TW201305171A - 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用,具體的,本發明涉及一種通式(I)所示的新的酞嗪酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。□
Description
本發明涉及一種通式(I)所示新的酞嗪酮類衍生物、其製備方法以及含有該衍生物的醫藥組成物、以及其作為治療劑作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。
化療藥物和電離輻射治療是治療癌症的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進而產生細胞毒性作用,目標腫瘤細胞由於染色體損傷從而死亡。作為回應DNA損傷信號的一個重要結果是細胞週期調控位點信號被啟動,其目的在於保護細胞在DNA損傷的情況下不進行有絲分裂從而避免細胞損傷。在大多數情況下,腫瘤細胞在表現出細胞週期調控位點信號缺損的同時具有很高的增殖率。因此可以推斷,腫瘤細胞中存在特定的DNA修復機制,可以快速回應並修復與增殖調節相關的染色體損傷,從而使其自身倖免於一些治療藥物的細胞毒性作用並保持繼續存活。
在臨床應用中,化療藥物的有效濃度或治療輻射強度可以對抗這些DNA修復機制,保證對目標腫瘤細胞的殺傷效果。然而,腫瘤細胞藉由增強其DNA損傷修復機制能夠對治療產生耐受作用,使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產生的耐受性,通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強度,這一做法將對病灶附近的正常組織產生的不利影響,從而使治療過程中伴有嚴重的不良反應,進而加大了治療風險。同時,不斷增加的耐受性將會降低治療效果,因此可以推斷,藉由對DNA損傷信號修復機制的調節,能夠以腫瘤細胞特異性的方式實現對DNA損傷藥劑的細胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特徵的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases),構成了18種細胞核酶和細胞質酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調節目的蛋白的催化活性和蛋白質間相互作用,並且對許多基本生物過程進行調控,包括DNA修復,細胞死亡,基因組穩定性也與之相關(參見D’Amours et al. Biochem. J,1999,342,249)。
PARP-1活性約占總的細胞PARP活性的80%,它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應器和信號蛋白,PARP-1可以快速檢測並直接結合至DNA損傷位點,之後誘導聚集DNA修復所需的多種蛋白,進而使DNA損傷得以修復。當細胞中的PARP-1缺乏時,PARP-2可以替代PARP-1實現DNA損傷的修復。
研究表明,與正常細胞相比,PARPs蛋白在實體瘤中的表達普遍增強。此外,對於DNA修復相關基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌),表現出對PARP-1抑制劑的極端敏感,這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被稱為三陰性乳腺癌方面的潛在用途(參見Plummer,E. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006,6,364;Ratnam,et al;Clin. Cancer Res. 2007,13,1383)。同時,由於DNA損傷修復機制是腫瘤細胞應對化療藥物和電離輻射治療產生耐受作用的主要機制,因此PARP-1被認為是探索新的癌症治療方法的一個有效靶點。
早期開發設計的PARP抑制劑都是以作為PARP催化基質的NAD+的菸醯胺作為範本,開發其類似物。這些抑制劑作為NAD+的競爭性抑制劑,與NAD+競爭PARP的催化位點,進而阻止聚(ADP-核糖)鏈的合成。沒有聚(ADP-核糖基化)修飾下的PARP無法從DNA損傷位點解離下來,將導致其他參與修復的蛋白質進入損傷位點,進而不能執行修復過程。因此,在細胞毒性藥物或輻射的作用下,PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細胞最終死亡。
此外,作為PARP催化基質而被消耗的NAD+,是細胞合成ATP合成過程中必不可少的因數。在高PARP活性水準下,細胞內的NAD+水準會顯著下降,進而影響胞內的ATP水準。由於胞內的ATP含量不足,細胞無法實現ATP依賴的程式化死亡過程,只能轉向壞死這一特殊凋亡過程。在壞死的過程中,大量的炎症因子會被釋放出來,從而對其他器官和組織產生毒性作用(Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20,171-181)。因此,PARP抑制劑也可用於治療與這一機制有關的多種疾病,包括神經退行性疾病(如老年癡呆症,亨廷頓舞蹈病,帕金森病),糖尿病,缺血或缺血再灌注過程中的併發疾病,如心肌梗死和急性腎衰竭,循環系統疾病,如感染性休克,及炎症性疾病,如慢性風濕病等(參見Tentori L,et al. Pharmacol Res,2002,45,73-85;Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20,171.;Faro R,et al. Ann Thorac Surg,2002,73,575.;Kumaran D,et al. Brain Res,2008,192,178.)。
目前已公開了一系列酞嗪酮類PARP抑制劑的專利申請,包括WO2002036576、WO2004080976和WO2006021801。儘管目前已公開了一系列的治療腫瘤的PARP抑制劑,但仍需要開發新的具有更好的藥效、藥代結果的化合物,經過不斷努力,本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物,並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示酞嗪酮類衍生物,以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽,以及代謝產物和代謝前體或前藥。
其中:A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代;R1、R2、R3或R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氰基或烷氧基,其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代;D、E或G各自獨立地選自N原子或C(R8);R5選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;R6或R7各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;或者,R6或R7與相連接的氮原子形成雜環基,其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子,並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;R8選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nNR6R7、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7,其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代;m選自O,1或2;且n選自O,1或2。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中A和B與相連接的碳原子一起形成芳基,該芳基較佳為苯基。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中R1為氫原子。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中R1為鹵素,較佳為氟原子。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中R1為鹵素,較佳為氟原子。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中R1、R2、R3或R4各自獨立地選自氫原子。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中R8選自氫原子、烷基、鹵素、氰基、-C(O)OR5、-(CH2)nNR6R7或-C(O)NR6R7,其中該烷基任選進一步被一個或多個鹵素所取代。
本發明的較佳方案,一種通式(I)化合物或其可藥用的鹽,其中R8選自三氟甲基。
通式(I)化合物可以含有不對稱碳原子,因此可以以旋光純的非對映體、非對映體混合物、非對映體外消旋體、非對映外消旋體的混合物的形式存在或作為內消旋體化合物存在。本發明包括所有這些形式。非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體的混合物可以藉由常規方法,例如藉由管柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜等來分離。
所考慮的等價物--本領域普通技術人員將理解為,化合物(I)還可存在互變異構體的形式。化合物(I)的互變形式可包括但不限於由下式(II)表示的結構:
本發明的典型化合物包括,但不限於:
或其可藥用的鹽。
本發明涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法,該方法包括:
將通式(IA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下,鹼性條件下反應,得到通式(I)化合物;其中:Ra選自羥基、鹵素或烷氧基;A、B、D、E、G和R1至R4的定義如通式(I)中所述。
本發明的另一方面涉及通式(I)化合物或其可藥用的鹽,在製備抑制PARP的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及一種抑制PARP的方法,該方法包括給予需要治療的患者含有有效治療量的通式(I)化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物的本發明通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及作為抑制PARP的藥物的本發明通式(I)化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,在製備治療癌症的藥物的用途,其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌,其中該藥物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用:替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)、阿黴素、紫杉醇(Taxol,Paclitaxel)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、拓撲替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、吉西他濱(Gemcitabine)或貝伐單抗(Bevacizumab)。
本發明的另一方面涉及一種治療癌症的方法,該方法給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌,其中該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用:替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
本發明的另一方面涉及作為治療癌症的藥物的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌,其中該藥物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用:替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
進一步,本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物,其含有治療有效劑量的本發明通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,及其可藥用的載體或賦形劑。該醫藥組成物可作為抑制PARP的藥物,或作為在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物,或作為治療癌症的藥物。該醫藥組成物在製備抑制PARP的藥物中的用途。該醫藥組成物在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物的用途。該醫藥組成物在製備治療癌症的藥物的用途,其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌,其中該組成物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用:替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
除非有相反陳述,在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團,包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳為含有1至12個碳原子的烷基,非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基,非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的,當被取代時,取代基可以在任何可使用的連接點上被取代,較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基,其包括3至20個碳原子,較佳包括3至12個碳原子,更較佳環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員,單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團,這些可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員,更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基,較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員,系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團,其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員,更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基,較佳為雙環或三環,更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員,任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團,這些可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員,更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基,較佳為雙環、三環或四環,更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為環烷基,非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-,2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-,2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基,其包括3至20個環原子,其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分,其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子,其中1至4個是雜原子,更較佳環烷基環包含3至10個環原子。單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指5至20員,單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團,其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子,其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員,更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基,較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員,系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團,一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統,其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子,其餘環原子為碳。較佳為6至14員,更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基,較佳為雙環或三環,更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員,任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團,這些可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統,其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子,其餘環原子為碳。較佳為6至14員,更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基,較佳為雙環、三環或四環,更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含:
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為雜環基,非限制性實施例包含:
等。雜環基可以是任選取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團,具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團,較佳為6至10員,例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為芳基環,非限制性實施例包含:
芳基可以是取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子,5至14個環原子的雜芳族體系,其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為是5員或6員,例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環,非限制性實施例包含:
雜芳基可以是任選取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基),其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指=O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生,該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如,“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在,該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子,較佳為最多5個,更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻,取代基僅處在它們的可能的化學位置,本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如,具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物,以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥,利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
m,n和R5至R7的定義如通式(I)化合物中所述。
為了完成本發明的目的,本發明採用如下技術方案:
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法,該方法包括:
將通式(IA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下,鹼性條件下反應,得到通式(I)化合物;其中:Ra選自羥基、鹵素或烷氧基;A、B、D、E、G和R1至R4的定義如通式(I)中所述。
上述的縮合反應是在酸化合物和胺化合物之間進行,在縮合試劑和鹼性條件下進行,所用縮合試劑選自N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞、O-苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等,較佳為O-苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU);鹼性條件由有機鹼或無機鹼提供,有機鹼選自如二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氫吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲胺基吡啶等,較佳為二異丙基乙胺;所用溶劑選自甲苯、苯、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿N,N-二甲基甲醯胺或上述溶劑組成的混合物等,較佳為N,N-二甲基甲醯胺;反應溫度控制在-80℃到100℃,較佳為0℃到60℃;反應時間一般控制在1分鐘至72小時,較佳為15分鐘至24小時。
以下結合實施例用於進一步描述本發明,但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定使用Bruker AVANCE-400核磁儀,測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 ),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定使用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商:Thermo,型號:Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相(HPLC)的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板,薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm至0.2 mm,薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4 mm至0.5 mm。
管柱色譜一般使用煙臺黃海200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成,或可購買自ABCR GmbH & Co. KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶遠化學科技和達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明,反應均在氬氛圍或氮氛圍下進行。
氬氛圍或氮氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫化反應通常抽真空,充入氫氣,重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明,溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明,反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度,為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC),反應所使用的展開劑的體系有:A:二氯甲烷和甲醇體系,B:正己烷和乙酸乙酯體系,C:石油醚和乙酸乙酯體系,D:丙酮,溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括:A:二氯甲烷和甲醇體系,B:正己烷和乙酸乙酯體系,溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(150mg,0.50mmol,採用公知的方法“專利WO2004080976”製備而得)溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(284 mg,0.75 mmol),3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽1b(138 mg,0.60 mmol,採用公知的方法“專利WO2004080958”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL,1 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(25 mg,白色固體),產率:10.6%。
MS m/z(ESI): 473.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.04(br. s,1H),8.48(d,1H),7.80(m,3H),7.55(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),4.29(s,2H),4.23(m,2H),3.74(m,2H),3.20(m,2H)
將吡咯2a(12 g,17.90 mmol)溶解於150 mL乙腈中,依次加入2-氯乙胺鹽酸鹽(24.60 g,21.20 mmol),氫氧化鈉(0.50 g,4 mmol)和四丁基硫酸氫銨(2.40 g,7 mmol),回流反應4小時,50℃繼續反應12小時。減壓濃縮,得到2-吡咯-1-基-乙胺2b(8 g,淺黃色油狀物),產率:41.0%。
將2-吡咯-1-基-乙胺2b(2 g,18 mmol)溶解於40 mL乙醇中,加入40%甲醛溶液(1.5 mL,18 mmol),緩慢滴加1 mL三氟乙酸,50℃反應15分鐘,室溫繼續反應12小時。減壓濃縮,加入50 mL乙酸乙酯,用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪2c(1.60 g,黃色油狀物),產率:72.7%。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300 mg,1 mmol)溶解於3 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(568 mg,1.50 mmol),1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪2c(210 mg,1.50 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(350 μL,2 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-(3,4-二氫-1H-吡咯並[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮2(15 mg,白色固體),產率:3.7%。
MSm/z(ESI): 403.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.19(br. s,1H),8.51(d,1H),7.82(m,3H),7.41(m,2H),7.13(m,1H),6.65(m,1H),6.24(m,1H),5.81(m,1H),4.97(s,1H),4.59(s,1H),4.33(s,2H),4.13(m,1H),4.00(m,1H),3.71(m,1H),2.85(m,1H)
O7-第三丁基O1-甲基3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯3a(600 mg,1.72 mmol,採用公知的方法“專利WO2009082881”製備而得)溶解於20 mL 2 M氯化氫的1,4-二氧六環溶液中,反應5小時。減壓濃縮,加入50 mL二氯甲烷,滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8,分出有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(430 mg,白色固體),產物不經純化直接進行下一步反應。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300 mg,1 mmol)溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(568 mg,1.50 mmol),粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(300 mg,1.50 mmo)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL,2 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3(120 mg,淺黃色固體),產率:23.0%。
MS m/z(ESI): 530.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.48(br. s,1H),8.52(d,1H),7.87(m,3H),7.43(m,2H),7.30(m,1H),5.02(m,2H),4.34(s,2h),4.17(m,2H),3.99(m,2H),3.00(s,3H)
將吡嗪-2-胺4a(5 g,52 mmol)溶解於40% 2-氯乙醛溶液(15 mL,78 mmol)中,加入碳酸氫鈉(6.60 g,78 mmol),100℃反應48小時。冷卻至室溫,加入100 mL飽和碳酸鉀溶液,用二氯甲烷萃取(100 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到咪唑並[1,2-a]吡嗪4b(3 g,棕色固體),產率:50.0%。
MS m/z(ESI): 120.1[M+1]
將咪唑並[1,2-a]吡嗪4b(500 mg,4.20 mmol)溶解於5 mL乙二醇單甲醚中,加入二氧化鉑(100 mg,0.36 mmol),氫氣置換三次,反應12小時。過濾,濾液減壓濃縮,得到5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪4c(200 mg,黃色油狀物),產率:38.7%。
MS m/z(ESI): 124.1[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(323 mg,1.08 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(614 mg,1.63 mmol),5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪4c(200 mg,1.63 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL,2.16 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-(6,8-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(10 mg,白色固體),產率:2.3%。
MS m/z(ESI): 404.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.07(br. s,1H),8.53(d,1H),7.96(m,1H),7.83(m,3H),7.51(m,1H),7.30(m,2H),6.01(t,1H),4.73(d,2H),4.35(s,2H),1.60(m,2H),1.34(m,2H)
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(500 mg,1.68 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(955 mg,2.52 mmol),3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽5a(457 mg,2 mmol,採用公知的方法“專利WO2009082881”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL,3.36 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟代-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(400 mg,白色固體),產率:50.5%。
MS m/z(ESI): 472.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.81(br. s,1H),8.49(m,1H),7.79(m,3H),7.42(m,2H),7.08(m,1H),5.00(m,1H),4.64(m,1H),4.32(m,2H),4.16(m,3H),3.75(m,1H),3.49(s,1H)
將3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(315 mg,1.26 mmol)溶解於10 mL乙醇中,加入硼氫化鈉(240 mg,6.33 mmol),反應12小時。滴加2 M鹽酸至反應液無氣體產生,減壓濃縮,得到粗品[3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲醇6a(230 mg,白色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(372 mg,1.25 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入1-羥基苯並三唑(85 mg,0.63 mmol),[3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲醇6a(277 mg,1.25 mmol),1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(359 mg,1.88 mmol)和三乙胺(0.3 mL,2.5 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟代-3-[1-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(400 mg,白色固體),產率:64.0%。
MS m/z(ESI): 502.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.81(br. s,1H),8.47(s,1H),7.83-7.75(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.14-7.12(m,1H),5.31(s,1H),5.04(s,1H),4.69(d,1H),4.50(s,1H),4.32-4.25(m,4H),4.16-4.10(m,1H),2.05(s,1H)
將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(1 g,4 mmol)溶解於40 mL 60%乙胺溶液中,50℃反應12小時。減壓濃縮,得到粗品N-乙基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺7a(1.15 g,白色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 263.1[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(250 mg,0.84 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(480 mg,1.26 mmol),粗品N-乙基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺7a(242 mg,0.92 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL,1.68 mmol),反應12小時。加入50 mL水,用二氯甲烷萃取(50 mL×3),合併有機相,減壓濃縮,加入100 mL乙酸乙酯,依次用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到N-乙基-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺7(200 mg,白色固體),產率:43.9%。
MS m/z(ESI): 543.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ11.38(br. s,1H),8.47(m,1H),7.84(m,3H),7.37(m,2H),7.19(m,1H),5.10(s,2H),4.30(s,2H),4.29(m,4H),3.47(m,2H),1.27(m,3H)
將7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3(30 mg,0.057 mmol)溶解於1.5 mL四氫呋喃、甲醇和水(V/V/V=1:1:1)混合溶劑中,加入氫氧化鈉(10 mg,0.25 mmol),反應12小時。滴加濃鹽酸至反應液pH為2,用二氯甲烷萃取(15 mL×2),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸8(10 mg,淺黃色固體),產率:34.4%。
MS m/z(ESI):516.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ 8.36(d,1H),7.93(d,1H),7.83(m,2H),7.60(d,1H),7.29(m,1H),6.97(t,1H),4.32(s,2H),3.41(m,6H)
將4-[[4-氟代-3-[1-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(200 mg,0.40 mmol)溶解於5 mL二氯亞碸中,回流反應4小時。減壓濃縮,加入10 mL水,用二氯甲烷萃取(10 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到4-[[3-[1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9a(200 mg,黃色固體),產率:96.6%。
MS m/z(ESI): 520.1[M+1]
將4-[[3-[1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9a(372 mg,1.25 mmol)溶解於5 mL乙腈中,加入0.6 mL 2 M甲胺四氫呋喃溶液和碳酸鉀(159 mg,1.15 mmol),回流反應6小時。過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[1-(甲基胺基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9(20 mg,黃色固體),產率:10.1%。
MS m/z(ESI): 515.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 11.87(br. s,1H),8.35-8.42(m,1H),7.72-7.81(m,3H),7.35-7.43(m,1H),6.96-7.06(m,1H),5.01-5.02(m,1H),3.99-4.28(m,6H),3.71-3.72(m,1H),3.47(s,1H),2.74(d,3H),2.03-2.05(m,1H)
在20 mL封管中,加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(250 mg,1 mmol)和10 mL氨水,100℃反應3小時。減壓濃縮,得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺10a(240 mg,白色固體),產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 235.1[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(150 mg,0.50 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg,0.75 mmol),粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺10a(130 mg,0.55 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL,1 mmol),反應12小時。加入50 mL水,用二氯甲烷萃取(60 mL×3),合併有機相,減壓濃縮,加入100 mL乙酸乙酯,依次用水(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺10(50 mg,白色固體),產率:20.0%。
MS m/z(ESI): 515.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.49(m,1H),7.85(m,3H),7.33(m,2H),7.15(m,1H),5.07(s,2H),4.30(s,2H),4.23(m,4H)
將3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽5a(2.20 g,8.30 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中,加入三乙胺(4.6 mL,33.20 mmol)和二碳酸二第三丁酯(2.70 g,12.50 mmol),反應12小時。加入50 mL水,用二氯甲烷萃取(50 mL×3),合併有機相,依次用飽和氯化銨溶液(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯11a(2.20 g,淺棕色固體),產率:91.7%。
MS m/z(ESI):292.1[M+1]
將3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯11a(370 mg,1.27 mmol)溶解於30 mL四氫呋喃中,-78℃,加入N-溴代丁二醯亞胺(453 mg,2.54 mmol),攪拌1小時後,室溫反應12小時。加入50 mL水,用乙酸乙酯萃取(60 mL×3),合併有機相,用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯11b(510 mg,淺黃色油狀物),產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI):372.0[M+1]
將粗品1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯11b(470 mg,1.27 mmol)溶解於50 mL 2 M氯化氫的1,4-二氧六環溶液,反應4小時。減壓濃縮,得到1-溴-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽11c(220 mg,淺黃色油狀物),產率:56.5%。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(210 mg,0.70 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(360 mg,0.95 mmol),1-溴-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽11c(214 mg,0.70 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL,2.10 mmol),反應12小時。加入50 mL水,用二氯甲烷萃取(80 mL×3),合併有機相,減壓濃縮,加入100 mL乙酸乙酯,依次用飽和碳酸鈉溶液(40 mL)、水(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-[1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(185 mg,白色固體),產率:48.0%。
MS m/z(ESI): 552.0[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.48(m,1H),7.73(m,3H),7.31(m,2H),7.11(m,1H),4.89(s,2H),4.49(s,2H),4.48(m,4H)
將吡嗪-2-胺4a(5.25 g,55.20 mmol)溶解於120 mL乙醇中,加入3-溴-1,1,1-三氟-丙烷-2-酮12a(5.7 mL,55.20 mmol),回流反應16小時。減壓濃縮,加入100 mL乙酸乙酯和100 mL飽和碳酸氫鈉溶液,分液,水相用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),合併有機相,用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物,得到2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪12b(2.40 g,黃色固體),產率:22.8%。
MS m/z(ESI): 188.0[M+1]
將2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪12b(2.40 g,12.55 mmol)溶解於100 mL甲醇中,加入480 mg 10%鈀/碳,氫氣置換三次,反應12小時。過濾,濾餅用甲醇洗滌,濾液減壓濃縮,得到2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪12c(2.30 g,淺黃色油狀物),產率:95.8%。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(500 mg,1.68 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(830 mg,2.52 mmol),2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪12c(384 mg,2 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1 mL,5 mmol),反應12小時。用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(200 mg,白色固體),產率:25.0%。
MS m/z(ESI): 472.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.29(br. s,1H),8.47(m,1H),7.80(m,3H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),6.50(m,1H),4.67(s,2H),4.28(m,2H),4.14(m,2H),3.73(m,2H)
在20 mL封管中,將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(500 mg,2 mmol)溶解於8 mL 20%至30%甲胺溶液中,60℃反應6小時。減壓濃縮,得到粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺13a(498 mg,白色固體),產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 249.1[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(598 mg,2 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入1-羥基苯並三唑(135 mg,1 mmol),粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺13a(498 mg,2 mmol),1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(573 mg,3 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(774 mg,6 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入30 mL水,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺13(650 mg,白色固體),產率:61.0%。
MS m/z(ESI): 529.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.36-8.34(t,1H),7.96-7.94(d,1H),7.86-781(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.22-7.15(dd,1H),5.23(s,1H),4.95(s,1H),4.39(d,2H),4.32(d,1H),4.21(s,1H),4.14(s,1H),3.76(s,1H),2.85(d,3H)
將吡嗪-2-胺4a(1 g,10 mmol)溶解於50 mL乙二醇二甲醚中,加入50 mL甲醇和3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(2.30 g,12 mmol),室溫反應4小時。冷卻至0℃,攪拌30分鐘,有固體析出,過濾,濾餅用乙醚洗滌(10 mL×3)。固體溶解於50 mL無水乙醇中,回流4小時。減壓濃縮,加入100 mL二氯甲烷,依次用飽和碳酸鈉溶液(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到咪唑並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14a(0.55 g,棕色固體),產率:28.9%。
MS m/z(ESI): 192.1[M+1]
將咪唑並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14a(550 mg,2.76 mmol)溶解於30 mL甲醇中,加入100 mg 10%鈀/碳,氫氣置換三次,反應3小時。過濾,濾液減壓濃縮,得到5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14b(480 mg,黃色油狀物),產率:87.6%。
MS m/z(ESI): 196.1[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300 mg,1 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(570 mg,1.50 mmol),5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14b(200 mg,1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL,2 mmol),反應12小時。加入50 mL水,用二氯甲烷萃取(80 mL×3),合併有機相,減壓濃縮,加入100 mL乙酸乙酯,依次用飽和碳酸鈉溶液(40 mL)、水(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14(280 mg,白色固體),產率:58.6%。
MS m/z(ESI): 476.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.53(br. s,1H),8.46(m,1H),7.76(m,3H),7.59(s,1H),7.36(m,2H),7.08(m,1H),4.69(s,2H),4.37(m,2H),4.31(s,2H),4.27(m,4H),1.26(t,3H)
將3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸15a(300 mg,1.07 mmol,採用公知的方法“專利WO2004080976”製備而得)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(730 mg,1.93 mmol),3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽1b(269 mg,1.40 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.9 mL,5.30 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入15 mL水,用乙酸乙酯萃取(20 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮15(100 mg,白色固體),產率:20.6%。
MS m/z(ESI): 455.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.30(br. s,1H),8.49(d,1H),8.02(m,1H),7.78(m,3H),7.43(m,3H),5.31(s,2H),4.35(s,2H),4.21(m,2H),4.12(m,2H)
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(360 mg,1.20 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(600 mg,1.80 mmol),5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪16a(150 mg,1.20 mmol,採用公知的方法“專利WO2009090055”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL,2.40 mmol),反應20小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-(6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮16(100 mg,黃色固體),產率:21.0%。
MS m/z(ESI): 405.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.47(br. s,1H),8.51-8.49(m,1H),7.99-1.77(m,4H),7.42-7.30(m,2H),7.30-7.12(m,1H),4.76(m,2H),4.37-4.28(m,4H),3.77-3.73(m,2H)
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(170 mg,0.57 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(323 mg,0.85 mmol),5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽17a(100 mg,0.63 mmol,採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(1),141-151”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(302 mg,1.70 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-(6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮17(50 mg,淺黃色固體),產率:21.7%。
MS m/z(ESI): 405.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.87(br. s,1H),8.46-8.45(m,1H),8.18(s,1H),7.80-7.76(m,3H),7.40-7.38(m,2H),7.12-7.07(m,1H),4.79(m,2H),4.31-4.20(m,4H),3.75-3.62(m,2H)
在封管中,加入吡咯烷(560 mg,8 mmol),3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(400 mg,1.60 mmol)和0.4 mL水,50℃反應4小時。減壓濃縮,得到粗品吡咯烷-1-基-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮18a(460 mg,黃色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 289.1[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(417 mg,1.40 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1 g,2.80 mmol),粗品吡咯烷-1-基-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮18a(400 mg,1.40 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7 mL,4.20 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入20 mL水,用乙酸乙酯萃取(10 mL×3),合併有機相,用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(150 mg,淺黃色固體),產率:18.0%。
MS m/z(ESI):569.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.57(br. s,1H),8.26(d,1H),7.83-7.93(m,3H),7.46-7.50(m,2H),7.26-7.31(m,1H),5.07(s,1H),4.84(s,1H),4.27-4.34(m,2H),4.26-4.27(m,1H),4.07-4.17(m,2H),3.89-3.92(m,2H),3.66-3.68(m,1H),3.48-3.49(m,1H),3.36-3.38(m,1H),1.76-1.91(m,4H)
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(780 mg,2.65 mmol)溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.80 g,4.77 mmol),2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪19a(560 mg,2.92 mmol,採用公知的方法“專利WO2009025784”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL,7.95 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入30 mL水,用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),合併有機相,用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮19(205 mg,淺黃色固體),產率:16.4%。
MS m/z(ESI): 473.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.67(br. s,1H),8.48(s,1H),7.77(m,3H),7.42(m,2H),7.11(t,1H),5.10(s,1H),4.75(s,1H),4.39(s,2H),4.32(d,3H),3.88(s,1H)
將O7-第三丁基O1-甲基3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1,7-二甲酸酯3a(4.10 g,12 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=2:1)混合溶劑中,加入20 mL 2 M氫氧化鈉溶液,反應12小時。減壓濃縮,滴加1 M鹽酸至反應液pH為5-7,過濾,濾餅真空乾燥,得到7-第三丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸20a(2 g,淺黃色固體),產率:50.0%。
MS m/z(ESI): 334.1[M+1]
將7-第三丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸20a(330 mg,1 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756 mg,2 mmol),嗎啉(174 mg,2 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL,3 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入20 mL飽和氯化銨溶液,用二氯甲烷萃取(20 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到1-(嗎啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯20b(400 mg,黃色固體),產率:100.0%。
MS m/z(ESI): 405.1[M-1]
將1-(嗎啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯20b(470 mg,1.27 mmol)溶解於20 mL 2 M氯化氫的1,4-二氧六環溶液,反應12小時。減壓濃縮,得到粗品嗎啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮鹽酸鹽20c(300 mg,淺黃色油狀物),產物不經分離直接用於下步反應。
將粗品嗎啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮鹽酸鹽20c(330 mg,1 mmol)溶解於10 mL乙酸乙酯中,加入碳酸鉀(10 g,72 mmol),反應4小時。過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品嗎啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮20d(300 mg,淺黃色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(390 mg,1.30 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(983 mg,2.60 mmol),粗品嗎啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮20d(400 mg,1.30 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7 mL,3.90 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮20(150 mg,淺黃色固體),產率:20.0%。
MS m/z(ESI): 585.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6):δ12.58(br. s,1H),8.27(d,1H),7.83-7.98(m,3H),7.48-7.50(m,2H),7.27-7.32(m,1H),5.07(s,1H),4.82(s,1H),4.27-4.35(m,2H),4.26-4.27(m,1H),4.07-4.12(m,3H),3.59-3.66(m,6H),3.17-3.18(m,2H)
將3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸15a(186 mg,0.67 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入1-羥基苯並三唑(98 mg,0.73 mmol),粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺13a(150 mg,0.61 mmol),1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(173 mg,0.91 mmol)和三乙胺(253 μL,1.82 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入50 mL水,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到N-甲基-7-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺21(280 mg,淺黃色固體),產率:90.0%。
MS m/z(ESI): 511.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ11.80(br. s,1H),8.49(d,1H),7.89(m,2H),7.79(t,1H),7.52(m,2H),7.43(m,2H),5.26(s,2H),4.35(s,2H),4.22(m,4H),3.01(m,3H)
將7-第三丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸20a(330 mg,1 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756 mg,2 mmol),二甲胺鹽酸鹽(156 mg,2 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(387 mg,3 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入50 mL乙酸乙酯,依次用飽和氯化銨溶液(30 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×3),收集有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品1-(二甲基胺基甲醯基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯22a(362 mg,淺黃色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 363.1[M+1]
將粗品1-(二甲基胺基甲醯基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯22a(362 mg,1 mmol)溶解於3 mL 2 M氯化氫的1,4-二氧六環溶液中,反應12小時。減壓濃縮,得到粗品N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽22b(262 mg,淺黃色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
將N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽22b(234 mg,0.80 mmol)溶解於10 mL乙酸乙酯中,加入碳酸鉀(10 g,72 mmol),反應4小時。過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺22c(200 mg,淺黃色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300 mg,1 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756 mg,2 mmol),N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺22c(200 mg,0.80 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL,3 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺22(45 mg,淺黃色固體),產率:11.0%。
MS m/z(ESI): 543.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMS0-d 6):δ12.58(br. s,1H),8.27(d,1H),7.83-7.96(m,3H),7.49-7.51(m,2H),7.27-7.31(m,1H),4.80(s,1H),4.35(s,2H),4.26-4.27(m,1H),4.05-4.07(m,1H),3.66-3.67(m,1H),3.30-3.39(m,6H),2.88-2.97(m,2H)
25 mL茄形瓶中加入吡嗪-2基肼23a(1 g,9 mmol),0℃,滴加二氟乙酸酐(4 g,22.98 mmol),室溫反應3小時。減壓濃縮,得到粗品2,2-二氟-N’-吡嗪-2-基-乙醯肼二氟乙酸鹽23b(2 g,棕色油狀物),產物不經分離直接用於下步反應。
將2,2-二氟-N’-吡嗪-2-基-乙醯肼二氟乙酸鹽23b(2 g,0.01 mol)溶解於10 mL多聚磷酸中,140℃反應7小時,50℃繼續反應12小時。反應液趁熱倒入50 mL冰水中,滴加30%的氨水至反應液pH為7至8,用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,殘留物溶解於30 mL乙酸乙酯中,加入1 g活性炭,攪拌30分鐘,過濾,濾液減壓濃縮,得到3-(三二氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪23c(460 mg,黃色固體),產率:30%。
MS m/z(ESI): 171[M+1]
將3-(三二氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪23c(460 mg,2.70 mmol)溶解於10 mL甲醇中,加入46 mg 10%鈀/碳,氫氣置換三次,反應3小時。過濾,濾餅用甲醇洗滌(10 mL),濾液減壓濃縮,得到粗品3-(三二氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪23d(400 mg,淺黃色油狀物),產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 175.0[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(685 mg,2.30 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.10 g,3.45 mmol),粗品3-(三二氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪23d(400 mg,2.30 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.2 mL,6.90 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[3-[3-(三二氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮23(200 mg,白色固體),產率:20.0%。
MS m/z(ESI): 454.6[M+1]
將7-第三丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲酸20a(330 mg,1 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756 mg,2 mmol),環丙基甲胺(142 mg,2 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5 m L,3 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入50 mL乙酸乙酯,依次用飽和氯化銨溶液(15 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL),收集有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品1-(環丙基甲基胺基甲醯基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯24a(300 mg,棕紅色油狀物),產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 389.1[M+1]
將粗品1-(環丙基甲基胺基甲醯基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-7-甲酸第三丁酯24a(300 mg,0.77 mmol)溶解於20 mL 2 M氯化氫的1,4-二氧六環溶液中,反應12小時。減壓濃縮,得到粗品N-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽24b(250 mg,淺黃色油狀物),產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 289.1[M+1]
將N-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽24b(250 mg,0.77 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中,加入碳酸鉀(320 mg,2.30 mmol),反應4小時。過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品N-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺24c(250 mg,黃色固體),產物不經分離直接用於下步反應。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300 mg,1 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756 mg,2 mmol),粗品N-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺24c(250 mg,0.87 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL,3 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到N-(環丙基甲基)-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺24(150 mg,淺黃色固體),產率:30.0%。
MS m/z(ESI): 569.2[M+1]
將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺10a(100 mg,0.43 mmol)溶解於5 mL三氯氧磷中,回流反應4小時。減壓濃縮,加入10 mL飽和碳酸鈉溶液,用乙酸乙酯萃取(25 mL×3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲腈25a(100 mg,棕色固體),產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 217.0[M+1]
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(210 mg,0.70 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(350 mg,0.92 mmol),粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲腈25a(100 mg,0.46 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(250 μL,1.18 mmol),反應12小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-甲腈25(50 mg,白色固體),產率:21.9%。
MS m/z(ESI): 496.6[M+1]
將3-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪26a(464 mg,2.29 mmol,採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(1),141-151”製備而得)溶解於20 mL甲醇中,加入200 mg 10%鈀/碳,氫氣置換三次,反應3小時。過濾,濾液減壓濃縮,得到粗品3-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪26b(480 mg,無色油狀物),產物不經分離直接用於下步反應。
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(801 mg,2.69 mmol)溶解於25 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.27 g,3.36 mmol),粗品3-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪26b(460 mg,2.24 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL,4.48 mmol),反應12小時。減壓濃縮,加入30 mL水,用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),合併有機相,減壓濃縮,加入30 mL乙酸乙酯,用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物,得到4-[[4-氟-3-[3-(2,2,2-三氟乙基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮26(240 mg,白色固體),產率:22.1%。
MS m/z(ESI): 486.6[M+1]
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物對於PARP酶活性的抑制作用。
以下所述的實驗藉由使用TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制試劑盒(TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit,貨號. No4690-096-K)來測定發明化合物對PARP酶活性的抑制作用。實驗基於PARP參與的DNA修復過程需要消耗NAD+,NAD+同時在另一反應中被用於將無螢光活性的基質催化成高螢光活性的分子,因此藉由測定螢光信號的增強程度,可得知反應體系中NAD+的水準,從而計算測試化合物對PARP酶活性的抑制程度。
實驗的詳細操作以及所用的試劑的配製,如反應混合液(reaction mix),迴圈反應混合液(cycling mix)及緩衝液(buffer)等,可參照TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制試劑盒說明書。
實驗步驟簡述如下:測試化合物溶解於二甲基亞碸,隨後用1x緩衝液稀釋到實驗所需濃度。首先向圓底96孔板中加入25μL,200 nM,NAD+溶液,隨後加入1μL測試化合物溶液並設置複孔對照。之後向各孔中加入25μL含有DNA,PARP酶和反應緩衝液的反應混合液。在室溫溫育30分鐘後,向各孔中加入50μL迴圈反應混合液,避光、室溫溫育15至40分鐘。隨後加入50μL終止液,在酶標儀上讀取各孔的螢光值(Ex544 nm,Em590 nm)。藉由NAD+標準曲線方程可計算出化合物對PARP酶活性的抑制率。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
結論:本發明較佳化合物對PARP-1激酶的抑制增殖具有明顯的抑制活性。
下面的實驗用於在體外條件下測定本發明所述化合物對三陰性表型的乳腺癌細胞株MDA-MB-436細胞的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對三陰性表型的乳腺癌細胞的增殖抑制活性,化合物的抑制活性可用IC50值來表示。
實驗方案簡述如下:首先以DMEM F12附加10% FBS(均購於Gibco)作為完全培養基,將MDA-MB-436細胞以適宜的細胞密度(e.g. 3000個/mL medium)接種於96孔培養板上,在37℃,5%二氧化碳條件下,在恒溫培養箱內培養過夜。測試化合物首先用二甲基亞碸溶解,隨後用不含FBS的培養基稀釋到實驗所需的濃度。待細胞貼壁後,將原有培養基更換為加入了一系列梯度濃度受試化合物(一般為7或9個濃度點)溶液的新鮮培養基。此後,將細胞培養板在37℃,5% CO2條件下繼續培養72個小時。72小時後,採用CCK8(Cell Counting Kit-8,貨號:CK04,購於Dojindo)方法測定化合物對於細胞增殖的抑制活性。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於細胞增殖的抑制數值計算得出。
結論:本發明較佳化合物對MDA-MB-436細胞抑制增殖具有明顯的抑制活性。
以SD大鼠為受試動物,應用LC/MS/MS法測定了大鼠分別灌胃和靜脈注射給予實施例7化合物、實施例13化合物和實施例19化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為,評價其藥動學特徵。
實施例7化合物、實施例13化合物和實施例19化合物
健康成年SD大鼠24隻,雌雄各半,購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司,動物生產許可證號:SCXK(滬)2003-0002。
灌胃給藥組:稱取一定量藥物,加入二甲基亞碸0.5 mL溶解,後加入生理鹽水至10 mL,配置成1.5 mg/mL;靜脈注射給藥組:稱取適量藥物,後加入0.5%羧甲基纖維素鈉配製成1.5 mg/mL混懸液。
健康成年SD大鼠24隻,雌雄各半,禁食過夜後分別灌胃給藥,給藥劑量均為15.0 mg/kg,給藥體積10 mL/kg。
灌胃給藥組:於給藥前及給藥後0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0,7.0,9.0,12.0,24.0小時由眼眶採血0.2 mL,置於肝素化試管中,3500轉/分鐘,離心20分鐘分離血漿,於-20℃保存,給藥後2小時進食。
靜脈注射給藥組:於給藥前及給藥後2分鐘,15分鐘,0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0小時由眼眶採血0.2 mL,置於肝素化試管中,3500轉/分鐘,離心20分鐘分離血漿,於-20℃保存。
取給藥後各時刻的大鼠空白血漿各20μL,加入內標溶液50μL,甲醇140μL,混勻後渦旋混合3分鐘,離心10分鐘(13500轉/分鐘),取上清液20μL進行LC-MS/MS分析。主要藥物代謝動力學參數採用DAS 2.0軟體計算。
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下:
結論:本發明實施例化合物藥物代謝數據較好,藥物代謝動力學性質明顯改善。
以BALB/cA-nude裸鼠為受試動物,評價本發明化合物與替莫唑胺(TMZ)聯合給藥後對人結腸癌SW620或人乳腺癌細胞MX-1移植瘤移植瘤裸小鼠的療效。
實施例1和實施例19化合物
BALB/cA-nude裸小鼠,SPF,16至20g,♀,購自上海西普爾‧必凱實驗動物有限責任公司。合格證號:SCXK(滬)2008-0016。
4.1 裸小鼠實驗室環境適應三天。
4.2 裸小鼠右肋部皮下接種結腸癌SW620細胞,待腫瘤長至339±132 mm3後將動物隨機分組(d0)。
裸小鼠皮下接種人乳腺癌MX-1細胞,待腫瘤生長至100至200 mm3後,將動物隨機分組(d0)。
4.3 給藥劑量和給藥方案見下表。每週測2至3次瘤體積,稱鼠重,記錄資料。
腫瘤體積(V)計算公式為:
V=1/2×a×b2
其中:a、b分別表示長、寬。
抑瘤率(%)=(C-T)/C(%)
其中:T、C分別為實驗結束時的實驗組(待測化合物)及空白對照組的腫瘤體積。
結論:抑瘤率%資料範圍表示:“+”:50%至60%;“++”:60%至80%;“+++”:80%至100%。本發明待測的化合物與替莫唑胺聯用對結腸癌SW620細胞、人乳腺癌MX-1細胞具有很好的抑瘤率,均高於60%。
Claims (23)
- 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽:
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中A和B與相連接的碳原子一起形成芳基。
- 如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中A和B與相連接的碳原子一起形成苯基。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R1為氫原子。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R1為鹵素。
- 如申請專利範圍第5項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R1為氟原子。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R8選自氫原子、烷基、鹵素、氰基、-C(O)OR5、-(CH2)nNR6R7或-C(O)NR6R7,其中該烷基任選進一步被一個或多個鹵素所取代。
- 如申請專利範圍第7項所述的化合物或其可藥用的鹽,其中R8選自三氟甲基。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R1、R2、R3或R4各自獨立地為氫原子。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R2、R3或R4各自獨立地為氫原子,R1為鹵素。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中R1為氟原子。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,其中該化合物為:
- 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法,該方法包括:
- 一種醫藥組成物,其含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑。
- 一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物的用途,其係用在製備抑制PARP的藥物。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物,其作為抑制PARP的藥物。
- 一種抑制PARP的方法,該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物。
- 一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物的用途,其係用在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物,其作為在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物。
- 一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途,其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結腸癌。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物,其作為治療癌症的藥物,其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結腸癌。
- 一種治療癌症的方法,該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽,或如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物。
- 如申請專利範圍第15、18或20項中任一項所述的用途,其中該藥物進一步與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用:替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
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