JP5894153B2 - ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態 - Google Patents
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Description
本願は、本明細書に参考として組み込まれる、米国特許仮出願整理番号61/356,771(2010年6月21日出願);61/359,469(2010年6月29日出願);61/360,064(2010年6月30日出願);61/361,691(2010年7月6日出願);61/365,510(2010年7月19日出願);61/375,013(2010年8月18日出願);61/376,213(2010年8月23日出願);61/380,428(2010年9月7日出願);61/382,136(2010年9月13日出願);61/384,428(2010年9月20日出願);61/392,266(2010年10月12日出願);61/405,301(2010年10月21日出願);61/410,202(2010年11月4日出願);及び及び61/434,561(2011年1月20日出願)の優先権を主張する。
ニロチニブ塩の粉末X線回折を、2つの異なるX線回折機の1つにて行った。1つの装置は、Peltier検出器を備えたARL粉末X線回折機モデルX’TRA−019であった。銅Kα1放射線(λ=1.5418Å)を使用した。サンプルホルダーは、丸型のゼロバックグラウンド石英プレートを備えた丸型標準アルミニウムサンプルホルダーであった。走査パラメータは:2〜40度2θ;走査モード:連側走査;走査速度:3度/分であった。他の装置は、lynxEyeを備えたBruker粉末X線回折機モデルD8アドバンスであった。λ=1.5418Å。走査パラメータは:2〜40度2θ、ステップサイズ:0.05度2θ、ステップあたりの時間:0.5秒であった。
アセテート形態VIのXRPD分析は、lynxEyeを備えたBruker粉末X線回折機モデルD8アドバンスにて行った。λ=1.5418Å。走査パラメータ:範囲2〜40度、ステップサイズ:0.05度、ステップあたりの時間:0.5秒、発散スリット:1度。ピーク位置は、測定されたサンプルとの混合物に内部標準としてケイ素粉末を用いることによって決定した。ケイ素(111)ピークの位置は、28.45度2θであるように補正した。ピークの位置はそれぞれ補正したが、図において本明細書に提供される回折図において補正は行わなかった。)
FT−IR分光法Perkin Elmer Spectrum One FT−IR分光計S/N58001。
走査パラメータ:Nujolモードをすべてのサンプルについて使用した;スペクトルは4000−400cm−1にて走査した。すべてのスペクトルは、4.0cm−1の分解能にて16走査で測定した。
固体13C NMRスペクトルは、125MHz及び周囲温度(約25℃−制御なし)にて、BRUKER Advance II+500分光器を用いて、可変振幅交差分極、マジック角スピンニング、及びハイパワープロトンデカップリングにより記録した。4mmo.d.ジルコニアロータを用いるプローブを使用した。操作条件は、2msの接触時間;5sのリサイクル遅延;1024走査、及び11KHzのスピン速度であった。化学シフトは、グリシンの交換サンプルを介して参照した(カルボキシル炭素化学シフトは、テトラメチルシランのシグナルに対して176.03ppmとして割り当てた)。磁場の均質性を、アダマンチンを用いてチェックした。マジック角を、KBrを用いて設定した。
本願に記載されるプロセスのいずれかにて使用されるようなニロチニブHCl形態Aは、本明細書に参考として組み込まれるWO’870(例えば実施例2及び4)に従って調製してもよい。
ニロチニブ塩基の調製
1リットル反応器に、40gの4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)−安息香酸(0.13mol)、200mlのN−メチルピロリドン(NMP)(5V)及び13mlの塩化チオニル(0.18mol)を供給した。反応器を60℃に加熱し、60℃で1.5時間維持した。1.5時間の加熱後、31.5gの3−(トリフルオロメチル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンゼンアミン(0.13mol)を反応器に供給した。次いで反応器を90℃に加熱し、この温度で30分間維持した。次い200ml(5V)の水を添加した。得られた混合物を90℃で2時間維持した。次いで、追加の240ml(6V)のN−メチルピロリドンを添加し、続いて26.5mlの水酸化ナトリウム(47%水性)を添加してpH6.5〜7に上昇させた。次いで反応器を40℃に冷却し、3時間維持した。次いで混合物をろ過し、ろ過ケークをエタノール及び水で洗浄した。次いで洗浄された材料を真空トレイオーブンにて乾燥させ、乾燥ニロチニブ塩基(62.1g,収率90%)を得た。
2リットルの反応器に、ニロチニブ−HCl形態T18+A(20g,0.03mol)及び無水エタノール(400ml)を添加した。得られたスラリーを20〜25℃にて15分間撹拌した。撹拌の間に溶解しなかった。次いでスラリーを窒素雰囲気下でサンプリングし、ろ過し、回収された固体を45℃で乾燥して、ニロチニブ−HCl形態T20を得た。
2リットルの反応器に、ニロチニブ−HCl形態T18+A(20g,0.03mol)及び無水エタノール(400ml)を添加した。得られたスラリーを撹拌し、還流加熱した。撹拌/加熱の間に溶解しなかった。加熱したスラリーに対し21時間還流を維持した。反応器の縁部からサンプルを取り、ニロチニブ−HCl形態T20を得た。
2リットルの反応器に、ニロチニブ−HCl形態T18+形態A(20g,0.03mol)及び無水エタノール(400ml)を添加した。得られたスラリーを20〜25℃にて15分間撹拌した。撹拌の間に溶解しなかった。次いで混合物を窒素雰囲気下でサンプリングし、ろ過し、ニロチニブ−HCl形態T20を得た。
2リットルの反応器に、ニロチニブ−HCl形態A(20g,0.03mol)及び無水エタノール(400ml)を添加した。得られたスラリーを撹拌し、還流加熱した。撹拌/加熱の間に溶解しなかった。次いでスラリーに対し1時間還流を維持し、窒素雰囲気下でサンプリングし、ろ過し、ニロチニブ−HCl形態T19を得た。
50mlフラスコに、ニロチニブ塩基(0.5g,0.94mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−エタノール(TFE)(5ml)を添加した。透明溶液を得た。フマル酸(0.11g,1.03mmol)を添加し、反応を40℃で1時間撹拌した。次いで室温(20−30℃)まで冷却し、2日間撹拌した。次いで溶媒を蒸発した。濃厚な黄色ペーストが得られたが、それを真空オーブンにて60℃で2日間乾燥し、ニロチニブフマレート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させた。撹拌された混合物を、40℃にてTFE(1mL)中のフマル酸(0.033g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し続け、続いて溶液を5℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ニロチニブフマレート形態IIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中の2−クロロ−マンデル酸(0.106g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し続け、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、白色固体のニロチニブ2−クロロマンデレート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中の2−クロロマンデル酸(0.106g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約1時間撹拌し続け、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブ2−クロロマンデレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のコハク酸(0.033g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブサクシネート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のコハク酸(0.066g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1mL)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブサクシネート形態IIを得た。
ニロチニブ塩基(0.5g,0.94mmol)及びコハク酸(0.144g,0.94mmol)をNMP(1.5mL,3.0V)と混合した。混合物を撹拌し、80℃に加熱して溶解した。同じ温度で5時間撹拌し続け、その後混合物を室温まで冷却し、沈殿物を得た。沈殿物をろ過により分離し、ニロチニブサクシネート形態IIIを得た。次いでろ過ケークをエタノール(27mL,95%)で洗浄し、真空オーブン(30mbar)にて40℃で16時間乾燥し、ニロチニブサクシネート形態III(0.17g)をオフホワイトの固体として得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のアジピン酸(0.041g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、白色固体のニロチニブアジペート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させた。撹拌された混合物を、40℃にてTFE(1mL)中のL−酒石酸(0.043g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、白色固体のニロチニブL−タートラート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させた。撹拌された混合物を、40℃にてTFE(1mL)中のL−酒石酸(0.083g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて5℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブL−タートラート形態IIを得た。
約10mgのニロチニブL−タートラート形態IIをTGA機器にて90℃に加熱した(加熱速度10度/分,N2の下で40ml/分)。温度を90℃で10分間維持し、次いでサンプルXRDによって分析した。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のグルタル酸(0.037g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌した。続いて溶液を5℃まで冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブグルタラート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のグルタル酸(0.037g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブグルタラート形態IIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のグルタル酸(0.015g,1.14mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて5℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて60℃で2日間乾燥し、ニロチニブグルタラート形態IIIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のp−トルエンスルホン酸(0.108g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、白色固体としてニロチニブp−トルエンスルホネート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のp−トルエンスルホン酸(0.108g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブp−トルエンスルホネート形態IIを白色固体として得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中の(S)−カンファー−スルホン酸(0.132g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブカンファースルホネート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中の(S)−カンファー−スルホン酸(0.132g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約2時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。冷却時に沈殿は観察されなかった。混合物を5℃にて一晩維持しながら撹拌し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブカンファースルホネートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−グルタミン酸(0.042g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。冷却時に沈殿は観察されなかった。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブグルタメート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させた。撹拌した混合物を、40℃にてTFE(1mL)中のパルミチン酸(0.145g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブパルミテート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のD−キナ酸(0.109g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブキネート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のクエン酸(0.036g,0.19mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブシトレート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のクエン酸(0.036g,0.19mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
ニロチニブシトレート形態I(実施例26に従って得られた)を、真空オーブン中40℃で乾燥させ、図28に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のクエン酸(0.18g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1mL)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図29に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のクエン酸(0.18g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、図30に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、ニロチニブ非晶質シトレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のクエン酸(0.218g,1.13mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて60℃で2日間乾燥し、図31に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のマレイン酸(0.033g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブマレエート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のマレイン酸(0.066g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1mL)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブマレエート形態IIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のマレイン酸(0.066g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブマレエート形態IIIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のマレイン酸(0.132g,1.13mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1mL)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブマレエートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のマレイン酸(0.132g,1.13mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて60℃で2日間乾燥し、非晶質ニロチニブマレエートを得た。
ニロチニブ塩基(3.85g,7.27mmol)をTFE(19ml,5V)中に懸濁させ、混合物を撹拌しながら40℃まで加熱した。得られた曇った黄色溶液に、マレイン酸(0.84g,7.27mmol)を一度に添加し、続いて45〜50℃にてTFE(19ml,5V)を添加した。同じ温度で約5分間撹拌した後、固体が溶解した。次いで得られた透明黄色溶液を45℃にて約3時間撹拌し、次いで室温にて一晩(約19時間)撹拌した。MTBE(10V)を撹拌しながら添加し、中間沈殿物を導いた。得られたスラリーを室温にて1時間撹拌し、次いで固体をろ過により母液から分離した。黄色固体を単離し、真空オーブン(35mmHg)において40℃で18.5時間乾燥し、ニロチニブマレエート形態IV(3.49g,74%)を淡黄色固体として得た。
実施例37に記載されるろ過から回収された母液を冷蔵庫に移し、5℃にて16時間維持して、追加の結晶化を導いた。固体をろ過し、フィルタ上で乾燥させて、淡黄色固体としてニロチニブマレエート形態IVを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中の酢酸(0.034g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブアセテート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中の酢酸(0.034g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブアセテート形態IIを得た。
氷酢酸(2mL,4V)中のニロチニブ塩基(0.5g,0.94mmol)溶液を40℃で5時間撹拌した。次いで透明黄色溶液を5℃に冷却し、その温度を72時間維持した。次いで混合物を1時間の期間にわたって室温に加温させた。固体沈殿物が形成し、ろ過により分離し、ニロチニブアセテート形態IIIを得た。
実施例41に従って調製されたニロチニブアセテート形態IIIを、真空オーブン(30mbar)において40℃で16時間乾燥させ、ニロチニブアセテート形態IVを得た。
氷酢酸(5mL,3.3V)中のニロチニブ塩基(1.5g,2.83mmol)を40℃に加熱し、溶解を導いた。溶液を40℃で約10分間撹拌した後に沈殿が観察された。次いで混合物を40℃で1時間超音波処理し、透明溶液を導いた。次いで溶液を撹拌しながら室温まで冷却させた。固体沈殿物が形成し、ろ過により、ニロチニブアセテート形態Vを白色固体として得た。
ニロチニブ塩基(3.00g,5.66mmol)を氷酢酸(12mL,4V)中に懸濁させ、得られた混合物を撹拌しながら40℃に加熱し、溶解を導いた。同じ温度で更に5時間撹拌を続け、徐々に沈殿させた。次いで混合物を−18℃に冷却し、この温度を15時間の期間にわたって維持し、大きな固体ブロックの形成を導いた。固体を室温まで加温し、次いで40℃まで4時間加熱し、粘稠な懸濁液を導いた。懸濁液をろ過し、収集された固体を真空オーブン(35mmHg)において40℃で24時間乾燥させ、黄色固体としてニロチニブアセテート形態VI(1.57g)を得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−リンゴ酸(0.038g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブL−マレート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−リンゴ酸(0.038g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約2時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を撹拌しながら5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図44に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブL−マレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−リンゴ酸(0.066g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図45に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブL−マレートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−アスパラギン酸(0.033g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1mL)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブL−アスパルテート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−アスパラギン酸(0.038g,0.28mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブL−アスパルテート形態IIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のL−アスパラギン酸(0.076g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた透明溶液を40℃で約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃に一晩維持し、次いで室温にてMTBE(1.5v/v)を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて40℃で一晩乾燥し、ニロチニブL−アスパルテート形態IIIを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のギ酸(0.0261g,0.57mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプル(1ml)を混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図49に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブホルメートを得た。
ニロチニブ塩基(0.300g,0.57mmol)を40℃にてTFE(2mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、40℃にてTFE(1mL)中のギ酸(0.052g,1.13mmol)溶液に添加した。得られた溶液を約4時間撹拌し、続いて溶液を5℃に冷却した。混合物を5℃にて一晩維持し、次いでサンプルを混合物から取り、40℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図50に示されるような粉末X線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブホルメートを得た。
ニロチニブ塩基(0.5g,0.94mmol)をTFE(5mL)に溶解させ、混合物を得た。混合物を40℃で撹拌した。HBr(48%水性,0.175g,1.1当量)を、得られた透明淡黄色溶液に添加した。溶液を40℃で5時間撹拌した。次いで混合物を16時間撹拌しながら、5℃で冷却した。得られた沈殿物をろ過により分離し、ニロチニブ臭化水素酸塩形態Iを得た。
実施例53に従って調製されたニロチニブ臭化水素酸塩形態Iを、真空オーブン(30mbar)において40℃で17時間乾燥させ、ニロチニブHBr形態II(0.2g)を得た。
ニロチニブ塩基(2.00g,3.77mmol)及びTFE(12mL,6V)を撹拌し、55℃で加熱し、透明な淡黄色溶液を得た。溶液を50℃に冷却し、HBr(48%水性,0.4mL,8.31mmol,2.2当量)を添加した。得られた深黄色溶液を50℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。撹拌を2時間継続し、次いで混合物を氷浴中に5℃に冷却した。約2/3Vの溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を冷蔵庫(5℃)中にて一晩維持した。固体が沈殿し、ろ過によって分離し、ニロチニブHBr形態IIIを得た。
ニロチニブ塩基形態A(3.50g,6.61mmol)をエタノール(70mL,20V)中に懸濁させ、得られたスラリーを撹拌しながら15分にわたって50℃に加熱した。得られた淡黄色スラリーに、HBr(48%水性,1.23g,7.27mmol,1.1当量)を添加し、続いて更に2Vのエタノール(7mL)を添加した。この添加が色変化を導き、ネオン黄色懸濁液を得た。懸濁液を還流加熱し、別の18Vのエタノール(63mL)を撹拌しながら滴下した。1.5時間後、懸濁液を熱源から取り除き、室温にて一晩撹拌した。約1.5時間後、懸濁液を窒素下熱ろ過(60℃)に供した。母液を固体から分離し、収集された固体を真空オーブン(35mmHg)において40℃で20時間乾燥させ、ニロチニブHBr形態IV(1.86g)を黄色固体として得た。
上記実施例55において熱ろ過中に収集された母液を乾燥するまで蒸発し、ニロチニブHBr形態V(3.32g)を黄色固体として得た。
ニロチニブ塩基(2.00g,3.77mmol)を氷酢酸(8.00mL,4.0V)と混合した。混合物を撹拌しながら40℃に加熱し、透明黄色溶液を導いた。酢酸(0.8mL,4.53mmol,1.2当量)中のHBr33%を一度に撹拌溶液に添加し、黄色懸濁液の形成を導いた。撹拌を1時間の期間にわたって40℃にて継続した。混合物の高い粘度のために、更に5mLの酢酸(2.5V)を添加した。次いで混合物を、熱源を取り除くことによって、室温まで冷却し、混合物を室温にて更に4時間撹拌した。次いで懸濁液をろ過し、ニロチニブHBr形態VIを得た。得られた生成物を、真空オーブン(35mmHg)にて40℃で3日間乾燥した。乾燥した生成物をPXRDによって分析し、ニロチニブHBr形態VIであることが判明した。次いで乾燥した生成物を、真空オーブンにおいて60℃で15時間更に乾燥に供し、次いでPXRDによって分析し、ニロチニブHBr形態VIであることが判明した。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)を無水エタノール(40mL,10V)と共に撹拌し、懸濁液を80℃に加熱した。同じ温度で30分間撹拌を続けた。撹拌された懸濁液に、無水エタノール(10mL,2.5V)中のマレイン酸(0.96g,8.31mol.1.1当量)の溶液を一度に添加した。得られた混合物を80℃にて1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、更に6時間撹拌した。固体をろ過によって単離し、ニロチニブマレエート形態Vを得た。得られたニロチニブマレエート形態Vを、真空オーブン(35mmHg)にて60℃で16時間撹拌した。乾燥した生成物をPXRDによって分析し、ニロチニブマレエート形態Vであることが判明した。アッセイ決定によって確認されるようにモノマレエートが得られた。
ニロチニブ塩基形態A(2.00g,3.77mmol)を無水エタノール(50mL,25V)と混合し、得られた懸濁液を80℃に加熱し、同じ温度で30分間撹拌した。ガス状HBrを5分間の期間にわたって撹拌された懸濁液を通してバブリングし、溶解が認められ、続いて橙色固体の沈殿が得られた。加熱源を取り除き、混合物を4時間の期間にわたって撹拌しながら室温まで冷却した。得られた淡橙色の固体を真空ろ過により単離し、ニロチニブHBr形態VIIを得た。得られたニロチニブHBr形態VIIを、真空オーブン(35mmHg)にて60℃で16時間乾燥した。乾燥した生成物をPXRDによって分析し、ニロチニブ臭化水素酸塩形態VIIであることが判明した。
ニロチニブ塩基形態A(3.00g,5.67mmol)を室温で撹拌しながらTFE(29mL,9.7V)に溶解した。別に、マロン酸(0.62g,5.95mmol,1.05mol当量)をTFE(3mL)で混合し、68℃まで加熱して溶解させた。マロン酸溶液を68℃にてTFE中のニロチニブ塩基の溶液に添加し、撹拌を同じ温度で5時間継続した。加熱源を取り除き、混合物を30分間の期間にわたって周囲温度まで冷却した。次いで、混合物を冷蔵庫に移し、5℃にて16時間維持した。次いでメチルtertブチルエーテル(「MTBE」)(30mL)を添加し、得られた混合物を室温で約20分間撹拌し、白色沈殿の形成を導いた。沈殿物をろ過し、真空オーブン(60℃)で一晩乾燥し、ニロチニブマロネート形態Iを得た。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)を機械的撹拌器及び還流冷却器を備えた250mLの反応器中、無水エタノール(40mL,10V)と混合し、懸濁液を得た。懸濁液を80℃に加熱し、同じ温度で30分間撹拌した。撹拌された懸濁液に、無水エタノール(10mL,2.5V)中のL−酒石酸(1.25g,8.31mol.1.1mol当量)の溶液を一度に添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。次いで加熱源を取り除き、混合物を室温まで冷却した。撹拌を周囲温度にて6時間の期間にわたって継続し、その間で混合物が粘稠になった。この粘稠混合物に更に80mLのエタノールを添加した。次いで、混合物を冷蔵庫に移し、約5℃にて5日間維持した(閉じた容器中)。黄色沈殿が形成され、それを真空ろ過により単離し、XRD(湿潤サンプル)によって示されるように、ニロチニブL−酒石酸形態IVを得た。得られたニロチニブL−タートラート形態IVを、真空オーブン(35mmHg)にて60℃で16時間乾燥した。次いでサンプルを、Bruker粉末X線回折機モデルD8を用いてPXRDによって分析し、ニロチニブL−タートラート形態IV(4.7g)であることが判明した。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)をジメチルホルムアミド(「DMF」)(40mL,10V)と共に混合し、懸濁液を得た。懸濁液を80℃に加熱し、同じ温度で30分間撹拌し透明な黄色溶液を製造した。溶液に、DMF(4mL,1V)中のL−酒石酸(1.25g,8.31mol.1.1mol当量)の溶液を一度に添加した。溶液を80℃で1時間撹拌した。次いで加熱源を取り除き、混合物を室温まで冷却した。撹拌を周囲温度で6時間の期間にわたって継続し、その後混合物を16時間冷蔵庫に移した。MTBE(400mL)を明黄色沈殿物が形成するまで室温にて混合物に滴下した。得られた懸濁液を室温で6時間撹拌し、次いでろ過して、明黄色固体としてニロチニブL−タートラート形態Vを得た。
ニロチニブL−タートラート形態Vを、真空オーブン(35mmHg,60°)にて36時間乾燥した。サンプルをPXRDによって分析し、ニロチニブL−タートラート形態VI(4.22g)であることが判明した。
オキサラート
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)を無水エタノール(40mL,10V)中に室温で懸濁した。懸濁液を80℃に加熱し、同じ温度で30分間撹拌した。無水エタノール(10mL 2.5V)中のシュウ酸(1.38g,15.33mmol,2.03mol当量)溶液を一度に添加し、懸濁液を得た。懸濁液の撹拌を80℃にて1時間継続した。次いで加熱源を反応容器から取り除くことによって反応容器を周囲温度まで冷却し、混合物を周囲温度で6時間撹拌した。更に別の20mL無水エタノールを添加し、この時間の間に撹拌を改善した。黄色沈殿物が形成し、それを真空ろ過により単離し、真空オーブン(35mmHg)において70℃で24時間乾燥し、黄色固体としてニロチニブオキサラート形態I(5.3g)を得た。サンプルを、PXRD(lynxEyeを備えたBruker粉末X線回折機モデルD8アドバンス)によって分析した。ジオキサラート塩をアッセイ決定に従って得た。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)を無水エタノール(40mL,10V)中に室温で懸濁した。懸濁液を80℃に加熱し、30分間撹拌した。HBr(48%水性,0.9mL,7.78mmol,1.03当量)を一度に添加した。懸濁液を80℃に1時間撹拌し、次いで加熱源を取り除くことによって周囲温度に冷却した。次いで撹拌を約20時間継続した。黄色固体を、懸濁液をろ過することによって単離し、それによりニロチニブHBr形態VIIIを得た。サンプルを、PXRD(ARL粉末X線回折機モデルX’TRA−019)によって分析した。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)を無水エタノール(40mL,10V)中に室温で懸濁した。懸濁液を80℃に加熱し、30分間撹拌した。HBr(48%水性,1.7mL,15.33mmol,2.03当量)を一度に添加した。懸濁液を80℃に1時間撹拌し、次いで加熱源を取り除くことによって周囲温度に冷却した。次いで撹拌を約6時間継続した。得られた黄色固体をろ過により単離し、ニロチニブHBr形態IXを得た。(ARL粉末X線回折機モデルX’TRA−019)。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)をアセトン(40mL,10V)中に室温で懸濁した。懸濁液を還流加熱し、30分間撹拌した。HBr(酢酸中33%,1.4mL,7.78mmol,1.03当量)を一度に添加した。懸濁液を1時間還流撹拌し、次いで加熱源を取り除くことによって周囲温度に冷却した。撹拌を約6時間継続した。得られた黄色固体をろ過により単離し、真空オーブン(35mmHg)において70℃で15時間乾燥し、ニロチニブHBr形態Xを黄色固体として得た。(ARL粉末X線回折機モデルX’TRA−019)。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)をアセトン(40mL,10V)と混合し、得られた懸濁液を還流加熱し、0.5時間撹拌した。次いで混合物に、HBr(48%水性,0.9mL,7.78mmol,1.03当量)を一度に添加し、撹拌を還流温度にて0.5時間継続した。次いで混合物を、加熱源を取り除くことによって、室温まで冷却し、混合物を室温にて6時間撹拌した。次いで混合物を含有するフラスコを冷蔵庫に移し、そこで2℃〜約8℃約3日間維持した(閉じた容器中)。次いで混合物をろ過し、単離された固体を真空オーブン(35mmHg)において70℃で24時間乾燥させ、黄色固体としてニロチニブHBr形態XIを得た。サンプルを、ARL粉末X線回折機モデルX’TRA−019によって分析し、13C NMRスペクトルを図73〜74に示す。
1リットルの反応器に、ニロチニブ−塩基(20g,0.04mol)、無水エタノール(9.4vol)及びHCl溶液(無水エタノール中13.77%,10g,0.04mol)を添加した。得られたスラリーを還流加熱し、撹拌中に溶解した。次いで溶液を減圧下でろ過した。ろ液を反応器に戻して供給し、再び還流加熱した。76.6℃にて、この溶液を、0.2gの乾燥ニロチニブHCl形態T17によりシード化した。固体沈殿物が形成し、混合物を1時間還流に維持した。次いで混合物を6℃で2時間にわたって冷却した。6℃にて、無水エタノール(15vol)を添加し、得られたスラリーを5℃にて30分間撹拌した。次いでスラリーをろ過し、分離された固体を無水エタノールで洗浄し、真空オーブンにて、70℃で一晩乾燥させ、ニロチニブ−HCl形態T17(18.4g,83%収率)を得た。
実施例70におけるニロチニブHCl形態T17の調製からの母液(2Kg)(わずかに混濁した黄色溶液)を、真空(50mmHg)を適用し、反応器ジャケットを加熱(50−60℃)することによって1リットル反応器中にて乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、周囲温度にて一晩窒素雰囲気下で維持した。次いで、無水エタノール(896mL)を反応器に添加し、得られた混合物を還流加熱した(76−79℃)。pHを1.33として測定した。スラリーを真空化でろ過し、真空オーブンにて90℃で一晩乾燥し、形態T27を得た。生成物を、ARL粉末X線回折機モデルX’TRA−019)によって分析した。
ニロチニブHCl形態T17(0.2g,0.35mmol)を25mlのバイアル瓶に添加し、開放バイアル瓶を10mLのHCl(32%水性)を含有するプラスチックシールされたフラスコ中に置き、このアセンブリを室温にて120時間維持した。固体が形成し、それを分離し、真空オーブンにて90℃で一晩乾燥させ、形態T28を得た。
ニロチニブ塩酸塩形態T17(0.2g,0.35mmol)を25mlのバイアル瓶に添加し、開放バイアル瓶を10mLのHCl(無水エタノール中12.04%溶液)を含有するプラスチックシールされたフラスコ中に置き、このアセンブリを室温にて120時間維持した。得られた固体を真空オーブンにて90℃で一晩乾燥させ、形態T29を得た。
ニロチニブ塩基形態A(0.2g,0.38mmol)を25mlのバイアル瓶に添加し、開放バイアル瓶を10mlのHCl(無水エタノール中12.04%)を含有するプラスチックシールされたフラスコ中に置き、このアセンブリを室温にて120時間維持した。得られた固体を真空オーブンにて90℃で一晩乾燥させ、形態T29を得た。
還流冷却器及び機械的撹拌器を備えた250mlの反応器において、ニロチニブ塩基形態A(15.00g,28.3mmol)をアセトン(150mL,10V)と混合した。得られた懸濁液を10分間にわたって還流加熱し、更に40分間還流撹拌した。撹拌された懸濁液に、HBr(48%水性,3.30mL,29.2mmol,1.03当量)を一度に添加した。得られた混合物の撹拌は、還流温度にて1時間継続させた。次いで混合物を3時間の期間にわたって室温に冷却し、室温にて一晩維持した。次いで混合物を含有するフラスコを冷蔵庫に移し、そこで2℃〜約8℃の温度を約3日間維持した(閉じた容器中)。次いで混合物をろ過し、単離された固体を真空オーブン(25mmHg)において70℃で22時間乾燥させ、黄色固体としてニロチニブHBr形態XI(17.27g,99%)を得た。アッセイ決定により、一臭化水素酸塩として塩の化学量論を確認した。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)をアセトン(40mL)中に懸濁させた。得られた混合物を撹拌し、0.5時間還流加熱した。HBr(48%水性,0.88mL,7.78mmol,1.03当量)を、次いで一度に添加した。得られた混合物を10分間還流し、次いで室温まで1時間にわたって冷却した。次いで16時間にわたって室温にて撹拌し、固体沈殿物を形成した。固体を真空ろ過により単離し、真空オーブンにおいて70℃で32時間乾燥し、ニロチニブHBr形態XIを黄色固体(4.42g,96%)として得た。一臭化水素酸塩がアッセイ決定に従って得られた。
ニロチニブ塩基形態A(8.00g,15.11mmol)を無水エタノール(80mL,10V)に懸濁させた。懸濁液を80℃に加熱し、0.5時間撹拌した。次いで得られた混合物に、無水エタノール(20mL)中のL−酒石酸(2.49g,16.7mmol,1.1当量)の溶液を一度に添加し、続いて更に120mLの無水エタノールを添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、熱源を取り除くことによって、室温まで1時間にわたって冷却し、継続して室温にて更に6時間撹拌した。次いで、混合物を5℃の冷蔵庫に移し、そこで16時間維持した(閉じた容器中)。固体を真空ろ過により単離し、真空オーブンにおいて70℃で24時間乾燥し、ニロチニブ形態IVを得た。13CNMRを図71〜72を示す。モノL−タートラート塩がアッセイ決定に従って得られた。
還流冷却器及び機械的撹拌器を備えた250mLの反応器において、ニロチニブ塩基形態A(8.00g,15.11mmol)及び無水エタノール(80mL,10V)と充填した。懸濁液を80℃に加熱し、0.5時間撹拌した。得られた混合物に、無水エタノール(20mL)中のL−酒石酸(2.49g,16.7mmol,1.1当量)の溶液を一度に添加し、続いて更に120mlの無水エタノールを添加した。得られた混合物を80℃で20分間撹拌し、次いで室温に0.5時間にわたって冷却し、継続して室温にて更に16時間撹拌した。次いで、混合物を5℃の冷蔵庫に移し、そこで16時間維持した(閉じた容器中)。固体を真空ろ過により単離し、真空オーブンにおいて70℃で24時間乾燥し、ニロチニブL−タートラート形態IVを黄色固体(9.10g,89%)得た。モノL−タートラート塩を、アッセイ決定に従って得た。
ニロチニブ塩基形態A(4.00g,7.55mmol)をIPA(40mL,10V)と共に撹拌し、懸濁液を80℃に加熱した。同じ温度で30分間撹拌を続けた。撹拌された懸濁液に、IPA(10mL,2.5V)中のマレイン酸(0.96g,8.31mol.1.1当量)の溶液を一度に添加した。得られた混合物を80℃にて1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体をろ過によって単離し、ニロチニブマレエート形態Vを得た。得られたニロチニブマレエート形態Vを、真空オーブン(35mmHg)にて60℃で32時間撹拌した。乾燥した生成物をPXRDによって分析し、ニロチニブマレエート形態Vであることが判明した。アッセイ決定によって確認されるようにモノマレエートが得られた。
Claims (16)
- a)9.4、11.7、12.7、18.2及び19.0度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターン;図14に示される粉末X線回折パターン;又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる結晶性形態IのニロチニブL−タートラート;
b)8.7、15.7、17.2、19.4及び20.0度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターン;図15に示される粉末X線回折パターン;又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる、結晶性形態IIのニロチニブL−タートラート;
c)8.2、9.1、12.3、15.0及び17.6度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターン;図16に示される粉末X線回折パターン;又はそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶形態IIIのニロチニブL−タートラート;
d)13.6、18.3、19.5、21.9及び24.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターン;図60に示される粉末X線回折パターン;又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる、結晶性形態IVのニロチニブL−タートラート;
e)3.6、7.6、14.1、17.8及び19.5度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターン;図61に示される粉末X線回折パターン;又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる、結晶性形態VのニロチニブL−タートラート;及び
f)4.7、12.1、16.3、21.0及び24.4度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターン;図62に示される粉末X線回折パターン;又はそれらの組み合わせによって特徴付けられる、結晶形態VIのニロチニブL−タートラート
から選択される結晶性形態ニロチニブL−タートラート。 - 13.6、18.3,19.5,21.9及び24.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性形態IVのニロチニブL−タートラート。
- 118.7、136.2及び172.7±0.2ppmにシグナルを有する固体13C NMRスペクトル;100〜180ppmの化学シフト範囲のうち最低の化学シフト、及び100〜180ppmの化学シフト範囲のうち12.0、29.5及び66.0±0.1ppmの別の化学シフトを示すシグナル間の化学シフト差を有する固体13C NMRスペクトル;図71〜72のいずれか1つに示される固体13C NMRスペクトル;又はそれらの組み合わせによって更に特徴付けられる、請求項2に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート。
- 10.6、11.3、20.8、22.9及び25.0度2θ±0.2度2θのピークから選択されるいずれか1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの追加ピークを有する粉末X線回折パターンによって更に特徴付けられる、請求項2に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート。
- 前記結晶性形態が無水物である、請求項2に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート。
- 前記結晶性形態がニロチニブモノL−タートラート塩である、請求項2に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート。
- 4.7、12.1、16.3、21.0及び24.4度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性形態VIのニロチニブL−タートラート。
- 8.1、10.5、13.5、18.9及び27.9度2θ±0.2度2θでの追加の粉末X線回折ピーク;118.7、136.2及び172.7±0.2ppmを有する固体13C NMRスペクトル;100〜180ppmの化学シフト範囲のうち最低の化学シフト、及び100〜180ppmの化学シフト範囲のうち12.0、29.5及び66.0±0.1ppmの別の化学シフトを示すシグナル間の化学シフト差を有する固体13C NMRスペクトル;図71〜72のいずれか1つに示される固体13C NMRスペクトル;又はそれらの組み合わせによって更に特徴付けられる、請求項7に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート形態VI。
- 前記結晶性形態が無水物である、請求項7に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート形態VI。
- 前記結晶性形態がニロチニブモノL−タートラート塩である、請求項7に記載の結晶性ニロチニブL−タートラート形態VI。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のニロチニブの固体状態形態及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のニロチニブの固体状態形態を調製する工程、及びこのニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態をニロチニブHClに転化する工程を含む、ニロチニブHClを調製するプロセス。
- 前記転化工程が、
a.前記ニロチニブ固体状態形態をHClと反応させる工程;又は
b.前記ニロチニブ固体状態形態を塩基と反応させ、ニロチニブ塩基を得る工程;及び前記ニロチニブ塩基とHClとを反応させる工程
を含む、請求項12に記載のプロセス。 - ニロチニブHClの調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載のニロチニブの固体状態形態の使用。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のニロチニブの固体状態形態を調製工程及び前記固体状態形態をニロチニブ塩基に転化する工程を含むニロチニブ塩基を調製するプロセス。
- ニロチニブ塩基の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載のニロチニブの固体状態形態の使用。
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