JP2013529639A - ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態 - Google Patents

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Abstract

ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態を調製し、特徴付けた。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、本明細書に参考として組み込まれる、米国特許仮出願整理番号６１／３５６，７７１（２０１０年６月２１日出願）；６１／３５９，４６９（２０１０年６月２９日出願）；６１／３６０，０６４（２０１０年６月３０日出願）；６１／３６１，６９１（２０１０年７月６日出願）；６１／３６５，５１０（２０１０年７月１９日出願）；６１／３７５，０１３（２０１０年８月１８日出願）；６１／３７６，２１３（２０１０年８月２３日出願）；６１／３８０，４２８（２０１０年９月７日出願）；６１／３８２，１３６（２０１０年９月１３日出願）；６１／３８４，４２８（２０１０年９月２０日出願）；６１／３９２，２６６（２０１０年１０月１２日出願）；６１／４０５，３０１（２０１０年１０月２１日出願）；６１／４１０，２０２（２０１０年１１月４日出願）；及び及び６１／４３４，５６１（２０１１年１月２０日出願）の優先権を主張する。
本発明は、ニロチニブ塩及びニロチニブ塩の結晶性形態を対象とする。
以下の式を有するニロチニブである４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミド：
Figure 2013529639
 は、薬物耐性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療、及び特に疾患が進行した、又はイマチニブを含む他の治療に耐えることができない成人患者において、慢性期及び移行期のフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬの治療のために使用されるチロシンキナーゼ阻害剤である。ニロチニブは、名称Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）として米国及び欧州にて販売されているカプセル形態の塩酸塩として投与される。
ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０１５８７０（「ＷＯ’８７０」）及びＷＯ２００７／０１５８７１（「ＷＯ’８７１」）には、いくつかのニロチニブ塩が記載されており、それらには結晶性及び非晶質形態のニロチニブ遊離塩基、ニロチニブ塩酸塩及びニロチニブ硫酸塩が含まれる。結晶性形態は、溶媒和物、無水物又は水和物形態のいずれかで存在する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１５８７０（ＷＯ’８７０）には、結晶性形態のニロチニブ（ニロチニブＨＣｌ結晶性形態Ａを含む）が記載されている。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０５４０５６（「ＷＯ’０５６」）には、結晶性形態のニロチニブＨＣｌ（ニロチニブＨＣｌ結晶性形態Ｔ１７、Ｔ１８及びＴ１９を含む）が記載されている。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０３３３０７には、ニロチニブ二塩酸塩及びその結晶性形態が記載されている。
本明細書に引用されている、ありとあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示は、それら全体が参考として本明細書に組み込まれる。
ＷＯ２００７／０１５８７０ ＷＯ２００７／０１５８７１ ＷＯ２０１０／０５４０５６ ＷＯ２０１１／０３３３０７
本発明は、ニロチニブの塩；４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジン−イル］アミノ］−ベンズアミド及びそれらの固体状態形態に関する。塩は、ニロチニブＨＣｌ、ニロチニブフマレート、ニロチニブ２−クロロマンデレート、ニロチニブサクシネート、ニロチニブアジペート、ニロチニブＬ−タートラート、ニロチニブグルタラート、ニロチニブｐ−トルエンスルホネート、ニロチニブカンファースルホネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブパルミテート、ニロチニブキナート、ニロチニブシトレート、ニロチニブマレエート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブオキサラート、及びニロチニブマロネートから選択される。固体形態の性質は、上記４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミド塩が得られる条件を制御することによって影響を受ける可能性がある。好ましくは、本発明は、固体状態形態のニロチニブ臭化水素酸塩及びニロチニブＬ−タートラートに関する。
異なる結晶形態が生じる多形は、一部の分子及び分子錯体の特性である。単一分子は、区別可能な結晶構造、ならびに融点、熱的挙動（例えば熱重力分析（ＴＧＡ）、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外吸収フィンガープリント、及び固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルのような物理的特性を有する種々の多形を生じる場合がある。１つ以上のこれらの技術は、異なる多形形態の化合物を区別するために使用されてもよい。
医薬製品の新規な塩及び新規な多形形態及び溶媒和物を見出すことは、所望の加工処理特性、例えば取り扱い容易性、加工処理容易性、貯蔵安定性、精製容易性を有する、又は他の多形形態への転化を促進する所望の中間体結晶形態としての材料を提供できる。医薬的に有用な化合物又はそれらの塩の新規な多形形態及び溶媒和物はまた、医薬製品の性能特徴を改善するための機会を与えることができる。それにより、例えば異なる特性、例えば良好な加工処理又は取り扱い性特徴、改善された溶解プロファイル、又は改善された貯蔵寿命を有する製品を提供することによって、配合科学者が配合最適化のために利用可能である材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由から、ニロチニブ塩のさらなる多形型が必要とされている。
１つの実施形態において、本発明は、ニロチニブ２−クロロマンデレート、ニロチニブサクシネート、ニロチニブアジペート、ニロチニブグルタラート、ニロチニブカンファースルホネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブパルミテート、ニロチニブキネート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、ニロチニブ臭化水素酸塩及びニロチニブオキサラートから選択されるニロチニブ塩を提供する。好ましくは、ニロチニブ塩は、ニロチニブサクシネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブアセテート、及びニロチニブＬ−マレートから選択される。より好ましくは、ニロチニブ塩は、ニロチニブ臭化水素酸塩である。
別の実施形態において、本発明は、ニロチニブＨＣｌ、ニロチニブフマレート、ニロチニブ２−クロロマンデレート、ニロチニブサクシネート、ニロチニブアジペート、ニロチニブＬ−タートラート、ニロチニブグルタラート、ニロチニブｐ−トルエンスルホネート、ニロチニブカンファースルホネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブパルミテート、ニロチニブキネート、ニロチニブシトレート、ニロチニブマレエート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブオキサラート、及びニロチニブマロネートから選択されるニロチニブである４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミドの塩の固体状態の形態に関する。好ましくは、本発明は、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブＬ−タートラート、ニロチニブサクシネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブアセテート及びニロチニブＬ−マレートの固体状態の形態に関し、より好ましくはニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブＬ−タートラートの固体状態形態に関する。
別の実施形態において、本発明は、ニロチニブ塩基、ニロチニブ塩酸塩の調製、又はニロチニブ塩（ニロチニブ塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）の医薬組成物の調製に使用するための上記塩及び固体状態の形態のニロチニブを包含する。好ましくは、本明細書に記載される塩及び固体状態形態のニロチニブは、水和物（例えば一水和物）又は無水物形態の状態のニロチニブ一塩酸塩、又はそれらの医薬組成物、特にニロチニブ一塩酸塩一水和物又はそれらの医薬組成物を調製するために使用される。
別の実施形態において、本発明は、薬物耐性ＣＭＬの治療のための上記医薬組成物のいずれかの使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、薬物耐性ＣＭＬを治療する方法を提供し、この方法が、治療に有効な量の少なくとも１つの上記結晶形態又は少なくとも１つの上記医薬組成物を、ＣＭＬを患う人に投与する工程を含む。
別の実施形態において、本発明は、薬剤として上述されるようなニロチニブのいずれかの形態を提供する。好ましくは、本発明は、ＣＭＬの治療のために上述されるようなニロチニブの形態を提供する。
更に別の実施形態において、本発明はまた、ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態のいずれか１つを調製し、それをニロチニブＨＣｌ又はそれらの水和物（例えば一水和物）、好ましくはニロチニブ一塩酸塩、より詳細にはニロチニブ一塩酸塩一水和物に転化することによって、ニロチニブＨＣｌを調製するためのプロセスを提供する。更に別の実施形態において、本発明はまた、ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態のいずれか１つを調製し、それをニロチニブ塩基に転化することによって、ニロチニブ塩基を調製するためのプロセスを提供する。
実施例１に従って調製されるニロチニブＨＣｌ結晶性形態Ｔ２０の粉末Ｘ線回折図を示す。 実施例３に従って調製されるニロチニブＨＣｌ結晶性形態Ｔ２０の粉末Ｘ線回折図を示す。 実施例１に従って調製されるニロチニブＨＣｌ結晶性形態Ｔ２０のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 実施例３に従って調製されるニロチニブＨＣｌ結晶性形態Ｔ２０のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 ニロチニブフマレートの湿潤結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブフマレートの乾燥結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブフマレートの結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ２−クロロマンデレートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ２−クロロマンデレートの非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブサクシネートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブサクシネートの結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブサクシネートの結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアジペートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−タートラート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−タートラート結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−タートラート結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブグルタラートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブグルタラートの結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブグルタラートの結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブｐ−トルエンスルホネートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブｐ−トルエンスルホネートの結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブカンファースルホネートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブカンファースルホネートの非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブグルタメート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブパルミテートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブキネートの結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブシトレート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブシトレート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブシトレート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブシトレート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブシトレート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマレエート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマレエート結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマレエート結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマレエート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマレエート結晶性形態ＩＶの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアセテート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアセテート結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアセテート結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアセテート結晶性形態ＩＶの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアセテート結晶性形態Ｖの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブアセテート結晶性形態ＶＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−マレート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−マレート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−マレート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−アスパルテート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−アスパルテート結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−アスパルテート結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブホルメート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブホルメート非晶質形態の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＩＶの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態Ｖの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＶＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマレエート結晶性形態Ｖの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブマロネート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−タートラート結晶性形態ＩＶの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−タートラート結晶性形態Ｖの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブＬ−タートラート結晶性形態ＶＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブオキサラート結晶性形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＩＸの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態Ｘの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ臭化水素酸塩結晶性形態ＸＩの粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ塩酸塩結晶性形態Ｔ２７の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ塩酸塩結晶性形態Ｔ２８の粉末Ｘ線回折図を示す。 ニロチニブ塩酸塩結晶性形態Ｔ２９の粉末Ｘ線回折図を示す。 ０〜２００ｐｐｍのニロチニブＬ−タートラート結晶性形態ＩＶの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 １００〜２００ｐｐｍのニロチニブＬ−タートラート結晶性形態ＩＶの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 ０〜２００ｐｐｍのニロチニブＨＢｒ結晶性形態ＸＩの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 １００〜２００ｐｐｍのニロチニブＨＢｒ結晶性形態ＸＩの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
本発明は、ニロチニブ２−クロロマンデレート、ニロチニブサクシネート、ニロチニブアジペート、ニロチニブグルタラート、ニロチニブカンファースルホネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブパルミテート、ニロチニブキネート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、ニロチニブ臭化水素酸塩及びニロチニブオキサラート、及びそれらの結晶性形態、ならびにニロチニブＨＣｌ、ニロチニブフマレート、ニロチニブＬ−タートラート、ニロチニブｐ−トルエンスルホネート、ニロチニブシトレート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブマロネート及びニロチニブオキサラートから選択される新規なニロチニブ塩を提供することによって、当該技術分野における必要性に対処する。
一部の実施形態において、本発明の上記ニロチニブ塩の多形型は、いずれかの他の多形形態、又はニロチニブ塩の特定の多形形態を実質的に含まない。本発明のいずれかの実施形態において、「実質的に含まない」とは、本発明の形態が、２０％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、特に１％（ｗ／ｗ）以下、より詳細には０．５％（ｗ／ｗ）以下、最も詳細には０．２％（ｗ／ｗ）以下のいずれかの他の形態のいずれか、又はニロチニブ塩の特定の多形を含有することを意味する。他の実施形態において、本発明のニロチニブ塩の多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、又は５％〜１０％（ｗ／ｗ）のいずれかの他の多形又は特定多形のニロチニブ塩を含有する。
本発明の塩及び固体状態形態は、高い結晶化度、溶解性、溶解速度、形態、多形転位及び／又は脱水の熱的及び機械的安定性、貯蔵安定性、低含有量の残留溶媒、低い吸湿度、流動性、及び有利な加工処理及び取り扱い特徴、例えば圧縮性及びバルク密度の少なくとも１つを含む有利な特性を有する。
結晶形態は、本明細書において、図「に示されるような」図形データによって特徴付けられることを指す場合がある。こうしたデータは、例えば粉末Ｘ線回折図及び固体ＮＭＲスペクトルを含む。当業者は、こうしたデータの図形表示は、例えば当業者に周知である機器応答における変動ならびにサンプル濃度及び純度における変動のような因子により、ピーク相対強度及びピーク位置における小さな変動を受ける場合があることを理解するだろう。それにもかかわらず、当業者は、本明細書の図における図形データを、未知の結晶形態に関して得られた図形データと容易に比較可能であり、２つの組の図形データが同じ結晶形態又は２つの異なる結晶形態を特徴付けているかどうかを確認するだろう。
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、ＸＲＰＤ測定は銅Ｋα放射線波長１．５４１８Åを用いて行われる。
本明細書で使用される場合、用語「無水物」は、カールフィッシャー滴定によって重量（結合及び非結合）により約１重量％未満の合計の水又はいずれかの他の溶媒を有する結晶性形態を指す。
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、用語「溶媒和物」は、結晶構造中に溶媒を包含する結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と称されることが多い。溶媒和物中の溶媒は、化学量論又は非化学量論の量のいずれかで存在してもよい。
本明細書で使用される場合、本発明のニロチニブ塩又はそれらの多形のいずれかを参照して「単離される」という用語は、それらが形成される反応混合物から物理的に分離されたニロチニブ塩又はそれらの多形に対応する。
本明細書で使用される場合、「湿潤結晶性形態」という用語は、残留溶媒を除去するために任意の従来技術を用いて乾燥されなかった多形を指す。
本明細書で使用される場合、「乾燥結晶性形態」という用語は、任意の従来技術を用いて乾燥された多形を指す。
事物、例えば反応混合物は、多くの場合「ＲＴ」と略記される「室温」での又は「室温」にすることが本明細書で特徴付けられる場合がある。これは、事物の温度が、その事物が位置する空間、例えば部屋又はドラフトの温度に近い又は同じであることを意味する。通常、室温は、約１５℃〜約３０℃、又は約２０℃〜約２５℃、又は約２５℃である。
プロセス又は工程は、「一晩」行うと本明細書で称される場合がある。これは、例えばプロセス又は工程に関して、夜の間に、そのプロセス又は工程が能動的に観察されない時間に及ぶ時間間隔を指す。この時間間隔は、約８〜約２０時間、又は約１０〜１８時間、通常約１６時間である。
本明細書で使用される場合、「無水エタノール」という用語は、１％（重量／重量パーセント）以下の水、又は０．５％以下の水、特に０．２５％以下の水、より詳細には０．１５％以下の水を有するエタノールを指す。
化学プロセス、例えば反応又は結晶化に使用される溶媒の量は、本明細書において、多くの「体積」又は「ｖｏｌ」又は「Ｖ」と称される場合がある。例えば、材料は、１０体積（又は１０ｖｏｌ又は１０Ｖ）の溶媒中に懸濁されると称される場合がある。この文脈において、この表現は、懸濁している材料のグラムあたりの溶媒のミリリットルを意味すると理解され、こうして１０体積の溶媒中に５グラムの材料を懸濁させることは、懸濁している材料のグラムあたりの溶媒１０ミリリットル、又はこの例では溶媒５０ｍＬの量で溶媒が使用される。別の文脈において、「ｖ／ｖ」という用語は、混合物の体積に基づいて液体混合物に添加される溶媒の体積の数を示すために使用されてもよい。例えば、ＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を１００ｍｌの反応混合物に添加することは、１５０ｍＬのＭＴＢＥが添加されたことを示す。
本明細書で使用される場合、「化学シフト差」という用語は、同じＮＭＲスペクトルにおいて参照シグナルと別のシグナルとの間の化学シフトにおける差異を指す。これらの化学シフト差は、物質、例えば本発明のニロチニブ塩に関する追加の分析測定を提供するように作用し、これが固体ＮＭＲ「フィンガープリント」のシフトが観察されるＮＭＲ分光法に生じ得る現象を埋め合わせる。ＮＭＲピークにおけるこうしたシフトは、例えば計装、温度又はＮＭＲ分析に使用される較正方法における変動の結果として生じ得る。特定位置にて化学シフト共鳴を有する固体ＮＭＲ「フィンガープリント」におけるこのシフトは、シグナルの個々の化学シフトが移動したときでさえも、スペクトルのすべてのピークは、同じ量だけ移動するので、各シグナルと別のシグナルとの化学シフト差は保持され、分析されている材料の信頼できる特徴付けとして使用できる。
本特許出願において、化学シフト差は、１００〜１８０ｐｐｍの範囲の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける最も低い化学シフトを示すシグナル（参照シグナル）の化学シフト値を、１００〜１８０ｐｐｍの範囲の同じ１３ＣＮＭＲスペクトルにおける別の（観察される）シグナルの化学シフト値から差し引くことによって計算した。
本明細書で使用される場合、ニロチニブＨＣｌ形態Ａは、ＷＯ’８７０に記載されるような結晶性形態を指し、これは８．５、１１．０、１１．５、１７．２、１８．８、１９．２、２０．８、２２．１及び２６．０度２θ±０．２度２θから選択される少なくとも１つの、より好ましくは少なくとも２つの、更により好ましくは少なくとも４つの、最も好ましくはすべての最大値を有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１７は、５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる結晶性形態を指す。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１７は更に、約７．５、１１．４、１８．６、１９．６及び２０．７度２θ±０．２度２θ又は約７．６、１１．４、１８．７、１９．７及び２０．７度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本明細書で使用される場合、ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１８は、５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θを有する粉末Ｘ線回折パターン、又は５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる結晶形態を指す。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１８は更に、１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．３度２θ±０．２度２θ又は１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．４度２θ±０．２度２θの追加粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本明細書で使用される場合、ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１９は、５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる結晶性形態を指す。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１９は更に、１４．１、１４．９、１７．７、１８．５及び１９．３度２θ±０．２度２θの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
好ましくは、本発明のいずれかの実施形態に従うニロチニブ塩酸塩形態（すなわち形態Ｔ２０、Ｔ２７、Ｔ２８及びＴ２９）は、ニロチニブ塩酸塩の他の既知の形態、特に上記で規定される形態Ａ、Ｂ、Ｔ１７、Ｔ１８及びＴ１９を実質的に含まず、ここで「実質的に含まない」という用語は、上記で定義される通りである。
本発明は、ニロチニブ２−クロロマンデレート、ニロチニブサクシネート、ニロチニブアジペート、ニロチニブグルタラート、ニロチニブカンファースルホネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブパルミテート、ニロチニブキネート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、及びニロチニブ臭化水素酸塩から選択される新規なニロチニブ塩を提供する。上記塩は単離できる。好ましくは、上記塩は結晶性形態の状態である。
本発明は、形態Ｔ２０として指定される結晶性ニロチニブ塩酸塩（ＨＣｌ）を包含する。形態Ｔ２０は、５．３、７．０、１４．４、２０．１及び２１．１度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２０は、９．１、１０．９、１９．１、２２．５及び２５．０度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；７４５、８０３、９９８、１１２４、１３５２、１３７８、１４６２及び１５２５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−ＩＲスペクトル；７４９、７９８、８６９、９６９、１３７８、１３９９、１４５５及び１５８３ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−ＩＲスペクトル及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって更に特徴付けられてもよい。
形態Ｔ２０が、７４５、８０３、９９８、１１２４、１３５２、１３７８、１４６２及び１５２５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられる場合、それは、実質的に図３に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルによって更に特徴付けられてもよい。形態Ｔ２０が７４９、７９８、８６９、９６９、１３７８、１３９９、１４５５及び１５８３ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴付けられる場合、実質的に図４に示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルによって更に特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｔ２７として指定される結晶性形態のニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２７は、６．８、１１．８、１２．６、１３．７及び２５．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２７は更に、１０．０、１５．０、１６．４、２０．２及び２４．６度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。或いはニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２７は、６．８、１１．８、１２．６、１３．７及び２５．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン及び更に８．３、９．６、１０．０、１４．６、１５．０、１５．４、１６．４、１６．９、１８．０、１８．２、１８．６、２０．２、２０．６、２１．０、２１．３、２２．３、２２．７、２３．９、２４．６、２５．９及び２７．１度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のピークを有するパターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｔ２８として指定される結晶性形態のニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２８は、４．２、８．５、１１．３、１２．８及び１６．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６９に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２８は更に、６．６、１０．４、１５．６、２２．１及び２４．５度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。或いはニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２８は、４．２、８．５、１１．３、１２．８及び１６．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；及び更に６．６、１０．４、１５．６、１７．６、１８．０、２０．３、２０．８、２１．３、２２．１、２２．８、２４．５、２４．８、２５．４及び２７．０度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のピークを有するパターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｔ２９として指定される結晶性形態のニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２９は、６．０、６．４、８．９、１９．７及び２０．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図７０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２９は更に、７．３、１１．９、１５．４、２７．０及び２７．４度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。或いはニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２９は、６．０、６．４、８．９、１９．７及び２０．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；及び更に７．３、１１．９、１５．４、１９．０、２７．０及び２７．４度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のピークを有するパターンによって特徴付けられることができる。
本発明はまた、ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１８及びニロチニブＨＣｌ形態Ａの混合物を無水エタノール中にスラリー化させ、沈殿を得る工程を含む、ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２０を調製するためのプロセスを包含する。スラリー化は、おおよそ室温からおおよそ還流温度の温度、例えば約７８℃の温度にて、約１５分間から約２１時間の時間間隔で行われてもよい。ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２０の得られた沈殿は、例えば得られた沈殿をろ過し、場合により乾燥させることによって回収されてもよい。乾燥は、約４０℃〜約６０℃、又は約４０℃〜約５０℃、例えば約４５℃の温度にて行われてもよい。
本発明は、ニロチニブＨＣｌ形態Ａを無水エタノール中にスラリー化して混合物を得る工程を含む、ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１９を調製するためのプロセスを提供する。スラリー化の後には、約７６℃〜約８０℃、又はおおよそ還流温度までの加熱工程、及び場合により約３０分から約２４時間、例えば約１時間の時間間隔にてその温度で混合物を維持する工程が続いてもよい。得られたニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１９は更に、例えばろ過によって混合物から回収されてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブフマレートを包含する。形態Ｉは、４．８、８．９、１６．２、１８．５及び１９．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６に示されるように粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブフマレート形態Ｉは更に、４．４、１３．３、１５．３、１７．０及び１９．２度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって、又は４．４、１３．３、１４．３、１５．３及び１７．４度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は更に、ニロチニブ塩基をトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）及びフマル酸中に溶解させる工程を含む、ニロチニブフマレート形態Ｉを調製するためのプロセスを包含する。通常、フマル酸は、約０．５〜約１．１のモル当量範囲にある。通常、ニロチニブ塩基は、ＴＦＥにまず溶解され、次いでフマル酸が添加されて混合物が得られる。
ニロチニブフマレート形態Ｉを調製するためのプロセスは更に、混合物を冷却し、場合により混合物を維持することが続く加熱工程を含んでいてもよい。加熱は、約３０℃〜約５０℃、例えば約４０℃までの温度で行われてもよく、その温度を、約３０分から約３時間、例えば約１時間の時間間隔で維持する。冷却は、おおよそ室温のような温度までで行われてもよい。混合物が、例えば約５時間〜約３日間、例えば約２日間の時間間隔で、おおよそ室温に維持されてもよい。得られたニロチニブフマレートは更に、例えばＴＦＥを蒸発し、乾燥させることによって単離されてもよい。乾燥は、約５０℃〜約７０℃、例えば約６０℃の温度にて、約１日から約３日、例えば約２日の時間間隔で行われてもよい。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブフマレートを包含する。ニロチニブフマレート形態ＩＩは、４．２、８．４、１０．０、１７．１及び１９．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブフマレート形態ＩＩは更に、５．０、８．９、１８．９、２０．１及び２８．８度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブ２−クロロマンデレートを包含する。ニロチニブ２−クロロマンデレート形態Ｉは、１４．８、１６．２、１７．６、１８．５及び１９．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブ２−クロロマンデレート形態Ｉは更に、６．５、１２．５、１５．５、２０．８及び２１．８度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、非晶質形態のニロチニブ２−クロロマンデレートを包含する。非晶質形態のニロチニブ２−クロロマンデレートは、実質的に図９に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブサクシネートを包含する。ニロチニブサクシネート形態Ｉは、４．５、７．６、１１．３、１７．４及び１８．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；４．４、７．６、１１．３、１７．３及び１８．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブサクシネート形態Ｉは更に、５．５、８．９、１０．３、１２．３及び２６．１度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピーク；５．２、８．８、１０．５、１２．３及び２６．１度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピーク、又はこのデータの組み合わせによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブサクシネートを包含する。ニロチニブサクシネート形態ＩＩは、４．８、９．５、１３．３、１９．２及び２１．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブサクシネート形態ＩＩは更に、４．４、１４．２、１８．１、２２．０及び２６．５度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブサクシネートを包含する。ニロチニブサクシネート形態ＩＩＩは、６．８、９．０、１０．４、１５．３及び１９．４度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブサクシネート形態ＩＩＩは更に、１１．８、１８．０、２０．６、２２．８及び２５．０度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブアジペートを包含する。ニロチニブアジペート形態Ｉは、５．３、７．６、１０．５、１８．６及び１９．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブアジペート形態Ｉは更に、４．４、６．２、１３．４、１５．９及び２４．８度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−タートラートを包含する。ニロチニブＬ−タートラート形態Ｉは、９．４、１１．７、１２．７、１８．２及び１９．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−タートラート形態Ｉは更に、７．６、１６．１、１７．１、２０．１及び２２．６度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。通常、ニロチニブＬ−タートラート形態Ｉはニロチニブモノタートラート塩であることができる。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態ニロチニブＬ−タートラートを包含する。ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩは、８．７、１５．７、１７．２、１９．４及び２０．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩは更に、４．３、７．７、１３．０、１３．９及び１５．０度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−タートラートを包含する。ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩＩは、８．２、９．１、１２．３、１５．０及び１７．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩＩは更に、９．９、１３．５、１８．４、２０．５及び２２．９度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、形態ＩＶとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−タートラートを包含する。ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶは、１３．６、１８．３、１９．５、２１．９及び２４．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；１１８．７、１３６．２及び１７２．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち最低の化学シフト、及び１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち１２．０、２９．５及び６６．０±０．１ｐｐｍの別の化学シフトを示すシグナル間の化学シフト差を有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；図７１〜７２のいずれか１つに示されるような固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。通常、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち最低の化学シフトを示すシグナルは、通常約１０６．７±１ｐｐｍである。ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶは更に、１０．６、１１．３、２０．８、２２．９及び２５．０度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
通常、ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶは無水物であることができる。
通常、ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶは、モノ−Ｌ−タートラート塩であることができる。
上記で議論されるように、ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶは有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶは、２００℃まで加熱される場合に、他の形態に転化されないことを意味する熱多形安定性を示す。
別の実施形態において、本発明は、形態Ｖとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−タートラートを包含する。ニロチニブＬ−タートラート形態Ｖは、３．６、７．６、１４．１、１７．８及び１９．５度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−タートラート形態Ｖは更に、１０．５、１１．１、１４．８及び１６．０度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
更に別の実施形態において、本発明は、形態ＶＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−タートラートを包含する。ニロチニブＬ−タートラート形態ＶＩは、４．７、１２．１、１６．３、２１．０及び２４．４度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−タートラート形態ＶＩは更に、８．１、１０．５、１３．５、１８．９及び２７．９度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブグルタラートを包含する。ニロチニブグルタラート形態Ｉは、４．９、７．５、１１．５、２０．８及び２１．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブグルタラート形態Ｉは更に、９．９、１１．９、１５．２、２０．０及び２２．５度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブグルタラートを包含する。ニロチニブグルタラート形態ＩＩは、４．９、７．５、２１．４、２５．０及び２５．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブグルタラート形態ＩＩは更に、１２．０、１５．０、１９．０、２３．２及び２９．４度２θ±０．２度２θに最大値を有する追加の広い粉末Ｘ線回折ピーク及び２２．５度２θ±０．２度２θのピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブグルタラートを包含する。ニロチニブグルタラート形態ＩＩＩは、１２．０、１９．０、２１．６、及び２２．５度２θ±０．２度２θにピーク及び６．７度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１９に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブグルタラート形態ＩＩＩは更に、１２．９、１５．０及び１８．３度２θ±０．２度２θに最大値を有する追加の広い粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブｐ−トルエンスルホネートを包含する。ニロチニブｐ−トルエンスルホネート形態Ｉは、４．９、７．０、１８．５及び２５．７度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブｐ−トルエンスルホネートを包含する。ニロチニブｐ−トルエンスルホネート形態ＩＩは、５．０、１４．６、１８．３及び２７．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブカンファースルホネートを包含する。ニロチニブカンファースルホネート形態Ｉは、３．０、５．４及び６．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。
本発明は、非晶質形態のニロチニブカンファースルホネートを包含する。非晶質形態のニロチニブカンファースルホネートは、実質的に図２３に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブグルタメートを包含する。ニロチニブグルタメート形態Ｉは、４．５、５．５、７．５、９．０及び１８．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブグルタメート形態Ｉは更に、１５．２及び２４．４度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折パターンピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブパルミテートを包含する。ニロチニブパルミテート形態Ｉは、２．１、４．１、６．２、１０．４及び１４．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブキネートを包含する。ニロチニブキネート形態Ｉは、４．９、７．６、１０．０、１１．５及び２０．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブキネート形態Ｉは更に、２５．７度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態ニロチニブシトレートを包含する。ニロチニブシトレート形態Ｉは、４．４、５．２、７．５、１１．２及び１５．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブシトレート形態Ｉは更に、１８．６度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、非晶質形態のニロチニブシトレートを包含する。非晶質形態のニロチニブシトレートは、実質的に図２８〜３１のいずれか１つに示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブマレエートを包含する。ニロチニブマレエート形態Ｉは、７．５、１１．１、１５．３、１６．９及び１８．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブマレエート形態Ｉは更に、８．２、９．４、１３．３、１４．７及び１９．７度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブマレエートを包含する。ニロチニブマレエート形態ＩＩは、５．２、１０．４、１５．６、２１．０及び２５．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブマレエート形態ＩＩは更に、９．０、１７．１、１８．７、２２．３及び２６．８度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブマレエートを包含する。ニロチニブマレエート形態ＩＩＩは、７．４、１０．４、１４．９、１６．１及び１８．４度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブマレエート形態ＩＩＩは更に、１９．７、２２．４、２４．３、２５．１及び２７．４度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、非晶質形態のニロチニブマレエートを包含する。非晶質形態のニロチニブマレエートは、実質的に図３５に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態ＩＶとして指定される結晶性形態のニロチニブマレエートを包含する。ニロチニブマレエート形態ＩＶは、５．６、８．３、１０．１、１４．８及び１７．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブマレエート形態ＩＶは更に、１２．１、１７．７、１８．７、２２．７及び２４．３度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
通常、ニロチニブマレエート形態ＩＶはニロチニブモノマレエート塩であることができる。
本発明は、形態Ｖとして指定される結晶性形態のニロチニブマレエートを包含する。ニロチニブマレエート形態Ｖは、９．７、１３．５、１６．６、２０．３及び２１．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブマレエート形態Ｖは更に、１０．６、１１．２、１４．５、１７．４及び１８．４度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
通常、ニロチニブマレエート形態Ｖは、ニロチニブモノマレエート塩であることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブアセテートを包含する。ニロチニブアセテート形態Ｉは、５．４、７．６、８．８度２θ±０．２度２θにピーク及び１８．４及び２４．５度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブアセテートを包含する。ニロチニブアセテート形態ＩＩは、７．２、７．８、８．６、１０．９及び１３．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブアセテート形態ＩＩは更に、１４．４、１７．６、１８．９、２０．１及び２２．９度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブアセテートを包含する。ニロチニブアセテート形態ＩＩＩは、３．６、６．７、１０．０、１５．８及び２１．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３９に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブアセテート形態ＩＩＩは更に、７．７、１９．１、２０．３、２０．９及び２４．７度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＶとして指定される結晶性形態のニロチニブアセテートを包含する。ニロチニブアセテート形態ＩＶは、４．７、７．１、９．５及び１４．９度２θ±０．２度２θにピーク及び１４．１度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブアセテート形態ＩＶは更に、１９．８、２０．５及び２１．９度２θ±０．２度２θでの追加の広い粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｖとして指定される結晶性形態のニロチニブアセテートを包含する。ニロチニブアセテート形態Ｖは、７．４、１１．３、１４．２、１４．９及び１９．１度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブアセテート形態Ｖは更に、１２．６、１７．４、１９．５、２４．３及び２６．９度２θ±０．２度２θに最大値を有する追加の広い粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＶＩとして指定される結晶性形態のニロチニブアセテートを包含する。ニロチニブアセテート形態ＶＩは、６．４、１０．８、１７．７、１９．０及び１９．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブアセテート形態ＶＩは更に、７．９、１２．３、２１．７、２２．４及び２４．０度２θ±０．２度２θに最大値を有する追加の広い粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−マレートを包含する。ニロチニブＬ−マレート形態Ｉは、４．５、７．５、９．３、１１．２及び１５．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−マレート形態Ｉは更に、１８．６、１９．７、２２．５、２４．２及び２５．５度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、非晶質形態のニロチニブＬ−マレートを包含する。非晶質形態のニロチニブＬ−マレートは、実質的に図４４又は図４５に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−アスパルテートを包含する。ニロチニブＬ−アスパルテート形態Ｉは、４．４、５．４、９．０及び１８．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；粉末Ｘ線
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−アスパルテートを包含する。ニロチニブアセテート形態ＩＩは、５．３、７．８、１０．９、１９．３及び２５．１度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−アスパルテート形態ＩＩは更に、６．２、２０．３及び２９．２度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＬ−アスパルテートを包含する。ニロチニブＬ−アスパルレート形態ＩＩＩは、７．２、８．６、１３．７、１４．５及び２０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＬ−アスパルテート形態ＩＩＩは更に、１１．０、１８．９、１９．６、２０．１及び２２．０度２θ±０．２度２θでの追加の粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられてもよい。
本発明は、非晶質形態のニロチニブホルメートを包含する。非晶質形態のニロチニブホルメートは、実質的に図４９又は５０に示されるような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることができる。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブ臭化水素酸塩を包含する。ニロチニブＨＢｒ形態Ｉは、４．８、６．８、９．０、９．６及び１３．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態Ｉは更に、４．５、２２．７、２４．１、２７．３及び２９．０度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含し、この形態は、１７．３、２１．５、２４．５及び２６．５度２θ±０．２度２θにピーク及び２０．８度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＩは更に、４．８、９．５、２２．５、２４．０及び３２．１度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＩＩは、６．５、８．５、１２．３、１９．５及び２０．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＩＩは更に、１４．３、１８．９、２１．７、２２．６及び２４．４度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＶとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＶは、４．７、９．３、１１．３、１４．０及び２０．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＶは更に、５．１、７．０、１０．７、２３．３及び２６．５度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｖとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態Ｖは、７．４、９．４、１２．０、１４．８及び１６．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態Ｖは更に、１２．８、１３．７、１９．７、２０．４及び２３．８度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＶＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩは、２．９、１１．８、１２．８、１８．４及び２２．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩは更に、５．１、７．７、１７．７、２０．７及び２１．３度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＶＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩは、８．１、１２．２、１３．８、１６．３及び２３．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩは更に、４．０、１８．３、２５．１及び２６．０度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＶＩＩＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩＩは、８．５、１７．０、１９．２、２０．６及び２１．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩＩは更に、２５．６度２θ±０．２度２θに追加の広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＩＸとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＸは、１６．９、１８．７、２０．９、２１．８及び２６．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態ＩＸは更に、１３．７、１６．６、２０．１、２２．５度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピーク及び２４．７度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態Ｘとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態Ｘは、８．８、１５．５、１８．６、２２．２及び２４．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブＨＢｒ形態Ｘは更に、１７．３、２１．０、２１．３、２１．８及び２５．７度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
本発明は、形態ＸＩとして指定される結晶性形態のニロチニブＨＢｒを包含する。ニロチニブＨＢｒ形態ＸＩは：７．１、１４．１、１８．６、２１．９及び２２．５度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；１２９．８、１３２．３及び１６０．５±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち最低の化学シフト、及び１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち２３．０、２５．５及び５３．７±０．１ｐｐｍの別の化学シフトを示すシグナル間の化学シフト差を有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；図７３〜７４のいずれか１つに示されるような固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；及びこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。通常、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち最低の化学シフトを示すシグナルは、通常約１０６．８±１ｐｐｍである。ニロチニブＨＢｒ形態ＸＩは更に、９．０、１１．１、１３．８、１５．２及び１９．７度２θ±０．２度２θから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
或いはニロチニブＨＢｒ形態ＸＩは、６．５、７．１、９．０、１１．１、１１．６、１３．１、１３．８、１４．１、１４．８、１５．２、１６．８、１８．６、１９．３、１９．７、２０．９、２１．９、２２．５、２３．２、２５．０、２５．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。
通常、ニロチニブＨＢｒ形態ＸＩはニロチニブ一臭化水素酸塩であることができる。
上記で議論されるように、ニロチニブＨＢｒ形態ＸＩは有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性ニロチニブＨＢｒ形態ＸＩは多形安定である。例えば、約室温の温度に、約１時間から約２４時間の時間間隔でエタノール又はメタノール蒸気に曝される場合、形態ＸＩのニロチニブＨＢｒは、他の形態のニロチニブＨＢｒに転化しない。この安定性は、ニロチニブＨＢｒを含む医薬品の製造、貯蔵及び加工処理に有利である。
本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブマロネートを包含する。ニロチニブマロネート形態Ｉは、６．２、１６．９、１８．０、１９．９及び２４．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５９に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブマロネート形態Ｉは更に、１１．０、１２．８、１４．０、２１．３、及び２３．１度２θ±０．２度２θに最大値を有する追加の広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられてもよい。
１つの実施形態において、本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のニロチニブオキサラートを包含する。ニロチニブオキサラート形態Ｉは、８．３、１０．０、１３．６、１６．５及び２３．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。ニロチニブオキサラート形態Ｉは更に、６．８、１２．０、１８．１、１９．５度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン及び２５．６度２θ±０．３度２θでの最大値を有する広いピークによって特徴付けられてもよい。通常、ニロチニブオキサラート形態Ｉはニロチニブジオキサラート塩であることができる。
上述のニロチニブ塩及び固体状態形態は、ニロチニブ塩基又はニロチニブＨＣｌ、好ましくはニロチニブ一塩酸塩、及びそれらの水和物、特にニロチニブ一塩酸塩一水和物、及びそれらの医薬配合物を調製するために使用できる。
本発明は、本発明のプロセスによって上記塩及び固体状態形態のニロチニブのいずれか１つを調製する工程、及びニロチニブＨＣｌ、好ましくはニロチニブ一塩酸塩、及びそれらの水和物、特にニロチニブ一塩酸塩一水和物に転化する工程を含む、ニロチニブＨＣｌを調製するためのプロセスを包含する。この転化は、例えばニロチニブ塩を塩基性化して、ニロチニブ塩基を得て、更に形成されたニロチニブ塩基をＨＣｌと反応させることによって行われてもよい。
本発明はまた、本発明のプロセスによって上記塩及び固体状態形態のニロチニブのいずれか１つを調製する工程、及びニロチニブ塩基に転化する工程を含む、ニロチニブ塩基を調製するためのプロセスを包含する。この転化は、例えばニロチニブ塩を塩基性化して、ニロチニブ塩基を得ることによって行われてもよい。
また、上記ニロチニブ塩及び固体状態形態は、医薬組成物の調製に使用できる。本発明は、上記で記載されるような本発明のニロチニブ塩の形態のいずれか１つ及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を包含する。好ましくは、このニロチニブ塩は、ニロチニブＬ−タートラート（特にニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶ）、又はニロチニブ臭化水素酸塩（特にニロチニブ臭化水素酸塩形態ＸＩ）である。
本発明は、薬物耐性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のための上記医薬組成物の上記結晶形態又は非晶質形態或いは上記医薬組成物のいずれかのいずれか１つの使用を提供する。本発明はまた、薬物耐性ＣＭＬを治療する方法を提供し、治療に有効な量の少なくとも１つの上記結晶形態又は非晶質形態、或いは少なくとも１つの上記医薬組成物を、ＣＭＬを患う人に投与する工程を含む。別の実施形態において、本発明は、薬剤として使用するために、好ましくは薬剤がＣＭＬの治療用である場合に、上記実施形態のいずれかにおいて記載されるニロチニブ塩を提供する。好ましくは、ニロチニブ塩は、ニロチニブＬ−タートラート（特にニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶ）、ニロチニブＨＢｒ（特にニロチニブＨＢｒ形態ＸＩ）、ニロチニブサクシネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブアセテート及びニロチニブＬ−マレートから選択され、より好ましくは、ニロチニブ塩はニロチニブＬ−タートラート又はニロチニブＨＢｒである。
特定の好ましい実施形態及び例示された実施例を参照してこのように本発明を記載したが、当業者は、本明細書に開示される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、記載及び例示されるような本発明に対する変更を理解できる。実施例は、本発明を理解する助けとなるために記載されるが、いかなる方法によってもその範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。
粉末Ｘ線回折方法
ニロチニブ塩の粉末Ｘ線回折を、２つの異なるＸ線回折機の１つにて行った。１つの装置は、Ｐｅｌｔｉｅｒ検出器を備えたＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９であった。銅Ｋα１放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用した。サンプルホルダーは、丸型のゼロバックグラウンド石英プレートを備えた丸型標準アルミニウムサンプルホルダーであった。走査パラメータは：２〜４０度２θ；走査モード：連側走査；走査速度：３度／分であった。他の装置は、ｌｙｎｘＥｙｅを備えたＢｒｕｋｅｒ粉末Ｘ線回折機モデルＤ８アドバンスであった。λ＝１．５４１８Å。走査パラメータは：２〜４０度２θ、ステップサイズ：０．０５度２θ、ステップあたりの時間：０．５秒であった。
図７、８、１０、１３、１４、１７、１８、２１、２４−２８、４２及び６３は、ＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９にて行われた測定から得られた。
図１−６、９、１１、１２、１５、１６、１９、２０、２２、２３、２９−４１、４３−６２及び６４−７０は、Ｂｒｕｋｅｒ粉末Ｘ線回折機モデルＤ８アドバンスにて行われた測定から得られた。
ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ２０及びニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｉを除いてすべてのサンプルについてのピーク位置は、測定されたサンプルとの混合物に内部標準としてケイ素粉末を用いることによって決定した。ケイ素（１１１）ピークの位置は、２８．４５度２θであるように補正した。ピークの位置はそれぞれ補正したが、図において本明細書に提供される回折図において補正は行わなかった。）
粉末Ｘ線回折方法−ニロチニブアセテート形態ＶＩ：
アセテート形態ＶＩのＸＲＰＤ分析は、ｌｙｎｘＥｙｅを備えたＢｒｕｋｅｒ粉末Ｘ線回折機モデルＤ８アドバンスにて行った。λ＝１．５４１８Å。走査パラメータ：範囲２〜４０度、ステップサイズ：０．０５度、ステップあたりの時間：０．５秒、発散スリット：１度。ピーク位置は、測定されたサンプルとの混合物に内部標準としてケイ素粉末を用いることによって決定した。ケイ素（１１１）ピークの位置は、２８．４５度２θであるように補正した。ピークの位置はそれぞれ補正したが、図において本明細書に提供される回折図において補正は行わなかった。）
ＦＴ−ＩＲ計装及び方法
ＦＴ−ＩＲ分光法Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ分光計Ｓ／Ｎ５８００１。
走査パラメータ：Ｎｕｊｏｌモードをすべてのサンプルについて使用した；スペクトルは４０００−４００ｃｍ−１にて走査した。すべてのスペクトルは、４．０ｃｍ−１の分解能にて１６走査で測定した。
固体１３Ｃ ＮＭＲ計装及び方法
固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１２５ＭＨｚ及び周囲温度（約２５℃−制御なし）にて、ＢＲＵＫＥＲ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩ＋５００分光器を用いて、可変振幅交差分極、マジック角スピンニング、及びハイパワープロトンデカップリングにより記録した。４ｍｍｏ．ｄ．ジルコニアロータを用いるプローブを使用した。操作条件は、２ｍｓの接触時間；５ｓのリサイクル遅延；１０２４走査、及び１１ＫＨｚのスピン速度であった。化学シフトは、グリシンの交換サンプルを介して参照した（カルボキシル炭素化学シフトは、テトラメチルシランのシグナルに対して１７６．０３ｐｐｍとして割り当てた）。磁場の均質性を、アダマンチンを用いてチェックした。マジック角を、ＫＢｒを用いて設定した。
参照例
本願に記載されるプロセスのいずれかにて使用されるようなニロチニブＨＣｌ形態Ａは、本明細書に参考として組み込まれるＷＯ’８７０（例えば実施例２及び４）に従って調製してもよい。
本願に記載されるプロセスのいずれかにて使用されるようなニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１８は、本明細書に参考として組み込まれるＷＯ２０１０／０５４０５６（例えば実施例３３−３８）に従って調製してもよい。例えば：１リットルの反応器に、ニロチニブ−塩基形態Ａ（２０ｇ，０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（１８８ｍｌ）及び無水エタノール中の１３．７７％ＨＣｌ溶液（１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加した。それによって形成したスラリーを還流加熱し、撹拌中に溶解した。次いで溶液を減圧下でろ過した。ろ液を反応器に戻して供給し、再び還流加熱した。７６．６℃にて、この溶液を、実施例２３のプロセスによって得られた０．２ｇの乾燥材料によりシード化した。沈殿が観察された。次いでこの溶液を、１時間還流下で維持し、続いて６℃で２時間冷却した。６℃にて、無水エタノールを添加し（３００ｍｌ）、このスラリーを５℃で３０分間撹拌し、ろ過し、無水エタノールで洗浄して、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１８を得た。
本願に記載されるプロセスのいずれかにて使用されるようなニロチニブ塩基形態Ａは、本明細書に参考として組み込まれる米国特許第７，１６９，７９１号明細書、実施例９２に従って調製してもよい。
ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１７シード結晶は、ＷＯ２０１０／０５４０５６に開示されるプロセスによって、例えば実施例２３〜２８又は実施例３１〜３３及び好ましくは実施例２５によって製造できる：
１リットルの反応器に、ニロチニブ−塩基形態Ａ（２０ｇ，０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（２００ｍｌ）及び水中のＨＣｌ３２％溶液（６．４５ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加した。スラリーが形成した。このスラリーを還流加熱し、撹拌の間に溶解させ、次いでこの溶液を減圧下でろ過した。ろ液を第２の反応器に供給し、再び還流加熱した。７６．０℃にて、この溶液を、実施例２３のプロセスによって得られた０．２ｇの乾燥材料によりシード化した。沈殿が観察された。次いでこの混合物を、０．５時間還流下で維持し、続いて５℃に２時間冷却した。２０℃での冷却の間に、無水エタノールを添加し（１００ｍｌ）、スラリーが５℃まで冷却されるまで撹拌した。次いで冷却したスラリーをろ過し、収集された固体を無水エタノールで洗浄し、真空オーブンにて、７０℃で一晩乾燥させ、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１７（１６．３ｇ，７３％収率）を得た。
出発材料ニロチニブ塩基は、次の手順によって調製できる：
ニロチニブ塩基の調製
１リットル反応器に、４０ｇの４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）−安息香酸（０．１３ｍｏｌ）、２００ｍｌのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（５Ｖ）及び１３ｍｌの塩化チオニル（０．１８ｍｏｌ）を供給した。反応器を６０℃に加熱し、６０℃で１．５時間維持した。１．５時間の加熱後、３１．５ｇの３−（トリフルオロメチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンアミン（０．１３ｍｏｌ）を反応器に供給した。次いで反応器を９０℃に加熱し、この温度で３０分間維持した。次い２００ｍｌ（５Ｖ）の水を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間維持した。次いで、追加の２４０ｍｌ（６Ｖ）のＮ−メチルピロリドンを添加し、続いて２６．５ｍｌの水酸化ナトリウム（４７％水性）を添加してｐＨ６．５〜７に上昇させた。次いで反応器を４０℃に冷却し、３時間維持した。次いで混合物をろ過し、ろ過ケークをエタノール及び水で洗浄した。次いで洗浄された材料を真空トレイオーブンにて乾燥させ、乾燥ニロチニブ塩基（６２．１ｇ，収率９０％）を得た。
実施例１：結晶性ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２０の調製
２リットルの反応器に、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１８＋Ａ（２０ｇ，０．０３ｍｏｌ）及び無水エタノール（４００ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを２０〜２５℃にて１５分間撹拌した。撹拌の間に溶解しなかった。次いでスラリーを窒素雰囲気下でサンプリングし、ろ過し、回収された固体を４５℃で乾燥して、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ２０を得た。
実施例２：結晶性ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２０の調製
２リットルの反応器に、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１８＋Ａ（２０ｇ，０．０３ｍｏｌ）及び無水エタノール（４００ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを撹拌し、還流加熱した。撹拌／加熱の間に溶解しなかった。加熱したスラリーに対し２１時間還流を維持した。反応器の縁部からサンプルを取り、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ２０を得た。
実施例３：結晶性ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ２０の調製
２リットルの反応器に、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１８＋形態Ａ（２０ｇ，０．０３ｍｏｌ）及び無水エタノール（４００ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを２０〜２５℃にて１５分間撹拌した。撹拌の間に溶解しなかった。次いで混合物を窒素雰囲気下でサンプリングし、ろ過し、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ２０を得た。
実施例４：結晶性ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１９の調製
２リットルの反応器に、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ａ（２０ｇ，０．０３ｍｏｌ）及び無水エタノール（４００ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを撹拌し、還流加熱した。撹拌／加熱の間に溶解しなかった。次いでスラリーに対し１時間還流を維持し、窒素雰囲気下でサンプリングし、ろ過し、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１９を得た。
実施例５：ニロチニブフマレート形態Ｉの調製
５０ｍｌフラスコに、ニロチニブ塩基（０．５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エタノール（ＴＦＥ）（５ｍｌ）を添加した。透明溶液を得た。フマル酸（０．１１ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４０℃で１時間撹拌した。次いで室温（２０−３０℃）まで冷却し、２日間撹拌した。次いで溶媒を蒸発した。濃厚な黄色ペーストが得られたが、それを真空オーブンにて６０℃で２日間乾燥し、ニロチニブフマレート形態Ｉを得た。
実施例６：ニロチニブフマレート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させた。撹拌された混合物を、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のフマル酸（０．０３３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し続け、続いて溶液を５℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ニロチニブフマレート形態ＩＩを得た。
実施例７：ニロチニブ２−クロロマンデレート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中の２−クロロ−マンデル酸（０．１０６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し続け、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、白色固体のニロチニブ２−クロロマンデレート形態Ｉを得た。
実施例８：ニロチニブ２−クロロマンデレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中の２−クロロマンデル酸（０．１０６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約１時間撹拌し続け、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブ２−クロロマンデレートを得た。
実施例９：ニロチニブサクシネート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のコハク酸（０．０３３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブサクシネート形態Ｉを得た。
実施例１０：ニロチニブサクシネート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のコハク酸（０．０６６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍＬ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブサクシネート形態ＩＩを得た。
実施例１１：ニロチニブサクシネート形態ＩＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びコハク酸（０．１４４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ，３．０Ｖ）と混合した。混合物を撹拌し、８０℃に加熱して溶解した。同じ温度で５時間撹拌し続け、その後混合物を室温まで冷却し、沈殿物を得た。沈殿物をろ過により分離し、ニロチニブサクシネート形態ＩＩＩを得た。次いでろ過ケークをエタノール（２７ｍＬ，９５％）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｂａｒ）にて４０℃で１６時間乾燥し、ニロチニブサクシネート形態ＩＩＩ（０．１７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
実施例１２：ニロチニブアジペート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のアジピン酸（０．０４１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、白色固体のニロチニブアジペート形態Ｉを得た。
実施例１３：ニロチニブＬ−タートラート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させた。撹拌された混合物を、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−酒石酸（０．０４３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、白色固体のニロチニブＬ−タートラート形態Ｉを得た。
実施例１４：ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させた。撹拌された混合物を、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−酒石酸（０．０８３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて５℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩを得た。
実施例１５：ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩＩの調製
約１０ｍｇのニロチニブＬ−タートラート形態ＩＩをＴＧＡ機器にて９０℃に加熱した（加熱速度１０度／分，Ｎ２の下で４０ｍｌ／分）。温度を９０℃で１０分間維持し、次いでサンプルＸＲＤによって分析した。
実施例１６：ニロチニブグルタラート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のグルタル酸（０．０３７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌した。続いて溶液を５℃まで冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブグルタラート形態Ｉを得た。
実施例１７：ニロチニブグルタラート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のグルタル酸（０．０３７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブグルタラート形態ＩＩを得た。
実施例１８：ニロチニブグルタラート形態ＩＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のグルタル酸（０．０１５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて５℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて６０℃で２日間乾燥し、ニロチニブグルタラート形態ＩＩＩを得た。
実施例１９：ニロチニブｐ−トルエンスルホネート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（０．１０８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、白色固体としてニロチニブｐ−トルエンスルホネート形態Ｉを得た。
実施例２０：ニロチニブｐ−トルエンスルホネート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（０．１０８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブｐ−トルエンスルホネート形態ＩＩを白色固体として得た。
実施例２１：ニロチニブカンファースルホネート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−カンファー−スルホン酸（０．１３２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブカンファースルホネート形態Ｉを得た。
実施例２２：ニロチニブカンファースルホネート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−カンファー−スルホン酸（０．１３２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約２時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。冷却時に沈殿は観察されなかった。混合物を５℃にて一晩維持しながら撹拌し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブカンファースルホネートを得た。
実施例２３：ニロチニブグルタメート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−グルタミン酸（０．０４２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。冷却時に沈殿は観察されなかった。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブグルタメート形態Ｉを得た。
実施例２４：ニロチニブパルミテート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物を、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のパルミチン酸（０．１４５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却し、この温度を一晩維持して、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブパルミテート形態Ｉを得た。
実施例２５：ニロチニブキネート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＤ−キナ酸（０．１０９ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブキネート形態Ｉを得た。
実施例２６：ニロチニブシトレート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のクエン酸（０．０３６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブシトレート形態Ｉを得た。
実施例２７：ニロチニブシトレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のクエン酸（０．０３６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
実施例２８：ニロチニブシトレート非晶質形態の調製
ニロチニブシトレート形態Ｉ（実施例２６に従って得られた）を、真空オーブン中４０℃で乾燥させ、図２８に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
実施例２９：ニロチニブシトレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のクエン酸（０．１８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍＬ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図２９に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
実施例３０：ニロチニブシトレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のクエン酸（０．１８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、図３０に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、ニロチニブ非晶質シトレートを得た。
実施例３１：ニロチニブシトレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のクエン酸（０．２１８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて６０℃で２日間乾燥し、図３１に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブシトレートを得た。
実施例３２：ニロチニブマレエート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．０３３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ニロチニブマレエート形態Ｉを得た。
実施例３３：ニロチニブマレエート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．０６６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍＬ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブマレエート形態ＩＩを得た。
実施例３４：ニロチニブマレエート形態ＩＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．０６６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブマレエート形態ＩＩＩを得た。
実施例３５：ニロチニブマレエート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．１３２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍＬ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、非晶質ニロチニブマレエートを得た。
実施例３６：ニロチニブマレエート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．１３２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて６０℃で２日間乾燥し、非晶質ニロチニブマレエートを得た。
実施例３７：ニロチニブマレエート形態ＩＶの調製
ニロチニブ塩基（３．８５ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（１９ｍｌ，５Ｖ）中に懸濁させ、混合物を撹拌しながら４０℃まで加熱した。得られた曇った黄色溶液に、マレイン酸（０．８４ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて４５〜５０℃にてＴＦＥ（１９ｍｌ，５Ｖ）を添加した。同じ温度で約５分間撹拌した後、固体が溶解した。次いで得られた透明黄色溶液を４５℃にて約３時間撹拌し、次いで室温にて一晩（約１９時間）撹拌した。ＭＴＢＥ（１０Ｖ）を撹拌しながら添加し、中間沈殿物を導いた。得られたスラリーを室温にて１時間撹拌し、次いで固体をろ過により母液から分離した。黄色固体を単離し、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）において４０℃で１８．５時間乾燥し、ニロチニブマレエート形態ＩＶ（３．４９ｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。
実施例３８：ニロチニブマレエート形態ＩＶの調製
実施例３７に記載されるろ過から回収された母液を冷蔵庫に移し、５℃にて１６時間維持して、追加の結晶化を導いた。固体をろ過し、フィルタ上で乾燥させて、淡黄色固体としてニロチニブマレエート形態ＩＶを得た。
実施例３９：ニロチニブアセテート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中の酢酸（０．０３４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブアセテート形態Ｉを得た。
実施例４０：ニロチニブアセテート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中の酢酸（０．０３４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブアセテート形態ＩＩを得た。
実施例４１：ニロチニブアセテート形態ＩＩＩの調製
氷酢酸（２ｍＬ，４Ｖ）中のニロチニブ塩基（０．５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）溶液を４０℃で５時間撹拌した。次いで透明黄色溶液を５℃に冷却し、その温度を７２時間維持した。次いで混合物を１時間の期間にわたって室温に加温させた。固体沈殿物が形成し、ろ過により分離し、ニロチニブアセテート形態ＩＩＩを得た。
実施例４２：ニロチニブアセテート形態ＩＶの調製
実施例４１に従って調製されたニロチニブアセテート形態ＩＩＩを、真空オーブン（３０ｍｂａｒ）において４０℃で１６時間乾燥させ、ニロチニブアセテート形態ＩＶを得た。
実施例４３：ニロチニブアセテート形態Ｖの調製
氷酢酸（５ｍＬ，３．３Ｖ）中のニロチニブ塩基（１．５ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を４０℃に加熱し、溶解を導いた。溶液を４０℃で約１０分間撹拌した後に沈殿が観察された。次いで混合物を４０℃で１時間超音波処理し、透明溶液を導いた。次いで溶液を撹拌しながら室温まで冷却させた。固体沈殿物が形成し、ろ過により、ニロチニブアセテート形態Ｖを白色固体として得た。
実施例４４：ニロチニブアセテート形態ＶＩの調製
ニロチニブ塩基（３．００ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１２ｍＬ，４Ｖ）中に懸濁させ、得られた混合物を撹拌しながら４０℃に加熱し、溶解を導いた。同じ温度で更に５時間撹拌を続け、徐々に沈殿させた。次いで混合物を−１８℃に冷却し、この温度を１５時間の期間にわたって維持し、大きな固体ブロックの形成を導いた。固体を室温まで加温し、次いで４０℃まで４時間加熱し、粘稠な懸濁液を導いた。懸濁液をろ過し、収集された固体を真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）において４０℃で２４時間乾燥させ、黄色固体としてニロチニブアセテート形態ＶＩ（１．５７ｇ）を得た。
実施例４５：ニロチニブＬ−マレート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−リンゴ酸（０．０３８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＬ−マレート形態Ｉを得た。
実施例４６：ニロチニブＬ−マレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−リンゴ酸（０．０３８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約２時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を撹拌しながら５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図４４に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブＬ−マレートを得た。
実施例４７：ニロチニブＬ−マレート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−リンゴ酸（０．０６６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図４５に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブＬ−マレートを得た。
実施例４８：ニロチニブＬ−アスパルテート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−アスパラギン酸（０．０３３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍＬ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、ニロチニブＬ−アスパルテート形態Ｉを得た。
実施例４９：ニロチニブＬ−アスパルテート形態ＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−アスパラギン酸（０．０３８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＬ−アスパルテート形態ＩＩを得た。
実施例５０：ニロチニブＬ−アスパルテート形態ＩＩＩの調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のＬ−アスパラギン酸（０．０７６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた透明溶液を４０℃で約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃に一晩維持し、次いで室温にてＭＴＢＥ（１．５ｖ／ｖ）を混合物に添加し、沈殿を導いた。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＬ−アスパルテート形態ＩＩＩを得た。
実施例５１：ニロチニブホルメート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のギ酸（０．０２６１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプル（１ｍｌ）を混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図４９に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブホルメートを得た。
実施例５２：ニロチニブホルメート非晶質形態の調製
ニロチニブ塩基（０．３００ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を４０℃にてＴＦＥ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を撹拌し、４０℃にてＴＦＥ（１ｍＬ）中のギ酸（０．０５２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を約４時間撹拌し、続いて溶液を５℃に冷却した。混合物を５℃にて一晩維持し、次いでサンプルを混合物から取り、４０℃にて減圧下で乾燥するまで蒸発し、図５０に示されるような粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられるような、非晶質ニロチニブホルメートを得た。
実施例５３：ニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基（０．５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を得た。混合物を４０℃で撹拌した。ＨＢｒ（４８％水性，０．１７５ｇ，１．１当量）を、得られた透明淡黄色溶液に添加した。溶液を４０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を１６時間撹拌しながら、５℃で冷却した。得られた沈殿物をろ過により分離し、ニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｉを得た。
実施例５４：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＩの調製
実施例５３に従って調製されたニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｉを、真空オーブン（３０ｍｂａｒ）において４０℃で１７時間乾燥させ、ニロチニブＨＢｒ形態ＩＩ（０．２ｇ）を得た。
実施例５５：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＩＩの調製
ニロチニブ塩基（２．００ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）及びＴＦＥ（１２ｍＬ，６Ｖ）を撹拌し、５５℃で加熱し、透明な淡黄色溶液を得た。溶液を５０℃に冷却し、ＨＢｒ（４８％水性，０．４ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加した。得られた深黄色溶液を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。撹拌を２時間継続し、次いで混合物を氷浴中に５℃に冷却した。約２／３Ｖの溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を冷蔵庫（５℃）中にて一晩維持した。固体が沈殿し、ろ過によって分離し、ニロチニブＨＢｒ形態ＩＩＩを得た。
実施例５６：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＶの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（３．５０ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ，２０Ｖ）中に懸濁させ、得られたスラリーを撹拌しながら１５分にわたって５０℃に加熱した。得られた淡黄色スラリーに、ＨＢｒ（４８％水性，１．２３ｇ，７．２７ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、続いて更に２Ｖのエタノール（７ｍＬ）を添加した。この添加が色変化を導き、ネオン黄色懸濁液を得た。懸濁液を還流加熱し、別の１８Ｖのエタノール（６３ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。１．５時間後、懸濁液を熱源から取り除き、室温にて一晩撹拌した。約１．５時間後、懸濁液を窒素下熱ろ過（６０℃）に供した。母液を固体から分離し、収集された固体を真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）において４０℃で２０時間乾燥させ、ニロチニブＨＢｒ形態ＩＶ（１．８６ｇ）を黄色固体として得た。
実施例５７：ニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｖの調製
上記実施例５５において熱ろ過中に収集された母液を乾燥するまで蒸発し、ニロチニブＨＢｒ形態Ｖ（３．３２ｇ）を黄色固体として得た。
実施例５８：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩの調製
ニロチニブ塩基（２．００ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８．００ｍＬ，４．０Ｖ）と混合した。混合物を撹拌しながら４０℃に加熱し、透明黄色溶液を導いた。酢酸（０．８ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ，１．２当量）中のＨＢｒ３３％を一度に撹拌溶液に添加し、黄色懸濁液の形成を導いた。撹拌を１時間の期間にわたって４０℃にて継続した。混合物の高い粘度のために、更に５ｍＬの酢酸（２．５Ｖ）を添加した。次いで混合物を、熱源を取り除くことによって、室温まで冷却し、混合物を室温にて更に４時間撹拌した。次いで懸濁液をろ過し、ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩを得た。得られた生成物を、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）にて４０℃で３日間乾燥した。乾燥した生成物をＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩであることが判明した。次いで乾燥した生成物を、真空オーブンにおいて６０℃で１５時間更に乾燥に供し、次いでＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩであることが判明した。
実施例５９：ニロチニブマレエート形態Ｖの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ，１０Ｖ）と共に撹拌し、懸濁液を８０℃に加熱した。同じ温度で３０分間撹拌を続けた。撹拌された懸濁液に、無水エタノール（１０ｍＬ，２．５Ｖ）中のマレイン酸（０．９６ｇ，８．３１ｍｏｌ．１．１当量）の溶液を一度に添加した。得られた混合物を８０℃にて１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、更に６時間撹拌した。固体をろ過によって単離し、ニロチニブマレエート形態Ｖを得た。得られたニロチニブマレエート形態Ｖを、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）にて６０℃で１６時間撹拌した。乾燥した生成物をＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブマレエート形態Ｖであることが判明した。アッセイ決定によって確認されるようにモノマレエートが得られた。
実施例６０：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩＩの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（２．００ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ，２５Ｖ）と混合し、得られた懸濁液を８０℃に加熱し、同じ温度で３０分間撹拌した。ガス状ＨＢｒを５分間の期間にわたって撹拌された懸濁液を通してバブリングし、溶解が認められ、続いて橙色固体の沈殿が得られた。加熱源を取り除き、混合物を４時間の期間にわたって撹拌しながら室温まで冷却した。得られた淡橙色の固体を真空ろ過により単離し、ニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩを得た。得られたニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩを、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）にて６０℃で１６時間乾燥した。乾燥した生成物をＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩＩであることが判明した。
実施例６１：ニロチニブマロネート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（３．００ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながらＴＦＥ（２９ｍＬ，９．７Ｖ）に溶解した。別に、マロン酸（０．６２ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，１．０５ｍｏｌ当量）をＴＦＥ（３ｍＬ）で混合し、６８℃まで加熱して溶解させた。マロン酸溶液を６８℃にてＴＦＥ中のニロチニブ塩基の溶液に添加し、撹拌を同じ温度で５時間継続した。加熱源を取り除き、混合物を３０分間の期間にわたって周囲温度まで冷却した。次いで、混合物を冷蔵庫に移し、５℃にて１６時間維持した。次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で約２０分間撹拌し、白色沈殿の形成を導いた。沈殿物をろ過し、真空オーブン（６０℃）で一晩乾燥し、ニロチニブマロネート形態Ｉを得た。
実施例６２：ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を機械的撹拌器及び還流冷却器を備えた２５０ｍＬの反応器中、無水エタノール（４０ｍＬ，１０Ｖ）と混合し、懸濁液を得た。懸濁液を８０℃に加熱し、同じ温度で３０分間撹拌した。撹拌された懸濁液に、無水エタノール（１０ｍＬ，２．５Ｖ）中のＬ−酒石酸（１．２５ｇ，８．３１ｍｏｌ．１．１ｍｏｌ当量）の溶液を一度に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで加熱源を取り除き、混合物を室温まで冷却した。撹拌を周囲温度にて６時間の期間にわたって継続し、その間で混合物が粘稠になった。この粘稠混合物に更に８０ｍＬのエタノールを添加した。次いで、混合物を冷蔵庫に移し、約５℃にて５日間維持した（閉じた容器中）。黄色沈殿が形成され、それを真空ろ過により単離し、ＸＲＤ（湿潤サンプル）によって示されるように、ニロチニブＬ−酒石酸形態ＩＶを得た。得られたニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶを、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）にて６０℃で１６時間乾燥した。次いでサンプルを、Ｂｒｕｋｅｒ粉末Ｘ線回折機モデルＤ８を用いてＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶ（４．７ｇ）であることが判明した。
実施例６３：ニロチニブＬ−タートラート形態Ｖの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（４０ｍＬ，１０Ｖ）と共に混合し、懸濁液を得た。懸濁液を８０℃に加熱し、同じ温度で３０分間撹拌し透明な黄色溶液を製造した。溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ，１Ｖ）中のＬ−酒石酸（１．２５ｇ，８．３１ｍｏｌ．１．１ｍｏｌ当量）の溶液を一度に添加した。溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで加熱源を取り除き、混合物を室温まで冷却した。撹拌を周囲温度で６時間の期間にわたって継続し、その後混合物を１６時間冷蔵庫に移した。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を明黄色沈殿物が形成するまで室温にて混合物に滴下した。得られた懸濁液を室温で６時間撹拌し、次いでろ過して、明黄色固体としてニロチニブＬ−タートラート形態Ｖを得た。
実施例６４：ニロチニブＬ−タートラート形態ＶＩの調製
ニロチニブＬ−タートラート形態Ｖを、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ，６０°）にて３６時間乾燥した。サンプルをＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブＬ−タートラート形態ＶＩ（４．２２ｇ）であることが判明した。
オキサラート
実施例６５：ニロチニブオキサラート形態Ｉの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ，１０Ｖ）中に室温で懸濁した。懸濁液を８０℃に加熱し、同じ温度で３０分間撹拌した。無水エタノール（１０ｍＬ ２．５Ｖ）中のシュウ酸（１．３８ｇ，１５．３３ｍｍｏｌ，２．０３ｍｏｌ当量）溶液を一度に添加し、懸濁液を得た。懸濁液の撹拌を８０℃にて１時間継続した。次いで加熱源を反応容器から取り除くことによって反応容器を周囲温度まで冷却し、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。更に別の２０ｍＬ無水エタノールを添加し、この時間の間に撹拌を改善した。黄色沈殿物が形成し、それを真空ろ過により単離し、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）において７０℃で２４時間乾燥し、黄色固体としてニロチニブオキサラート形態Ｉ（５．３ｇ）を得た。サンプルを、ＰＸＲＤ（ｌｙｎｘＥｙｅを備えたＢｒｕｋｅｒ粉末Ｘ線回折機モデルＤ８アドバンス）によって分析した。ジオキサラート塩をアッセイ決定に従って得た。
実施例６６：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩＩＩの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ，１０Ｖ）中に室温で懸濁した。懸濁液を８０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ＨＢｒ（４８％水性，０．９ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ，１．０３当量）を一度に添加した。懸濁液を８０℃に１時間撹拌し、次いで加熱源を取り除くことによって周囲温度に冷却した。次いで撹拌を約２０時間継続した。黄色固体を、懸濁液をろ過することによって単離し、それによりニロチニブＨＢｒ形態ＶＩＩＩを得た。サンプルを、ＰＸＲＤ（ＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９）によって分析した。
実施例６７：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＸの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ，１０Ｖ）中に室温で懸濁した。懸濁液を８０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ＨＢｒ（４８％水性，１．７ｍＬ，１５．３３ｍｍｏｌ，２．０３当量）を一度に添加した。懸濁液を８０℃に１時間撹拌し、次いで加熱源を取り除くことによって周囲温度に冷却した。次いで撹拌を約６時間継続した。得られた黄色固体をろ過により単離し、ニロチニブＨＢｒ形態ＩＸを得た。（ＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９）。
実施例６８：ニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｘの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ，１０Ｖ）中に室温で懸濁した。懸濁液を還流加熱し、３０分間撹拌した。ＨＢｒ（酢酸中３３％，１．４ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ，１．０３当量）を一度に添加した。懸濁液を１時間還流撹拌し、次いで加熱源を取り除くことによって周囲温度に冷却した。撹拌を約６時間継続した。得られた黄色固体をろ過により単離し、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）において７０℃で１５時間乾燥し、ニロチニブＨＢｒ形態Ｘを黄色固体として得た。（ＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９）。
実施例６９：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＸＩの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ，１０Ｖ）と混合し、得られた懸濁液を還流加熱し、０．５時間撹拌した。次いで混合物に、ＨＢｒ（４８％水性，０．９ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ，１．０３当量）を一度に添加し、撹拌を還流温度にて０．５時間継続した。次いで混合物を、加熱源を取り除くことによって、室温まで冷却し、混合物を室温にて６時間撹拌した。次いで混合物を含有するフラスコを冷蔵庫に移し、そこで２℃〜約８℃約３日間維持した（閉じた容器中）。次いで混合物をろ過し、単離された固体を真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）において７０℃で２４時間乾燥させ、黄色固体としてニロチニブＨＢｒ形態ＸＩを得た。サンプルを、ＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９によって分析し、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図７３〜７４に示す。
実施例７０：ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ１７の調製
１リットルの反応器に、ニロチニブ−塩基（２０ｇ，０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（９．４ｖｏｌ）及びＨＣｌ溶液（無水エタノール中１３．７７％，１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを還流加熱し、撹拌中に溶解した。次いで溶液を減圧下でろ過した。ろ液を反応器に戻して供給し、再び還流加熱した。７６．６℃にて、この溶液を、０．２ｇの乾燥ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１７によりシード化した。固体沈殿物が形成し、混合物を１時間還流に維持した。次いで混合物を６℃で２時間にわたって冷却した。６℃にて、無水エタノール（１５ｖｏｌ）を添加し、得られたスラリーを５℃にて３０分間撹拌した。次いでスラリーをろ過し、分離された固体を無水エタノールで洗浄し、真空オーブンにて、７０℃で一晩乾燥させ、ニロチニブ−ＨＣｌ形態Ｔ１７（１８．４ｇ，８３％収率）を得た。
実施例７１：ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ２７の調製
実施例７０におけるニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１７の調製からの母液（２Ｋｇ）（わずかに混濁した黄色溶液）を、真空（５０ｍｍＨｇ）を適用し、反応器ジャケットを加熱（５０−６０℃）することによって１リットル反応器中にて乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、周囲温度にて一晩窒素雰囲気下で維持した。次いで、無水エタノール（８９６ｍＬ）を反応器に添加し、得られた混合物を還流加熱した（７６−７９℃）。ｐＨを１．３３として測定した。スラリーを真空化でろ過し、真空オーブンにて９０℃で一晩乾燥し、形態Ｔ２７を得た。生成物を、ＡＲＬ粉末Ｘ線回折機モデルＸ’ＴＲＡ−０１９）によって分析した。
実施例７２：ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ２８の調製
ニロチニブＨＣｌ形態Ｔ１７（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル瓶に添加し、開放バイアル瓶を１０ｍＬのＨＣｌ（３２％水性）を含有するプラスチックシールされたフラスコ中に置き、このアセンブリを室温にて１２０時間維持した。固体が形成し、それを分離し、真空オーブンにて９０℃で一晩乾燥させ、形態Ｔ２８を得た。
実施例７３：ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ２９の調製
ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ１７（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル瓶に添加し、開放バイアル瓶を１０ｍＬのＨＣｌ（無水エタノール中１２．０４％溶液）を含有するプラスチックシールされたフラスコ中に置き、このアセンブリを室温にて１２０時間維持した。得られた固体を真空オーブンにて９０℃で一晩乾燥させ、形態Ｔ２９を得た。
実施例７４：ニロチニブ塩酸塩形態Ｔ２９の調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（０．２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのバイアル瓶に添加し、開放バイアル瓶を１０ｍｌのＨＣｌ（無水エタノール中１２．０４％）を含有するプラスチックシールされたフラスコ中に置き、このアセンブリを室温にて１２０時間維持した。得られた固体を真空オーブンにて９０℃で一晩乾燥させ、形態Ｔ２９を得た。
実施例７５：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＸＩの調製
還流冷却器及び機械的撹拌器を備えた２５０ｍｌの反応器において、ニロチニブ塩基形態Ａ（１５．００ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ，１０Ｖ）と混合した。得られた懸濁液を１０分間にわたって還流加熱し、更に４０分間還流撹拌した。撹拌された懸濁液に、ＨＢｒ（４８％水性，３．３０ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ，１．０３当量）を一度に添加した。得られた混合物の撹拌は、還流温度にて１時間継続させた。次いで混合物を３時間の期間にわたって室温に冷却し、室温にて一晩維持した。次いで混合物を含有するフラスコを冷蔵庫に移し、そこで２℃〜約８℃の温度を約３日間維持した（閉じた容器中）。次いで混合物をろ過し、単離された固体を真空オーブン（２５ｍｍＨｇ）において７０℃で２２時間乾燥させ、黄色固体としてニロチニブＨＢｒ形態ＸＩ（１７．２７ｇ，９９％）を得た。アッセイ決定により、一臭化水素酸塩として塩の化学量論を確認した。
実施例７６：ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＸＩの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）中に懸濁させた。得られた混合物を撹拌し、０．５時間還流加熱した。ＨＢｒ（４８％水性，０．８８ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ，１．０３当量）を、次いで一度に添加した。得られた混合物を１０分間還流し、次いで室温まで１時間にわたって冷却した。次いで１６時間にわたって室温にて撹拌し、固体沈殿物を形成した。固体を真空ろ過により単離し、真空オーブンにおいて７０℃で３２時間乾燥し、ニロチニブＨＢｒ形態ＸＩを黄色固体（４．４２ｇ，９６％）として得た。一臭化水素酸塩がアッセイ決定に従って得られた。
実施例７７：ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（８．００ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８０ｍＬ，１０Ｖ）に懸濁させた。懸濁液を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。次いで得られた混合物に、無水エタノール（２０ｍＬ）中のＬ−酒石酸（２．４９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を一度に添加し、続いて更に１２０ｍＬの無水エタノールを添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、熱源を取り除くことによって、室温まで１時間にわたって冷却し、継続して室温にて更に６時間撹拌した。次いで、混合物を５℃の冷蔵庫に移し、そこで１６時間維持した（閉じた容器中）。固体を真空ろ過により単離し、真空オーブンにおいて７０℃で２４時間乾燥し、ニロチニブ形態ＩＶを得た。１３ＣＮＭＲを図７１〜７２を示す。モノＬ−タートラート塩がアッセイ決定に従って得られた。
実施例７８：ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶの調製
還流冷却器及び機械的撹拌器を備えた２５０ｍＬの反応器において、ニロチニブ塩基形態Ａ（８．００ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（８０ｍＬ，１０Ｖ）と充填した。懸濁液を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。得られた混合物に、無水エタノール（２０ｍＬ）中のＬ−酒石酸（２．４９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を一度に添加し、続いて更に１２０ｍｌの無水エタノールを添加した。得られた混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次いで室温に０．５時間にわたって冷却し、継続して室温にて更に１６時間撹拌した。次いで、混合物を５℃の冷蔵庫に移し、そこで１６時間維持した（閉じた容器中）。固体を真空ろ過により単離し、真空オーブンにおいて７０℃で２４時間乾燥し、ニロチニブＬ−タートラート形態ＩＶを黄色固体（９．１０ｇ，８９％）得た。モノＬ−タートラート塩を、アッセイ決定に従って得た。
実施例７９：ニロチニブマレエート形態Ｖの調製
ニロチニブ塩基形態Ａ（４．００ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４０ｍＬ，１０Ｖ）と共に撹拌し、懸濁液を８０℃に加熱した。同じ温度で３０分間撹拌を続けた。撹拌された懸濁液に、ＩＰＡ（１０ｍＬ，２．５Ｖ）中のマレイン酸（０．９６ｇ，８．３１ｍｏｌ．１．１当量）の溶液を一度に添加した。得られた混合物を８０℃にて１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体をろ過によって単離し、ニロチニブマレエート形態Ｖを得た。得られたニロチニブマレエート形態Ｖを、真空オーブン（３５ｍｍＨｇ）にて６０℃で３２時間撹拌した。乾燥した生成物をＰＸＲＤによって分析し、ニロチニブマレエート形態Ｖであることが判明した。アッセイ決定によって確認されるようにモノマレエートが得られた。

Claims (25)

  1. 結晶性形態ＩＶのニロチニブＬ−タートラート。
  2. １３．６、１８．３、１９．５、２１．９及び２４．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；１１８．７、１３６．２及び１７２．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち最低の化学シフト、及び１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち１２．０、２９．５及び６６．０±０．１ｐｐｍの別の化学シフトを示すシグナル間の化学シフト差を有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；図７１〜７２のいずれか１つに示されるような固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性形態のニロチニブＬ−タートラート。
  3. １３．６、１８．３，１９．５，２１．９及び２４．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性ニロチニブＬ−タートラート。
  4. １０．６、１１．３、２０．８、２２．９及び２５．０度２θ±０．２度２θにおけるピークから選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴付けられる、請求項３に記載の結晶性ニロチニブＬ−タートラート。
  5. 前記結晶性形態が無水物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性ニロチニブＬ−タートラート。
  6. 前記結晶性形態がニロチニブモノＬ−タートラート塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性ニロチニブＬ−タートラート。
  7. 二ロチニブ臭化水素酸塩。
  8. 結晶性形態の請求項７に記載のニロチニブ臭化水素酸塩。
  9. ａ）４．８、６．８、９．０、９．６及び１３．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられるニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｉ；
    ｂ）１７．３、２１．５、２４．５及び２６．５度２θ±０．２度２θにピーク及び２０．８度２θ±０．２度２θに最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＩ；
    ｃ）６．５、８．５、１２．３、１９．５及び２０．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＩＩ；
    ｄ）４．７、９．３、１１．３、１４．０及び２０．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＶ；
    ｅ）７．４、９．４、１２．０、１４．８及び１６．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｖ。
    ｆ）２．９、１１．８、１２．８、１８．４及び２２．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩ；
    ｇ）８．１、１２．２、１３．８、１６．３及び２３．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩＩ；
    ｈ）８．５、１７．０、１９．２、２０．６及び２１．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＶＩＩＩ；
    ｉ）１６．９、１８．７、２０．９、２１．８及び２６．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６５に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＩＸ；
    ｊ）８．８、１５．５、１８．６、２２．２及び２４．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６６に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態Ｘ；及び
    ｋ）７．１、１４．１、１８．６、２１．９及び２２．５度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図６７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；１２９．８、１３２．３及び１６０．５±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち最低の化学シフト、及び１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲のうち２３．０、２５．５及び５３．７±０．１ｐｐｍの別の化学シフトを示すシグナル間の化学シフト差を有する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；図７３〜７４のいずれか１つに示されるような固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；及びこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブ臭化水素酸塩形態ＸＩ；
    から選択される結晶性形態ニロチニブ臭化水素酸塩。
  10. ７．１，１４．１，１８．６，２１．９及び２２．５度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性形態ＸＩのニロチニブ臭化水素酸塩。
  11. 更に９．０、１１．１、１３．８、１５．２及び１９．７度２θ±０．２度２θのピークから選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性形態ＸＩのニロチニブ臭化水素酸塩。
  12. 前記結晶性形態が、ニロチニブ一臭化水素酸塩の形態である、請求項９から請求項１１のいずれか一項に記載のニロチニブ臭化水素酸塩の結晶性形態。
  13. ニロチニブサクシネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブアセテート、及びニロチニブＬ−マレートから選択される結晶性ニロチニブ塩。
  14. ａ）４．５、７．６、１１．３、１７．４及び１８．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；４．４、７．６、１１．３、１７．３及び１８．７度２θ±０．２度２θにてピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブサクシネート形態Ｉ：
    ｂ）４．８、９．５、１３．３、１９．２及び２１．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブサクシネート形態ＩＩ；及び
    ｃ）６．８、９．０、１０．４、１５．３及び１９．４度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブサクシネート形態ＩＩＩ
    から選択される結晶性形態のニロチニブサクシネート。
  15. ４．５、５．５、７．５、９．０及び１８．０度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図２４に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態Ｉのニロチニブグルタメート。
  16. ａ）５．４、７．６、８．８度２θ±０．２度２θにピーク及び１８．４及び２４．５度２θ±０．２度２θにて最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３７に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブアセテート形態Ｉ；
    ｂ）７．２、７．８、８．６、１０．９及び１３．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３８に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブアセテート形態ＩＩ；
    ｃ）３．６、６．７、１０．０、１５．８及び２１．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図３９に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブアセテート形態ＩＩＩ；
    ｄ）４．７、７．１、９．５及び１４．９度２θ±０．２度２θにピーク及び１４．１度２θ±０．２度２θにて最大値を有する広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４０に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブアセテート形態ＩＶ；
    ｅ）７．４、１１．３、１４．２、１４．９及び１９．１度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４１に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブアセテート形態Ｖ；及び
    ｆ）６．４、１０．８、１７．７、１９．０及び１９．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４２に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、ニロチニブアセテート形態ＶＩ
    から選択される結晶性形態のニロチニブアセテート。
  17. ４．５、７．５、９．３、１１．２及び１５．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図４３に示されるような粉末Ｘ線回折パターン；及びそれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態のニロチニブＬ−マレート。
  18. 薬剤として、好ましくは薬物耐性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のための薬剤として使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態。
  19. 請求項１から１７のいずれか一項に記載のニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  20. 請求項１９に記載の医薬組成物の有効量を患者に投与する工程を含む、薬物耐性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を患う患者を治療する方法。
  21. 請求項１から１７のいずれか一項に記載のニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態を調製する工程、及びこのニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態をニロチニブＨＣｌに転化する工程を含む、ニロチニブＨＣｌを調製するためのプロセス。
  22. 前記転化工程が：
    ａ．前記ニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態をＨＣｌと反応させる工程；又は
    ｂ．前記ニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態を塩基と反応させて、ニロチニブ塩基を得る工程；ならびに前記ニロチニブ塩基をＨＣｌと反応させる工程を含む、請求項２１に記載のプロセス。
  23. ニロチニブＨＣｌの調製のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態の使用。
  24. 請求項１から１７のいずれか一項に記載のニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態を調製工程及び前記塩又は固体状態形態をニロチニブ塩基に転化する工程を含むニロチニブ塩基を調製するためのプロセス。
  25. ニロチニブ塩基の調製のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載のニロチニブ塩又はそれらの固体状態形態の使用。
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