KR20190088464A - 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염 - Google Patents
항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190088464A KR20190088464A KR1020197012555A KR20197012555A KR20190088464A KR 20190088464 A KR20190088464 A KR 20190088464A KR 1020197012555 A KR1020197012555 A KR 1020197012555A KR 20197012555 A KR20197012555 A KR 20197012555A KR 20190088464 A KR20190088464 A KR 20190088464A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dihydro
- imidazo
- pyridin
- cancer
- hydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- -1 heterocyclic imidazole compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 35
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 9
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 7
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 7
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 7
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- PAXLJNGPFJEKQX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[(4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)=C1 PAXLJNGPFJEKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 2
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220259 Raphanus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005731 poly ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 약물 합성분야에 관한 것으로서, 구체적으로 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물(I), 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염, 그 제조방법, 약물 조합 및 항종양 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물(I)의 약용염은 PARP 활성을 억제함으로써 개선될 수 있는 질병을 치료하거나 예방하는 약물을 제조하는 용도에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 약물 합성분야에 관한 것으로, 구체적으로 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물(I), 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염, 그 제조방법, 약물 조합 및 항종양 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다.
화학 치료용 약물과 전리 방사선 치료법은 암을 치료하는 데에 많이 사용되는 두 가지 방법이다. 이 두 가지 치료 방법은 모두 DNA 단일 가닥 및/또는 이중 가닥의 절단을 유도하여 세포독성작용을 일으키는 것으로서, 타깃 종양세포는 염색체의 손상으로 인해 사멸하게 된다. DNA 손상 신호에 응답하는 중요한 결과는 세포주기 제어부위의 신호가 활성화되는 것인데, DNA가 손상되는 경우에 세포가 유사분열되지 않도록 보호하여 세포의 손상을 방지하는 것을 목적으로 한다. 대부분 경우에, 종양세포는 세포주기 제어부위의 신호가 결실되는 동시에 높은 증식율을 가지고 있다. 따라서, 종양세포에는 특정한 DNA 수선 기작이 존재하여 증식 조절과 관련된 염색체의 손상을 신속하게 응답하고 수선할 수 있어, 그 자체가 일부 치료용 약물의 세포독성 작용에서 벗어나 계속 생존하게 되는 것으로 추정할 수 있다.
임상적으로 적용하는 경우에, 화학 치료용 약물의 유효 농도 또는 치료용 방사선의 강도는 이러한 DNA 수선 기작을 저항하여 타깃 종양세포에 대한 살상 효과를 확보할 수 있다. 그러나, 종양세포는 그 DNA 손상 수선 기작을 강화시킴으로써 치료에 대한 내성을 발생시켜 치명적인 DNA 손상으로부터 생존할 수 있게 된다. 발생한 내성을 극복하기 위해, 일반적으로 치료용 약물의 사용량을 증가하거나 방사선의 강도를 향상시켜야 하는데, 이러한 방식은 병소 부근의 정상 조직에 악영향을 주어 치료 과정에서 심각한 불량 반응이 수반하게 되고 치료의 위험성을 증대시켰다. 또한, 끊임없이 증가되는 내성은 치료 효과를 낮출 수 있으므로, DNA 손상 신호 수선 기작을 조절함으로써 종양세포 특이성에 따른 방식으로 DNA 손상 약제의 세포독성을 향상시킬 수 있는 것으로 추정할 수 있다.
폴리아데노신이인산-리보실화 활성을 특징으로 하는 PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)는 18가지의 세포핵 효소와 세포질 효소의 슈퍼 패밀리를 구성하였다. 이러한 폴리아데노신이인산-리보실화 작용은 타깃 단백질의 촉매 활성과 단백질 간의 상호 작용을 조절하고, DNA 수선, 세포 사멸을 비롯한 많은 기본적인 생물적 과정을 제어할 수 있으며, 게놈 안정성 또한 이와 관련된다.
PARP-1 활성은 세포의 전체 PARP 활성의 약 80%를 차지하고, 그와 가장 가까운 PARP-2와 함께 PARP 패밀리에서 DNA 손상을 수선하는 능력을 가진 구성원으로 된다. DNA 손상에 대한 감지기와 신호 단백질로서, PARP-1은 DNA 손상 부위를 신속하게 검출하고 DNA 손상 부위에 직접 결합한 후, DNA를 수선하는 데에 필요한 여러 단백질을 유도하여 집중시킴으로써, DNA 손상을 수선할 수 있다. 세포에서 PARP-1이 결핍되는 경우, PARP-2가 PARP-1 대신 DNA 손상을 수선할 수 있다. 연구에 따르면, PARPs 단백질은 정상 세포에 비해 고형 종양에서의 발현이 보편적으로 강화된다. 또한, DNA 수선과 관련된 유전자가 결핍(예컨대 BRCA-1 또는 BRCA-2)된 종양(예컨대 유선종양과 난소암)은 PARP-1 억제제에 대해 극히 민감하는데, 이는 PARP 억제제가 단일 제제로서 삼중음성 유선암이라는 암에 대한 치료에서의 잠재적 용도를 나타낸다. 또한, DNA 손상 수선 기작은 종양세포가 화학 치료용 약물과 전리 방사선 치료법에 대해 내성을 발생하는 주요한 기작이기 때문에, PARP-1은 암을 치료하는 새로운 방법을 탐구하기 위한 하나의 유효 타깃으로 간주된다.
초기에 개발된 PARP 억제제는 PARP를 촉매하는 기질인 NAD의 니코틴아마이드를 주형으로 하여 그 유사물을 개발한 것이다. 이러한 억제제는 NAD의 경쟁적 억제제로서, PARP의 촉매 부위를 NAD와 서로 경쟁하고 폴리(ADP-리보스) 가닥의 합성을 방해한다. 폴리(ADP-리보실화) 수식이 없는 PARP는 DNA 손상 부위로부터 해리할 수 없어 수선에 참여하는 다른 단백질이 손상 부위에 진입하게 되므로, 수선 과정을 수행할 수 없게 된다. 따라서, 세포독성 약물 또는 방사선의 작용에 의해 PARP 억제제의 존재로 인해 DNA가 손상된 종양세포가 최종적으로 사멸하게 된다.
또한, PARP를 촉매하는 기질로서 소비된 NAD는 세포가 ATP를 합성하는 과정에서 필수적인 요소이다. PARP 활성이 높은 경우에, 세포 내의 NAD 수준이 현저하게 저하되고, 세포 내의 ATP 수준에 영향을 미치게 된다. 세포 내의 ATP의 함량이 부족하기 때문에, 세포는 ATP에 의존하는 세포예정사 과정을 이루지 못하고, 괴사라는 특수한 자멸 과정으로 접어들 수 밖에 없다. 괴사 과정에서, 수많은 염증인자가 방출하게 되어 기타 기관과 조직에 독성 작용을 발생하게 된다. 따라서, PARP 억제제는 또한 상술한 기작과 관련된 여러 가지 질환을 치료할 수 있는데, 신경퇴행성 질환(예컨대 노인 치매증, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병), 당뇨병, 허혈 또는 심근경색과 급성 신부전과 같은 허혈재관류 과정에서의 합병증, 감염성 쇼크와 같은 순환계 질환, 및 만성 류머티즘 등과 같은 염증성질환을 포함한다.
본 발명은 PARP 억제제인 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염에 관한 것으로, 상기 PARP 억제제인 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤은 다음과 같은 구조(이하, 식I라고 함)를 가진다.
본 발명의 식(I)의 구조식은 일정한 염기성을 가지고 있고, 해당하는 유기산 또는 무기산과 함께 약용염을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 식(I)의 화합물과 유기산 또는 무기산으로 형성한 약용염을 제공한다.
식(I)의 화합물과 유기산으로 형성한 염은 상기 식(I)의 화합물과 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 구연산, 푸마르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 락트산, 이세티온산 등으로 형성한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 식(I)의 화합물과 무기산으로 형성한 염은 상기 식(I)의 화합물과 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 질산 등으로 형성한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 방안에서, 본 발명의 식(I)의 약용염은 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 이세티온산염이다. 보다 바람직하게는 염산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 이세티온산염이다. 가장 바람직하게는 염산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 이세티온산염이다.
본 발명의 식(I)의 약용염, 특히 염산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 이세티온산염은 염화되기 전의 식(I)에 비해 우수한 물리적 및 화학적 성질을 가지고 있고, 용해도와 용해 속도가 현저히 개선되는데, 그 중 식(I)의 용해도는 적어도 10배 이상 향상되어 유리 알칼리 형식의 식(I)보다 여러 가지의 약물 제형을 생산하는 데에 더 적합하고, 체내의 생물 이용도를 향상시킨다.
본 발명은 또한 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤, 즉 식(I)의 약용염을 제조하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피를 통해 제조하거나, 적절한 용매 또는 다양한 용매의 조합에서 유리 알칼리와 염을 형성하는 데에 필요한 화학 산출량 또는 과량의 무기산 또는 유기산을 반응시켜 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 식(I)의 약용염은 화합물(I)을 해당하는 산, 예를 들어 해당 무기산, 유기산 또는 폴리머산과 산-염기 반응시킴으로써 획득할 수 있다.
상기 산-염기 반응에 의한 본 발명의 화합물(I)의 약용염의 제조방법에서, 유기 용매, 바람직하게는 알코올 용매, 아세토니트릴, 아세톤과 같은 극성 용매를 반응 용매로 사용하거나, 유기 용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 약용염은 1당량의 식(I)과 1당량의 산을 함유한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 식(I)의 약용염을 제조하는 방법은 유기 용매에서 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 해당하는 무기산 또는 유기산과 반응시켜 제조하는 것을 포함한다.
예를 들어, 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 약용염을 제조하는 방법은 C1-C4 알코올 또는 C3-C5 케톤의 단일 또는 혼합 용매에서 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 염산과 반응시켜 제조하는 것을 포함한다.
예를 들어, 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 약용염을 제조하는 방법은 C1-C4 알코올 또는 C3-C5 케톤의 단일 또는 혼합 용매에서 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 메탄술폰산과 반응시켜 제조하는 것을 포함한다.
예를 들어, 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 식(I)의 염산염을 제조하는 방법은 C1-C4 알코올 또는 C3-C5 케톤의 단일 또는 혼합 용매에서 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤을 염산과 반응시켜 제조하는 것을 포함하는데, 그 중 C1-C4 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올에서 임의로 선택되고, C3-C5 케톤은 아세톤, 부탄온, 펜타논에서 임의로 선택된다. 상기 반응의 온도는 10~60℃이고, 바람직하게는 10~50℃, 보다 바람직하게는 20~40℃이다.
본 발명은 또한 식(I)의 약용염, 특히 식(I)의 염산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 이세티온산염과 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 부형제와의 조합을 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 식(I)의 약용염의 폴리(ADP-리보스)폴리머레이스(PARP) 활성 억제용 약물의 제조에서의 용도를 제공하고, 또한 폴리(ADP-리보스) 폴리머레이스(PARP)를 억제함으로써 개선할 수 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화합물I의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 염을 포함하는 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
나아가, 상기 폴리(ADP-리보스) 폴리머레이스(PARP)를 억제함으로써 개선되는 질환은 위암, 췌장암, 백혈병, 유선암, 난소암, 전립선암 등과 같은 암을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 상동 재조합(HR) 의존적인 DNA 이중나선 절단(DSB)에 의해 활성 결함을 수선하는 암을 치료할 수도 있다.
HR 의존적인 DNA 이중나선 절단(DSB)에 의해 활성 결함을 수선하는 암은 하나 또는 복수의 암세포를 포함하거나 그로 이루어질 수 있으며, 정상 세포에 비해 상기 암세포는 저하 또는 상실된 상기 경로를 통해 DNA DSBs를 수선하는 능력을 가지고 있는데, 즉 하나 또는 복수의 암세포에서, HR 의존적인 DNA DSBs 수선 경로의 활성은 저하되거나 상실될 수 있다.
HR 의존적인 DNA DSBs 수선 결함에 의한 암에 걸린 개체의 하나 또는 복수의 암세포에서, HR 의존적인 DNA DSBs 수선 경로의 하나 또는 복수의 조성분은 활성이 상실될 수 있다. 본 기술분야에서는 HR 의존적인 DNA DSBs 수선 경로의 조성분을 충분히 특징화시켰다.
정규적인 약물학 실천에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 약물 조성물에서 약학적으로 허용 가능한 벡터, 부형제, 시너, 보조제, 충전제, 완충제, 안정제, 방부제, 활택제와 조합하여 사람에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신성/주변성 또는 작용할 부위와 관계없이 임의의 편리한 투약 경로를 통해 투여 대상에게 투유할 수 있으며, 경구 투약, 국부 투약, 폐부 투약, 직장 투약, 음도 투약, 장위외 투약, 및 저장고 이식을 통한 투약을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물을 투여 대상에게 사용할 때, 선택하는 사용량의 수준은 다양한 요소에 의존하는데, 구체적인 화합물의 활성, 개체 증상의 심각 정도, 투약 경로, 투약 시간, 화합물의 배설률, 치료 지속 시간, 함께 사용하는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 상황과 과거 치료 경력을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화합물의 양 및 투약 경로는 최종적으로 의사에 의해 결정되지만, 일반적으로 사용량은 작용 부위에서 원하는 효과를 구현하면서 실질적으로 해로우거나 독이 있는 부작용을 발생시키지 않는 국부적 농도를 달성할 수 있다.
전체 치료 과정에서, 한번의 사용량을 연속 또는 간헐적으로 체내에 투약할 수 있다. 가장 효과적인 투약 방식 및 사용량을 결정하는 방법은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 숙지하고 있고, 치료용 제제, 치료 목적, 치료할 타깃 세포 및 치료할 투여 대상에 따라 달라질 것이다. 의사가 선택한 사용량 및 방안으로 한번 또는 여러번 투약할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항암제 또는 화학 치료용 약물과 함께 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 암을 치료하는 화학 증감제와 방사선 증감제로 사용할 수 있다. 이들은 암 치료를 받은 적이 있거나 현재 암 치료를 받고 있는 환자에게 사용할 수 있다. 이러한 과거의 치료는 사전 화학 치료, 방사선 치료, 수술 또는 암 백신과 같은 면역 치료를 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시, 단독 또는 순차적으로 투약하는 화합물I의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 동시, 단독 또는 순차적으로 투약하는 화합물I의 약학적으로 허용 가능한 염, 방사선 치료용 및 기타 화학 치료용 약물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 암을 치료하는 과정에서 보조적 약물로 사용하거나 전리 방사선 또는 화학 치료용 약물과 함께 사용하여 종양세포에 대한 살상력을 강화시키는 약물을 제조하기 위한 화합물I의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 화합물I의 염의 암을 치료하는 과정에서 보조적 약물로 사용하거나 전리 방사선 또는 화학 치료용 약물과 함께 사용하여 종양세포에 대한 살상력을 강화시키는 약물의 제조에서의 용도를 제공한다. 상기 화합물은 또한 전리 방사선 또는 화학 치료용 약물과 함께 사용할 수도 있다.
본 명세서의 내용에 따르면, 본 발명의 전술한 측면 및 다른 측면이 명백해질 것이다.
본 발명은 또한 응결제의 존재하에서 화합물 6과 화합물 4로 제조되는 화합물 식(I)의 제조방법을 제공한다. 구체적인 일 실시형태에서, 상기 응결제는 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥사플루오로포스파이트이며, 그 합성 방법은 다음과 같다.
5-(피페라진-1-일)-히드로-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 4)은 t-부틸 4-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-카보네이트(화합물 1)를 수소화 반응시켜 t-부틸 4-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카보네이트(화합물 2)를 제조한 후, 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 t-부틸 4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카보네이트(화합물 3)를 제조하고, 보호기를 제거하여 화합물 4를 획득하는 것을 통해 제조될 수 있음을 발견하였다. 구체적인 합성 방법은 다음과 같다.
실시예 1: 방법 1에 의한 화합물 4의 제조
방법 1
단계 1: t-부틸 4-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-카보네이트(화합물 1)의 제조
모노 t-부톡시카르보닐 보호 피페라진(1.86g, 10mmol) 화합물이 용해된 디메틸포름아미드(10mL)에 6-클로로-3-니트로-2-아미노피리딘(1.91g, 11mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.55g, 12mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시킨 후 감압하여 용매를 제거하며, 속성 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)를 통해 잔여물을 분리시켜 흰색 고체 화합물 1, 즉 t-부틸 4-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-카보네이트(2.72g, 수율 84%)를 획득하였다. MS (ESI) m/z:[M+H]+=324.
단계 2: t-부틸 4-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카보네이트(화합물 2)의 제조
10% Pd/C(259mg)를 화합물 1(2.59g, 8mmol)이 용해된 메탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 상온에서 7시간 동안 수소화시킨 후 여과하며, 속성 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)를 통해 잔여물을 분리시켜 황색 고체 화합물 2, 즉 t-부틸 4-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카보네이트(2.25g, 수율93%)를 획득하였다. MS (ESI) m/z:[M+H]+=294.
단계 3: t-부틸 4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카보네이트(화합물 3)의 제조
화합물 2(1.47g, 5mmol)가 용해된 트리메틸 오르토포르메이트 용액(6g)에 p-톨루엔술폰산(86mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 환류할 때까지 승온시키며, 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 속성 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)를 통해 잔여물을 분리시켜 담황색 고체 화합물 3, 즉 t-부틸 4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카보네이트(0.73g, 수율48%)를 획득하였다. MS (ESI) m/z:[M+H]+=304.
단계 4: 5-(피페라진-1-일)-히드로-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 4)의 제조
화합물 3(1.52g, 5mmol)이 용해된 디클로로메탄 용액(10mL)에 트리플루오로아세트산(2.28g, 20mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시킨 후 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 디클로로메탄(20mL)으로 용해시키고, pH=8될 까지 탄산수소나트륨을 첨가하며, 농축시킨 후 용매를 제거하고, 속성 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)를 통해 잔여물을 분리시켜 담황색 고체 화합물 4, 즉 5-(피페라진-1-일)-히드로-이미다조[4,5-b]피리딘(0.87g, 수율 86%, HPLC 검출 순도 95.0%)을 획득하였다. MS (ESI) m/z:[M+H]+=204.
실시예 2: 방법 2에 의한 화합물 6의 제조
방법 2
단계 1: 2-플루오로-4-((3-옥소이소벤조퓨란-1(트리히드로)-일리덴)메틸)벤조니트릴(화합물 5)의 제조
아이스 배스 조건에서, 나트륨메톡시드(61.8g, 1.14mol)가 용해된 무수 메탄올 용액(1L)에 디메틸 포스파이트(97mL, 1.06mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 시스템의 온도를 5℃보다 낮도록 유지하고, 20분 동안 2-카르복시벤즈알데히드(135g, 0.9mol)를 천천히 적하하였다. 상기 반응 시스템을 점점 실온까지 승온시키고, 반시간 동안 메탄술폰산(81.6mL, 1.26mol)을 천천히 적하하였다. 감압하여 용매를 제거한 후, 잔여물을 물(600mL)로 희석하고, 디클로로메탄(500mL)으로 3번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물(100mL)로 두 번 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 유기상을 건조시켰다. 감압하여 용매를 제거한 후, 담황색 고체 화합물, 즉 (3-옥소-1,3-디히드로이소벤조퓨란-1-일)디메틸 포스파이트를 획득하며, 정제하지 않고 직접 다음 반응에 투입하였다. 앞에 반응에서 정제되지 않는 화합물 (3-옥소-1,3-디히드로이소벤조퓨란-1-일)디메틸 포스파이트(35g, 0.14mol)가 용해된 테트라히드로퓨란 용액(330mL)에 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(20.9g, 0.14mol)을 첨가하고, 시스템을 15℃로 낮추며, 30분 동안 트리에틸아민(19.5mL, 0.14mol)을 천천히 적하하였다. 상기 반응 시스템을 점점 실온까지 승온시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 물(250mL)로 고해하고, 여과한 후 흰색 고체 화합물 5, 즉 2-플루오로-4-((3-옥소이소벤조퓨란-1(트리히드로)-일리덴)메틸)벤조니트릴(37.2g, 수율 96%)을 획득하였다.
단계 2: 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(화합물 6)의 제조
화합물 5(37g, 0.14mol)가 용해된 수용액(200mL)에 13N 수산화나트륨 용액(50mL)을 첨가하고, 90℃까지 승온시켜며 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시스템을 70℃로 낮춘 후 하이드라진 하이드레이트(100mL, 2mol)를 첨가하고, 상기 온도를 유지하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키며, 8N 염산으로 상기 시스템을 pH=4로 조절한 후 여과시키며, 케이크를 물(60mL)로 2번, 에틸에테르(50mL)로 3번 차례로 세척하고, 진공 건조시켜 흰색 고체 화합물 6, 즉 2-플루오로-5-((4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸)벤조산(30.1g, 수율 77%)을 획득하였다. MS (ESI) m/z:[M+H]+=299.
실시예 3: 화합물 식(I)의 제조
화합물 4(50mg, 0.17mmol)가 용해된 디메틸포름아미드 용액(5mL)에 화합물 6(49mg, 0.24mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥사플루오로포스파이트(77mg, 0.2mmol) 및 트리에틸아민(70mg, 0.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시켜 용매를 제거하고, 속성 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)를 통해 잔여물을 분리시켜 흰색 고체 화합물(I), 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤(16mg, 수율 20%)을 획득하였다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=484. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (br, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.42 (br, 4H).
실시예 4: 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 염산염의 제조
식(I) (3g, 6.21mmol)이 용해된 에탄올(30ml) 용액에 염산(2.1ml, 24.84mmol)을 적하하고, 25℃에서 교반하여 5시간 동안 반응시켰다. 여과하고 건조시켜 오프 흰색 고체인 화합물 식(I), 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 염산염(3.0g, 수율 93%)을 획득하였다. 원소 분석에 의해 측정한 이론값 C1은 6.47%이고, 실제 측정값 C1은 6.58%로서, 식(I)과 HCl의 염화 비율이 1:1인 것으로 판정하였다.
MS (ESI) m/z: [M+H]+=484. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75 (br, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.32 (br, 2H).
실시예 5: 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 메탄술폰산염의 제조
식(I) (3g, 6.21mmol)이 용해된 아세톤(30ml) 용액에 메탄술폰산(2.38g, 24.84mmol)을 첨가하고, 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 여과하고 건조시켜 오프 흰색 고체인 식(I)의 메탄술폰산염, 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 메탄술폰산염(3.16g, 수율 88%)을 획득하였다. 원소 분석에 의해 측정한 이론값 S는 5.36%이고, 실제 측정값 S는 5.34%로서, 식(I)과 메탄술폰산의 염화 비율이 1:1인 것으로 판정하였다.
MS (ESI) m/z: [M+H]+=484. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75 (br, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.32 (br, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 6: 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 p-톨루엔술폰산염의 제조
식(I) (1g, 2.07mmol)이 용해된 아세톤(10ml) 용액에 p-톨루엔술폰산(1.07g, 6.21mmol)을 첨가하고, 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 여과하고 건조시켜 오프 흰색 고체인 식(I)의 p-톨루엔술폰산염, 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 p-톨루엔술폰산염(1.22g, 수율90%)을 획득하였다. 원소 분석에 의해 측정한 이론값 S는 4.88%이고, 실제 측정값 S는 4.90%로서, 식(I)과 p-톨루엔술폰산의 염화 비율이 1:1인 것으로 판정하였다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=484.
실시예 7: 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 벤젠술폰산염의 제조
식(I) (1g, 2.07mmol)이 용해된 아세톤(10ml) 용액에 벤젠술폰산(1.31g, 8.28mmol)을 첨가하고, 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 여과하고 건조시켜 오프 흰색 고체인 식(I)의 벤젠술폰산염, 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 벤젠술폰산염(1.13g, 수율85%)을 획득하였다. 원소 분석에 의해 측정한 이론값 S는 4.99%이고, 실제 측정값 S는 5.05%로서, 식(I)과 벤젠술폰산의 염화 비율이 1:1인 것으로 판정하였다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=484.
실시예 8: 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 이세티온산염의 제조
식(I) (1g, 2.07mmol)이 용해된 아세톤(10ml) 용액에 이세티온산(1.04g, 8.28mmol)을 첨가하고, 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 여과하고 건조시켜 오프 흰색 고체인 식(I)의 이세티온산염, 즉 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 이세티온산염(1.03g, 수율 82%)을 획득하였다. 원소 분석에 의해 측정한 이론값 S는 5.25%이고, 실제 측정값 S는 5.10%로서, 식(I)과 이세티온산염의 염화 비율이 1:1인 것으로 판정하였다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=484.
실시예 9: 용해도 측정
본 발명의 식(I)의 화합물의 염의 용해도는 아래의 방법을 통해 측정하였다.
a) 식(I)의 염을 약 200mg 정밀하게 칭량하고, 200ml의 수용액을 첨가하여 용해시키며, 항온 교반기로 30min 동안 교반한 후 가만히 놓아두고, 상등액을 원심 분리시킨 다음 원심액의 상등액을 시료 용액으로 사용하였다.
b) 식(I)을 약 200mg 정밀하게 칭량하고, 메탄올 수용액을 첨가하여 용해시키며, 1ml당 0.02mg의 유리 알칼리를 함유하는 용액으로 정량 희석한 후 참조 용액으로 사용하였다.
c) 고속 액체크로마토그래피를 통해 각각 10μl의 바탕 용매, 참조 용액과 시료 용액을 측정하고 피크 면적을 기록한 후, 상기 염의 물에서의 용해도를 계산하였다.
하기 표에서 식(I) 및 그의 상이한 유형의 염의 용해도를 비교하였고, 표 1에서 식(I)이 염화된 후 물에서의 용해도가 예상을 벗어난 개선 결과가 있음을 나타낸다.
측정할 화합물 | 물에서의 용해도 |
식I | lμg/ml |
식I의 염산염 | 340μg/ml |
식I의 메탄술폰산염 | 300μg/ml |
식I의 p-톨루엔술폰산염 | 40μg/ml |
식I의 벤젠술폰산염 | 230μg/ml |
식I의 이세티온산염 | 310μg/ml |
실시예 10: 생물학적 평가실험 원리:
핵단백의 폴리 ADP 리보실화는 DNA 손상에 대해 응답할 때의 번역 후에 일어난다. PARP의 전칭은 폴리아데노신이인산리보스폴리머레이스로서, NAD가 존재하는 경우에 폴리(ADP-리보스)가 이웃하는 핵단백질에 연결되도록 촉매하여 염기 절제 수선에 의한 DNA 수선 기작을 유발시킨다. Trevigen사에서 생산한 HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit는 비오틴으로 표지된 이러한 ADP-리보스과 히스톤의 결합 수준을 측정할 수 있다.
시약과 소모품
1. HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated Strip Wells, 미국 Trevigen, 모델명: 4676-096-K
2. 플레이트 리더, 미국 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Reader
용액과 완충액
1. 세척액: 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액
2. 20X PARP 완충액: 20X PARP 완충액을 탈이온수로 20배 희석한 후 1X 완충액을 획득하고, 상기 완충액으로 재조합 PARP 효소, PARP Cocktail 및 측정할 화합물을 희석하였다.
3. 10X PARP Cocktail: 10X PARP Cocktail을 2.5 μl/well, 10X 활성화 DNA를 2.5 μl/well, 1X PARP 완충액을 20 μl/well로 준비하는 방법을 통해 1X PARP Cocktail을 배합하였다.
4. PARP Enzyme: 사용하기 전에만 1X PARP 완충액으로 재조합 효소를 조심하게 희석하고, 희석한 효소 용액을 가능한 한 빨리 사용해야 하며, 다 쓰지 못한 것은 버려야 한다.
5. Strep-HRP: 사용하기 전에만 1X Strep 희석액으로 Strep-HRP를 500배로 희석하여 1X 용액을 획득하였다.
6. 화학 발광 기질: 사용하기 전에만 부피가 동일한 PeroxyGlow A 및 B 용액을 균일하게 혼합하여 겨자무과산화효소 기질을 획득하였다.
실험 방법
화합물의 배합
1. DMSO를 사용하여 측정할 화합물 식(I)의 모액 10mM을 10uM, 1uM로 희석하였다.
2. 실험을 시작하기 전에만 DMSO에 용해된 화합물 식(I)의 기울기 농도 용액을 1X PARP 완충액으로 20배 희석하여 5X 화합물 용액을 획득하고 검출에 사용할 수 있으며, 양성 대조(POSITIVE)웰 및 음성 대조(NEGATIVE)웰은 1X PARP 완충액(DMSO 5% 함유)이었다.
조작 단계
1. 웰당 1X PARP 완충액 50μl를 첨가하여 히스톤을 습윤화시키고, 실온에서 웰 플레이트를 30분 동안 배양한 후, 웰 내의 1X PARP 완충액을 흡출하고, 잔존 액체를 티슈에 깨끗하게 두드려 내었다.
2. 화합물의 배열도에 따르면, 희석된 5X 화합물 용액을 웰당 10μl씩 첨가하고, 양성 대조(POSITIVE)웰 및 음성 대조(NEGATIVE)웰은 1X PARP 완충액(DMSO 5% 함유)이었다.
3. 1X PARP 완충액을 사용하여 PARP 효소를 용액 15μl당 0.5Unit가 함유되도록 희석한 후, 음성 대조웰을 제외한 나머지 웰에 15μl의 효소 용액을 첨가하고, 음성 대조웰에 1X PARP 완충액만 첨가하며, 실온에서 웰 플레이트를 10분 동안 배양하였다.
4. 각 웰에 1X PARP Cocktail 25μl를 계속 첨가하였다.
5. 27℃에서 웰 플레이트를 60분 동안 배양하였다.
6. 배양이 완료된 후, 웰 내의 반응액을 흡출하고, 잔존 액체를 티슈에 깨끗하게 두드려 내었다. 이어서, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액으로 웰 플레이트를4번 세척하는데, 매번 웰당 200μl 사용하고, 잔존 액체를 티슈에 깨끗하게 두드려 내었다.
7. 이어서, 각 웰에 희석된 1X Strep-HRP 용액을 첨가한 후, 27℃에서 웰 플레이트를 60분 동안 배양하였다.
8. 배양이 완료된 후, 웰 내의 반응액을 흡출하고, 잔존 액체를 티슈에 깨끗하게 두드려 내었다. 이어서, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액으로 웰 플레이트를4번 세척하는데, 매번 웰당 200μl 사용하고, 잔존 액체를 티슈에 깨끗하게 두드려 내었다.
9. 웰 플레이트의 세척이 완료되면, 부피가 동일한 PeroxyGlow A 및 B 용액을 균일하게 혼합하고, 각 웰에 100μl 첨가한 후 바로 플레이트 리더에 넣어 화학 발광 신호를 기록하였다.
데이터 처리
각 웰의 눈금은 억제율로 전환하여야 한다. 화합물의 억제율은 아래의 공식을 통해 계산할 수 있다.
주: 양성 대조웰의 눈금은 positive웰의 눈금으로서, 효소가 100% 활성을 가지는 것을 의미하고, 음성 대조웰의 눈금은 negative웰의 눈금으로서, 효소가 0% 활성을 가지는 것을 의미하며, X는 각 샘플의 농도의 눈금이었다.
측정 결과에 따르면, 화합물 식(I)은 PARP-1에 대한 효소 억제 활성 IC50이 1nM로서, 활성에 대해 매우 강한 억제력을 가지고 있다.
Claims (9)
- 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염.
- 청구항 1에 있어서,
상기 염은 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤조산염, 구연산염, 푸마르산염, 말산염, 말레산염, 타르타르산염, 락트산염, 이세티온산염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 옥살산염 또는 질산염인 약용염. - 청구항 2에 있어서,
상기 염은 염산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 이세티온산염인 약용염. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약용염은 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 염산염 또는 메탄술폰산염인 약용염. - 화합물(I)을 해당하는 산과 산-염기 반응시켜 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염을 획득하는 단계를 포함하는 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염의 제조방법.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 약용염, 및 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 약물 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 4-(3-(4-(히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(디히드로)-케톤의 약용염의 PARP 활성을 억제함으로써 개선할 수 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 용도.
- 청구항 7에 있어서,
상기 질환은 암을 포함하는 용도. - 청구항 8에 있어서,
상기 암은 위암, 췌장암, 백혈병, 유선암, 난소암, 전립선암을 포함하는 용도.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610899468.8 | 2016-10-14 | ||
CN201610899468.8A CN107955001A (zh) | 2016-10-14 | 2016-10-14 | 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐 |
PCT/CN2017/105646 WO2018068715A1 (zh) | 2016-10-14 | 2017-10-11 | 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190088464A true KR20190088464A (ko) | 2019-07-26 |
KR102456432B1 KR102456432B1 (ko) | 2022-10-20 |
Family
ID=61905168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197012555A KR102456432B1 (ko) | 2016-10-14 | 2017-10-11 | 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10874667B2 (ko) |
EP (1) | EP3527566A4 (ko) |
JP (1) | JP6740471B2 (ko) |
KR (1) | KR102456432B1 (ko) |
CN (2) | CN107955001A (ko) |
AU (1) | AU2017342887B2 (ko) |
CA (1) | CA3040231C (ko) |
WO (1) | WO2018068715A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112142726B (zh) * | 2019-06-27 | 2024-01-09 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物盐酸盐水合物晶型 |
IL308326A (en) * | 2021-05-18 | 2024-01-01 | Onconic Therapeutics Inc | A crystalline form of a tricyclic derivative compound, a method for its preparation and a pharmaceutical composition comprising the same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060054172A (ko) * | 2003-03-12 | 2006-05-22 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | 프탈라지논 유도체 |
CN104003940A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-27 | 华东理工大学 | 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途 |
KR20170139036A (ko) * | 2015-04-17 | 2017-12-18 | 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 | 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU9578901A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
GB0305681D0 (en) * | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
CN103130723B (zh) * | 2011-11-30 | 2015-01-14 | 成都地奥制药集团有限公司 | 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂 |
DE102015103857A1 (de) | 2014-12-01 | 2016-06-02 | Schott Ag | Miniaturisiertes elektronisches Bauelement mit verringerter Bruchgefahr sowie Verfahren zu dessen Herstellung |
CN106146504B (zh) | 2015-04-17 | 2018-09-07 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-10-14 CN CN201610899468.8A patent/CN107955001A/zh active Pending
-
2017
- 2017-10-11 WO PCT/CN2017/105646 patent/WO2018068715A1/zh unknown
- 2017-10-11 US US16/341,255 patent/US10874667B2/en active Active
- 2017-10-11 JP JP2019520395A patent/JP6740471B2/ja active Active
- 2017-10-11 EP EP17859727.4A patent/EP3527566A4/en active Pending
- 2017-10-11 CN CN201780063235.7A patent/CN109843885B/zh active Active
- 2017-10-11 CA CA3040231A patent/CA3040231C/en active Active
- 2017-10-11 KR KR1020197012555A patent/KR102456432B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-11 AU AU2017342887A patent/AU2017342887B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060054172A (ko) * | 2003-03-12 | 2006-05-22 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | 프탈라지논 유도체 |
CN104003940A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-27 | 华东理工大学 | 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途 |
KR20170139036A (ko) * | 2015-04-17 | 2017-12-18 | 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 | 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 |
KR102286526B1 (ko) * | 2015-04-17 | 2021-08-06 | 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 | 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107955001A (zh) | 2018-04-24 |
CN109843885A (zh) | 2019-06-04 |
EP3527566A4 (en) | 2020-05-06 |
US10874667B2 (en) | 2020-12-29 |
WO2018068715A1 (zh) | 2018-04-19 |
JP6740471B2 (ja) | 2020-08-12 |
AU2017342887B2 (en) | 2020-06-25 |
EP3527566A1 (en) | 2019-08-21 |
AU2017342887A1 (en) | 2019-05-16 |
CN109843885B (zh) | 2022-03-29 |
US20200038394A1 (en) | 2020-02-06 |
CA3040231C (en) | 2021-10-12 |
JP2019534272A (ja) | 2019-11-28 |
CA3040231A1 (en) | 2018-04-19 |
KR102456432B1 (ko) | 2022-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3589625B1 (en) | Isoquinolin and naphthydrin compounds | |
TW201524959A (zh) | Kras g12c之抑制劑 | |
EA019723B1 (ru) | ИНГИБИТОРЫ cMET | |
TW200808771A (en) | Novel compounds II | |
JP6263614B2 (ja) | ベンゾイミダゾール−2−ピペラジン複素環系化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途 | |
EP3626718A1 (en) | Five- and six-membered aza-aromatic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and application | |
JP6456392B2 (ja) | 3−アリール−5−置換イソキノリン−1−オン化合物及びその治療的使用 | |
JP6855636B2 (ja) | イミダゾリジン化合物 | |
JP2010523490A (ja) | 新規イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−カルボキサミド704 | |
JP7430656B2 (ja) | Cdk4/6活性阻害化合物の結晶形およびその使用 | |
US10174023B2 (en) | Heterocyclic-imidazole compounds, pharmaceutical compositions thereof, preparation method therefor and use thereof | |
KR102456432B1 (ko) | 항종양을 위한 복소환 이미다졸계 화합물의 약용염 | |
JP2009510160A (ja) | アルツハイマー病を予防および/または治療するための医薬の製造におけるピリミジン誘導体の使用 | |
CN106146504A (zh) | 一种杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
US11174255B2 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and related compounds as inhibitors of protein kinases | |
US20230056497A1 (en) | CD206 Modulators Their Use and Methods for Preparation | |
KR100392468B1 (ko) | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 | |
CN117486813A (zh) | N-二取代苯基丙烯酰胺类化合物及其药物组合物和用途 | |
WO2024023330A1 (en) | Substituted bicyclic heteroaryl sulfonamide derivatives for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |