JP7430656B2 - Cdk4/6活性阻害化合物の結晶形およびその使用 - Google Patents
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Description
構造式Iの塩
化合物IのL-酒石酸塩(構造式IIで示される化合物、化合物II)
化合物Iのメタンスルホン酸塩(構造式IIIで示される化合物、化合物III)
例えば、
化合物IIの結晶形A
本発明は化合物IIの結晶形Aを提供している。
化合物IIの結晶形B
化合物IIの結晶形C
本発明は、上記医薬組成物の好適な実施形態を提供する。
好ましくは、前記の疾患、病症または症候がCDK4及び/またはCDK6のようなCDKにより媒介される。
化合物IIIの結晶形E
化合物IIIの結晶形F
化合物IIIの結晶形G
本発明は、上記医薬組成物の好適な実施形態を更に提供する。
本発明は、化合物IIIの結晶形D、結晶形E、結晶形F及び/または結晶形Gの上記用途における好適な実施形態を更に提供する。
1)(R)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物I)を、水及び/または水溶性有機溶媒に懸濁させ、懸濁物が得られ;
2)上記懸濁物を50℃以上までに加熱し;
3)50℃以上に保持される温度条件で、上記懸濁物に対応する酸を加え、酸化処理を行い、透明な溶液が得られ;
4)室温まで温度を下げた後、撹拌してろ過し、濾過ケーキを乾燥させた後、化合物Iの塩の結晶形を得る。
50-70℃条件下、メタノールに化合物Iの透明な溶液を形成して、L-酒石酸をメタノールに溶解させ、L-酒石酸のメタノール溶液を化合物Iのメタノール溶液に滴下し、撹拌してからろ過し、濾過ケーキを40-70℃で乾燥させ、化合物IIの結晶形Aを得る。
化合物IIの結晶形Aに対して、水とアセトンを加えて透明になるまで溶かし、ろ過して撹拌し、0-20℃で更に撹拌し、固体を析出させ、遠心分離した後乾燥させて、化合物IIの結晶形Bを得る。
攪拌下で、1-03(100g)、無水メタノール(1L)を、この順に2L反応釜に加え、65℃に加熱し、反応系が透明になった0.5時間後、滴下時間が45から60分に制御するようにL-酒石酸のメタノール溶液(酒石酸30.09gが無水メタノール100mLに溶けてなるもの)を滴下し、滴下完了後、65℃で保温して4時間反応させ、続いて、滴下時間が30から45分に制御するようにL-酒石酸のメタノール溶液(酒石酸7.48gが無水メタノール100mLに溶けてなるもの)を滴下し、滴下完了後、65℃で保温して1.5時間反応させ、続いて滴下時間が30から45分に制御するようにL-酒石酸のメタノール溶液((酒石酸8.55gが無水メタノール100mLに溶けてなるもの)を滴下し、滴下完了後、65℃で保温して1.5時間反応させ、加熱を止め、10℃以下に温度をさげ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール(100mL×2)でリンスし、45℃に36時間真空乾燥し、化合物IIのL-酒石酸塩である淡黄色結晶性粉末109.4gを得た。粉末X線回折により同定したところ、この結晶形は化合物IIのL-酒石酸塩の結晶形Cである。
化合物IIの結晶形Aに対して、トリフルオロエタノールを加えて透明になるまで溶かし、減圧濃縮し、化合物IIのアモルファス体を得る。
ある実施形態において、化合物IIIの結晶形Dの調製方法は下記の通りである:
50-70℃条件で化合物Iをメタノールに透明になるまで溶かし、メタンスルホン酸をメタノールに溶解させ、メタンスルホン酸のメタノール溶液を化合物Iのメタノール溶液に滴下し、撹拌した後イソプロピルエーテルを滴下し、徐々に固体を析出させ、撹拌した後ろ過し、濾過ケーキを40-70℃で乾燥させ、固体を得る。母液にイソプロピルエーテルを更に滴下し、撹拌した後ろ過し、濾過ケーキを40-70℃で乾燥させ、固体を得る。得られた固体を続いて乾燥させた後、化合物IIIの結晶形Dを得た。
化合物IIIの結晶形Dを、室温、52%RHの湿度条件で1-4日放置し、化合物IIIの結晶形Eを得る。
化合物IIIの結晶形Eを、室温、44%RHの湿度で1-14日放置し、化合物IIIの結晶形Fを得る。
化合物IIIの結晶形Dを、室温、97%RHの条件で容器を開放して1-4日放置し、化合物IIIの結晶形Gを得る。
化合物IIIの結晶形Dに対して、水を加えて、透明になるまで溶かし、粘稠な固体になるまで減圧濃縮し乾燥させ、化合物IIIのアモルファス体を得る。
Cbz-Cl:クロロギ酸ベンジル;
DCM:ジクロロメタン;
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DSC:示差走査熱量測定法;
DVS:動的蒸気吸着;
EtOH:エタノール;
EtOAc:酢酸エチル;
KOAc:酢酸カリウム;
KO-t-Bu:カリウムt-ブトキシド;
MeOH:メタノール;
P(Cy)3:トリシクロヘキシルホスフィン;
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム;
Pd(dppf)Cl2:[1,1´-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム;
RT:室温;
RH:相対湿度;
TGA:熱重量分析;
TEA:トリエタノールアミン;
THF:テトラヒドロフラン;
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン;
XRD:粉末X-線回折パターン。
1-A1-01の合成(ステップ一)
50L反応釜に、ジクロロメタン(DCM)20L、1-A1-S1(300g)、トリエチルアミン(390g)を加え、攪拌下で-5℃以下までに温度を下げ、5時間かけてクロロギ酸ベンジル/Cbz-Cl(570g)を滴下し、室温まで自然昇温し、TLC(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)で、反応終了までモニターした。水(1.5L)を加え、徐々に濃塩酸(80mL)を滴下し、pHを1-2に制御し、放置して分液させ、有機相を15Lの水で洗い、無水硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥した後、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を集めて濃縮し、1-A1-01の粗生成物である淡黄色オイル状の液体730gを得た。収率は95.4%であった。
20L反応瓶に720mLのDCM、N,N-ジメチルスルホキシド(90g)を加えて、窒素ガスで保護し、攪拌下で-65℃以下までに温度を下げ、2時間にわたって塩化オキサリル(106g)を滴下し、保温して20分撹拌した。40分にわたって1-A1-01のジクロロメタン溶液(143g/500mL DCM)を滴下し、保温して15分反応させた。この温度に制御し、2時間にわたってTEAを滴下し、-20℃まで自然昇温し、反応系に250Lの水を加え、塩酸で反応系のpHを1-2に調整し、放置して分液させ、有機層を水(1L×2)で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を集めて濃縮し、製品1-A1-02の粗生成物である黄色オイル状の液体432gを得て、そのまま次の反応に用いる。
攪拌下で、1L反応釜に、テトラヒドロフラン(THF)400mL、カリウムt-ブトキシド(215g)をこの順に加え、5-15℃までに温度を下げ、50分にわたってホスホノ酢酸トリエチル(430g)を滴下した。温度を15℃に制御し、1時間にわたって1-A1-02のテトラヒドロフラン溶液(431g/100mL THF)を滴下し、TLC(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)で反応終了までモニターし、反応系に飽和食塩水(1.5L)を加え、放置して分液させ、テトラヒドロフランの相を集めた。水相をジクロロメタン(2L)で抽出し、有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を集めて濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製した後、製品1-A1-03である淡黄色オイル状液体390gを得た。
5L反応釜に、水酸化ナトリウムの水溶液(301g/1.5L水)を1-A1-03のテトラヒドロフラン溶液(601g/2.3L THF)に加え、還流加熱して3-4時間反応させ、反応を止めた。40-50℃までに温度を下げ、放置して分層させ、有機相(THF)を集めた後、大量の固体が現れるまで濃縮した;固体に対して水(20L)に加えて溶解させ、水相をメチルt-ブチルエーテル(2L)、酢酸エチル(2L)、メチルt-ブチルエーテル(2L)でこの順に洗浄した;水相のpHを濃塩酸で1-2に調整し、酢酸エチル(1.5L、3L)で二回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥した;ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を集めて、大量の固体が現れるまで濃縮し、固体に対してイソプロピルエーテル(3L)に加え2時間パルプ化し、濾過し、固体を集めて、イソプロピルエーテル(1L)でリンスした。固体を50℃で3-4時間エアブラスト乾燥し、製品1-A1-041である薄い黄色固体331gを得た。収率は52.7%であった。
攪拌下で、1-A1-041(600g)、メタノール(25L)、濃硫酸をこの順に50L反応釜に加え、還流加熱して3-4時間反応させ、反応終了後、室温まで温度を下げた。反応系を溶媒が留出されないまで濃縮し、濃縮物に対してジクロロメタン(15L)を加え、炭酸カリウムの水溶液でpH=9-10に調整し、撹拌して、放置して分液させ、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を集めて濃縮し、製品1-A1-051であるオフホワイト固体6.37kgを得た。収率は97.3%であった。
2L水素添加釜に、1-A1-051(500g)、メタノール(1.8L)、パラジウム炭素をそれぞれに加え、反応系を窒素ガスで3回、水素ガスで3回この順に置換した。反応系を水素ガス雰囲気に保って、85℃に昇温し、圧力3.0Mpaで3時間反応させ、反応を止めた。室温まで温度を下げ、パラジウム炭素を濾過し除去し、有機相を集めて大量の薄い黄色固体が現れるまで濃縮し、イソプロピルエーテル(3L)を加え、1時間凍結(-20℃)して結晶化し、固体の生成物を濾過して集め、固体をイソプロピルエーテル(500mL)でリンスし、製品1-A1である薄い黄色固体234gを得た。収率は90.5%であった。
攪拌下で、1-A1(200g)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(410g)、トルエン(1.2L)をこの順に50L反応釜に加え、1時間にわたって反応系に塩化ホスホリル(413g)を滴下した。氷浴で、1時間にわたってトリエチルアミンを滴下した。110℃に昇温し、1時間反応させた。反応系を2-10℃までに温度を下げ、1Lの水を加え、飽和炭酸カリウム水溶液でpH=9-10に調整し、酢酸エチル(1.5L、1L)で二回抽出し、有機層を合わせた後、2Lの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を集めて固体生成物が現れるまで濃縮し、固体に対してイソプロピルエーテル(1L)を加えて10分パルプ化し、濾過し、製品1-A2である黄色固体460gを集めた。
攪拌下で、1-A2(450g)、N,N-ジメチルホルムアミド(2L)、炭酸セシウム(700g)をこの順に反応釜に加え、110℃に加熱し、保温して24時間反応させ、反応終了までTLCで検出し、反応系に酢酸エチル(3L)を加え、固体不純物を濾過し除去し、ろ液を飽和食塩水(1L×5)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥し、大量の固体が現れるまで濃縮し、メチルt-ブチルエーテル(1L×2)で30分パルプ化し、ろ過して、1-A3である淡黄色固体382gを得た。収率は90.10%であった。
攪拌下で、1-A3(380g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(400g)、酢酸カリウム(340g)、酢酸パラジウム(6g)、トリシクロヘキシルリン(7g)、1,4-ジオキサンをこの順に反応釜に加え、窒素ガスで保護し、90℃に昇温し、2時間反応させた。TLCで反応終了までモニターした。室温まで温度を下げ、濾過し、大量の1,4-ジオキサンを除去するまでろ液を濃縮して、濃縮物をn-ヘキサンとジクロロメタンのカラムクロマトグラフィーで精製し、n-ヘキサン(1.2L)で1時間パルプ化し、1-01である灰色固体334gを得た。収率は70.10%であった。
攪拌下で、1-01(128g)、1,4-ジオキサン(1L)、1-S3(85g)、炭酸カリウム(110g)、精製水をこの順に2Lの三つ口瓶に加え、窒素ガスで保護し、[1,1´-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体(Pd(dppf)Cl2・DCM)を加えた。加熱して60℃に昇温した。4時間反応させた後、完全に反応した。反応液を室温に冷却し、大部分の1,4-ジオキサンを除去するまで減圧濃縮し、ジクロロメタン(1.5L)と精製水(1.1L)を加え、撹拌し、放置して分層させ、分液させて、水相をジクロロメタン(10L)で抽出し、有機層を合わせ、0.5%の希塩酸(1L×2)で洗浄し、飽和食塩水(1L)で洗浄し、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥し、濾過し、乾燥剤を除去し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物に対して酢酸エチルを(0.5L)加え、30分撹拌し、固体を析出させ、濾過した後、得られた固体を酢酸エチル(0.5L)でリンスし、45℃で3時間真空乾燥し、120gの黄色固体を得た。
攪拌下で、1-02(100g)、1,4-ジオキサン(1L)、1-C2(80g)、炭酸セシウム(163g)をこの順で2Lの三つ口瓶に加え、窒素ガスで保護し、酢酸パラジウム(2g)と4,5-ビスジフェニルホスフィン-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)(4g)を加え、反応終了まで85℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、濾過して固体生成物を得て、固体を酢酸エチルでリンスした後、ジクロロメタン(1.5L)と精製水(1.1L)の混合系に加え、攪拌し、放置して、分層させた。水相をジクロロメタン(700mL)で抽出した。有機層を合わせ、精製水(700mL×2)で洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウム(700g)を加えて乾燥し、濾過し、乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮し、メタノール(0.5L)を加え、55~65℃に加熱し、0.5時間攪拌し、室温まで温度を下げ、濾過して固体生成物を得、酢酸エチル500mLでリンスした。固体を45℃、真空で8時間乾燥し、合計111.79gの淡黄色固体を得た。
攪拌下で、1-03(500g)、無水メタノール(3.8L)を、この順に10Lの反応釜に加え、65℃に加熱し、反応系が透明になった0.5時間後、滴下時間が45から60分に制御するようにL-酒石酸のメタノール溶液(酒石酸150.89gが無水メタノール500mLに溶けてなるもの)を滴下し、滴下完了後、65℃で保温して4時間反応させ、続いて滴下時間が30から45分に制御するようにL-酒石酸のメタノール溶液(酒石酸35.58gが無水メタノール250mLに溶けてなるもの)を滴下し、滴下完了後、65℃で保温して1時間反応させ、続いて滴下時間が30から45分に制御するようにL-酒石酸のメタノール溶液(酒石酸36.55gが無水メタノール250mLに溶けてなるもの)を滴下し、滴下完了後、65℃で保温して1.5時間反応させ、加熱を止め、20-30℃まで自然に温度を下げ、ろ過し、濾過ケーキをメタノール(400mL×2)でリンスし、45℃で36時間真空乾燥し、化合物IIである淡黄色結晶性粉末530.64gを得る。粉末X線回折により同定したところ、この結晶形は化合物IIの結晶形Aであった。
実施例1の合成方法に従って、それぞれ、化合物IIの小型サンプル(バッチ番号:1072P04-A14S01)と化合物IIの中型サンプル(バッチ番号:20170903)を調製して得られた後、XRDを用いて解析した。
本発明の粉末X-線回折パターン検出装置と方法を表1に示す。化合物IIの結晶形A、化合物IIIの結晶形D、及び化合物IIIの結晶形Fのサンプルを80℃で24時間乾燥放置し、25℃、60%RHで10日放置し、40℃、75%RHで10日放置し、測定したXRDパターンを図10、結果を表5に示す。
化合物IIの様々な結晶形の安定性試験結果
実施例4 結晶形の長期安定性の測定
実施例5 動的水分吸着(DVS)測定
化合物IIの結晶形Aと、化合物IIIの結晶形Dと、化合物Iとの溶解度を測定した。室温で、水への溶解度の結果を表9に示す。これで分かるように、化合物IIの結晶形は異なれば、その溶解度を改良する程度も異なり、化合物IIの結晶形Aは優れた溶解性能を示す。
注:溶解度レベル基準は「2015年版中国薬局方」第四部の通則の規定に従う。
SDラット12匹を二つの群に分けて、各群が6匹であり、各群において、雌雄が各々3匹である。それぞれ、化合物IIの結晶形Aと化合物Iを30mg/kgで単回強制経口投与した。それぞれ、所定の時点に眼底静脈叢を介して採血し、血漿を分離し、-80℃の冷蔵庫に保管した。
化合物がCDKキナーゼ(CDK4/CycD3,CDK6/cycD3)に対する親和力を示すことを証明するために、CDKキナーゼの測定を行った。
CDK6のキナーゼ塩基性バッファー(50mM HEPES,pH7.5;0.0015%Brij-35;10mM MgCl2;2mM DTT);CDK4のキナーゼ塩基性バッファー(20mM HEPES,pH7.5;0.01%Triton X-100;10mM MgCl2;2mM DTT);ストップバッファー(100mM HEPES,pH7.5;0.015%Brij-35;0.2%コーティング試薬#3;50mM EDTA)
1)100%DMSOを用いて、化合物を反応に必要な最高濃度の50倍まで希釈した。上記化合物の希釈液100μLを96ウェルプレートのウェルに移した。そして、次のウェルに、上述希釈液30μLを100%DMSO60μLで希釈するように、化合物を逐次に10個の濃度に希釈した。同じ96ウェルプレート上で、100%DMSO溶液100μLを二つの空のウェルに入れ、化合物なしの対照と酵素なしの対照とした。当該ウェルプレートをソースプレートとした。
2)各濃度の化合物10μLを、それぞれ、ソースプレートからキナーゼバッファー90μLを含む別の96ウェルプレートに移し、中間プレートを調製した。
3)中間プレートとしての96ウェルプレートにおける対応するウェルから、化合物溶液5μLを、対応する384ウェルプレートに移した。
4)2.5×酵素溶液10μLを384ウェルプレートの全てのウェルに入れた。
5)室温で10分インキュベートした。
6)2.5×基質溶液10μlを入れた。上記基質溶液は、キナーゼバッファーに蛍光色素標識ペプチドとATPを加えることで調製されてなるものである。
酵素と基質の反応濃度を下記の表(表11)に示す。
7)28℃で特定の時間にインキュベートした。
8)ストップバッファー25μLを入れ、反応を停止した。
9)Caliperでのデータをまとめた。そして、転化値を阻害値に換算した。
阻害率=(最大値-転化値)/(最大値-最小値)*100
結果をIC50で表し、表12に示す。
化合物Iを試験化合物とし、分子レベルでCDKキナーゼに対する活性阻害及び選択特異性について、陽性対照薬であるLY2835219(Abemaciclib)と比較した。
Y=最小阻害率+(最大阻害率-最小阻害率)/(1+10^((LogIC50-X)*傾き));
ここで、Yは阻害百分率を表し(%);Xは測定する化合物の濃度の対数を表す。
20%のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培養液に、JeKo-1細胞を培養した。対数増殖期のJeKo-1細胞を集めて、NOD/SCIDマウス皮下腫瘍接種に適した濃度までPBSで再懸濁した。70匹の雌マウスの右側に、PBSとmatrigel(1:1)に再懸濁しているJeKo-1細胞5×106個を皮下接種した。腫瘍の平均体積が134mm3になると、腫瘍のサイズに応じて無作為に群に分け、投与を開始した。そのうちの48匹を実験群とし、残りの22匹は群に分けた後の残りのマウスである。腫瘍体積の計算式:長径×短径2/2。実験において、溶媒対照群、試験薬の代表的な化合物I(10mg/kg)、試験薬の代表的な化合物I(25mg/kg)、試験薬の代表的な化合物I(50mg/kg)、試験薬の代表的な化合物I(100mg/kg)の合計6群に分けてから、各群8匹のマウスに毎日一回で強制経口投与し、連続に19日投与した。相対的腫瘍増殖阻害率TGIに基づき、治療効果の評価を行い、結果を表14に示された。
計算式:TGI(%)=(C-T)/C×100%(CとTは、それぞれ溶媒対照群の平均腫瘍重量と治療群の平均腫瘍重量を表す)。TGI(%)が大きいほど、薬効がよいことを示し、逆も同様である。
注:a:p値は、治療群と溶媒対照群の腫瘍の体積の比較分析結果である。
Claims (20)
- 構造式Iで示される化合物の塩または前記塩の結晶形であって、前記塩が酒石酸塩であることを特徴とする、塩または前記塩の結晶形。
- 前記酒石酸塩がL-酒石酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の塩または前記塩の結晶形。
- 前記酒石酸塩は、構造式IIで示される構造を有することを特徴とする、請求項2に記載の塩または前記塩の結晶形。
- 構造式IIで示される化合物の結晶形。
- 前記結晶形の粉末X線回折パターンは、回折角2θが4.4±0.2°、23.6±0.2°及び26.9±0.2°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項4に記載の結晶形。
- 前記結晶形の粉末X線回折パターンは、回折角2θが4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°及び26.9±0.2°の特徴ピークを有することを特徴とする、請求項5に記載の結晶形。
- 前記結晶形の粉末X線回折パターンは、回折角2θが4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°及び26.9±0.2°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項6に記載の結晶形。
- 前記結晶形は、以下の図1に示す粉末X-線回折パターンを有し、
[図1]
図1
又は、以下の図12に示す粉末X-線回折パターンを有し、
[図2]
図12
ここで、横軸は、いずれも回折角2θを表し、単位は「°」であり、縦軸はいずれも回折強度を表し、単位は「counts」である、ことを特徴とする、請求項4に記載の結晶形。 - 請求項4に記載の結晶形の調製方法であって、
1)(R)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物I)を、水及び/または水溶性有機溶媒に懸濁させ、懸濁物が得られること;
2)前記懸濁物を50℃以上に加熱すること;
3)50℃以上に保持される温度条件で、前記懸濁物にL-酒石酸を加え、酸化処理を行い、透明な溶液が得られること;及び
4)室温まで温度を下げた後、撹拌してろ過し、濾過ケーキを乾燥させた後、請求項4の結晶形を得ることを含む、調製方法。 - 50-70℃条件で、メタノールに化合物Iの透明な溶液を形成して、L-酒石酸をメタノールに溶解させ、L-酒石酸のメタノール溶液を化合物Iのメタノール溶液に滴下し、撹拌してからろ過し、濾過ケーキを40-70℃で乾燥させ、請求項4に記載の結晶形を得ることを含む、請求項9に記載の調製方法。
- 構造式Iで示される化合物のL-酒石酸塩の結晶形であって、前記結晶形は、以下の図3に示す粉末X-線回折パターンを有し、
図3
ここで、横軸は、回折角2θを表し、単位は「°」であり、縦軸は回折強度を表し、単位は「counts」である、結晶形。 - 構造式IIIで示される化合物またはその結晶形。
- 請求項12に記載の結晶形の調製方法であって、
1)(R)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(6-フルオロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物I)を、水及び/または水溶性有機溶媒に懸濁させ、懸濁物が得られること;
2)前記懸濁物を50℃以上に加熱すること;
3)50℃以上に保持される温度条件で、前記懸濁物にメタンスルホン酸を加え、酸化処理を行い、透明な溶液が得られること;及び
4)室温まで温度を下げた後、撹拌してろ過し、濾過ケーキを乾燥させた後、請求項12の結晶形を得ることを含む、調製方法。 - 前記結晶形が以下の図5に示す粉末X-線回折パターンを有し、
[図4]
図5
又は、前記結晶形が以下の図6に示す粉末X-線回折パターンを有し、
[図5]
図6
又は、前記結晶形が以下の図7に示す粉末X-線回折パターンを有し、
[図6]
図7
又は、前記結晶形が以下の図8に示す粉末X-線回折パターンを有し、
[図7]
図8
ここで、横軸は、いずれも回折角2θを表し、単位は「°」であり、縦軸はいずれも回折強度を表し、単位は「counts」である、ことを特徴とする、請求項12に記載の結晶形。 - 下記のステップを含むことを特徴とする、
- 治療有効量の請求項4-8のいずれか一項に記載の結晶形、又は、請求項11に記載の結晶形、並びに薬学的に許容される賦形剤、補助剤及び/または担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項12又は14に記載の化合物及び/または結晶形、並びに薬学的に許容される賦形剤、補助剤及び/または担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- CDKにより媒介される患者の疾患、病症または症候を治療するための医薬の製造における、請求項1-8のいずれか一項に記載の塩及び/または結晶形、又は請求項11、12又は14に記載の結晶形、或いは請求項16又は17に記載の医薬組成物の使用であって、
前記CDKは、CDK4及び/またはCDK6である、使用。 - 前記疾患、病症または症候は、がん及び/または増殖性疾患である、請求項18に記載の使用。
- 前記疾患、病症または症候は、乳がん、肺がん、黒色腫、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、脳がん、腎臓がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞がん、乳頭状腎細胞がんおよび/または頭頸部の扁平上皮がんである、請求項18または19に記載の使用。
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