CN117222411A - 药物组合、包含其的试剂盒及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合、包含其的试剂盒及其在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。该药物组合包括第一活性成分和第二活性成分，第一活性成分为具有结构式I所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种；第二活性成分为雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂。上述第一活性成分与第二活性成分的联合共同施用，所实现的共同治疗活性相对于各活性成分单独施用时具有突出的改善效果，实现了协同增效效果。

Description

药物组合、包含其的试剂盒及其用途 技术领域
本发明涉及乳腺癌药物领域，具体而言，涉及一种药物组合、包含其的试剂盒及其用途。
背景技术
乳腺癌已经成为对妇女健康威胁最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌药物至少有156种，其中68％为靶向治疗药物。大量研究发现肿瘤与细胞周期异常相关，肿瘤细胞中有丝分裂信号蛋白的大量突变和抗有丝分裂信号蛋白缺陷导致增殖紊乱；同时大部分肿瘤都存在基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由CDKs的失控引起。周期素依赖性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制剂日益成为热门靶标。
CDK的功能是磷酸化并因此使某些蛋白质活化或去活化。通过CDK介导的催化步骤涉及从ATP将磷酸转移至大分子酶底物的反应。已发现几组化合物(参见例如Fischer,P.M.Curr.Opin.Drug DiscoveryDev.2001,4,623-634)由于CDK-特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性质。
目前，上市的乳腺癌药物有的Palbociclib(PD-0332991)、Ribociclib(LEE011)和Abemaciclib(LY2835219)等。但已上市单药依然难以满足临床的需求。鉴于此，本发明提供了一种CDK抑制剂在与其他药物制剂的组合，期望能够通过该药物的联用取得理想的协同增效作用。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种药物组合、包含其的试剂盒及其在制备治疗乳腺癌的药物中的用途，以改善单药使用的效果。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种药物组合，包括：第一活性成分，第一活性成分为具有结构式I所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种；
其中，环A为芳基或杂芳基；Z选自CH 2、NH、O或S；R 1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基-、杂芳基-C 1-6烷基-、NR 12R 13、NR 12-C 1-6亚烷基-NR 12R 13、或杂环基-C(O)-，其中C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基、杂芳基-C 1-6烷基或杂环基-C(O)-是各自未取代或者被至少一个选自卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、杂环基、NR 12R 13、(CH 2) t-OH的取代基取代；R 2和R 3各自独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或杂环基的取代基取代；R 12和R 13各自独立地选自氢、C 1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C 3-8环烷基；其中C 1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C 3-8环烷基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或杂环基的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4，芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团；杂芳基为5元或6元单环芳香族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成；杂环基为由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的3-8元稳定饱和单环系统；第二活性成分，第二活性成分为雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂。
进一步地，第一活性成分为具有结构式I-A～I-D或I-4、I-6任一所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，
进一步地，第一活性成分为具有结构式I-1～I-3、I-5、I-7任一所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，
进一步地，上述第一活性成分为具有结构式I-1所示结构的化合物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，
进一步地，上述药学上可接受的盐为化合物的酒石酸盐化合物和化合物的甲磺酸盐化合物，优选第一活性成分为化合物或化合物的酒石酸盐化合物。
进一步地，上述酒石酸盐化合物具有晶型A，晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰，优选晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰，进一步优选晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰。
进一步地，上述雌激素受体拮抗剂选自氟维司群、他莫昔芬中的任意一种，芳香化酶抑制剂选自来曲唑、阿那曲唑中的任意一种。
进一步地，上述第一活性成分和第二活性成分同时施用、分别施用或顺序施用。
进一步地，第一活性成分为结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐；优选地，结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量(以结构式I-1所示的化合物计)范围为50～500mg；更优选地，结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量(以结构式I-1所示的化合物计)范围为200～500mg；进一步优选地，结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量(以结构式I-1所示的化合物计)范围为300～400mg。
进一步地，第二活性成分为氟维司群；优选地，氟维司群的每次用量为1～2000mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，氟维司群的每次用量为100～800mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，氟维司群的每次用量为200～600mg，给药频率为一日1～2次。
进一步地，第二活性成分为来曲唑；优选地，来曲唑的每次用量为1～200mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，来曲唑的每次用量为1～20mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，来曲唑的每次用量为1～5mg，给药频率为一日1～2次。
进一步地，第二活性成分为阿那曲唑；优选地，阿那曲唑的每次用量为0.1～50mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，阿那曲唑的每次用量为1～25mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，阿那曲唑的每次用量为1～10mg，给药频率为一日1～2次。
进一步地，上述药物组合用于制备治疗乳腺癌的药物中，优选乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌、或/和为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌或为局部晚期或转移性乳腺癌。
根据本发明的另一方面提供了一种试剂盒，该试剂盒包括包装在一个容器装置中的上述任一种的药物组合，药物组合中的第一活性成分和第二活性成分同时施用、分别施用或顺序施用。
根据本发明的又一方面提供了一种上述任一种的药物组合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。
进一步地，上述乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌、或/和为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌或为局部晚期或转移性乳腺癌。
应用本发明的技术方案，本申请的采用上述第一活性成分与第二活性成分的联合共同施用，所实现的共同治疗活性相对于各活性成分单独施用时具有突出的改善效果，因此，说明二者实现了协同增效效果。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1的第一活性成分的XRD谱图；
图2示出了根据本发明的实施例1的第一活性成分与氟维司群联合用药对T-47D细胞增殖抑制协同作用；
图3示出了实施例2的MCF-7细胞异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠在第一活性成分或与氟维司群(Fulvestrant)联合用药后的肿瘤生长曲线，数据点代表组内平均体积，误差线代表标准误(SEM)；以及
图4示出了实施例2的MCF-7细胞异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠在第一活性成分或与氟维司群(Fulvestrant)联合用药后的体重变化，数据点代表组内平均体重，误差线代表标准误(SEM)。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
除非另外说明，否则本申请中所用的基本术语通过以下含义定义：
除非另外说明，否则术语“包含”和“包括”在本申请中为开放式且非限制性的概念使用。
除非在本申请中另外说明或与上下文明显矛盾，否则术语“一”和“该”及在描述本发明的内容(尤其在权利要求项的上下文)中的类似叙述应理解为涵盖单数和复数形式。
当使用化合物、盐等的复数形式时，将此视为同时表示单个化合物、盐等。
术语“药物组合”中第一活性成分和第二活性成分可以分别以单独的制剂形式独立施用而联合增效或通过使用含有不同量的组合搭配物的不同固定组合(即同时或在不同时间点)施用而联合增效。为了便于施用，其可以以“试剂盒”或“成套药盒”或“组合制剂”的形式出现，以试剂盒为例，施用时试剂盒的各部分可以(例如)被同时或按顺序交错施用(即在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用试剂盒的任一部分)。以组合制剂方式施用的组合，第一活性成分和第二活性成分的总量的比值可以变化，例如以配合需要治疗的患者亚群的需求或单个患者的需求，具体地例如年龄或体重的特殊性需求。
术语“药学组合物”在本文中定义为为了预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病症向个体(例如哺乳动物或人)施用的含有至少一种治疗剂的混合物或溶液。
术语“药学上可接受的”在本申请中定义为那些在合理医学判断范围内适合接触个体(例如哺乳动物或人)的组织而不会产生过量毒性、刺激过敏性反应和其他并发症问题且具有与之相称的合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本申请中所使用的术语“共同施用”或“组合施用”定义为涵盖向单个患者施用所选治疗剂，且意指包括药剂不一定通过相同途径施用或同时施用的治疗方案。
本申请中所使用的术语“治疗”包括缓解、减轻或降低个体的至少一种症状或影响疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是消除病症的一个或数个症状或完全根除病症(例如癌症)。在本发明的含义中，术语“治疗”也表示阻止、延迟发病(即出现疾病的临床表现前的时间)和/或降低疾病发展或恶化的风险。术语“保护”在本文中指预防、延迟或治疗(或适当时全部)个体疾病的发展或持续或加剧。
术语“共同治疗活性”或“共同治疗效果”指治疗剂可单独(按时间顺序交错方式，特别是按特定的顺序方式)并按照接受治疗的温血动物(尤其是人类)的偏好但仍可产生(优选协同)相互作用(共同治疗作用)的时间间隔方式施用。情况是否如此可以通过跟踪血液水平确定，即该血液水平显示两种化合物至少在某些时间间隔期间存在于待治疗的人的血液中。
术语治疗剂组合的“药学有效量”或“临床有效量”或“治疗有效量”是指以该组合治疗并足以提供在病症的临床基线上观察得到的症候和症状方面具有可观察到的改进的量。
除非另外说明，否则本申请中的“药学上可接受的盐”包括可存在本发明化合物中的酸性和碱性基团的盐。本发明的化合物是碱性API，可以与各种无机和有机酸形成各种不同盐。可用于制备本发明的该碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒性的酸加成盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐)的那些酸。本申请的“药学上可接受的盐”还可以定位游离碱API和酸被离子化的无定形或晶体材料，或者其中的游离碱API和酸这两种组分利用相互的 分子间相互作用，诸如氢键来结合所产生的均匀的晶体材料，或者游离碱和酸根共沉淀形成的共晶。应当理解的是，本申请的盐还可以是部分离子化的材料和部分共晶材料的混合物。
如本申请背景技术所分析的，本申请期望能够使得CDK抑制剂在与其他药物制剂进行联用时取得理想的协同增效作用，基于此本申请提供了一种药物组合、包含其的试剂盒及其在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。
特别需要说明的是，尽管CDK4/6抑制剂中囊括了较多结构类型的化合物，但本申请发明人发现，并非所有的CDK4/6抑制剂均能够与上述第二活性成分—雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂产生协同增效作用，甚至会出现一定程度的拮抗。特别是，发明人发现，在单独施用时对于乳腺癌具有相当抑制活性的CDK4/6抑制剂，在与上述第二活性成分联用后效果也往往大相径庭。
基于以上背景，本申请提供了一种药物组合，该药物组合包括第一活性成分和第二活性组分，第一活性成分为具有结构式I所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种；
其中，环A为芳基或杂芳基；Z选自CH 2、NH、O或S；R 1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基-、杂芳基-C 1-6烷基-、NR 12R 13、NR 12-C 1-6亚烷基-NR 12R 13、或杂环基-C(O)-，其中C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基、杂芳基-C 1-6烷基或杂环基-C(O)-是各自未取代或者被至少一个选自卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、杂环基、NR 12R 13、(CH 2) t-OH的取代基取代；R 2和R 3各自独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或杂环基的取代基取代；R 12和R 13各自独立地选自氢、C 1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C 3-8环烷基；其中C 1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C 3-8环烷基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或杂环基的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4，芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团；杂芳基为5元或6元单环芳香族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成；杂环基为由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的3-8元稳定饱和单环系统；第二活性成分为雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂。
本申请的第一活性成分为一种CDK4/6抑制剂，采用上述第一活性成分与第二活性成分的联合共同施用，所实现的共同治疗活性相对于各活性成分单独施用时具有突出的改善效果，因此，说明二者实现了协同增效效果。且试验过程表明，本发明第一活性成分与第二活性成分联用，对于乳腺癌细胞具有更好的药物敏感性，能够在低剂量施用中起到更好的抑制作用，这也有利于避免大剂量药物施用时的副作用。
本申请的上述第一活性成分在于第二活性成分联合共同施用时，其协同效果存在一些差异，在一些实施例中，第一活性成分为具有结构式I-A～I-D或I-4、I-6任一所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，以期望进一步改善协同增效效果。
更优选地，第一活性成分为具有结构式I-1～I-3、I-5、I-7任一所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种：
本申请上述药物组合，尤其是当上述药物组合物用于制备治疗乳腺癌的药物中时，试验表明其协同增效效果更为突出，比如乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌、或为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌或为局部晚期或转移性乳腺癌时。
尤其是当第一活性成分为具有结构式I-1所示结构的化合物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种时，综合效果更为稳定。
在本申请一些实施例中，优选上述药学上可接受的盐为化合物的酒石酸盐化合物和化合物的甲磺酸盐化合物，优选第一活性成分为上述化合物或上述化合物的酒石酸盐化合物。
在本申请一些实施例中，优选上述药学上可接受的盐为化合物的酒石酸盐化合物和化合物的甲磺酸盐化合物，优选第一活性成分为上述化合物或上述化合物的酒石酸盐化合物。
一种上述化合物的酒石酸盐化合物的结构式为：
一种上述化合物A的甲磺酸盐化合物的结构式为：
本申请所用的第一活性成分均为现有技术中已有化合物，比如可参考公开号为WO2018/113771A1、WO2019242719A1的PCT专利申请文件，更具体的制备方法在此不再赘述。
进一步地，为提高第一活性成分与第二活性成分联合施用时的稳定性，优选上述酒石酸盐化合物具有晶型A，晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰，优选晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰，进一步优选晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰。具有上述晶型A的酒石酸盐化合物，其溶解性更好、稳定性更突出，因此其药效发挥更突出。
在本申请一些实施例中，上述雌激素受体拮抗剂选自氟维司群、他莫昔芬中的任意一种。芳香化酶抑制剂选自来曲唑、阿那曲唑中的任意一种。上述药物都是目前一线或二线临床常用药物的活性成分，因此其安全性更高。
由于上述第二活性成分的可选成分虽未现有常用药物中的活性成分，但是，其中在施用时，施用方式以及施用量均各有区别，为了更好地实现各第二活性成分与第一活性成分的协同增效目的，可以针对患者的个性需求给予相应的临床施用范围。
在临床施用时，患者可以根据药物组合的具体形式选择第一活性成分和第二活性成分同时施用、分别施用或顺序施用。上述两类活性成分的具体用量关系可以进行调整，当然，为了更好地发挥协同增效作用，优选第一活性成分为结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐；优选地，结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量(以结构式I-1所示的化合物计)范围为50～500mg，更优选为200～500mg，进一步优选为300～400mg。在一些实施例中，第二活性成分为氟维司群；优选地，氟维司群的每次用量为1～2000mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，氟维司群的每次用量为100～800mg，给药频率为一日1～2次；进 一步优选地，氟维司群的每次用量为200～600mg，给药频率为一日1～2次。或者，第二活性成分为来曲唑；优选地，来曲唑的每次用量为1～200mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，来曲唑的每次用量为1～20mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，所述来曲唑的每次用量为1～5mg，给药频率为一日1～2次。或者，第二活性成分为阿那曲唑；优选地，阿那曲唑的每次用量为0.1～50mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，阿那曲唑的每次用量为1～25mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，阿那曲唑的每次用量为1～10mg，给药频率为一日1～2次。
其中，本申请的上述药物组合可以以目前各活性成分和药学上可接受的载体形成相应的制剂后，进行施用。上述雌激素受体拮抗剂，比如氟维司群以注射剂的形式施用。除非另外说明，否则它们以本身已知的方式制备，例如通过各种传统混合、粉碎、直接压缩、制粒、糖衣涂覆、溶解、冻干过程、熔融制粒或本领域技术人员熟知的加工技术。需要注意的是，各剂型的个体剂量所含的组合搭配物的单位含量本身不一定构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到所需的有效量。
上述“药学上可接受的载体”是指适合于期望药物制剂的常规的药用载体，例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂、赋形剂；诸如淀粉、蔗糖等的填充剂；诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合剂；诸如甘油的湿润剂；诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠的崩解剂；诸如季铵化合物的吸收促进剂；诸如十六烷醇的表面活性剂；诸如高岭土和膨润土的吸收载体；诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在其中加入其它药学上可接受的辅料，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。优选使用适合期望剂型和期望给药方式的辅料。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种上述任一种的药物组合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。
本申请的采用上述第一活性成分与第二活性成分的联合共同施用，所实现的共同治疗活性相对于各活性成分单独施用时具有突出的改善效果，因此，说明二者实现了协同增效效果。
在一些实施例中，上述乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌、或为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌或为局部晚期或转移性乳腺癌。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括包装在一个容器装置中的上述任一种的药物组合，药物组合中的第一活性成分和第二活性成分同时施用、分别施用或顺序施用。上述试剂盒是本申请的药物组合的一种便于施用的方式，但并部表示本申请的药物组合仅可以以试剂盒的形式存在。
第一活性成分和第二活性成分可以独立施用或通过使用含有不同量的组合搭配物的不同固定组合(即同时或在不同时间点)施用。然后试剂盒的各部分可以(例如)被同时或按顺序交错施用(即在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用试剂盒的任一部分)。以试剂盒形成的组合制剂方式施用时，第一活性成分和第二活性成分的总量的比值可以变化，例如以配合需要治疗的患者亚群的需求或单个患者的需求，具体地例如年龄或体重的特殊性需求。
在本申请又一种典型的实施方式中，提供了采用药物组合治疗乳腺癌的方法。在治疗时，可以针对患者的个性需求给予第一活性成分和第二活性成分的相应的临床施用剂量范围。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1第一活性成分与氟维司群联用对肿瘤细胞增殖的抑制作用
第一活性成分的化学式为 晶型为晶型A，谱图见图1。第一活性成分参考WO2019242719A1的方法制备而成，氟维司群为市售。
方法：本实验采用PerkinElmer公司的 Cell proliferation kit试剂盒方法来检测第一活性成分与氟维司群(Fulvestrant)联合用药对T-47D细胞增殖的抑制活性是否有协同作用来支持临床上的联合用药策略。该方法利用向细胞中加入BrdU(5-bromo-2’-deoxyuridine)作为DNA类似物掺入细胞增殖过程，然后通过免疫反应(anti-BrdU antibody)来检测掺入DNA的BrdU的量来反应细胞增殖的水平。本实验细胞的培养条件模拟了乳腺癌病理条件下的雌激素刺激，同时用活性炭处理去除了血清中可能存在的激素因素，来保证体系的可控性。因此，选择了在培养基中添加活性炭处理的血清加β雌二醇条件下进行第一活性成分和氟维司群联合用药，以最大程度的体现联合用药效果。
具体的实验步骤为：T-47D细胞，培养于无酚红DMEM培养基中，加10μg/mL Human Insulin，10％FBS和1％双抗。置于37℃、5％CO 2条件下培养。常规培养至细胞饱和度为80％～90％，数量到达要求时，收取细胞。用活性炭处理的血清加β雌二醇的培养基重悬细胞，计数，配制成合适密度的细胞悬液。将细胞悬液加入96孔板，每孔100μL，3000个细胞/孔。细胞培养箱培养过夜。用DMSO稀释第一活性成分和氟维司群并在培养基中稀释备用。细胞铺板24小时以后，每孔补90μL的培养基，然后加入10μL准备好的化合物到孔中。检测化合物终浓度为：测试第一活性成分浓度:60nM。测试化合物氟维司群浓度:150nM。联合用药浓度：150nM氟维司群+60nM第一活性成分。将细胞培养板放置培养箱96小时。用培养基将BrdU Labeling Reagent稀释10倍，然后每孔加入2μL。细胞培养板放置培养箱过夜。轻轻吸掉培养基，每孔加入100μL的固定液，并室温孵育30分钟。弃掉固定液，每孔加入100μL的0.5μg/mL Anti-BrdU-Eu抗体，并室温孵育60分钟。弃掉抗体溶液，用洗液洗涤4次。每孔加200μL DELFIA Inducer，并室温孵育30分钟。用Envision读取荧光信号值。
数据分析：化合物联合用药的效果利用两药相互作用系数(coefficient of drug in interaction,CDI)来评价。CDI按下公式计算：CDI＝AB/A×B，其中AB是两药联合组与DMSO对照组的细胞孔读数比值，A或B是各药单独使用组与对照组的细胞孔读数比值。如CDI<1，证明两药作用性质为协同，CDI<0.7时为两药协同作用非常显著；如CDI＝1，则两药作用性质为相加；如CDI>1，则两药作用性质为拮抗。
结果：第一活性成分与氟维司群联合用药对T-47D细胞增殖抑制的实验结果显示：60nM第一活性成分与150nM氟维司群联合用药的CDI为0.59，依据联合用药指数的判断标准，说明两药协同作用非常显著。结果如表1和图2所示。
结论：在T-47D细胞上，在模拟乳腺癌患者病理条件的雌激素刺激条件下，60nM第一活性成分与150nM氟维司群联合用药的联用指数CDI为0.59，说明两药协同作用非常显著。
表1
组别 荧光读数 ％Ctrl CDI
DMSO 20160±705.9 100.0±3.5 /
第一活性成分 10783±425.6 53.5±2.1 /
氟维司群 11053±248.0 54.8±1.2 /
第一活性成分+氟维司群 3466±130.1 17.2±0.6 0.59
注：读数和％Ctrl均为平均值±SEM表征。
实施例2
第一活性成分的酒石酸盐前文结构式(II)或联合使用氟维司群对人乳腺癌MCF-7细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效学研究
方法:Balb/c裸小鼠在接种细胞前3天皮下接种17β-雌二醇片(0.18mg,90天缓释)。背部皮下接种MCF-7细胞，建立MCF-7异种移植肿瘤动物模型。实验分为溶剂空白对照组、第一活性成分25mg/kg组、第一活性成分50mg/kg组、氟维司群200mg/kg组、第一活性成分25mg/kg+氟维司群200mg/kg组、和第一活性成分50mg/kg+氟维司群200mg/kg组。每组8只实验动物。测试第一活性成分从分组当天开始灌胃给药，每天一次，共给药29天(QD×29天)。氟维司群从分组当天开始皮下注射给药，每周一次，共给药5次(QW x 5次)。根据动物体重变化和死亡情况进行安全性评价，根据相对肿瘤抑制率(TGI％)进行疗效评价。
肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率△T/△C(％)：计算公式如下：△T/△C(％)＝(Ti-T0)/(Vi-V0)x 100。其中V0是分组给药时(即D0)溶剂对照组测量所得平均肿瘤体积，Vi为某一次测量时的溶剂对照组平均肿瘤体积；T0是分组给药时(即D0)给药组测量所得平均肿瘤体积，Ti为某一次测量时给药组的平均肿瘤体积。
结果：
1.化合物对MCF-7细胞异种移植肿瘤模型的疗效评价：
小鼠给药后第28天时，第一活性成分(25mg/kg)组相较溶剂对照组平均肿瘤体积未表现出显著的抗肿瘤作用，p值为0.1706，相对肿瘤增殖率△T/△C(％)为62.02％，肿瘤生长抑制率TGI(％)为37.98％。而第一活性成分(50mg/kg)组相较溶剂对照组平均肿瘤体积表现出显著的抗肿瘤作用，p值为0.0020；相对肿瘤增殖率△T/△C(％)为28.97％；肿瘤生长抑制率TGI(％)为71.03％。氟维司群(200mg/kg)组相较溶剂对照组平均肿瘤体积也表现出显著的抗肿瘤作用，p值为0.0001；相对肿瘤增殖率△T/△C(％)为11.13％；肿瘤生长抑制率TGI(％)为88.87％。第一活性成分(25mg/kg)+氟维司群(200mg/kg)组和第一活性成分(50mg/kg)+氟维司群(200mg/kg)组相较溶剂对照组平均肿瘤体积也都表现出显著的抗肿瘤作用，p值分别为＜0.0001和＜0.0001；相对肿瘤增殖率△T/△C(％)分别为-12.05％和-12.80％；肿瘤生长抑制率TGI(％)分别为112.05％和112.80％。抑瘤药效评价如表2所示；肿瘤生长曲线如图3所示。
表2.第一活性成分或联合使用氟维司群对MCF-7异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第28天肿瘤体积计算得出)
注：
a.平均值±SEM,n＝8。
b.肿瘤生长抑制由△T/△C和TGI(TGI(％)＝[1-(T 28-T 0)/(V 28-V 0)]×100)计算。
c.p值为治疗组与溶剂对照组肿瘤体积的比较分析。
2.化合物对MCF-7细胞异种移植肿瘤模型的安全性评价
在此模型中，如图4所示，所有动物在给药期间均无明显体重下降。
结论：
从药物的安全性看，荷瘤鼠对第一活性成分在25mg/kg和50mg/kg两个剂量下或与氟维司群Fulvestrant(200mg/kg)联合使用都显示出良好的耐受。
在肿瘤体积和肿瘤重量方面，当第一活性成分在25mg/kg和50mg/kg两个剂量与氟维司群(200mg/kg)联合使用时也都表现出显著性抗肿瘤作用。
从药物敏感性方面，由以上表格中数据可知，第一活性成分在25mg/kg和50mg/kg两个剂量下的p值均可达到＜0.0001，远低于现有技术中的其他CDK4/6抑制剂的施用p值。这足以表明本发明提供的第一活性成分和第二活性成分联用后对于乳腺癌细胞增殖具有更显著的药物敏感性，对于减少药物剂量，降低毒副作用起到了更好的促进作用。
实施例3至实施例7、对比例1
实施例3至8中分别将不同的第一活性成分与氟维司群按照表格中的用量联用于T47D肿瘤细胞增殖抑制，具体实验过程如下：
本实验采用Abcam公司的Brdu ELISA kit方法来检测各第一活性成分与氟维斯群(Fulvestrant)联合用药对T47D细胞增殖的抑制活性是否有协同作用来支持临床上的联合用药策略。该方法利用向细胞中加入BrdU(5-bromo-2’-deoxyuridine)作为DNA类似物掺入细胞增殖过程，然后通过免疫反应(anti-BrdU antibody)来检测掺入DNA的BrdU的量来反应细胞增殖的水平。本实验细胞的培养条件模拟了绝经后乳腺癌病理条件下的雌激素刺激，同 时用活性炭处理去除了血清中可能存在的激素因素，来保证体系的可控性。因此，选择了在培养基中添加活性炭处理的血清加雌二醇的条件下进行第一活性成分与氟维斯群联合用药，以最大程度的体现联合用药效果。
具体的实验步骤为：T47D细胞，培养于无酚红RPMI-1640培养基中，加10μg/mL Human Insulin，10％FBS和1％双抗。置于37℃、5％CO 2条件下培养。常规培养至细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞。用活性炭处理的血清加雌二醇的培养基重悬细胞，计数，配制成合适密度的细胞悬液。将细胞悬液加入96孔板，细胞培养箱培养过夜。用DMSO稀释第一活性成分与氟维斯群并在培养基中稀释备用。细胞铺板24小时以后，加入准备好的化合物到孔中。将细胞培养板放置培养箱96小时。实验结束前20小时，每孔加入10ul 1X Brdu，Background wells加10ul含10％活性炭吸附胎牛血清的无酚红1640培养基。继续孵育。轻轻吸掉培养基，每孔加入固定液，并室温孵育30分钟。弃掉固定液，每孔加入100ul anti-BrdU monoclonal Detector Antibody，并室温孵育60分钟。弃掉抗体溶液，用洗液洗涤4次。每孔加100ul 1X Peroxidase Goat Anti-Mouse IgG Conjugate，并室温孵育30分钟。每孔加100ul TMB，室温孵育30分钟后读OD450。
效果评价方法：化合物联合用药的效果利用Bliss independence model来评价。采用Bliss独立模型和Loewe相加模型计算协同得分。高于5表示协同作用，低于-5表示对抗作用。
结果见表3：
表3
注：结构式I-8为化合物
实施例9至11
实施例9至11中分别将不同的第一活性成分与来曲唑按照表格中的用量联用于MCF-7肿瘤细胞增殖抑制，具体实验过程如下：
本实验采用Abcam公司的Brdu ELISA kit方法来检测不同的第一活性成分与来曲唑(Letrozole)联合用药对MCF-7细胞增殖的抑制活性是否有协同作用来支持临床上的联合用药策略。该方法利用向细胞中加入BrdU(5-bromo-2’-deoxyuridine)作为DNA类似物掺入细胞增殖过程，然后通过免疫反应(anti-BrdU antibody)来检测掺入DNA的BrdU的量来反应细胞增殖的水平。本实验细胞的培养条件模拟了绝经后乳腺癌病理条件下的雌激素刺激，同时用活性炭处理去除了血清中可能存在的激素因素，来保证体系的可控性。因此，选择了在培养基中添加活性炭处理的血清加雄烯二酮的条件下进行不同的第一活性成分和来曲唑联合用药，以最大程度的体现联合用药效果。
具体的实验步骤为：MCF-7细胞，培养于无酚红RPMI-1640培养基中，加10μg/mL Human Insulin，10％FBS和1％双抗。置于37℃、5％CO 2条件下培养。常规培养至细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞。用活性炭处理的血清加雄烯二酮的培养基重悬细胞，计数，配制成合适密度的细胞悬液。将细胞悬液加入96孔板，细胞培养箱培养过夜。用DMSO稀释第一活性成分和来曲唑并在培养基中稀释备用。细胞铺板24小时以后，加入准备好的化合物到孔中。将细胞培养板放置培养箱96小时。实验结束前20小时，每孔加入10ul 1X Brdu，Background wells加10ul含10％活性炭吸附胎牛血清的无酚红1640培养基。继续孵育，轻轻吸掉培养基，每孔加入固定液，并室温孵育30分钟。弃掉固定液，每孔加入100ul anti-BrdU monoclonal Detector Antibody，并室温孵育60分钟。弃掉抗体溶液，用洗液洗涤4次。每孔加100ul 1X Peroxidase Goat Anti-Mouse IgG Conjugate，并室温孵育30分钟。每孔加100ul TMB，室温孵育30分钟后读OD450。
效果评价方法：化合物联合用药的效果利用Bliss independence model来评价。采用Bliss独立模型和Loewe相加模型计算协同得分。高于5表示协同作用，低于-5表示对抗作用。
结果见表4：
表4
实施例12
第一活性成分的酒石酸盐(前文结构式II所示化合物)或联合使用氟维司群的临床试验。
入组标准：
1、(剂量递增阶段)单独用药：组织学或细胞学确诊为晚期乳腺癌患者，现有的标准治疗方案无法获益，且不适合进行以治愈为目的的手术切除或放射治疗；
2、(扩大入组阶段)联合用药：须同时满足以下条件
组织学或细胞学经研究中心确诊为HR阳性、HER-2阴性(如有针对转移病灶的穿刺活检，以转移灶结果为准)，局部晚期或复发/转移性的女性乳腺癌，且不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗；
自然状态绝经后女性患者；或绝经前女性患者，既往进行过双侧卵巢切除术或药物去势达到绝经后状态。
3、(扩大入组阶段)联合用药：
①复发转移性疾病患者，允许不超过1线的化学治疗。
②须同时满足以下标准：
复发/转移阶段接受过一线内分泌治疗的患者，需满足连续接受一线内分泌治疗的无进展时间≥6个月，且经影像学证实已疾病进展；
接受过辅助内分泌治疗的患者，需满足从接受辅助内分泌治疗(连续用药至少2年)开始，至辅助内分泌治疗完成后12月或以内出现影像学证实的疾病复发。
有RECIST V.1.1定义的可测量病灶，既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶；
给药方案：
(剂量递增阶段)单独用药：该阶段设计6个剂量，分别为药物A(结构式I-1所示化合物的酒石酸盐胶囊)50mg/d、100mg/d、200mg/d、300mg/d、400mg/d和500mg/d。口服给药，先单次给予药物A胶囊，洗脱7天后进行每日1次得连续给药。
(扩大入组阶段)联合用药：药物A(结构式I-1所示化合物的酒石酸盐胶囊)300mg/d联合氟维司群500mg/28d或药物A 400mg/d联合氟维司群500mg/28d。第一活性成分胶囊，口服给药，每日1次，连续服药。氟维司群500mg：第一周期D1和D15各使用一次，第二 周期及以后每周期D1使用一次，臀部连续缓慢肌注(1-2min/5mL)，每侧臀部注射一支。每28天为一个周期。
结论：
截至2022年2月25日，(剂量递增阶段)单独用药的300mg/d、400mg/d和500mg/d剂量组的13例疗效可评估人群中，1例受试者表现为部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为7.7％。(扩大入组阶段)联合用药组(第一活性成分胶囊300mg/d和400mg/d联合氟维司群)的30例疗效可评估人群中，17例受试者表现为部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为56.7％；药物A胶囊400mg/d联合氟维司群组的21例疗效可评估人群中，14例受试者表现为部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)高达66.7％。
药物A联合氟维司群(≥300mg/d)组疗效优于单药药物A；同时对比氟维司群治疗既往内分泌治疗后复发或进展的晚期乳腺癌的历史数据(ORR：9～21.3％)，联合用药也显示出了优越的疗效。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

  1. 一种药物组合，其特征在于，包括：
    第一活性成分，所述第一活性成分为具有结构式I所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种；
    其中，
    环A为芳基或杂芳基；
    Z选自CH 2、NH、O或S；
    R 1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基-、杂芳基-C 1-6烷基-、NR 12R 13、NR 12-C 1-6亚烷基-NR 12R 13、或杂环基-C(O)-，其中C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH 2) m-、芳基-C 1-6烷基、杂芳基-C 1-6烷基或杂环基-C(O)-是各自未取代或者被至少一个选自卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、杂环基、NR 12R 13、(CH 2) t-OH的取代基取代；
    R 2和R 3各自独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或杂环基的取代基取代；
    R 12和R 13各自独立地选自氢、C 1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C 3-8环烷基；其中C 1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C 3-8环烷基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或杂环基的取代基取代；
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3或4；
    t为0、1、2、3或4，
    所述芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团；
    所述杂芳基为5元或6元单环芳香族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成；
    所述杂环基为由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的3-8元稳定饱和单环系统；
    第二活性成分，所述第二活性成分为雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述第一活性成分为具有结构式I-A～I-D或I-4、I-6任一所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，
  3. 根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述第一活性成分为具有结构式I-1～I-3、I-5、I-7任一所示结构的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，
  4. 根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述第一活性成分为具有结构式I-1所示结构的化合物及其药学上可接受的盐中的任意一种或多种，
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物的酒石酸盐化合物和所述化合物的甲磺酸盐化合物，优选所述第一活性成分为所述化合物或所述化合物的酒石酸盐化合物。
  6. 根据权利要求5所述的药物组合，其特征在于，所述酒石酸盐化合物具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰，优选所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰，进一步优选所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.4±0.2°、8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.9±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和26.9±0.2°的特征峰。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述雌激素受体拮抗剂选自氟维司群、他莫昔芬中的任意一种，所述芳香化酶抑制剂选自来曲唑、阿那曲唑中的任意一种。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述第一活性成分和所述第二活性成分同时施用、分别施用或顺序施用。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合，其特征在于，所述第一活性成分为结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐；优选地，所述结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量范围为50～500mg；更优选地，所述结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量范围为200～500mg；进一步优选地，所述结构式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的每日用量范围为300～400mg。
  10. 根据权利要求8所述的药物组合，其特征在于，所述第二活性成分为氟维司群；优选地，所述氟维司群的每次用量为1～2000mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，所述氟维司群的每次用量为100～800mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，所述氟维司群的每次用量为200～600mg，给药频率为一日1～2次。
  11. 根据权利要求8所述的药物组合，其特征在于，所述第二活性成分为来曲唑；优选地，所述来曲唑的每次用量为1～200mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，所述来曲唑的每次用量为1～20mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，所述来曲唑的每次用量为1～5mg，给药频率为一日1～2次。
  12. 根据权利要求8所述的药物组合，其特征在于，所述第二活性成分为阿那曲唑；优选地，所述阿那曲唑的每次用量为0.1～50mg，给药频率为一日1～2次；更优选地，所述阿那曲唑的每次用量为1～25mg，给药频率为一日1～2次；进一步优选地，所述阿那曲唑的每次用量为1～10mg，给药频率为一日1～2次。
  13. 根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合用于制备治疗乳腺癌的药物中，优选所述乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌、或/和为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌或为局部晚期或转移性乳腺癌。
  14. 一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括包装在一个容器装置中的权利要求1至13中任一项所述的药物组合，所述药物组合中的第一活性成分和第二活性成分同时施用、分别施用或顺序施用。
  15. 一种权利要求1至13中任一项所述的药物组合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。
  16. 根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌、或/和为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌或为局部晚期或转移性乳腺癌。
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