダゾール類誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含有する医薬組成物、並びにその治療剤としての及びポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤としての用途に関する。
化学療法薬及び電離放射線治療は、癌を治療する2種の常法である。この2種の治療方法では、いずれもDNA一本鎖及び/又は二本鎖切断を誘発し、さらに細胞毒性作用が発生し、目的の腫瘍細胞は、染色体異常により死亡した。DNA損傷信号に応答する1つの重要な結果として、細胞周期調節部位信号が活性化され、細胞が、DNAが損傷した場合に有糸分裂を
行わず細胞損傷を避けるように保護することを目的とする。腫瘍細胞は、細胞周期調節部位信号の欠損を示すとともに、高い増殖率を有することが多い。したがって、腫瘍細胞に所定のDNA修復機構が存在し、増殖調節に関連する染色体異常に迅速に応答しこれを修復
することにより、その自身がいくつかの治療薬の細胞毒性作用を免れて生き続けることができることを推定できる。
臨床応用において、化学療法薬の有効濃度又は治療の放射強度により、これらのDNA修
復機構に対抗して、目的の腫瘍細胞に対する殺傷効果を確保することができる。しかし、腫瘍細胞は、そのDNA損傷修復機構を強化することにより、治療に対して耐性作用を生じ
、致命的なDNA損傷から生きることができる。生じた耐性を克服するために、通常、治療
薬の使用量を増加する、又は放射強度を高める必要があるが、これにより、病巣近傍の正常組織に悪影響を与えることにより、治療過程では深刻な不良反応が伴い、さらに治療のリスクが増大してしまう。同時に、絶えず高まった耐性により、治療効果を低下させてしまう。したがって、DNA損傷信号修復機構を調節することにより、腫瘍細胞特異的にDNA損傷薬剤の細胞毒性の向上を実現することができることを推定できる。
ポリアデノシン二リン酸-リボース化活性を特徴とするPARPs（Poly（ADP-ribose）polymerases）は、18種の細胞核酵素の核細胞質酵素のスーパーファミリーを構成している。
このようなポリアデノシン二リン酸-リボース化作用は、目的のタンパク質の触媒活性及
びタンパク質間の相互作用を調節するとともに、DNA修復、細胞死を含む、数多くの基本
的な生物過程を制御することができる。ゲノムの安定性もそれに関連する。
PARP-1は、活性が約全細胞のPARP活性の80%を占め、それに最も近いPARP-2とともに、PARPファミリーにおいてDNA損傷を修復する能力を備えるメンバとなる。DNA損傷のセンサ
ー及びシグナルタンパク質として、PARP-1は、DNA損傷部位を迅速に検出してそれに直接
に結合し、その後、DNA修復に必要な複数種のタンパク質を誘導して集め、さらにDNA損傷を修復させることができる。細胞中のPARP-1が不足である場合、PARP-2は、PARP-1の代わりに、DNA損傷の修復を実現することができる。研究によると、正常細胞に比べて、PARPsタンパク質の固形腫瘍における発現が普遍的に強化されることを示す。また、DNA修復関
連遺伝子（例えば、BRCA-1又はBRCA-2）が欠失した腫瘍（例えば、乳腺腫瘍や卵巣癌）について、PARP-1阻害剤に対して極端な敏感性を示し、これは、PARP阻害剤の単剤としての、このような三種陰性乳癌と呼ばれる疾患の治療上の潜在的用途を示す。同時に、DNA損
傷修復機構は、腫瘍細胞が化学療法薬及び電離放射線治療に対応して耐性作用を生じる主な機構であるので、PARP-1は、新たな癌治療方法を探求する有効なターゲットの一つと見なされている。
早期に開発設計されたPARP阻害剤は、PARP触媒基質であるNADのニコチン酸アミドをテ
ンプレートとし、その類似物を開発したものである。これらの阻害剤は、NADの競合的阻
害剤として、NADとPARPの触媒部位を競り、さらにポリ（ADP-リボース）鎖の合成を妨げ
る。ポリ（ADP-リボース化）修飾のないPARPは、DNA損傷部位から解離することができず
、修復に関与する他のタンパク質は、損傷部位に進入できず、さらに修復過程を実行できなくなる。したがって、細胞毒性薬又は放射の作用下で、PARP阻害剤の存在によりDNAが
損傷した腫瘍細胞は最終的に死亡した。
また、PARP触媒基質として消費されたNADは、細胞におけるATPの合成に不可欠なものであるので、高いPARP活性レベルで、細胞内のNADレベルは著しく低下し、さらに細胞内のATPレベルに影響を与える。細胞内のATPの含有量が不足であるので、細胞は、ATP依存的プログラム細胞死過程を実現できず、壊死という特別なアポトーシス過程にしか転換できない。壊死過程において、大量の炎症因子が放出され、他の器官と組織に対して毒性作用を生じる。したがって、PARP阻害剤は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病）、糖尿病、虚血又は虚血再灌流過程における合併症（例えば、心筋梗塞及び急性腎不全）、循環器系疾患（例えば、感染性ショック）及び炎症性疾患（例えば、慢性リウマチ）等を含める、この機構に関連する複数種の疾患を治療するために用いられることもできる。
現在臨床的に研究されているPARP阻害剤は、合計で14つあり、アストラゼネカ社が開発したAZD2281（構造式は以下のとおりである）は、既に2014年12月に米国FDAにより承認されて市場に登場し、適応症として白金類試薬による化学療法に敏感な末期卵巣癌患者を治療する。関連特許出願はWO2002036576及びWO2006021801である。
Figure 2018517763
現在一連のPARP阻害剤が既に開示されているにもかかわらず、依然として、より優れた薬効、より優れた薬物動態学的性質及びより低い毒性を有する新たな化合物を開発する必要がある。たゆまぬ努力により、本発明は、一般式（I）で表される構造を有する化合物
に関し、このような構造を有する化合物が優れた効果及び作用を示すことを見出した。
本発明の目的の一つは、一般式（I）で表される新たな複素環イミダゾール類化合物又
はその薬学的に許容できる塩を提供することにある。
本発明の目的のもう一つは、前記複素環イミダゾール類化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法を提供することにある。
本発明の目的のもう一つは、前記複素環イミダゾール類化合物又はその薬学的に許容できる塩を調製するための中間体を提供することにある。
本発明の目的のもう一つは、前記複素環イミダゾール類化合物又はその薬学的に許容で
きる塩を調製するための中間体の調製方法を提供することにある。
本発明の目的のもう一つは、前記中間体の、前記一般式（I）で表される化合物及びそ
の誘導体の調製のための使用を提供することにある。
本発明の目的のもう一つは、前記複素環イミダゾール類化合物又はその薬学的に許容できる塩を活性成分とする医薬組成物を提供することにある。
本発明の目的のもう一つは、前記複素環イミダゾール類化合物又はその薬学的に許容できる塩の、薬物への使用を提供することにある。
本発明の第1の側面である複素環イミダゾール類化合物は、一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
Figure 2018517763
（ただし、一般式（I）中、
Rは水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ基又はC1〜C6ハロアルキル基であり、
X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素であり、
Mは窒素又はCR1であり、
R1は水素、酸素、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6ハロアルキル基である。）
さらに好ましくは、本発明により提供される一般式（I）で表される構造の化合物にお
いて、
Rは水素、フッ素、メトキシ基又はトリフルオロメチル基であり、
X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素であり、
Mは窒素又はCR1であり、
R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、Rは水素、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ基又はC1〜C3ハロアルキル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、Rは水素、フッ素、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、X及びZは窒素であって、Yは炭化水素であり、又はXは窒素であって、Y及びZは炭化水素であり、又はZは窒素であって、X及びYは炭化水素であり、又はYは窒素であって、X及びZは炭化水素である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素又はC1〜C6アルキル基又はC1〜C6ハロアルキル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素又はC1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素或いはメチル基又はトリフ
ルオロメチル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの好ましい実施例において、前記一般式（I）の複素環イミダゾール類化合物は、4-(3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン類化合物及びその薬学的に許容できる塩である。
最も好ましくは、本発明の一般式（I）で表される化合物は、以下の化合物（1）〜（21）から選ばれるものである。
Figure 2018517763
Figure 2018517763
Figure 2018517763
前記一般式（I）で表される化合物は、互変異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオ
異性体、メソ体、ラセミ体及びそれらの混合物の形である。
前記一般式（I）で表される化合物は、薬学的に許容できる誘導体である。
本発明に記載される一般式（I）で表される化合物は、薬学的に許容できる塩として存
在してもよい。本発明の第2の側面である一般式（I）で表される化合物の調製方法は、反応式が
Figure 2018517763
（ただし、R、X、Y、Z及びMの定義は前記のとおりであり、R2はヒドロキシ基、ハロゲ
ン、ジイミダゾール-1-イルである）であり、具体的な工程として、
中間体（V）とフタラジン類カルボン酸誘導体（VI）とを縮合反応させて、一般式（I）で表される化合物を生成する。
本発明の1つの具体的な実施形態において、中間体（V）は、以下の工程により調製されたものである。
工程1）：単一保護されたピペラジンと、アミノ基、ニトロ基で置換されている複素環
ハロゲン化物とを求核置換反応させて、中間体（II）を得る。
工程2）：中間体（II）を接触水素化しニトロ基を還元して、中間体（III）を得る。
工程3）：中間体（III）と、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート、カルボニルジイミダゾール又はアジド化合物とを環化反応させることにより、中間体（IV）を得る。
工程4）：中間体（IV）をアミノ基の保護基を除去して、中間体（V）を得る。
その反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
（ただし、Pはアミノ基の保護基であり、X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは
炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素である。
Mは窒素又はCR1である。
R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である。）
本発明の1つの具体的な実施形態において、X及びZは窒素であって、Yは炭化水素であり、又はXは窒素であって、Y及びZは炭化水素であり、又はZは窒素であって、X及びYは炭化水素であり、又はYは窒素であって、X及びZは炭化水素である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素、C1〜C6アルキル基又はC1
〜C6ハロアルキル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素、C1〜C3アルキル基又はC1
〜C3ハロアルキル基である、一般式（I）で表される化合物である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオ
ロメチル基である、一般式（I）で表される化合物である。
好ましくは、前記フタラジン類カルボン酸誘導体（VI）で表される化合物は以下のとおりである。
Figure 2018517763
好ましくは、前記中間体Vで表される化合物は以下のとおりである。
Figure 2018517763
本発明の1つの具体的な実施形態において、前記縮合反応で用いられる縮合剤は、1,1'-カルボニルジイミダゾール、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフ
ェート、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
から選ばれるものである。
本発明の1つの具体的な実施形態において、前記縮合反応で用いられる溶剤は、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリノン、アセトンから選ばれるものである。
本発明の1つの具体的な実施形態において、前記縮合反応では無機塩基又は有機塩基を
加える。
本発明の1つの具体的な実施形態において、前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンから選ばれるものである。
本発明の1つの具体的な実施形態において、中間体（III）と、亜硝酸ナトリウム、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート又はアジド化合物とを環化反応させることにより、中間体（IV）を得る。
本発明の1つの具体的な実施形態において、中間体（III）と、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート又はアジド化ナトリウムとを環化反応させることにより、中間体（IV）を得る。
本発明の第3の側面である、前記一般式（I）で表される複素環イミダゾール類化合物を調製するための中間体は、以下の構造式（V）で表される化合物である。
Figure 2018517763
（ただし、中間体（V）中、
X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素であり、
Mは窒素又はCR1であり、
R1は水素、酸素、アルキル基、アルコキシ基又はハロアルキル基である。）
本発明の1つの具体的な実施形態において、X及びZは窒素であって、Yは炭化水素であり、又はXは窒素であって、Y及びZは炭化水素であり、又はZは窒素であって、X及びYは炭化水素であり、又はYは窒素であって、X及びZは炭化水素である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素、C1〜C6アルキル基又はC1
〜C6ハロアルキル基である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素、C1〜C3アルキル基又はC1
〜C3ハロアルキル基である。
本発明の1つの具体的な実施形態において、R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオ
ロメチル基である。
具体的には、好ましくは、前記中間体（V）で表される化合物は以下のとおりである。
Figure 2018517763
本発明の第4の側面である前記中間体（V）の調製方法では、中間体（V）は、以下の工
程により調製されたものである。
工程1）：単一保護されたピペラジンとアミノ基、ニトロ基で置換されている複素環ハ
ロゲン化物とを求核置換反応させて、中間体（II）を得る。
工程2）：中間体（II）を接触水素化しニトロ基を還元して、中間体（III）を得る。
工程3）：中間体（III）と、亜硝酸ナトリウム、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート又はアジド化合物とを環化反応させることにより、中間体（IV）を得る。
工程4）：中間体（IV）をアミノ基の保護基を除去して、中間体（V）を得る。
その反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
（ただし、Pはアミノ基の保護基であり、X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは
炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素である。Mは
窒素又はCR1である。R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である。）
本発明の1つの具体的な実施形態において、中間体（III）と、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリメチルオルトホルメート又はアジド化ナトリウムとを環化反応させることにより、中間体（IV）を得る。
本発明の第5の側面は、中間体（V）の、前記一般式（I）で表される化合物又はその薬
学的に許容できる塩の調製のための使用である。
本発明の第6の側面である医薬組成物は、活性成分を構成する治療的有効量の一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩と、1種以上の薬用担体物質、賦形剤
及び/又は希釈剤を含む。
前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、分散できる粉剤、顆粒剤、タブレット剤、クリーム剤、シロップ剤、乳膏剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤に作製される。
前記医薬組成物において、前記一般式（I）で表される化合物は、遊離して存在してい
る。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、PARP活性の抑制により改善される疾患を治療するための薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記医薬組成物の、PARP活性の抑制により改善され
た疾患を治療するための薬物の調製への使用である。
そのうち、前記PARP活性の抑制により改善された疾患は、血管疾患、敗血症性ショック、虚血性障害、神経毒性、出血性ショック、炎症性疾患、多発性硬化症、神経変性疾患又は糖尿病である。文献Cantoni等（Biochim. Biophys. Acta、1989、1014：1-7）及びLiaudet等（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、97（3）、2000、97（3）：10203-10208）には
、前記疾患とPARP活性との関係の研究状況が提供されている。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物の、腫瘍治療用の補助薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、腫瘍治療用の補助薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記医薬組成物の、癌治療用の補助薬物の調製への
使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物の、癌の化学療法用薬物又は強化放射線療法用薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、癌の化学療法用薬物又は強化放射線療法用薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記医薬組成物の、癌の化学療法用薬物又は強化放
射線療法用薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物の、相同組換え（HR）依存的DNA二本鎖切断（DSB）修復が不足である癌の個別化治療用薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、相同組換え（HR）依存的DNA二本鎖切断（DSB）修復が不足である癌の個
別化治療用薬物の調製への使用である。
本発明の第7の側面である使用は、前記医薬組成物の、相同組換え（HR）依存的DNA二本鎖切断（DSB）修復が不足である癌の個別化治療用薬物の調製への使用である。
好ましくは、前記癌の相同組換え（HR）依存的DNA二本鎖切断修復経路は欠損している
。
中でも、好ましくは、前記癌は、正常細胞に対して相同組換え（HR）依存的DNA二本鎖
切断修復の能力が低減又は喪失された1種以上の癌細胞を含む。
好ましくは、前記癌は、BRCA-1又はBRCA-2が欠損した突然変異表現型を有する。中でも、さらに好ましくは、前記癌は、BRCA-1又は/及びBRCA-2が欠損した突然変異の癌である
。
好ましくは、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌又は肝癌である。
本発明により提供される化合物のPARP酵素に対する作用レベルを検定するために、生化学的レベルの酵素活性テストにより、本発明のさまざまな化合物のPARP酵素に対する活性を確定する。
PARPは、転写後修飾酵素であり、DNA損傷により当該酵素を活性化でき、PARPのインビ
ボでの触媒過程は、主にNAD依存的poly（ADP-ribose）過程であり、その基質として、主
にPARPを含むいくつかのヌクレオプロテインであり、histoneはその1種である。本発明は、PARPの、NAD作用下で96ウェルプレートに囲まれたHistoneに対するpoly（ADP-ribose）程度を測定することにより、PARP活性を測定し、それ相応にPARP阻害剤が作用した後のPARP活性を測定し、このような化合物のPARP活性に対する抑制程度を評価する。
以下に、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。
本発明の実施例において、具体的な条件が明確に記載されていない実験方法は、通常、ルーチンの条件、又は原料や商品メーカーが提案した条件で行う。具体的な源が明確に記載されていない試薬は、市場で購入されたルーチンの試薬である。
反対する陳述がない限り、下記の明細書及び請求項で用いられる術語は、下記の意味を有する。
本発明において、術語「C1〜C6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖部を有し、1〜6個の炭素原子を含有する飽和の1価の炭化水素基を指す。このような基の実例としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基及びt-ブチル基を含むが、これらに限られない。
また、術語「C1〜C6ハロアルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖部を有し、1〜6個の炭素原子を含有する飽和の1価の炭化水素基における水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で
置換された化合物を指す。
また、術語「C1〜C6アルコキシ基」とは、酸素原子がが結合した、直鎖又は分岐鎖部を
有し、1〜6個の炭素原子を含有する飽和の1価の炭化水素基を指す。メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基を含むが、これらに限られない。
また、術語「エナンチオ異性体」とは、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
また、術語「ジアステレオ異性体」とは、分子が2つ以上のキラル中心を有し、分子間
では非鏡像関係にある立体異性体を指す。
また、術語「配座異性体」とは、有機分子が単結合の回転により生じた異性体を指す。
また、術語「互変異性体」とは、ある有機化合物の構造が2種の官能基異性体間でバラ
ンスが取られて互いに変換される現象を指し、対応する異性体は互変異性体となっている。
また、術語「メソ体」とは、分子内に不斉原子を含有するが、対称因子を有することにより形成された不旋光性化合物を指す。
また、術語「ラセミ体」とは、旋光性を有するキラル分子とそのエナンチオ体との等モル混合物を指す。
また、術語「代謝生成物及び代謝生成物の前駆体又はプロドラッグ」とは、代謝過程により発生又は消費された物質を指し、プロドラッグは、薬物が化学的構造修飾により得られた化合物を指し、インビトロでは活性がなく、生体又は人体内で元の薬物に転化して薬効を発揮する。
また、術語「誘導体」とは、化合物中の原子又は基が他の原子又は基により置換されて誘導された複雑な生成物を指す。
また、術語「治療的有効量」とは、所望の生物反応を実現する任意の量を指す。
また、術語「ハロゲン」及び「ハロゲン化」とは、F、Cl、Br、Iを指す。
「医薬組成物」とは、本発明における1つ又は複数の化合物と他の化学成分、例えば、
薬学的に許容できる担体とを混合したものである。医薬組成物は、動物に薬を投与する過程を促進することを目的とする。
「薬用担体」とは、有機体に著しい刺激性をもたらすことなく、投与された化合物の生物活性及び性質を妨げない医薬組成物における非活性成分を指し、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖（例えば、ラクトース、マンニトール等）、澱粉、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、（メタ）アクリルポリマー、ゲル、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油又はポリエトキシ硬化ヒマシ油、ゴマ油、コーン油、落花生油等があるが、これらに限られない。
前記医薬組成物には、薬学的に許容できる担体のほか、薬（剤）学でよく用いられる補助剤、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗微生物薬、保存剤、トナー、溶解補助剤、増粘剤、界面活性剤、キレート剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖類、ビタミン、ミネラル、トレースエレメント、甘味料、色素、エッセンス又はこれらの組合せ等を含んでもよい。
本発明は、化合物、及び当該化合物のポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての使用を開示している。本分野の技術者は、本出願の内容を参照して、適宜プロセスパラメータを改善して実現することができる。全ての類似の置換及び変動は、本分野の技術者
にとって自明であり、いずれも本発明に含まれるとされていることを特に指摘しておく。本発明の方法及び使用は、既に好ましい実施例により記述されており、本分野の技術者は、明らかに、本発明の内容、精神と範囲内から逸脱することなく本文で述べる方法と使用を変動又は適宜変更し組み合わせることにより、本発明の技術を実現し使用することができる。
以下に実施例により、本発明をさらに説明する。
調製実施例
化合物の構造式は、核磁気共鳴（NMR）又は/及び質量分析（MS）により確定される。NMR変位（δ）は、10-6（ppm）の単位とする。測定用溶剤は、重メタノール、重ジメチルスルホキシド、重クロロホルムであり、内部標準はテトラメチルシランである。
MSの測定は液体クロマトグラフ質量分析計（メーカー：島津、型番：LCMS-2020）を用
いる。
本発明の周知の出発原料は、本分野における周知の方法を用いて、又はそれに従って合成されることができ、或いは市販品から直接に購入されてもよい。
実施例1
化合物（1）：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(6-アミノ-5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
化合物のモノt-ブチルオキシカルボニル基で保護されたピペラジン（1.86g、10mmol）
が溶解されたジメチルホルムアミド（10mL）に、6-クロロ-3-ニトロ-2-アミノピリジン（1.91g、11mmol）とジイソプロピルエチルアミン（1.55g、12mmol）とを加え、室温で8時
間反応させた後溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
分離して（ジクロロメタン：メタノール＝50：1）、白色固体化合物a：4-(6-アミノ-5-ニトロピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（2.72g、収率84%）を得た
。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝324。
工程2：4-(5,6-ジアミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
10%パラジウム炭素（259mg）を、化合物a（2.59g、8mmol）が溶解されたメタノール（20mL）溶液に加え、常温で7時間水素化し、濾過し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、黄色固体化合物b：4-(5,6-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（2.25g、収率93%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝294。
工程3：4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
化合物b（1.76g、6mmol）が溶解された酢酸溶液（30mL）に亜硝酸ナトリウム（0.42g、6mmol）を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、淡黄色の固体化合物c：4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（1.64g、収率90%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝305。
工程4：5-(ピペラジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピペリジンの調製
化合物c（1.52g、5mmol）が溶解されたジクロロメタン溶液（10mL）にトリフルオロ酢
酸（2.28g、20mmol）を加え、室温で8時間反応させた後溶剤を減圧除去し、残留物をジクロロメタン（20mL）により溶解し、pH＝8となるまで炭酸水素ナトリウムを加え、溶剤を
濃縮除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、淡黄色の固体化合物d：5-(ピペラジン-1-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピペリジン（0.87g、収率86%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝205
。
工程5：2-フルオロ-4-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニ
トリルの調製
氷浴下で、ナトリウムメトキシド（61.8g、1.14mol）が溶解された無水メタノール溶液（1L）に亜リン酸ジメチル（97mL、1.06mol）をゆっくり加えた。反応系温度を5℃以下に保持し、20分間以内で2-カルボキシベンズアルデヒド（135g、0.9mol）をゆっくり滴下した。前記反応系を徐々に室温まで昇温し、半時間以内でメチルスルホン酸（81.6mL、1.26mol）を徐々に滴下した。溶剤を減圧除去した後、残留物を水（600mL）で希釈し、ジクロロメタン（500mL）にて三回抽出した。有機相を合わせ、水（100mL）により二回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶剤を減圧除去して淡黄色の固体化合物3-オキソ-1,3-ジヒドロベンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチルを得、精製せずに
次の反応に直接投入した。前の反応で精製されていない化合物3-オキソ-1,3-ジヒドロベ
ンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチル（35g、0.14mol）が溶解されたテトラヒドロフラン溶液（330mL）に2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル（20.9g、0.14mol）を加え、反応系温度を15℃まで下げ、30分間以内でトリエチルアミン（19.5mL、0.14mol）をゆっ
くり滴下した。前記反応系を徐々に室温まで昇温し、溶剤を減圧除去し、残留物を水（250mL）により叩解し、濾過して白色固体化合物e：2-フルオロ-4-((3-オキソイソベンゾフ
ラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニトリル（37.2g、収率96%）を得た。
工程6：2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸の調製
化合物e（37g、0.14mol）が溶解された水溶液（200mL）に13N水酸化ナトリウム溶液（5
0mL）を加え、90℃まで昇温し1時間攪拌した。前記反応系温度を70℃まで下げた後水和ヒドラジン（100mL、2mol）を加え、当該温度のまま18時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、8Nの塩酸により前記反応系をpH＝4となるまで調節し、濾過し、ケーキを順に水（60mL）により二回、エチルエーテル（50mL）により三回洗浄し、真空乾燥して白色固体化
合物f：2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸（30.1g、収率77%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝299。
工程7：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
化合物f（50mg、0.17mmol）が溶解されたジメチルホルムアミド溶液（5mL）に化合物d
（49mg、0.24mmol）、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキ
サフルオロホスフェート（77mg、0.2mmol）及びトリエチルアミン（70mg、0.7mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。溶剤を濃縮除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、白色固体化合物（1）：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フ
ルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（16mg、収率20%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝485。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.24-8.12(m,2H),7.96-7.74(m,1H),7.89-7.81(m,3H),7.43-7.38(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.05-6.99(m,1H),4.32(s,2H),3.73(br,6H),3.57(br,2H)。
実施例2
化合物（2）：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
化合物b（1.47g、5mmol）が溶解された酢酸溶液（30mL）に酢酸無水物（0.56g、5.5mmol）を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、淡黄色の固体化合物g：4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.73g、収率46%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝318。
工程2：2-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物gとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物h：2-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（320mg、収率82%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝218。
工程3：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物hと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物（2）：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-
オン（26mg、収率32%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝498。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.23-8.12(m,2H),7.96-7.75(m,1H),7.89-7.80(m,3H),7.44-7.38(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.06-6.98(m,1H),4.33(s,2H),3.72(br,4H),3.56(br,4H),2.63(s,3H)。
実施例3
化合物（3）：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
化合物b（1.47g、5mmol）が溶解されたトリフルオロ酢酸溶液（30mL）にトリフルオロ
酢酸無水物（1.16g、5.5mmol）を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し
、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、淡黄色の固体化合物i：4-(2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.69g、収率37%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝372。
工程2：5-(ピペラジン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物iとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物j：5-(ピペラジン-1-イル)-2-トリフ
ルオロメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（269mg、収率78%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝272。
工程3：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物jと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物（3）：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-
オン（38mg、収率41%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝552。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.59(br,1H),8.25(d,1H,J＝8.1Hz),7.98-7.89(m,3H),7.87-7.80(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,1H),6.92(d,1H,J＝9.0Hz),4.33(s,2H),3.73(br,2H),3.63(br,2H),3.46(br,4H)。
実施例4
化合物（4）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニ
ル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート
の調製
化合物b（1.47g、5mmol）が溶解されたトリメチルオルトホルメート溶液（6g）にp-ト
ルエンスルホン酸（86mg、0.5mmol）を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、淡黄色の固体化合物k：4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.73g、収率48%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝304。
工程2：5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物kとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物l：5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（307mg、収率73%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝204。
工程3：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-
フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物lと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物（4）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
ン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（25mg、収率31%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝484。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.61(br,1H),8.27-8.24(m,1H),8.16(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.93-7.82(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.28-7.22(m,1H),6.83-6.80(m,1H),4.34(s,2H),3.73(br,2H),3.58(br,2H),3.42(br,4H)
。
実施例5
化合物（5）：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
化合物b（1.47g、5mmol）が溶解された無水テトラヒドロフラン溶液（20mL）にカルボ
ニルジイミダゾール（1.62g、10mmol）を加え、還流するまで昇温し、8時間反応させた後冷却し、溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）、淡黄色の固体化合物m：4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（1.24g、収率78%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝320。
工程2：5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物mとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物n：5-(ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン（331mg、収率79%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝220。
工程3：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物nと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物（5）：4-(4-フルオロ-3-(4-(2-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（32mg、収率36%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝500。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.58(br,1H),10.97(br,1H),10.39(br,1H),8.28-8.26(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.92-7.81(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),6.36(d,1H,J＝8.4Hz),4.33(s,2H),3.73(br,2H),3.40(br,2H),3.26-3.21(br,4H)。
実施例6
化合物（6）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニ
ル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(4-アミノ-5-ニトロピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
実施例1の工程1における化合物aの調製方法に類似する方法により、化合物のモノt-ブ
チルオキシカルボニル基で保護されたピペラジンと2-クロロ-5-ニトロ-4-アミノピリジンとを求核置換反応させることにより、化合物o：4-(4-アミノ-5-ニトロピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（1.1g、収率86%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝324。
工程2：4-(4,5-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調
製
実施例1の工程2における化合物bの調製方法に類似する方法により、化合物oを接触水素化反応させることにより、化合物p：4-(4,5-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.9g、収率97%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝294。
工程3：4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート
の調製
実施例4の工程1における化合物kの調製方法に類似する方法により、化合物pとトリメチルオルトホルメートとを環化反応させることにより、化合物q：4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.6g、収率82%）を得た。MS（ESI
）m/z：[M＋H]+＝304。
工程4：6-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物qとトリフル
オロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物r：6-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（279mg、収率75%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝204。
工程5：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-
フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物rと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物（6）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジ
ン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（16mg、収率20%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝484。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),12.35(s,1H),8.54(s,1H),8.25(d,1H,J＝7.8Hz),8.09(s,1H),7.98-7.80(m,3H),7.42-7.37(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.76(s,1H),4.33(s,2H),3.75(br,2H),3.50(br,2H),3.39(br,4H)。
実施例7
化合物（7）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニ
ル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：4-(5-アミノ-6-ニトロピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
実施例1の工程1における化合物aの調製方法に類似する方法により、化合物のモノt-ブ
チルオキシカルボニル基で保護されたピペラジンと5-ブロモ-2-ニトロ-3-アミノピリジンとを求核置換反応させることにより、化合物s：4-(5-アミノ-6-ニトロピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.7g、収率82%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝324。
工程2：4-(5,6-ジアミノピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調
製
実施例1の工程2における化合物bの調製方法に類似する方法により、化合物sを接触水素化反応させることにより、化合物t：4-(5,6-ジアミノピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.52g、収率91%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝294。
工程3：4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート
の調製
実施例4の工程1における化合物kの調製方法に類似する方法により、化合物tとトリメチ
ルオルトホルメートとを環化反応させることにより、化合物u：4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.36g、収率73%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝304。
工程4：6-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物uとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物v：6-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（126mg、収率82%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝204。
工程5：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-
フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物vと化合物fとを縮合反応させることにより、化合物（7）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジ
ン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（16mg、収率22%）を得た。MS（ESI）：m/z 484[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),8.25-8.20(m,3H),7.98-7.79(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.26-7.20(m,1H),4.33(s,2H),3.78(br,2H),3.55-3.47(m,2H),3.19-3.14(m,2H),3.03(br,2H)。
実施例8
化合物（8）：4-(3-(4-(7H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：2-クロロ-5-ニトロ-4-アミノピリミジンの調製
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（500mg、2.5mmol）が溶解されたテトラヒドロフラ
ン（10mL）に炭酸水素ナトリウム（238mg、2.8mmol）及びアンモニア水（0.3mL）を加え
、55℃で2時間反応させた後溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール＝100：1）、白色固体化合物w：2-
クロロ-5-ニトロ-4-アミノピリミジン（0.47g、収率84%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝175。
工程2：4-(4-アミノ-5-ニトロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
実施例1の工程1における化合物aの調製方法に類似する方法により、化合物のモノt-ブ
チルオキシカルボニル基で保護されたピペラジンと化合物wとを求核置換反応させること
により、化合物x：4-(4-アミノ-5-ニトロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.61g、収率87%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝325。
工程3：4-(4,5-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調
製
実施例1の工程2における化合物bの調製方法に類似する方法により、化合物xを接触水素化反応させることにより、化合物y：4-(4,5-ジアミノピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.26g、収率76%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝295。
工程4：4-(7H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネートの調製
実施例4の工程1における化合物kの調製方法に類似する方法により、化合物yとトリメチルオルトホルメートとを環化反応させることにより、化合物z：4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-t-ブチルカーボネート（0.36g、収率73%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝305。
工程5：2-(ピペラジン-1-イル)-7H-プリンの調製
実施例1の工程4における化合物dの調製方法に類似する方法により、化合物zとトリフルオロ酢酸とを脱保護反応させることにより、化合物a'：2-(ピペラジン-1-イル)-7H-プリ
ン（141mg、収率74%）を得た。MS（ESI）m/z：[M＋H]+＝205。
工程6：4-(3-(4-(7H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物a'と化
合物fとを縮合反応させることにより、化合物（8）：4-(3-(4-(7H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（88mg、収率74%）を得た。MS（ESI）m/z：485[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.78(s,1H),12.57(s,1H),8.72(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.12(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.25-7.21(m,1H),4.32(s,2H),3.81-3.79(m,2H),3.72-3.65(m,4H),3.28-3.26(m,2H)。
実施例9
化合物（9）：4-(3-(4-(2-カルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-
イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具
体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゾニトリルの調製
氷浴下で、イソベンゾフラン-1(3H)-オン（51g、0.38mol）及びトリシアノベンズアル
デヒド（52g、0.39mol）が溶解されたプロピオン酸エチル溶液（200mL）に、40分間以内
で25%ナトリウムメトキシドが溶解されたメタノール溶液（320mL）をゆっくり加えた。反応系温度を30℃以下に保持し、前記反応系を徐々に室温まで昇温し、1時間還流するまで
加熱し、メタノール（100mL）を加え続け、還流状態で1時間攪拌した。前記反応系を室温まで冷却し溶剤を減圧除去した後、残留物を水（1L）により希釈して濾過した。ケーキを
エチルエーテル（200mL）により三回洗浄し、酢酸（110mL）を用いて化合物を酸性化した。濾過し、ケーキを水（100mL）により洗浄した後、赤色固体化合物b'：3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゾニトリル（69g、収率94%）を得た。
工程2：3-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸の調製
実施例1の工程6における化合物fの調製方法に類似する方法により、化合物b'を加水分
解反応させることにより、化合物c'：3-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メ
チル)安息香酸（28g、収率55%）を得た。MS（ESI）m/z：281[M＋1]+。
工程3：4-(3-(4-(2-カルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物c'と化
合物nとを縮合反応させることにより、化合物（9）：4-(3-(4-(2-カルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（37mg、収率46%）を得た。MS（ESI）m/z：482[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.58(br,1H),10.95(br,1H),10.37(br,1H),8.27-8.24(m,1H),7.97-7.80(m,3H),7.42-7.35(m,3H),7.26-7.23(m,1H),7.11-7.09(m,1H),6.34(d,1H,J＝8.7Hz),4.35(s,2H),3.69-3.47(m,4H),3.24-3.14(m,4H)。
実施例10
化合物（10）：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物c'と化
合物dとを縮合反応させることにより、化合物（10）：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（41mg、収率52%）を得た。MS（ESI）m/z：467[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.53(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.93-7.71(m,1H),7.87-7.80(m,3H),7.41-7.35(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.02-6.96(m,1H),4.30(s,2H),3.71(br,6H),3.55(br,2H)。
実施例11
化合物（11）：4-(3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物c'と化
合物hとを縮合反応させることにより、化合物（11）：4-(3-(4-(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（34mg、収率45%）を得た。MS（ESI）m/z：480[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H),8.21-8.10(m,2H),7.94-7.72(m,1H),7.87-7.77(m,3H),7.41-7.34(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.03-6.97(m,1H),4.31(s,2H),3.71(br,4H),3.52(br,4H),2.61(s,3H)。
実施例12
化合物（12）：4-(3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的
な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物c'と化
合物jとを縮合反応させることにより、化合物（12）：4-(3-(4-(2-トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（36mg、収率42%）を得た。MS（ESI）m/z：534[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.56(br,1H),8.22(d,1H,J＝8.1Hz),7.95-7.87(m,3H),7.83-7.76(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.22-7.17(m,1H),6.91(d,1H,J＝9.0Hz),4.30(s,2H),3.72(br,2H),3.61(br,2H),3.42(br,4H)。
実施例13
化合物（13）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおり
である。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物c'と化
合物lとを縮合反応させることにより、化合物（13）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（48mg、収率58%）を得た。MS（ESI）m/z：466[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(br,1H),12.50(br,1H),8.23(d,1H,J＝7.6Hz),8.0(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.88-7.72(m,3H),7.40-7.34(m,3H),7.25-7.24(m,1H),6.79-6.73(m,1H),4.33(s,2H),3.68-3.38(m,8H)。
実施例14
化合物（14）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸メチルの調製
4-メトキシ安息香酸メチル（1.5g、9mol）が溶解された水溶液（10mL）に室温で臭素酸カリウム（251mg、1.5mmol）及び液体臭素（722mg、4.5mmol）をゆっくり加えた。反応系温度を30℃以下に保持して2.5時間攪拌した。前記反応系にメチル-t-ブチルエーテル（25mL）を加え、抽出した後、有機相を飽和食塩水により洗浄し、乾燥濃縮して得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）、白色固体化合物d'：3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸メチル（2.1g、収率95%）を
得た。
工程2：3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチルの調製
化合物d'（1.1g、4.4mol）が溶解されたジメチルホルムアミド溶液（10mL）にシアン化第一銅（1.2g、13.22mmol）を加えた。140℃まで加熱し6時間攪拌した。前記反応系を冷
却した後酢酸エチル（25mL）を加え、抽出した後、有機相を飽和食塩水により洗浄し、乾燥濃縮して得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）、白色固体化合物e'：3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル（662mg、収率79%）を得た。
工程3：5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゾニトリルの調製
化合物e'（1g、5.2mol）が溶解されたテトラヒドロフラン溶液（25mL）に水素化ホウ素リチウム（0.45g、20.7mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した。前記反応系を乾燥濃縮し
て、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）、白色固体化合物f'：5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゾ
ニトリル（845mg、収率100%）を得た。
工程4：5-ホルミル-2-メトキシベンゾニトリルの調製
化合物f'（845mg、5.2mol）が溶解されたジクロロメタン溶液（50mL）に（1,1,1-トリ
アセチル)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン（2.6g、6.2mmol）を加
えた。室温で2時間攪拌した。前記反応系を乾燥濃縮して、得られた残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）、白色固体化合物g'：5-ホルミル-2-メトキシベンゾニトリル（845mg、収率100%）を得た。
工程5：2-メトキシ-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニ
トリルの調製
実施例1の工程5における化合物eの調製方法に類似する方法により、化合物g'と3-オキ
ソ-1,3-ジヒドロベンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチルとを反応させることにより
、化合物h'：2-メトキシ-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニトリル（795mg、収率67%）を得た。
工程6：2-メトキシ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸の調製
実施例1の工程6における化合物fの調製方法に類似する方法により、化合物h'を加水分
解反応させることにより、化合物i'：2-メトキシ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸（318mg、収率63%）を得た。MS（ESI）m/z：311[M＋1]+。
工程7：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-
メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物i'と化
合物lとを縮合反応させることにより、化合物（14）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（77mg、収率49%）を得た。MS（ESI）m/z：496[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(br,1H),8.23(d,1H,J＝7.6Hz),8.19(s,1H),7.95(d,1H,J＝8.4Hz),7.88-7.80(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.16-7.15(m,1H),7.01(d,1H,J＝8.4Hz),6.80(d,1H,J＝9.2Hz),4.24(s,2H),3.73(s,3H),3.70-3.69(m,2H),3.56-3.54(m,2H),3.37-3.36(m,2H),3.18-3.16(m,2H)。
実施例15
化合物（15）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
工程1：3-ブロモ-4-トリフルオロメチル安息香酸メチルの調製
3-ブロモ-4-トリフルオロメチル安息香酸（4.1g、15.4mol）が溶解されたメタノール溶液（30mL）に室温で濃硫酸（1mL）をゆっくり加えた。反応させて60℃まで加熱し、6時間攪拌した。室温まで冷却し、前記反応系に酢酸エチル（25mL）を加え、抽出した後、有機相を飽和食塩水により洗浄し、乾燥濃縮して得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）、白色固体化合物j'：3-ブロモ-4-トリフルオロメチル安息香酸メチル（4.2g、収率96%）を得た。
工程2：3-シアノ-4-トリフルオロメチル安息香酸メチルの調製
実施例14の工程2における化合物e'の調製方法に類似する方法により、化合物j'をシア
ノ化反応させることにより、化合物k'：3-シアノ-4-トリフルオロメチル安息香酸メチル
（1.6g、収率64%）を得た。MS（ESI）m/z：230[M＋1]+。
工程3：5-(ヒドロキシメチル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルの調製
実施例14の工程3における化合物f'の調製方法に類似する方法により、化合物k'を還元
反応させることにより、化合物l'：5-(ヒドロキシメチル)-2-トリフルオロメチルベンゾ
ニトリル（1.2g、収率87%）を得た。MS（ESI）m/z：202[M＋1]+。
工程4：5-ホルミル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルの調製
実施例14の工程4における化合物g'の調製方法に類似する方法により、化合物l'を還元
反応させることにより、化合物m'：5-ホルミル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル（1.3g、収率96%）を得た。MS（ESI）m/z：200[M＋1]+。
工程5：2-トリフルオロメチル-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メチル)ベンゾニトリルの調製
実施例1の工程5における化合物eの調製方法に類似する方法により、化合物m'と3-オキ
ソ-1,3-ジヒドロベンゾイソフラン-1-イル-亜リン酸ジメチルとを反応させることにより
、化合物n'：2-トリフルオロメチル-5-((3-オキソイソベンゾフラン-1(3H)-イリデン)メ
チル)ベンゾニトリル（721mg、収率69%）を得た。
工程6：2-トリフルオロメチル-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸の調製
実施例1の工程6における化合物fの調製方法に類似する方法により、化合物n'を加水分
解反応させることにより、化合物o'：2-トリフルオロメチル-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸（678mg、収率86%）を得た。MS（ESI）m/z：349[M＋1]+。
工程7：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-
トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物o'と化
合物lとを縮合反応させることにより、化合物（15）：4-(3-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（65mg、収率53%）を得た。MS（ESI）m/z：534[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.24(d,1H,J＝0.8Hz),8.23(s,1H),7.96-7.80(m,4H),7.73(d,1H,J＝8.0Hz),7.54(d,1H,J＝8.0Hz),7.50(s,1H),6.77(d,1H,J＝8.4Hz),4.42(s,2H),3.82-3.77(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.59-3.52(m,2H),3.36-3.29(m,2H),3.19-3.10(m,2H)。
実施例16
化合物（16）：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については
、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物o'と化
合物dとを縮合反応させることにより、化合物（16）：4-(3-(4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタ
ラジン-1(2H)-オン（70mg、収率57%）を得た。MS（ESI）m/z：535[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.24(d,1H,J＝7.2Hz),8.17(d,1H,J＝8.8Hz),7.95-7.81(m,3H),7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.51(s,1H),6.98(d,1H,J＝9.6Hz),4.42(s,2H),3.80-3.62(m,4H),3.50-3.46(m,2H),3.36-3.30(m,2H)。
実施例17
化合物（17）：4-(3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物o'と化
合物nとを縮合反応させることにより、化合物（17）：4-(3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチル
ベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（67mg、収率53%）を得た。MS（ESI）m/z：550[M＋1]+
。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),10.95(s,1H),10.37(s,1H),8.23(d,1H,J＝7.2Hz),7.94-7.80(m,3H),7.73(d,1H,J＝8.0Hz),7.54(d,1H,J＝8.0Hz),7.47(s,1H),7.09(d,1H,J＝8.0Hz),6.33(d,1H,J＝8.0Hz),4.42(s,2H),3.70-3.64(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.42-3.25(m,2H),3.14-3.08(m,4H)。
実施例18
化合物（18）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物i'と化
合物rとを縮合反応させることにより、化合物（18）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（54mg、収率34%）を得た。MS（ESI）m/z：496[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.56(s,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.87-7.77(m,3H),7.31(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(s,1H),7.00(d,1H,J＝8.0Hz),6.82(s,1H),4.23(s,2H),3.71(br,5H),3.47-3.46(m,2H),3.32-3.18(m,4H)。
実施例19
化合物（19）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物o'と化
合物rとを縮合反応させることにより、化合物（19）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（46mg、収率46%）を得た。MS（ESI）m/z：534[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.55(s,1H),8.24(d,1H,J＝8.0Hz),8.17(s,1H),7.95-7.72(m,5H),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.48(s,1H),6.80(s,1H),4.43(s,2H),3.81-3.79(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.17-3.12(m,2H)。
実施例20
化合物（20）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物o'と化
合物vとを縮合反応させることにより、化合物（20）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-トリフルオロメチルベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（37mg、収率41%）を得た。MS（ESI）m/z：534[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.22(s,1H),7.95-7.73(m,5H),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.50(s,1H),7.49(s,1H),4.43(s,2H),3.85-3.82(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.20-3.19(m,4H),2.98(m,2H)。
実施例21
化合物（21）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オンの調製については、具体的な反応式は以下のとおりである。
Figure 2018517763
実施例1の工程7における化合物（1）の調製方法に類似する方法により、化合物i'と化
合物vとを縮合反応させることにより、化合物（21）：4-(3-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-4-メトキシベンジル)フタラジン-1(2H)-オン（66mg、収率42%）を得た。MS（ESI）m/z：496[M＋1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),7.94-7.76(m,3H),7.49(s,1H),7.31(d,1H,J＝8.0Hz),7.15-7.12(m,1H),7.00(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(s,1H),4.23(s,2H),3.77(s,3H),3.76(br,2H),3.23-3.13(m,4H),3.05-2.97(m,2H)。
生物学的評価
例1 PARP酵素活性測定実験
実験の原理：
ヌクレオプロテインのポリADPリボース化は、DNA損傷応答時の翻訳後に起こった。PARP（ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ）は、NADが存在する場合、ポリ（ADP-
リボース）を触媒して近くのヌクレオプロテインに接続させることにより、塩基除去修復の経路によるDNA修復機構を誘発した。Trevigen社より生産したHT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kitにより、このようなビオチンで標識されたADP-リボースとヒスト
ンとの結合レベルを測定できる。
試薬と消費材料
1.HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated Strip Wells、米国Trevigen、品番：4676-096-K。
2.プレートリーダー、米国Perkin Elmer、EnVision Multilabel Plate Reader。
溶液と緩衝液
1.洗浄液 0.1%Triton X-100含有PBS溶液。
2.20X PARP緩衝液 脱イオン水により20X PARP緩衝液を20倍希釈して1X緩衝液を得た。
当該緩衝液は、組換えPARP酵素、PARP Cocktail及び被試験化合物を希釈するためのもの
である。
3.10X PARP Cocktail 以下の方法に従い1X PARP Cocktailを調合した：10X PARP Cocktail 2.5μl/well、10X活性化DNA 2.5μl/well、1X PARP緩衝液20μl/well。
4.PARP Enzyme 使用前のみに、1X PARP緩衝液により組換え酵素を注意深く希釈し、希
釈した酵素溶液をできるだけ早く用い、使い切っていないものを廃棄する。
5.Strep-HRP 使用前のみに、1X Strep希釈液によりStrep-HRPを500倍希釈して1X溶液を得た。
6.化学発光基質 使用前のみに、同じ容量のPeroxyGlow AとB溶液を均一に混合してホースラディシュペルオキシダーゼの基質を得た。
実験方法
化合物の調合
1.DMSOにより各被試験化合物の母液10mMを10μM、1μMに希釈した。
2.実験開始前のみに、DMSOに溶解された各化合物のグラジエント濃度の溶液を1X PARP
緩衝液により20倍希釈して、5Xの化合物溶液を得、検出に用いることができ、ポジティブコントロール（POSITIVE）及びネガティブコントロール（NEGATIVE）ウェルには、1X PARP緩衝液（DMSOの含有量5%）が加えられ、AZD2281（Olaparib、アストラゼネカ製薬社）をコントロール化合物とした。
操作工程
1.ウェルごとに50μlの1X PARP緩衝液を加えてヒストンを潤し、室温でウェルプレートを30分間培養した後、ウェル中の1X PARP緩衝液を吸い出し、ペーパータオルに残留液体
を残さずたたいた。
2.化合物（1）〜（21）及びコントロール化合物AZD2281により、希釈した5X化合物溶液を、対応するウェルごとに10μl加え、ポジティブコントロール（POSITIVE）及びネガテ
ィブコントロール（NEGATIVE）ウェルには1X PARP緩衝液（DMSOの含有量5%）が加えられ
た。
3.1X PARP緩衝液によりPARP酵素を、15μlの溶液あたりに0.5Unit含有するまで希釈し
た後、ネガティブコントロールウェル以外のウェルに酵素溶液を15μl加え、ネガティブ
コントロールウェルに1X PARP緩衝液のみを加え、室温でウェルプレートを10分間培養し
た。
4.次に、各ウェルに25μlの1X PARP Cocktailを加えた。
5.27℃でウェルプレートを60分間培養した。
6.培養完了後、ウェル中の反応液を吸い出し、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。次に、0.1%Triton X-100含有PBS溶液によりウェルプレートを4回洗い流し、毎回ウェルごとに200μlを用い、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。
7.次いで、ウェルごとに希釈した1X Strep-HRP溶液を加えた後、27℃でウェルプレートを60分間培養した。
8.培養完了後、ウェル中の反応液を吸い出す、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。次に、0.1% Triton X-100含有PBS溶液によりウェルプレートを4回洗い流し、毎回
ウェルごとに200μlを用い、ペーパータオルに残留液体を残さずたたいた。
9.プレートの洗浄が完了した後、同じ容量のPeroxyGlow AとB溶液を均一に混合し、ウ
ェルごとに100μl加え、直ちにプレートリーダーに入れて化学発光信号を記録した。
データ処理
各ウェルによる示度は、阻害率に転換される必要がある。化合物の阻害率は、下記の公式により算出されることができる。
Figure 2018517763
注：ポジティブコントロールウェルによる示度は、positiveウェルの示度であり、酵素活性100%を意味し、ネガティブコントロールウェルによる示度は、negativeウェルの示度であり、酵素0%を意味し、活性Xは、各サンプルの各濃度の示度である。
Figure 2018517763
結論：本発明の好ましい化合物は、PARP-1酵素の増殖抑制に対して著しい抑制活性を有する。
例2 細胞増殖抑制の測定実験
以下の実験は、インビトロ条件での本発明に記載の化合物の三種陰性表現型の乳癌細胞株MDA-MB-436細胞に対する増殖抑制活性を測定するためのものである。
試薬と消費材料
1.腫瘍細胞1株、MDA-MB-436、HD Biosciences（上海）合同会社より提供され、いずれ
もマイコプラズマ検出を通過した。
2.L15培養液、米国Invitrogen、品番：11415-064。
3.ウシ胎児血清、米国Hyclone、品番：CH30160.03。
4.ペニシリン-ストレプトマイシン液体、米国Invitrogen、品番：15140-122。
5.DMSO、米国Sigma、品番D4540。
6.96ウェル細胞培養プレート、米国Corning、品番：3610。
7.CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay、米国Promega、品番：G7571。
8.プレートリーダー、米国Perkin Elmer、EnVision Multilabel Plate Reader。
細胞培養液
1.L15完全細胞培養液：10%ウシ胎児血清と、ペニシリン100Uと、ストレプトマイシン100μg/mlとを含有するL15培養液。
実験方法
化合物の調合
1.DMSOにより各被試験化合物を60mMの母液に調合し、-80°の冷蔵庫に分けて保存した
。DMSOにより被試験化合物の母液を、6mM、2mM、0.6mM、0.2mM、60μM、20μMという一連のグラジエント濃度の溶液に希釈した。
2.実験開始前のみに、無菌条件で調合された被試験化合物のグラジエント濃度の溶液を完全細胞培養液により100倍希釈した。このとき、被試験化合物のグラジエント濃度は、60μM、20μM、6μM、2μM、0.6μM、0.2μMを含み、これらは、2×化合物の溶液であり、細胞を処理するために用いられることができる。
3.DMSOにより前記（1）〜（21）の化合物及びコントロール化合物AZD2281の母液を、20μM、2μM、0.2μM、0.02μM、0.002μM、0.0002μMという一連のグラジエント濃度の溶
液に希釈した。実験開始前に、無菌条件で調合された被試験化合物のグラジエント濃度の溶液を完全細胞培養液により100倍希釈した。このとき、ポジティブ化合物のグラジエン
ト濃度は、200nM、20nM、2nM、0.2nM、0.02nM、0.002nMを含み、これらは、2×化合物の
溶液であり、細胞を処理するために用いられることができる。
操作工程
1.化合物を処理する前日に、細胞を96ウェル細胞培養プレートに接種した。接種密度は8000細胞/50μl/ウェルであった。
2.翌日、調合された2×化合物の溶液を化合物配列図に従い細胞培養プレートにウェル
ごとに50μl加えた。
3.細胞プレートを軽く震動し、37℃のインキュベーターに入れて120時間培養し続けた
。
4.培養完了後、CellTiter Glo試薬の明細書の要求に従い細胞プレートに調合された試
薬を加え、十分に均一に混合した後室温で10分間光を避けて培養した。
5.細胞プレートをプレートリーダーに入れて分析し、化学発光を設定して読み取り、データを記録した。
データ処理
各ウェルによる示度は、細胞の生存率に転換される必要がある。細胞の生存率は、下記の公式により算出されることができる。
Figure 2018517763
処理されたデータをGraphPad Prism 5分析ソフトウェアにより非線形回帰分析し、使用量効果曲線を得、被試験化合物のMDA-MB-436細胞に対する半数阻害濃度（ED50）を算出した。
Figure 2018517763
結論：本発明の一部の好ましい化合物は、MDA-MB-436細胞の増殖に対して著しい抑制活性を有する。
例3 本発明の化合物のマウスに対する腫瘍抑制実験
以下の実験は、インビボ条件で、本発明に記載の化合物単独でのヒト乳癌細胞株MDA-MB-436移植腫、ヒト乳癌細胞株MX-1移植腫又はヒト膵臓癌細胞株CAPAN-1移植腫に対する治
療効果を評価して比較するためのものである。
被試験化合物
実施例における化合物（4）
実験動物
BALB/cA-nudeヌードマウス、6〜7週齢、♀、上海SLRC実験動物有限責任会社から購入された。合格証書番号：SCXK（滬）2012-0002。飼養環境：SPFレベル。
実験工程
ヌードマウスの皮下にヒト乳癌MDA-MB-436細胞又はヒト乳癌MX-1又はヒト膵臓癌CAPAN-1を接種し、腫瘍が100〜200mm3に成長した後、動物をランダムにグループ分けした（D0）。投与量及び投与方案を表1に示した。毎週腫瘍容積を2〜3回測定し、マウスの重量を量
り、データを記録した。腫瘍容積（V）の計算公式は
Figure 2018517763
 である。
（ただし、a、bは、それぞれ長さ、幅を示す。）
Figure 2018517763
 （ただし、T、Cは、実験完了時の腫瘍容積であり、T0、C0は、実験開始時の腫瘍容積である。）
Figure 2018517763
結論：本発明の一部の好ましい化合物は、単独で投与することにより、ヒト乳癌MDA-MB-436の移植腫モデルに対して著しい抗癌活性を有する。
Figure 2018517763
結論：本発明の一部の好ましい化合物は、単独で投与することにより、ヒト乳癌MX-1の移植腫モデルに対して著しい抗癌活性を有する。
Figure 2018517763
結論：本発明の一部の好ましい化合物は、単独で投与することにより、ヒト膵臓癌CAPAN-1の移植腫モデルに対して著しい抗癌活性を有する。

Claims (26)

  1. 一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩である複素環イミダゾール類
    化合物。
    Figure 2018517763
    （ただし、一般式I中、
    Rは水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ基又はC1〜C6ハロアルキル基であり、
    X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素であり、
    Mは窒素又はCR1であり、
    R1は水素、酸素、アルキル基、アルコキシ基又はハロアルキル基である。）
  2. Rは水素、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ基又はC1〜C3ハロアルキル基である、
    請求項１に記載の一般式Iで表される化合物。
  3. Rは水素、フッ素、メトキシ基又はトリフルオロメチル基である、
    請求項１から２のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
  4. Xは窒素であって、Y及びZは炭化水素であり、又はZは窒素であって、X及びYは炭化水素であり、又はYは窒素であって、X及びZは炭化水素であり、又はX及びZは窒素であって、Yは炭化水素である、
    請求項１から３のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
  5. R1は水素、酸素、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6ハロアルキル基である、
    請求項１から４のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
  6. R1は水素、酸素、C1〜C3アルキル基又はC1〜C3ハロアルキル基である、
    請求項１から５のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
  7. R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である、
    請求項１から６のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
  8. 前記一般式Iで表される化合物は、以下の化合物１〜２１又はその薬学的に許容できる
    塩から選ばれるものである、
    請求項１から７のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
    Figure 2018517763
    Figure 2018517763
    Figure 2018517763
  9. 反応式は以下のとおりである、請求項１から８のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法であって、
    Figure 2018517763
    （ただし、R、X、Y、Z及びMの定義は、請求項1のとおりであり、R2はヒドロキシ基、ハロゲン又はジイミダゾール-1-イルである）
    具体的な工程として、
    中間体Vとフタラジン類カルボン酸誘導体VIとを縮合反応させて、一般式Iで表される化
    合物を生成する方法。
  10. 前記フタラジン類カルボン酸誘導体VIで表される化合物は以下のとおりである、請求項９に記載の一般式Iで表される化合物の調製方法。
    Figure 2018517763
  11. 前記縮合反応で用いられる縮合剤は、1,1'-カルボニルジイミダゾール、1-エチル-(3-
    ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テ
    トラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートから選ばれるものである、請求項９から１０のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物の調製方法。
  12. 構造式は
    Figure 2018517763
    である、請求項１から８のいずれか1項に記載の一般式Iで表される複素環イミダゾール類化合物又はその薬学的に許容できる塩を調製するための中間体。
    （ただし、中間体Vにおいて、
    X、Y、Zのうちの1つは窒素であって、残りは炭化水素であり、又はX、Y、Zのうちの1つは炭化水素であって、残りは窒素であり、
    Mは窒素又はCR1であり、
    R1は水素、酸素、アルキル基、アルコキシ基又はハロアルキル基である。）
  13. 前記中間体Vにおいて、
    X及びZは窒素であって、Yは炭化水素であり、又はXは窒素であって、Y及びZは炭化水素であり、又はZは窒素であって、X及びYは炭化水素であり、又はYは窒素であって、X及びZは炭化水素であり、
    R1は水素、酸素、メチル基又はトリフルオロメチル基である、請求項１２に記載の中間体。
  14. 前記中間体の構造は、以下の化合物から選ばれるものである、請求項１２又は１３に記載の中間体。
    Figure 2018517763
  15. 治療的有効量の、請求項１から８のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩と、1種以上の薬学的に許容できる担体物質及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、分散できる粉剤、顆粒剤、タブレット剤、クリーム剤、シロップ剤、乳膏剤、坐剤又は注射剤に作製される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記一般式Iで表される化合物は、遊離して存在している、請求項１５に記載の医薬組
    成物。
  18. 請求項１から８のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、或いは請求項１５から１７のいずれか1項に記載の医薬組成物の、PARP活性の
    抑制により改善された疾患を治療するための薬物の調製への使用。
  19. 前記PARP活性の抑制により改善された疾患は、血管疾患、敗血症性ショック、虚血性障害、神経毒性、出血性ショック、炎症性疾患、多発性硬化症、神経変性疾患又は糖尿病である、請求項１８に記載の使用。
  20. 請求項１から８のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、或いは請求項１５から１７のいずれか1項に記載の医薬組成物の、癌治療用の
    補助薬物の調製への使用。
  21. 請求項１から８のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、或いは請求項１５から１７のいずれか1項に記載の医薬組成物の、癌治療用の
    化学療法薬又は強化放射線療法用薬物の調製への使用。
  22. 前記癌は、相同組換え依存的DNA二本鎖切断修復経路が欠損したものである、請求項２
    ０から２１のいずれか1項に記載の使用。
  23. 前記癌は、正常細胞に対して相同組換え依存的DNA二本鎖切断修復の能力が低下又は喪
    失された1種以上の癌細胞を含む、請求項２０から２１のいずれか1項に記載の使用。
  24. 前記癌は、BRCA1又はBRCA2が欠損した突然変異表現型を有する癌である、請求項２０から２１のいずれか1項に記載の使用。
  25. 前記癌は、BRCA1又は/及びBRCA2が欠損した突然変異の癌である、請求項２０から２１
    のいずれか1項に記載の使用。
  26. 前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌又は肝癌である、請求項２０から２１のいずれか1項に記載の使用。
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