JPWO2019242719A5

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Publication number: JPWO2019242719A5
Application number: JP2020571503A
Authority: JP
Publication date: 2022-06-22
Anticipated expiration: 2039-06-21

Description

図１は、化合物ＩＩの結晶形Ａ（小型サンプル、バッチ番号１０７２Ｐ０４－Ａ１４Ｓ０１）のＸＲＤパターンである。図２は、化合物ＩＩの結晶形ＢのＸＲＤパターンである。図３は、化合物ＩＩの結晶形ＣのＸＲＤパターンである。図４は、化合物ＩＩのアモルファス体のＸＲＤパターンである。図５は、化合物ＩＩＩの結晶形ＤのＸＲＤパターンである。図６は、化合物ＩＩＩの結晶形ＥのＸＲＤパターンである。図７は、化合物ＩＩＩの結晶形ＦのＸＲＤパターンである。図８は、化合物ＩＩＩの結晶形ＧのＸＲＤパターンである。図９は、化合物ＩＩＩのアモルファス体のＸＲＤパターンである。図１０は、化合物ＩＩの結晶形Ａ（小型サンプル、バッチ番号：１０７２Ｐ０４－Ａ１４Ｓ０１）が異なる安定性条件でのＸＲＤパターンである。下から上まで、曲線（1）から曲線（4）はそれぞれ下記の意味を表し：（1）化合物ＩＩの結晶形Ａを０日にＸＲＤ測定を行って得られたＸＲＤパターンであり；（2）化合物ＩＩの結晶形Ａを温度２５℃、湿度６０％の条件で１０日放置した後、ＸＲＤ測定を行って得られたＸＲＤパターンであり；（3）化合物ＩＩの結晶形Ａを温度４０℃、湿度７５％の条件で１０日放置した後、ＸＲＤ測定を行って得られたＸＲＤパターンであり；（4）化合物ＩＩの結晶形Ａを温度８０℃、乾燥した条件で２４時間放置した後、ＸＲＤ測定を行って得られたＸＲＤパターンである。図１１は、化合物ＩＩの結晶形ＡのＤＳＣパターンである。横軸（Ｘ－軸）は温度を表し、単位：℃；縦軸（Ｙ－軸）は熱流を表し、単位：ワット／グラム。図１２は、化合物ＩＩの結晶形Ａ（中型サンプル、バッチ番号：２０１７０９０３）のＸＲＤパターンである。

実施例３結晶形安定性の測定
本発明の粉末Ｘ－線回折パターン検出装置と方法を表１に示す。化合物ＩＩの結晶形Ａ、化合物ＩＩＩの結晶形Ｄ、及び化合物ＩＩＩの結晶形Ｆのサンプルを８０℃で２４時間乾燥放置し、２５℃、６０％ＲＨで１０日放置し、４０℃、７５％ＲＨで１０日放置し、測定したＸＲＤパターンを図１０、結果を表５に示す。
化合物ＩＩの様々な結晶形の安定性試験結果

酵素と基質の反応濃度

７）２８℃で特定の時間にインキュベートした。
８）ストップバッファー２５μＬを入れ、反応を停止した。
９）Ｃａｌｉｐｅｒでのデータをまとめた。そして、転化値を阻害値に換算した。
阻害率＝（最大値－転化値）／（最大値－最小値）＊１００

Claims

構造式Ｉで示される化合物の塩または前記塩の結晶形。
前記塩が酒石酸塩であり、且つ前記酒石酸塩がＬ－酒石酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の塩または前記塩の結晶形。
前記酒石酸塩は、構造式ＩＩで示される構造を有することを特徴とする、請求項２に記載の塩または前記塩の結晶形。
構造式ＩＩで示される化合物の結晶形。
前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．４±０．２°、２３．６±０．２°及び２６．９±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項４に記載の結晶形。
前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．４±０．２°、８．７±０．２°、１０．８±０．２°、１８．４±０．２°、２３．６±０．２°及び２６．９±０．２°の特徴ピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶形。
前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．４±０．２°、８．７±０．２°、１０．８±０．２°、１５．９±０．２°、１８．４±０．２°、２３．６±０．２°及び２６．９±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の結晶形。
前記結晶形は、図１に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有し、又は、図１２に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有することを特徴とする、請求項４に記載の結晶形。
請求項４に記載の結晶形の調製方法であって、
１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピリミジン－２－アミン（化合物Ｉ）を、水及び／または水溶性有機溶媒に懸濁させ、懸濁物が得られること；
２）前記懸濁物を５０℃以上に加熱すること；
３）５０℃以上に保持される温度条件で、前記懸濁物にＬ－酒石酸を加え、酸化処理を行い、透明な溶液が得られること；及び
４）室温まで温度を下げた後、撹拌してろ過し、濾過ケーキを乾燥させた後、請求項４の結晶形を得ることを含む、調製方法。
５０－７０℃条件で、メタノールに化合物Ｉの透明な溶液を形成して、Ｌ－酒石酸をメタノールに溶解させ、Ｌ－酒石酸のメタノール溶液を化合物Ｉのメタノール溶液に滴下し、撹拌してからろ過し、濾過ケーキを４０－７０℃で乾燥させ、請求項４に記載の結晶形を得ることを含む、請求項９に記載の調製方法。
前記結晶形は、図３に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有することを特徴とする、構造式Ｉで示される化合物のＬ－酒石酸塩の結晶形。
構造式ＩＩＩで示される化合物またはその結晶形。
請求項１２に記載の結晶形の調製方法であって、
１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピリミジン－２－アミン（化合物Ｉ）を、水及び／または水溶性有機溶媒に懸濁させ、懸濁物が得られること；
２）前記懸濁物を５０℃以上に加熱すること；
３）５０℃以上に保持される温度条件で、前記懸濁物にメタンスルホン酸を加え、酸化処理を行い、透明な溶液が得られること；及び
４）室温まで温度を下げた後、撹拌してろ過し、濾過ケーキを乾燥させた後、請求項１２の結晶形を得ることを含む、調製方法。
前記結晶形は、図５に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有し、又は、前記結晶形が図６に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有し、又は、前記結晶形が図７に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有し、又は、前記結晶形が図８に示す粉末Ｘ－線回折パターンを概略的に有することを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形。
下記のステップを含むことを特徴とする、

（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピリミジン－２－アミンのＬ－酒石酸塩（化合物ＩＩ）の調製方法。
治療有効量の請求項４－８のいずれか一項に記載の結晶形、又は、請求項１１に記載の結晶形、並びに薬学的に許容される賦形剤、補助剤及び／または担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。
治療有効量の請求項１２又は１４に記載の化合物及び／または結晶形、並びに薬学的に許容される賦形剤、補助剤及び／または担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。
例えばＣＤＫ４及び／またはＣＤＫ６のようなＣＤＫにより媒介される患者の疾患、病症または症候を治療するための医薬の製造における、請求項１－８のいずれか一項に記載の塩及び／または結晶形、又は請求項１１、１２又は１４に記載の結晶形、或いは請求項１６又は１７に記載の医薬組成物の使用。
前記疾患、病症または症候は、がん及び／または増殖性疾患である、請求項１８に記載の使用。
前記疾患、病症または症候は、乳がん、肺がん、黒色腫、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、脳がん、腎臓がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞がん、乳頭状腎細胞がんおよび／または頭頸部の扁平上皮がんである、請求項１８または１９に記載の使用。