TW201708215A - （３－胺基－環氧丙－３－基甲基）－［２－（５，５－二氧－５，６，７，９－四氫－５入＊６＊－硫－８－氮雜－苯并環庚烯－８－基）－６－甲基－喹唑啉－４－基］－胺之新穎晶形 - Google Patents

（３－胺基－環氧丙－３－基甲基）－［２－（５，５－二氧－５，６，７，９－四氫－５入＊６＊－硫－８－氮雜－苯并環庚烯－８－基）－６－甲基－喹唑啉－４－基］－胺之新穎晶形 Download PDF

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Abstract

本發明係關於化合物(I)(3-胺基-環氧丙-3-基甲基)-[2-(5,5-二氧-5,6,7,9-四氫-5λ*6*-硫-8-氮雜-苯并環庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺之新穎晶形， □ 及包含本文揭示之其晶形的醫藥組合物，其可用於治療或預防患者之與呼吸道融合病毒(RSV)感染或由RSV感染引發之疾病有關的病毒性疾病。

Description

(3-胺基-環氧丙-3-基甲基)-[2-(5,5-二氧-5,6,7,9-四氫-5入*6*-硫-8-氮雜-苯并環庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺之新穎晶形
本發明係關於化合物(I)(3-胺基-環氧丙-3-基甲基)-[2-(5,5-二氧-5,6,7,9-四氫-5λ*6*-硫-8-氮雜-苯并環庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺(亦稱為N-[(3-胺基環氧丙-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并噻氮平-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺)之新穎晶形，
及包含本文揭示之其晶形的醫藥組合物，其可用於治療或預防患者之與呼吸道融合病毒(RSV)感染或由RSV感染引發之疾病有關的病毒性疾病。
呼吸道融合病毒(RSV)為導致5歲以下兒童死亡及兒科下呼吸道感染及嬰兒住院之主要病毒性原因。老年人及免疫受損之成人亦為高風險群體。目前，市場上不存在獲批疫苗。RSV抑制劑可用於限制RSV感染之發生及發展，以及可用於RSV之診斷分析中。
(3-胺基-環氧丙-3-基甲基)-[2-(5,5-二氧-5,6,7,9-四氫-5λ*6*-硫-8-氮雜-苯并環庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺(化合物(I))作為有效的呼吸道融合病毒(RSV)抑制劑揭示於WO2013020993中。化合物(I)亦稱為N-[(3-胺基環氧丙-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫-1,4-苯并噻氮平-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺。
在早期研究階段中曾發現化合物(I)之形態D為介穩定形態，且化合物(I)之形態D的吸濕性使其不適合用於進一步藥物研發。已開展全面研究作為緩解風險之行動。作為本專利的目標之一，已合成且表徵數種新穎晶形，其相比於化合物(I)之形態D展現明顯改善之吸濕性。同時，研發具有良好穩定性和/或水溶性之化合物(I)的新穎晶形亦分別為本專利的目標之一。此等新穎晶形從根本上提高了化合物(I)之可開發性。
本發明大體上係關於化合物(I)之新穎晶形及製得彼等形態之方法。
本發明係關於用於(3-胺基-環氧丙-3-基甲基)-[2-(5,5-二氧-5,6,7,9-四氫-5λ*6*-硫-8-氮雜-苯并環庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺之晶形的選擇性製造之合成的多晶型物、鹽、共晶體及方法。
在一個態樣中，化合物(I)之晶形為形態A、形態B、形態C、形態D、形態E或形態F或其組合。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態A，其展現在9.79°±0.10°、10.64°±0.10°、16.79°±0.10°、17.51°±0.10°、 20.12°±0.10°、21.62°±0.10°及25.79°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態A，其展現在6.46°±0.10°、8.37°±0.10°、9.79°±0.10°、10.64°±0.10°、12.91°±0.10°、16.79°±0.10°、17.51°±0.10°、18.15°±0.10°、19.65°±0.10°、20.12°±0.10°、21.62°±0.10°、23.34°±0.10°及25.79°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為展現圖1所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態A。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態A，其具有包含起始溫度在225.3℃±3℃之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態B，其展現在10.21°±0.10°、11.93°±0.10°、13.22°±0.10°、14.35°±0.10°、18.56°±0.10°、20.79°±0.10°、23.24°±0.10°及25.15°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態B，其展現在10.21°±0.10°、11.93°±0.10°、13.22°±0.10°、14.35°±0.10°、15.02°±0.10°、16.31°±0.10°、17.66°±0.10°、18.56°±0.10°、20.06°±0.10°、20.79°±0.10°、21.42°±0.10°、23.24°±0.10°、25.15°±0.10°、26.21°±0.10°、26.74°±0.10°及29.44°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為展現圖4所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態B。
在另一實施例中，晶形B為化合物(I)之水合物。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態B，其具有包含脫水溫 度在57.2℃±3℃且起始溫度在256.3℃±3℃之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態C，其展現在8.41°±0.10°、19.21°±0.10°、20.49°±0.10°、20.83°±0.10°、21.69°±0.10°、21.99°±0.10°及22.13°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態C，其展現在8.41°±0.10°、13.71°±0.10°、14.95°±0.10°、17.01°±0.10°、19.21°±0.10°、20.49°±0.10°、20.83°±0.10°、21.46°±0.10°、21.69°±0.10°、21.99°±0.10°、22.13°±0.10°、24.95°±0.10°、25.85°±0.10°、26.63°±0.10°及27.34°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為展現圖7所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態C。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態C，其具有包含起始溫度在256.6℃±3℃之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態D，其展現在7.79°±0.10°、10.18°±0.10°、11.15°±0.10°、12.40°±0.10°、18.68°±0.10°、20.43°±0.10°及24.83°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態D，其展現在7.79°±0.10°、10.18°±0.10°、11.15°±0.10°、12.40°±0.10°、12.90°±0.10°、18.68°±0.10°、19.73°±0.10°、20.16°±0.10°、20.43°±0.10°、21.16°±0.10°、23.14°±0.10°、23.93°±0.10°、24.83°±0.10°、25.71°±0.10°及27.11°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為展現圖11所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態D。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態D，其具有包含脫水溫度在53.2℃±3℃且起始熔化溫度在256.3℃±3℃之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態E，其展現在5.96°±0.10°、8.32°±0.10°、9.34°±0.10°、11.82°±0.10°、15.09°±0.10°、19.44°±0.10°及25.60°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態E，其展現在5.96°±0.10°、8.32°±0.10°、9.34°±0.10°、11.82°±0.10°、13.22°±0.10°、15.09°±0.10°、16.90°±0.10°、17.46°±0.10°、19.44°±0.10°、21.08°±0.10°、22.59°±0.10°、23.12°±0.10°、25.25°±0.10°、25.60°±0.10°及28.34°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為展現圖14所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態E。
在另一實施例中，晶形E為化合物(I)之單乙酸鹽。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態F，其展現在10.27°±0.10°、12.38°±0.10°、18.59°±0.10°、19.91°±0.10°、20.14°±0.10°、23.93°±0.10°及24.78°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為形態F，其展現在8.32°±0.10°、10.27°±0.10°、12.38°±0.10°、13.05°±0.10°、16.58°±0.10°、18.01°±0.10°、18.59°±0.10°、19.70°±0.10°、19.91°±0.10°、20.14°±0.10°、22.01°±0.10°、23.56°±0.10°、 23.93°±0.10°、24.78°±0.10°及26.39°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
在另一實施例中，化合物(I)之晶形為展現圖15所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態F。
在另一實施例中，晶形F為化合物(I)之單順丁烯二酸鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文揭示之晶形，及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或其組合。
在另一態樣中，本文提供本文揭示之非晶形或晶形或醫藥組合物之用途，其用於製造供治療或預防患者之病毒性疾病用之藥物。
在另一態樣中，本文揭示之病毒性疾病為呼吸道融合病毒感染或由呼吸道融合病毒感染引發之疾病。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療或預防呼吸道融合病毒感染或由呼吸道融合病毒感染引發之疾病的方法，該方法包含投與治療有效量之本文揭示之晶形或醫藥組合物。
縮寫
圖1 形態A之X射線粉末繞射圖
圖2 形態A之DSC熱分析圖
圖3 形態A之TGA圖
圖4 形態B之X射線粉末繞射圖
圖5 形態B之DSC熱分析圖
圖6 形態B之TGA圖
圖7 形態C之X射線粉末繞射圖
圖8 形態C之DSC熱分析圖
圖9 形態C之TGA圖
圖10 形態C之X射線晶體結構
圖11 形態D之X射線粉末繞射圖
圖12 形態D之DSC熱分析圖
圖13 形態D之TGA圖
圖14 單乙酸鹽形態E之X射線粉末繞射圖
圖15 單順丁烯二酸鹽形態F之X射線粉末繞射圖
圖16 形態A之DVS等溫線
圖17 形態C之DVS等溫線
圖18 形態D之DVS等溫線
圖19 單乙酸鹽形態E之DVS等溫線
圖20 單順丁烯二酸鹽形態F之DVS等溫線
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
化學純度及分析測試之HPLC方法
此處表1-1中揭示HPLC條件。
實例1 化合物(I)之形態A的製備
稱量100mg非晶形化合物(I)且將其轉移至溶劑混合物(MeOH：H2O(1：5))中。隨後藉由過濾收集沈澱物且用水澈底洗滌所收集之固體且在真空下乾燥以獲得作為形態A之白色固體。
使用XRPD分析形態A。XRPD圖展示於圖1中。XRPD圖中之主要峰及其相對強度展示於表1中。
實驗條件：
XRPD：對於晶形分析，將樣本安裝於測角計上之試樣夾中且在環境條件下進行量測。用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀在40KV及40mA下，以0.05°之步長及1秒/步之掃描速度在4°至40°之2θ下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射來收集資料。
DSC分析：使用TA差示掃描量熱計Q2000記錄DSC曲線。以10℃/min之速率將樣本自25℃加熱至350℃。
TGA分析：在TA Q5000上進行熱解重量分析。以10℃/min之速率 將樣本自120℃加熱至400℃。
圖2與圖3所示之DSC及TGA結果表明化合物(I)之形態A具有225.3℃之起始熔化溫度。
實例2 化合物(I)之水合物形態、即形態B的製備
藉由使用如實例1中製備之形態A在室溫下於60小時內形成水漿液，隨後藉由過濾收集固體，且在真空下乾燥而形成形態B。形態B由圖4所示之XRPD表徵。XRPD圖中之主要峰及其相對強度展示於表2中。
實驗條件：
XRPD：對於晶形分析，將樣本安裝於測角計上之試樣夾中且在環境條件下進行量測。用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀在40KV及40mA下，以0.05°之步長及1秒/步之掃描速度在4°至40°之2θ下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射來收集資料。
DSC分析：使用TA差示掃描量熱計Q2000記錄DSC曲線。以10℃/min之速率將樣本自25℃加熱至300℃。
TGA分析：在TA Q5000上進行熱解重量分析。以10℃/min之速率 將樣本自25℃加熱至350℃。
圖5與圖6所示之DSC及TGA結果表明化合物(I)之形態B具有57.2℃之脫水溫度及256.3℃之起始熔化溫度。
實例3 化合物(I)之形態C的製備
將如實例1所製備之化合物(I)之形態A加熱至230℃且在真空下於230℃保持5分鐘。獲得作為形態C之固體，且藉由XRPD、DSC及TGA對其表徵。
化合物(I)之形態C的XRPD圖展示於圖7中。XRPD圖中之主要峰及其相對強度展示於下文表3中。
實驗條件：
XRPD：對於晶形分析，將樣本安裝於測角計上之試樣夾中且在環境條件下進行量測。用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀在40KV及40mA下，以0.05°之步長及1秒/步之掃描速度在4°至40°之2θ下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射來收集資料。
DSC分析：使用TA差示掃描量熱計Q2000記錄DSC曲線。以10℃ /min之速率將樣本自25℃加熱至300℃。
TGA分析：在TA Q5000上進行熱解重量分析。以10℃/min之速率將樣本自25℃加熱至400℃。
圖8與圖9所示之DSC及TGA結果表明化合物(I)之形態C具有256.6℃ 之起始熔化溫度。
圖10顯示化合物(I)之形態C的X射線結構。使用Bruker APEX-II CCD繞射儀(Cu-Kα輻射，λ=1.54178Å)在293K收集單晶X射線強度資料。晶體資料及結構優化展示於表4中。
實例4 化合物(I)之形態D的製備
將如實例2中製備之化合物(I)之形態B加熱至60℃且在60℃保持2 小時。獲得作為形態D之固體，且藉由XRPD、DSC及TGA對其表徵。
化合物(I)之形態D的XRPD圖展示於圖11中。XRPD圖中之主要峰及其相對強度展示於表5中。
實驗條件：
XRPD：對於晶形分析，將樣本安裝於測角計上之試樣夾中且在環境條件下進行量測。用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀在40KV及40mA下，以0.05°之步長及1秒/步之掃描速度在4°至40°之2θ下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射來收集資料。
DSC分析：使用TA差示掃描量熱計Q2000記錄DSC曲線。以10℃/min之速率將樣本自25℃加熱至300℃。
TGA分析：在TA Q5000上進行熱解重量分析。以10℃/min之速率將樣本自25℃加熱至350℃。
圖12與圖13所示之DSC及TGA結果表明化合物(I)之形態D具有53.2℃之脫水溫度及255.6℃之起始熔化溫度。
實例5 化合物(I)之單乙酸鹽形態E的製備
將44mg如實例3中製備之化合物(I)之形態C溶解於440μL乙酸乙酯中。添加等莫耳濃度之乙酸至前述反應混合物中。在室溫下整夜攪拌混合物以產生沈澱物。分離作為形態E之固體用於XRPD分析。
化合物(I)之單乙酸鹽形態E之XRPD圖展示於圖14中。XRPD圖中之主要峰及其相對強度展示於表6中。
實驗條件：
XRPD：對於晶形分析，將樣本安裝於測角計上之試樣夾中且在環境條件下進行量測。用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀在40KV及40mA下，以0.05°之步長及1秒/步之掃描速度在4°至40°之2θ下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射來收集資料。
實例6 化合物(I)之單順丁烯二酸鹽形態F的製備
將44mg如實例3中製備之化合物(I)之形態C溶解於440μL乙醇中。添加等莫耳濃度之順丁烯二酸至前述反應混合物中。在室溫下整夜攪拌混合物以產生沈澱物。分離作為形態F之固體用於XRPD分析。
化合物(I)之單順丁烯二酸鹽形態F之XRPD圖展示於圖15中。XRPD圖中之主要峰及其相對強度展示於表7中。
實驗條件：
XRPD：對於晶形分析，將樣本安裝於測角計上之試樣夾中且在環境條件下進行量測。用Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀在40KV及40mA下，以0.05°之步長及1秒/步之掃描速度在4°至40°之2θ下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射來收集資料。
實例7 晶形吸濕性
使用來自SMS(Surface Measurement Systems有限公司)之DVS intrinsic來測試動態蒸汽吸附(DVS)。將20mg化合物(I)之每種晶形放入鋁製樣本盤中且在不同濕度下記錄樣本重量變化。根據表16設定DVS方法參數，且該方法由基於該等參數之機器執行。
不同晶形之吸濕性結果展示於表17中。根據吸濕性結果，化合物(I)之形態A、C、E及F顯示比形態D改善許多的吸濕性。
實例8 晶形之化學穩定性
將40mg化合物(I)之晶形C、E及F在分別控制為50℃及40℃/75%RH之溫度及濕度下儲存於穩定性腔室中，且將40mg化合物(I)之形態B儲存於105℃烘箱中。在各時間點後，藉由HPLC分析樣本以檢驗其化學純度且與其初始值進行比較。根據表18所示之結果，化合物(I)之所有晶形均顯示良好的化學穩定特性。
實例9 平衡水溶性
藉由在不同生物相關介質(包括SGF、FaSSIF及FeSSIF)中懸浮10mg化合物來測定水溶性。在25℃下平衡懸浮液達24小時，隨後量測最終pH值。隨後將懸浮液通過0.22μm PVDF過濾器過濾至2mL HPLC瓶中。參考標準方案藉由HPLC(實例10中所述)進行定量。本發明中所選擇之新穎晶形之可溶性結果展示於表19中，其顯示出高於0.1mg/mL的良好水溶性。

Claims (26)

  1. 一種化合物(I)或其鹽、溶劑合物或組合之晶形，
  2. 如請求項1之晶形，其中該形態為形態A、形態B、形態C、形態D、形態E或形態F；或其組合。
  3. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形為形態A，其展現在9.79°±0.10°、10.64°±0.10°、16.79°±0.10°、17.51°±0.10°、20.12°±0.10°、21.62°±0.10°及25.79°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  4. 如請求項3之晶形，其中該晶形係形態A，其展現在6.46°±0.10°、8.37°±0.10°、9.79°±0.10°、10.64°±0.10°、12.91°±0.10°、16.79°±0.10°、17.51°±0.10°、18.15°±0.10°、19.65°±0.10°、20.12°±0.10°、21.62°±0.10°、23.34°±0.10°及25.79°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  5. 如請求項3之晶形，其中該晶形為展現圖1所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態A。
  6. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形為形態B，其展現在10.21°±0.10°、11.93°±0.10°、13.22°±0.10°、14.35°±0.10°、18.56°±0.10°、20.79°±0.10°、23.24°±0.10°及25.15°±0.10°處具有 以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  7. 如請求項6之晶形，其中該晶形為形態B，其展現在10.21°±0.10°、11.93°±0.10°、13.22°±0.10°、14.35°±0.10°、15.02°±0.10°、16.31°±0.10°、17.66°±0.10°、18.56°±0.10°、20.06°±0.10°、20.79°±0.10°、21.42°±0.10°、23.24°±0.10°、25.15°±0.10°、26.21°±0.10°、26.74°±0.10°及29.44°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  8. 如請求項6之晶形，其中該晶形為展現圖4所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態B。
  9. 如請求項6之晶形，其中該晶形B為化合物(I)之水合物。
  10. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形為形態C，其展現在8.41°±0.10°、19.21°±0.10°、20.49°±0.10°、20.83°±0.10°、21.69°±0.10°、21.99°±0.10°及22.13°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  11. 如請求項10之晶形，其中該晶形為形態C，其展現在8.41°±0.10°、13.71°±0.10°、14.95°±0.10°、17.01°±0.10°、19.21°±0.10°、20.49°±0.10°、20.83°±0.10°、21.46°±0.10°、21.69°±0.10°、21.99°±0.10°、22.13°±0.10°、24.95°±0.10°、25.85°±0.10°、26.63°±0.10°及27.34°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  12. 如請求項10之晶形，其中該晶形為展現圖7所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態C。
  13. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形為形態D，其展現在7.79°±0.10°、10.18°±0.10°、11.15°±0.10°、12.40°±0.10°、18.68°±0.10°、20.43°±0.10°及24.83°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  14. 如請求項13之晶形，其中該晶形為形態D，其展現在7.79°±0.10°、10.18°±0.10°、11.15°±0.10°、12.40°±0.10°、12.90°±0.10°、18.68°±0.10°、19.73°±0.10°、20.16°±0.10°、20.43°±0.10°、21.16°±0.10°、23.14°±0.10°、23.93°±0.10°、24.83°±0.10°、25.71°±0.10°及27.11°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  15. 如請求項13之晶形，其中該晶形為展現圖11所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態D。
  16. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形為形態E，其展現在5.96°±0.10°、8.32°±0.10°、9.34°±0.10°、11.82°±0.10°、15.09°±0.10°、19.44°±0.10°及25.60°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  17. 如請求項16之晶形，其中該晶形為形態E，其展現在5.96°±0.10°、8.32°±0.10°、9.34°±0.10°、11.82°±0.10°、13.22°±0.10°、15.09°±0.10°、16.90°±0.10°、17.46°±0.10°、19.44°±0.10°、21.08°±0.10°、22.59°±0.10°、23.12°±0.10°、25.25°±0.10°、25.60°±0.10°及28.34°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  18. 如請求項16之晶形，其中該晶形為展現圖14所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態E。
  19. 如請求項16之晶形，其中該晶形E為化合物(I)之單乙酸鹽。
  20. 如請求項1或2之晶形，其中該晶形為形態F，其展現在10.27°±0.10°、12.38°±0.10°、18.59°±0.10°、19.91°±0.10°、20.14°±0.10°、23.93°±0.10°及24.78°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  21. 如請求項20之晶形，其中該晶形為形態F，其展現在 8.32°±0.10°、10.27°±0.10°、12.38°±0.10°、13.05°±0.10°、16.58°±0.10°、18.01°±0.10°、18.59°±0.10°、19.70°±0.10°、19.91°±0.10°、20.14°±0.10°、22.01°±0.10°、23.56°±0.10°、23.93°±0.10°、24.78°±0.10°及26.39°±0.10°處具有以2θ度數表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
  22. 如請求項20之晶形，其中該晶形為展現圖15所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖的形態F。
  23. 如請求項20之晶形，其中該晶形F為化合物(I)之單順丁烯二酸鹽。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至23中任一項之非晶形或晶形及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或其組合。
  25. 一種如請求項1至23中任一項之非晶形或晶形或如請求項24之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療或預防患者之病毒性疾病用之藥物。
  26. 如請求項25之用途，其中該病毒性疾病為呼吸道融合病毒感染或由呼吸道融合病毒感染引發之疾病。
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