ES2555263T3 - Sales de Nilotinib y formas cristalinas de las mismas - Google Patents

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ES2555263T3
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Abstract

Una forma cristalina del L-tartrato de nilotinib seleccionada de entre: a) la Forma Cristalina I del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene unos picos a 9,4, 11,7, 12,7, 18,2 y 19,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se representa en la Figura 5; b) la Forma Cristalina II del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,7, 15,7, 17,2, 19,4 y 20,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se representa en la Figura 6; c) la Forma Cristalina III del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,2, 9,1, 12,3, 15,0 y 17,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se representa en la Figura 7; d) la Forma Cristalina IV del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene unos picos a 13,6, 18,3, 19,5, 21,9 y 24,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se representa en la Figura 8; e) la Forma Cristalina V del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene unos picos a 3,6, 7,6, 14,1, 17,8 y 19,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se representa en la Figura 9 y f) la Forma Cristalina VI del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene unos picos a 4,7, 12,1, 16,3, 21,0 y 24,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se representa en la Figura 10.

Description

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DESCRIPCION
Sales de Nilotinib y formas cristalinas de las mismas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a sales de Nilotinib y a formas cristalinas de las sales de Nilotinib.
Antecedentes de la invencion
El Nilotinib, la 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1il)-5-(trifluorometil)-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]
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es un inhibidor de la cinasa de tirosina usado para el tratamiento de la leucemia mielogena cronica resistente a farmacos (CML), y en particular, para el tratamiento de la frase conica y de la fase acelerada de la CML positiva para el cromosoma Philadelphia en pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado o que no pueden tolerar otros tratamientos que incluyen imatinib. El Nilotinib se administran forma de la sal de clorhidrato en forma de capsulas que estan comercializadas en los Estados Unidos y la en Union Europea con el nombre de Tasigna®.
Las publicaciones PCT WO 2007/015870 ("WO'870") y WO 2007/015871 ("WO'871") describen varias sales de Nilotinib, incluyendo las formas cristalina y amorfa de la base libre de nilotinib, el clorhidrato de Nilotinib y el sulfato de Nilotinib. Las formas cristalinas existen en las formas de solvato, anhidra o hidratada. La publicacion PCT n° WO 2007/015870 (WO'870) describe formas cristalinas de nilotinib que incluyen la forma cristalina A del HCl de Nilotinib. La publicacion PCT n° WO 2010/054056 ('WO'056') describe formas cristalinas del HCl de Nilotinib que incluyen las formas cristalinas T17, T18 y T19 del HCl de Nilotinib. La publicacion PCT n° WO 2011/033307 describe la sal de diclorhidrato de Nilotinib y una forma cristalina de la misma.
Las divulgaciones de todas y cada una de las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones mencionadas en el presente documento estan incorporadas al presente documento como referencia en su totalidad.
La presente invencion se refiere a sales de Nilotinib; la 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3- [[4-(3-piridinil)-2-pirimidin-il]amino] benzamida y a sus formas en estado solido. Las sales se eligen de entre: HCl de Nilotinib, fumarato de Nilotinib, 2-cloromandelato de Nilotinib, succinato de Nilotinib, adipato de Nilotinib, L-tartrato de Nilotinib, glutarato de Nilotinib, p-toluensulfonato de Nilotinib, canforsulfonato de Nilotinib, glutamato de Nilotinib, palmitato de Nilotinib, quinato de Nilotinib, citrato de Nilotinib, maleato de Nilotinib, acetato de Nilotinib, L-malato de Nilotinib, L-aspartato de Nilotinib, formiato de Nilotinib, bromhidrato de Nilotinib, oxalato de Nilotinib y malonato de Nilotinib. La naturaleza de la forma solida puede modificarse mediante el control de las condiciones en las que se obtienen las anteriores sales de la 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]amino] benzamida. Preferiblemente, la presente invencion se refiere a las formas en estado solido de bromhidrato de Nilotinib y L-tartrato de Nilotinib.
El polimorfismo, la aparicion de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moleculas y de algunos complejos moleculares. Una unica molecula puede dar lugar a diversos polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades flsicas, tales como el punto de fusion, el comportamiento termico (por ejemplo, medido mediante un analisis termogravimetrico (TGA) o una calorimetrla diferencial de barrido (DSC)), el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD), la huella de absorcion infrarroja y el espectro de resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMN). Puede usarse una o mas de estas tecnicas para distinguir diferentes formas polimorfas de un compuesto.
El descubrimiento de nuevas sales y de nuevas formas polimorfas y solvatos de un producto farmaceutico puede proporcionar materiales con unas propiedades de procesado deseables, tales como facilidad de manipulacion, facilidad de procesado, estabilidad de almacenamiento, facilidad de purification, o formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversion a otras formas polimorfas. Las nuevas formas polimorfas y solvatos de un compuesto farmaceuticamente util o de las sales de los mismos pueden proporcionar una oportunidad para mejorar
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las caracterlsticas de comportamiento de un producto farmaceutico. El repertorio de materiales que tiene disponible un cientlfico de formulacion para optimizar la formulacion aumenta, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, unas mejores caracterlsticas de procesado o de manipulacion, un perfil de disolucion mejorado o una vida de almacenamiento mejorada. Por al menos estas razones, hay una necesidad de polimorfos adicionales de las sales de Nilotinib.
Sumario de la invencion
En un aspecto la presente invencion proporciona la forma cristalina del L-tartrato de nilotinib seleccionada de entre: a) la forma cristalina I del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 9,4, 11,7,12,7, 18,2 y 19,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 5, y
combinaciones de los mismos; b) la forma cristalina II del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos
seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,7, 15,7, 17,2, 19,4 y 20,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 6; y combinaciones de los mismos; c) la forma cristalina III del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,2, 9,1, 12,3, 15,0 y 17,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 7; y combinaciones de los mismos; d) la forma cristalina IV del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 13,6, 18,3, 19,5, 21,9 y 24,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 8; y combinaciones de los mismos; e) la forma cristalina V del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 3,6, 7,6, 14,1, 17,8 y 19,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 9; y
combinaciones de los mismos; y f) la forma cristalina VI del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos
seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 4,7, 12,1, 16,3, 21,0 y 24,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 10; y combinaciones de los mismos.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cualquiera de las formas cristalinas del L-tartrato de nilotinib y al menos un excipiente farmaceutico.
En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona el uso de cualquiera de las anteriores composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la CML resistente a farmacos.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona una cualquiera de las formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib como se ha descrito anteriormente como un medicamento. Preferiblemente, la invencion proporciona una cualquiera de las formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib como se ha descrito anteriormente para el tratamiento de la CML resistente a farmacos.
En otra forma de realizacion mas, la presente invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion del HCl de Nilotinib, mediante la preparacion de una cualquiera de las formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib y su conversion en el HCl de Nilotinib o en un hidrato (por ejemplo, un monohidrato) del mismo, preferiblemente el monoclorhidrato de Nilotinib, y mas particularmente el monoclorhidrato de Nilotinib monohidratado. En otra forma de realizacion mas, la presente invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de la base de Nilotinib, mediante la preparacion de una cualquiera de las formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib y su conversion en la base de Nilotinib.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina T20 del HCl de Nilotinib, preparada de acuerdo con el ejemplo de referencia 1.
La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina T20 del HCl de Nilotinib, preparada de acuerdo con el ejemplo de referencia 3.
La Figura 3 muestra un espectro de FT-IR de la forma cristalina T20 del HCl de Nilotinib, preparada de acuerdo con el ejemplo de referencia 1.
La Figura 4 muestra un espectro de FT-IR de la forma cristalina del T20 HCl de Nilotinib, preparada de acuerdo con el ejemplo de referencia 3.
La Figura 5 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina L del L-tartrato de Nilotinib
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La Figura 7 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina III del L-tartrato de Nilotinib.
La Figura 8 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina IV del L-tartrato de Nilotinib.
La Figura 9 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina V del L-tartrato de Nilotinib.
La Figura 10 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina VI del L-tartrato de Nilotinib.
La Figura 11 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina T27 del clorhidrato de Nilotinib.
La Figura 12 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina T28 del clorhidrato de Nilotinib.
La Figura 13 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma cristalina T29 del clorhidrato de Nilotinib.
La Figura 14 muestra un espectro de RMN 13C de la forma cristalina IV del L-tartrato de Nilotinib entre 0 - 200 ppm.
La Figura 15 muestra un espectro de RMN 13C de la forma cristalina IV del L-tartrato de Nilotinib entre 100 - 200 ppm
Description detallada de la invention
La presente invencion aborda una necesidad en la materia, proporcionando nuevas formas cristalinas del L-tartrato de Nilotinib.
En algunas formas de realization, los polimorfos de la anterior sal de Nilotinib de la invencion estan sustancialmente exentos de cualquier otra forma polimorfa, o de las formas polimorfas especificadas de la sal de Nilotinib. En cualquier forma de realizacion de la presente invencion, por "sustancialmente exento" se entiende que las formas de la presente invencion contienen un 20 % (p/p) o menos, un 10 % (p/p) o menos, un 5 % (p/p) o menos, un 2 % (p/p) o menos, particularmente un 1 % (p/p) o menos, mas particularmente un 0,5 % (p/p) o menos, y lo mas particularmente un 0,2 % (p/p) o menos de cualquier otro polimorfo, o de un polimorfo o polimorfos especificados de la sal de Nilotinib. En otras formas de realizacion, los polimorfos de las sales de Nilotinib de la invencion contienen entre un 1 % y un 20 % (p/p), entre un 5 % y un 20 % (p/p) o entre un 5 % y un 10 % (p/p) de cualquier otro polimorfo, o de un polimorfo o polimorfos especificados de la sal de Nilotinib.
Las formas en estado solido de la presente invencion tienen unas propiedades ventajosas que incluyen al menos una de: elevada cristalinidad, solubilidad, velocidad de disolucion, morfologla, estabilidad termica y mecanica frente a la conversion polimorfa y/o a la deshidratacion, estabilidad de almacenamiento, bajo contenido en disolvente residual, bajo grado de higroscopicidad, fluidez, y unas caracterlsticas ventajosas de procesado y manipulation, tales como compresibilidad y densidad aparente.
En el presente documento puede hacerse referencia a una forma cristalina como caracterizada por los datos graficos "segun se representan en" una Figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, los difractogramas de difraccion de rayos X en polvo y los espectros de RMN en estado solido. La persona experta comprendera que dichas representaciones graficas de datos pueden estar sometidas a pequenas variaciones, por ejemplo, en las intensidades relativas de los picos y en las posiciones de los picos, debidas a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentration y la pureza de la muestra, que son bien conocidas por la persona experta. No obstante, la persona experta sera facilmente capaz de comparar los datos graficos de las Figuras del presente documento con los datos graficos generados por una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos graficos estan caracterizando a la misma forma cristalina o a dos formas cristalinas diferentes.
Segun se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, las mediciones de XRPD se realizan mediante el uso de la longitud de onda de 1,5418 A de la radiation Ka del cobre.
Segun se usa en el presente documento, el termino "anhidra" se refiere a una forma cristalina que tiene menos de aproximadamente un 1 % de agua total o de cualquier otro disolvente en peso (unido y no unido) mediante una titulacion de Karl Fisher.
Segun se usa en el presente documento y salvo que se indique de otro modo, el termino "solvato" se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato se denomina a menudo "hidrato." El disolvente puede estar presente en un solvato en una cantidad estequiometrica o no estequiometrica.
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Segun se usa en el presente documento, el termino "aislado" en referenda a cualquiera de las sales de Nilotinib o polimorfos de las mismas de la presente invencion se corresponde con la sal de Nilotinib o con el polimorfo de la misma que esta separado flsicamente de la mezcla de reaccion, donde se forma.
Segun se usa en el presente documento, el termino " forma cristalina humeda" se refiere a un polimorfo que no se ha secado mediante el uso de cualquiera de las tecnicas convencionales para la eliminacion del disolvente residual.
Segun se usa en el presente documento, el termino "forma cristalina seca" se refiere a un polimorfo que se ha secado mediante el uso de cualquiera de las tecnicas convencionales.
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reaccion, puede estar caracterizada en el presente documento como estar, o dejar que llegue a, la "temperatura ambiente", a menudo abreviada como "TA". Esto significa que la temperatura de la cosa esta cercana a, o es la misma que, la del espacio, por ejemplo, la habitacion o la campana de extraccion, en la que la cosa esta ubicada. Normalmente, la temperatura ambiente es desde aproximadamente 15 °C hasta aproximadamente 30 °C, o desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 25 °C, o de aproximadamente 25 °C.
En el presente documento puede indicarse que un proceso o una etapa se llevan a cabo "durante una noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o la etapa, que abarca el tiempo durante la noche, cuando el proceso o la etapa pueden no ser observados de forma activa. Este intervalo de tiempo es de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 20 horas, o de aproximadamente 10 - 18 horas, normalmente de aproximadamente 16 horas.
Segun se usa en el presente documento, el termino "etanol absoluto" se refiere a etanol que tiene un 1 % (porcentaje peso/peso) o menos de agua, o un 0,5 % o menos de agua, particularmente, un 0,25 % o menos de agua, mas particularmente, un 0,15 % o menos de agua.
La cantidad de disolvente empleada en un proceso qulmico, por ejemplo, en una reaccion o en una cristalizacion, puede denominarse en el presente documento como el numero de "volumenes" o "vol" o "V". Por ejemplo, puede hacerse referencia a un material como suspendido en 10 volumenes (o en 10 vol o en 10 V) de un disolvente. En este contexto, deberla entenderse que esta expresion significa mililitros de disolvente por gramo del material que se esta suspendiendo, de forma que la suspension de 5 gramos de un material en 10 volumenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se esta suspendiendo, o en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto puede usarse el termino "v/v" para indicar el numero de volumenes de un disolvente que se anaden a una mezcla llquida basada en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, la adicion de MTBE (1,5 v/v) a 100 ml de una mezcla de reaccion indicarla que se anadieron 150 ml de MTBE.
Segun se usa en el presente documento, el termino "diferencia en el desplazamiento qulmico" se refiere a la diferencia en los desplazamientos qulmicos entre una senal de referencia y otra senal en el mismo espectro de RMN. Estas diferencias en el desplazamiento qulmico sirven para proporcionar una medicion analltica adicional para una sustancia, por ejemplo, una sal de nilotinib de la presente invencion, que compensara un fenomeno que puede producirse en la espectroscopla de RMN en el que se observa un desplazamiento en la "huella" de RMN del estado solido. Dicho desplazamiento de los picos de rMn puede producirse, por ejemplo, como resultado de variaciones en la instrumentacion, en la temperatura o en el metodo de calibrado usado en el analisis de RMN. Este desplazamiento en la "huella" de RMN del estado solido, que tiene unas resonancias de desplazamiento qulmico en unas ciertas posiciones, es tal que aunque se hayan movido los desplazamientos qulmicos individuales de las senales, todos los picos del espectro se mueven en la misma cantidad, de forma que la diferencia entre los desplazamientos qulmicos de cada senal y de otras se mantiene, y puede usarse como una caracterizacion fiable del material que se esta analizando.
En la presente solicitud de patente, las diferencias en el desplazamiento qulmico se calcularon mediante la sustraccion del valor del desplazamiento qulmico de la senal que muestra el menor desplazamiento qulmico (senal de referencia) en el espectro de RMN 13C en estado solido en el intervalo de entre 100 y 180 ppm, del valor del desplazamiento qulmico de otra senal (observada) en el mismo espectro de RMN 13C en el intervalo de entre 100 y 180 ppm.
Segun se usa en el presente documento, la Forma A del HCl de Nilotinib se refiere a una forma cristalina segun se describe en el documento WO '870, que esta caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos uno, mas preferiblemente al menos dos, aun mas preferiblemente al menos cuatro, y lo mas preferiblemente todos, los maximos, seleccionados de entre aproximadamente 8,5, 11,0, 11,5, 17,2, 18,8, 19,2, 20,8, 22,1 y 26,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Segun se usa en el presente documento, la Forma T17 del HCl de Nilotinib se refiere a una forma cristalina que esta caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 5,7, 9,8, 15,0, 15,8 y 17,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. La Forma T17 del HCl de Nilotinib puede caracterizarse adicionalmente por
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un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos adicionales a aproximadamente 7,5, 11,4, 18,6,
19.6 y 20,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, o a aproximadamente 7,6, 11,4, 18,7, 19,7 y 20,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Segun se usa en el presente documento, la Forma T18 del HCl de Nilotinib se refiere a una forma cristalina que esta caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 5,5, 7,2, 8,7, 9,6 y 10,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, o un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 5,5, 7,1,8,7,
9.6 y 10,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, la Forma T18 del HCl de Nilotinib puede caracterizarse adicionalmente por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 14,4, 17,0, 19,2, 21,9 y 22,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, o a 14,4, 17,0, 19,2, 21,9 y 22,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Segun se usa en el presente documento, la Forma T19 del HCl de Nilotinib se refiere a una forma cristalina que esta caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 5,5, 7,2, 9,2, 9,6 y 10,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; la Forma T19 del HCl de Nilotinib puede caracterizarse adicionalmente por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 14,1, 14,9, 17,7, 18,5 y 19,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Preferiblemente, las formas de clorhidrato de Nilotinib analizadas en el presente documento (es decir, las Formas T20, T27, T28 y T29) estan sustancialmente exentas de otras formas conocidas del clorhidrato de Nilotinib, particularmente de las Formas A, B, T17, T18 y T19 como se han definido anteriormente, en las que el termino "sustancialmente exentas" es como se ha definido anteriormente.
La presente invencion engloba una forma cristalina del L-tartrato de Nilotinib, denominada forma L. La Forma I del L- tartrato de Nilotinib puede ser caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 9,4, 11,7, 12,7, 18,2 y 19,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 5; y combinaciones de los mismos. La Forma I del L-tartrato de Nilotinib puede ser adicionalmente caracterizada por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 7,6, 16,1, 17,1, 20,1 y 22,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Normalmente, la Forma I del L-tartrato de Nilotinib puede ser la sal de monotartrato de Nilotinib
La presente invencion engloba una forma cristalina del L-tartrato de Nilotinib, denominada forma II. La Forma II del L- tartrato de Nilotinib puede ser caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de
rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,7, 15,7, 17,2, 19,4 y 20,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un
patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 6; y combinaciones de los mismos. La Forma II del L-tartrato de Nilotinib ser adicionalmente caracterizada por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 4,3, 7,7, 13,0, 13,9 y 15,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La presente invencion engloba una forma cristalina del L-tartrato de Nilotinib, denominada forma III. La Forma III del L-tartrato de Nilotinib puede ser caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de
rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,2, 9,1, 12,3, 15,0 y 17,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un
patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 7; y combinaciones de los mismos. La Forma III del L-tartrato de Nilotinib ser adicionalmente caracterizada por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 9,9, 13,5, 18,4, 20,5 y 22,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realizacion, la presente invencion engloba una forma cristalina del L-tartrato de Nilotinib, denominada forma IV. La Forma IV del L-tartrato de Nilotinib puede ser caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 13,6 18,3, 19,5, 21,9 y 24,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la
Figura 8; un espectro de RMN 13C en estado solido que tiene unas senales a 118,7,136,2 y 172,7 ± 0,2 ppm; un
espectro de RMN 13C en estado solido que tiene unas diferencias en los desplazamientos qulmicos entre la senal que muestra el menor desplazamiento qulmico en el intervalo de desplazamientos qulmicos de entre 100 y 180 ppm y otra en el intervalo de desplazamientos qulmicos de entre 100 y 180 ppm de 12,0, 29,5 y 66,0 ± 0,1 ppm; un espectro de RMN 13C en estado solido segun se representa en una cualquiera de las Figuras 71 - 72; y combinaciones de los mismos. Normalmente, la senal que muestra el menor desplazamiento qulmico en el intervalo de desplazamientos qulmicos de entre 100 y 180 ppm esta normalmente a aproximadamente 106,7 ± 1 ppm. La Forma IV del L-tartrato de Nilotinib puede ser adicionalmente caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de entre 10,6, 11,3, 20,8, 22,9 y 25,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Tlpicamente, la Forma IV del L-tartrato de Nilotinib puede ser anhidra.
Tlpicamente, la Forma IV del L-tartrato de Nilotinib puede ser la sal de mono-L-tartrato.
Como se ha analizado anteriormente, la Forma IV del L-tartrato de Nilotinib tiene unas propiedades ventajosas. En particular, la Forma cristalina IV del L-tartrato de Nilotinib de la presente invencion muestra una estabilidad termica polimorfa, lo que significa que no se convierte en otras formas cuando se calienta hasta 200 °C.
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En otra forma de realizacion, la presente invention engloba una forma cristalina del L-tartrato de Nilotinib, denominada forma V. La Forma V del L-tartrato de Nilotinib puede ser caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 3,6, 7,6, 14,1, 17,8 y 19,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 9; y combinaciones de los mismos. La Forma V del L-tartrato de Nilotinib puede ser adicionalmente caracterizada por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 10,5, 11,1, 14,8 y 16,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realizacion mas, la presente invencion engloba una forma cristalina del L-tartrato de Nilotinib, denominada forma VI. La Forma VI del L-tartrato de Nilotinib puede ser caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 4,7, 12,1, 16,3, 21,0 y 24,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 10; y combinaciones de los mismos. La Forma VI del L-tartrato de Nilotinib puede ser adicionalmente caracterizada por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 8,1, 10,5, 13,5, 18,9 y 27,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Las anteriormente descritas formas en estado solido de Nilotinib pueden usarse para la preparation de la base de Nilotinib o del HCl de Nilotinib, preferiblemente de la sal de monoclorhidrato del Nilotinib y de hidratos de las mismas, particularmente el monoclorhidrato del Nilotinib monohidratado, y de formulaciones farmaceuticas de las mismas.
La presente invencion engloba un proceso para la preparacion del HCl de Nilotinib que comprende la preparacion de una cualquiera de las anteriores formas en estado solido del Nilotinib mediante los procesos de la presente invencion, y su conversion en el HCl de Nilotinib, preferiblemente en la sal de monoclorhidrato del Nilotinib, y los hidratos de las mismas, particularmente el monoclorhidrato del Nilotinib monohidratado. La conversion puede llevarse a cabo, por ejemplo, basificando la sal del L-tartrato de Nilotinib para obtener la base del Nilotinib y haciendo reaccionar adicionalmente la base de Nilotinib formada con HCl.
La presente invencion tambien incluye un proceso para la preparacion de la base de Nilotinib que comprende la preparacion de una cualquiera de las anteriores formas en estado solido del Nilotinib mediante los procesos de la presente invencion, y su conversion en la base de Nilotinib. La conversion puede llevarse a cabo, por ejemplo, basificando la sal de del L-tartrato de Nilotinib para obtener la base de Nilotinib.
Tambien, las anteriores formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib pueden usarse en la preparacion de una composition farmaceutica. La presente invencion engloba una composition farmaceutica que comprende una cualquiera de las anteriores formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib de la invencion como se ha descrito anteriormente y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, el L-tartrato de Nilotinib es la forma IV.
La presente invencion proporciona el uso de las anteriores formas en estado solido o de cualquiera de las anteriores composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la leucemia mielogena cronica resistente a farmacos (CML). En otra forma de realizacion, la invencion proporciona las formas en estado solido del L-tartrato de Nilotinib descritas en cualquiera de las anteriores formas de realizacion, para su uso como un medicamento, preferiblemente en el que el medicamento es para el tratamiento de CML.
Metodo de difraccion de rayos X en polvo:
La difraccion de rayos X en polvo de la sal de Nilotinib se llevo a cabo con uno de dos difractrometros de rayos X diferentes. Un instrumento era un difractrometro de rayos X en polvo ARL modelo X'TRA-019, con un detector Peltier. Se uso la radiation Ka1 del cobre (l = 1,5418 A). El soporte de la muestra era un soporte redondo de aluminio de muestras estandar con una placa de cuarzo de fondo casi cero. Los parametros de barrido eran: intervalo: 2 - 40 grados dos theta; modo de barrido: barrido continuo; y velocidad de barrido: 3 grados/minuto. El otro instrumento era un difractrometro de rayos X en polvo Bruker modelo D8 advance equipado con lynxEye. l = 1,5418 A. Los parametros de barrido eran: intervalo: 2 - 40 grados dos theta, tamano de la etapa: 0,05 grados dos theta, tiempo por etapa: 0,5 s.
La Figura 5 se obtuvo a partir de las mediciones llevadas a cabo con el difractrometro de rayos X en polvo ARL modelo X'TRA-019.
Las Figuras 6, 7 y 8 - 10 se obtuvieron a partir de las mediciones llevadas a cabo con el difractrometro de rayos X en polvo Bruker modelo D8 advance.
Las posiciones de los picos de todas las muestras, excepto para la forma T20 del clorhidrato de Nilotinib, se determinaron mediante el uso de polvo de silicio como patron interno en una mezcla con la muestra medida. La position del pico del silicio (111) se corrigio para que fuera de 28,45 grados dos theta. Las posiciones de los picos se corrigieron respectivamente, pero no se realizo ninguna correction en los difractogramas proporcionados en las figuras del presente documento).
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Instrumentation y metodo de la FT-IR:
Espectroscopla de FT-IR: espectrometro Perkin Elmer Spectrum One FT-IR S/N 58001.
Parametros de barrido: se uso el modo Nujol para todas las muestras; los espectros se barrieron entre: 4.000 - 400 cm-1. Todos los espectros se midieron en 16 barridos a una resolution de 4,0 cm-1.
Instrumentation y metodo de la RMN 13C en estado solido:
Los espectros de RMN 13C en estado solido se registraron con una polarization cruzada de amplitud variable, una rotation de angulo magico y un desacoplamiento de proton de alta potencia mediante el uso de un espectrometro BRUKER Advance II+ 500 que opera a 125 MHz y a la temperatura ambiente (aproximadamente a 25 °C - no controlada). Se empleo una sonda mediante el uso de rotores de circonio de 4 mm de d. e. Las condiciones operativas eran: tiempo de contacto de 2 ms; retraso en el reciclado de 5 s; 1.024 barridos, y velocidad de rotation de 11 KHz. Los desplazamientos qulmicos se referenciaron a traves de una muestra de sustitucion de glicina (al desplazamiento qulmico del carbono del carboxilo se le asignaron 176,03 ppm con respecto a la senal del tetrametilsilano). La homogeneidad del campo magnetico se comprobo mediante el uso de adamantina. El angulo magico se establecio mediante el uso de KBr.
Ejemplos de referencia
La forma A del HCl de Nilotinib usada en cualquiera de los procesos descritos en la presente solicitud puede prepararse de acuerdo con el documento WO '870 (por ejemplo, en los ejemplos 2 y 4).
La forma T18 del HCl de Nilotinib usada en cualquiera de los procesos descritos en la presente solicitud puede prepararse de acuerdo con el documento WO 2010/054056, en los ejemplos 33 - 38. Por ejemplo: a un reactor de 1 litro se anadio la forma A de la base de Nilotinib (20 g, 0,04 mol), etanol absoluto (188 ml) y una solution de HCl al 13,77 % en etanol absoluto (10 g, 0,04 mol). La suspension as! formada se calento a reflujo, y la disolucion se produjo durante la agitacion. La solucion se filtro despues a presion reducida. El filtrado se introdujo de nuevo en el reactor y se calento de nuevo a reflujo. A 76,6 °C la solution se sembro con 0,2 g del material seco obtenido mediante el proceso del ejemplo 23. Se observo una precipitation. Despues la solution se mantuvo a reflujo durante 1 h, seguido de un enfriamiento durante 2 h a 6 °C. A 6 °C se anadio etanol absoluto (300 ml) y la suspension se agito a 5 °C durante 30 minutos, se filtro, se lavo con etanol absoluto para producir el HCl de Nilotinib, la forma T18.
La forma A de la base de Nilotinib usada en cualquiera de los procesos descritos en la presente solicitud puede prepararse de acuerdo con el documento US 7.169.791, en el Ejemplo 92.
Los cristales de siembra de la forma T17 del HCl de Nilotinib pueden elaborarse mediante un proceso segun se divulga en el documento WO 2010/054056, tal como mediante los ejemplos 23 - 28 o los Ejemplos 31 - 33, y preferiblemente el Ejemplo 25:
A un reactor de 1 litro se anadio la forma A de la base de Nilotinib (20 g, 0,04 mol), etanol absoluto (200 ml) y una solution de HCl al 32 % en agua (6,45 g, 0,04 mol). Se formo una suspension. La suspension se calento a reflujo, la disolucion se produjo durante la agitation, y la solution se filtro despues a presion reducida. El filtrado se introdujo en un segundo reactor y se calento de nuevo a reflujo. A 76,0 °C la solution se sembro con 0,2 g de un material seco obtenido mediante el proceso del ejemplo 23. Se observo una precipitation. Despues la mezcla se mantuvo a reflujo durante 0,5 h, seguido de un enfriamiento durante 2 h a 5 °C. Durante el enfriamiento a 20 °C se anadio etanol absoluto (100 ml) y la suspension se agito hasta que se enfrio a 5 °C. La suspension enfriada se filtro despues y el solido recogido se lavo con etanol absoluto y se seco durante una noche a 70 °C en un horno de vaclo para producir la forma T17 del HCl de Nilotinib (16,3 g, 73 % de rendimiento).
El material de partida de la base de Nilotinib puede prepararse mediante el siguiente procedimiento:
Preparation de la base de Nilotinib
En un reactor de 1 litro se introdujeron 40 g de acido 4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino) benzoico (0,13 mol), 200 ml de N-metil pirrolidona (NMP) (5 V) y 13 ml de cloruro de tionilo (0,18 mol). El reactor se calento a 60 °C y se mantuvo a 60 °C durante 1,5 h. Despues de 1,5 h de calentamiento, se introdujeron en el reactor 31,5 g de 3- (trifluorometil)-5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il) bencenamina (0,13 mol). Despues el reactor se calento a 90 °C y se mantuvo durante 30 minutos a esta temperatura. Despues se anadieron 200 ml (5 V) de agua. La mezcla resultante se mantuvo durante 2 horas a 90 °C. Despues se anadieron 240 ml adicionales (6 V) de N-metil pirrolidona, seguido de 26,5 ml de hidroxido de sodio (acuoso al 47 %) para elevar el pH hasta 6,5 - 7. Despues el reactor se enfrio hasta 40 °C y se mantuvo durante 3 horas. Despues la mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con etanol y agua. El material lavado se seco despues en un horno de bandejas a vaclo durante una noche para proporcionar la base de Nilotinib seca (62,1 g, rendimiento del 90 %)
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A un reactor de 2 litros se anadio la forma T18 + A del HCl de Nilotinib (20 g, 0,03 mol) y etanol absoluto (400 ml). La suspension resultante se agito a 20 - 25 °C durante 15 min. No se produjo disolucion durante la agitacion. La suspension se muestreo entonces en una atmosfera de nitrogeno y se filtro, y el solido recogido se seco a 45 °C para producir la forma T20 del HCl de Nilotinib.
Ejemplo de referencia 2: preparacion de la forma cristalina T20 del HCl de Nilotinib
A un reactor de 2 litros se anadio la forma T18 + A del HCl de Nilotinib (20 g, 0,03 mol) y etanol absoluto (400 ml). La suspension resultante se agito y se calento a reflujo. No se produjo disolucion durante la agitacion / el calentamiento. La suspension calentada se mantuvo a reflujo durante 21 h. Se obtuvo una muestra del borde del reactor para producir la forma T20 del HCl de Nilotinib.
Ejemplo de referencia 3: preparacion de la forma cristalina T20 del HCl de Nilotinib
A un reactor de 2 litros se anadio la forma T18 + la forma A del HCl de Nilotinib (20 g, 0,03 mol) y etanol absoluto (400 ml). La suspension resultante se agito a 20 - 25 °C durante 15 min. No se produjo disolucion durante la agitacion. La mezcla se muestreo entonces en una atmosfera de nitrogeno y se filtro para producir la forma T20 del HCl de Nilotinib.
Ejemplo de referencia 4: preparacion de la forma T19 del HCl de Nilotinib
A un reactor de 2 litros se anadio la forma A del HCl de Nilotinib (20 g, 0,03 mol) y etanol absoluto (400 ml). La suspension resultante se agito y se calento a reflujo. No se produjo disolucion durante la agitacion / el calentamiento. La suspension calentada se mantuvo despues a reflujo durante 1 h, y se muestreo en una atmosfera de nitrogeno y se filtro para producir la forma T19 del HCl de Nilotinib.
Ejemplo 13: preparacion de la forma I del L-tartrato de Nilotinib
Se disolvio la base de Nilotinib (0,300 g, 0,57 mmol) en TFE (2 ml) a 40 °C. La mezcla agitada se anadio a una solucion de acido L-tartarico (0,043 g, 0,28 mmol) en TFE (1 ml) a 40 °C. La solucion transparente resultante se agito durante aproximadamente 4 h a 40 °C y la solucion se enfrio posteriormente hasta 5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante una noche para obtener un precipitado. El precipitado se filtro y la torta de filtro se seco a 40 °C en un horno de vaclo durante una noche para dar un solido de color blanco de la forma I del L-tartrato de Nilotinib.
Ejemplo 14: preparacion de la forma II del L-tartrato de Nilotinib
Se disolvio la base de Nilotinib (0,300 g, 0,57 mmol) en TFE (2 ml) a 40 °C. La mezcla agitada se anadio a una solucion de acido L-tartarico (0,083 g, 0,57 mmol) en TFE (1 ml) a 40 °C. La solucion transparente resultante se agito durante aproximadamente 4 h a 40 °C y posteriormente se enfrio hasta 5 °C y se mantuvo a esta temperatura durante una noche produciendo una precipitacion. El precipitado se filtro y la torta de filtro se seco a 40 °C en un horno de vaclo durante una noche para dar para dar la forma II del L- tartrato de Nilotinib.
Ejemplo 15: preparacion de la forma III del L-tartrato de Nilotinib
Se calentaron aproximadamente 10 mg de la Forma II del L-tartrato de Nilotinib mediante un instrumento de TGA a 90 °C (velocidad de calentamiento de 10 grados/min, 40 ml/min en N2). La temperatura se mantuvo a 90 °C durante 10 min, y despues la muestra se analizo mediante una XRD.
Ejemplo 62: preparacion de la forma IV del L-tartrato de Nilotinib
Se mezclo la forma A de la base de Nilotinib (4,00 g, 7,55 mmol) con etanol absoluto (40 ml, 10 V) en un reactor de 250 ml equipado con un agitador mecanico y un condensador de reflujo para obtener una suspension. La suspension se calento a 80 °C y se agito a la misma temperatura durante 30 min. A la suspension se anadio una solucion de acido L-tartarico (1,25 g, 8,31 mmol, 1,1 eq mol) en etanol absoluto (10 ml, 2,5 V) en una porcion. La mezcla resultante se agito a 80 °C durante 1 hora. Despues se retiro la fuente de calor y la mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. La agitacion se continuo a la temperatura ambiente durante un periodo de 6 h, tiempo durante el cual la mezcla se hizo viscosa. A la mezcla viscosa se anadieron otros 80 ml de etanol. La mezcla se transfirio entonces a una nevera y se mantuvo a aproximadamente 5 °C durante 5 dlas (en un recipiente cerrado). Se formo un precipitado de color amarillo y se aislo mediante una filtracion a vaclo para dar la forma IV del L- tartrato de Nilotinib segun se indico mediante una XRD (muestra humeda). La forma IV del L-tartrato de Nilotinib obtenida se seco en un horno de vaclo (a 35 mm de Hg) a 60 °C durante 16 h. Despues la muestra se analizo mediante una PXRD mediante el uso de un difractrometro de rayos X en polvo Bruker modelo D8 y se encontro que era la forma IV del L-tartrato de Nilotinib (4,7 g).
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Se mezclo la Forma A de la base de Nilotinib (4,00 g, 7,55 mmol) con dimetilformamida ("DMF") (40 ml, 10 V) para obtener una suspension. La suspension se calento a 80 °C y se agito a la misma temperatura durante 30 min para producir una solucion transparente de color amarillo. A la solucion se anadio una solucion de acido L-tartarico (1,25
g, 8,31 mmol, 1,1 eq mol) en DMF (4 ml, 1 V) en una porcion. La solucion se agito a 80 °C durante 1 hora. Despues se retiro la fuente de calor y la mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. La agitacion continuo a la temperatura ambiente durante un periodo de 6 h, tiempo tras el cual la mezcla se transfirio a una nevera durante 16
h. Se anadio MTBE en porciones (400 ml) a la mezcla a la temperatura ambiente hasta que se formo un precipitado de color amarillo claro. La suspension resultante se agito a la temperatura ambiente durante 6 h y despues se filtro para dar la forma V del L-tartrato de Nilotinib en forma de un solido de color amarillo claro.
Ejemplo 64: preparacion de la forma VI del L-tartrato de Nilotinib
La forma V del L-tartrato de Nilotinib se seco en un horno de vaclo (35 mm de Hg, a 60°) durante 36 h. La muestra se analizo mediante una PXRD y se averiguo que era la forma VI del L-tartrato de Nilotinib (4,22 g).
Ejemplo de referencia 70: preparacion de la forma T17 del clorhidrato de Nilotinib
A un reactor de 1 litro se anadio la base de Nilotinib (20 g, 0,04 mol), etanol absoluto (9,4 vol) y una solucion de HCl (al 13,77 % en etanol absoluto, 10 g, 0,04 mol). La suspension resultante se calento a reflujo y se produjo la disolucion durante la agitacion. La solucion se filtro a presion reducida. El filtrado se introdujo de nuevo en el reactor y se calento de nuevo hasta la temperatura de reflujo. A 76,6 °C la solucion se sembro con 0,2 g de la forma T17 del HCl de Nilotinib. Se formo un precipitado solido y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrio despues durante 2 h a 6 °C. A 6 °C se anadio etanol absoluto (15 vol) y la suspension resultante se agito a 5 °C durante 30 minutos. La suspension se filtro despues, y el solido separado se lavo con etanol absoluto, y se seco durante una noche a 70 °C en un horno de vaclo para producir la forma T17 del HCl de Nilotinib (18,4 g, 83 % de rendimiento)
Ejemplo de referencia 71: preparacion de la forma T27 del clorhidrato de Nilotinib
Las aguas madres (2 kg) de la preparacion de la forma T17 del HCl de Nilotinib del ejemplo 70 (una solucion de color amarillo ligeramente turbia) se concentraron a sequedad en un reactor de 1 litro mediante la aplicacion de vaclo (50 mm de Hg) y calentando la camisa del reactor (a 50 - 60 °C). El residuo resultante se mantuvo en una atmosfera de nitrogeno a la temperatura ambiente durante una noche. Despues se anadio etanol absoluto (896 ml) al reactor y la mezcla resultante se calento a reflujo (a 76 - 79 °C). El pH medido fue de 1,33. La suspension se filtro a vaclo y se seco durante una noche en un horno de vaclo a 90 °C para producir la forma T27. El producto se analizo con un difractrometro de rayos X en polvo ARL modelo X'TRA-019).
Ejemplo de referencia 72: preparacion de la forma T28 del clorhidrato de Nilotinib
Se anadio la forma T17 del HCl de Nilotinib (0,2 g, 0,35 mmol) a un vial de 25 ml y el vial abierto se puso en un
matraz precintado con plastico que contenla 10 ml de HCl (acuoso al 32 %) y este conjunto se mantuvo a la
temperatura ambiente durante 120 horas. Se formo un solido y se separo y se seco en un horno de vaclo a 90 °C durante una noche para producir la forma T28.
Ejemplo de referencia 73: preparacion de la forma T29 del clorhidrato de Nilotinib
Se anadio la forma T17 del clorhidrato de Nilotinib (0,2 g, 0,35 mmol) a un vial de 25 ml y el vial abierto se puso en un matraz precintado con plastico que contenla 10 ml de HCl (solucion al 12,04 % en etanol absoluto) y este conjunto se mantuvo a la temperatura ambiente durante 120 horas. El solido resultante se seco en un horno de vaclo a 90 °C durante una noche para producir la forma T29.
Ejemplo de referencia 74: preparacion de la forma T29 del clorhidrato de Nilotinib
Se anadio la forma A de la base de Nilotinib (0,2 g, 0,38 mmol) a un vial de 25 ml y el vial abierto se puso en un
matraz precintado con plastico que contenla 10 ml de HCl (al 12,04 % etanol en absoluto) y este conjunto se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 120 horas. El solido resultante se seco en un horno de vaclo a 90 °C durante una noche para producir la forma T29.
Ejemplo 77: preparacion de la forma IV del L-tartrato de Nilotinib
Se suspendio la forma A de la base de Nilotinib (8,00 g, 15,11 mmol) en EtOH absoluto (80 ml, 10 V). La suspension se calento a 80 °C y se agito durante 0,5 h. A la mezcla resultante se anadio despues una solucion de acido L- tartarico (2,49 g, 16,7 mmol, 1,1 eq) en EtOH absoluto (20 ml) en una porcion, seguido de 120 ml adicionales de EtOH absoluto. La mezcla resultante se agito a 80 °C durante 1 h y despues se dejo enfriar hasta la temperatura
ambiente retirando la fuente de calor durante 1 h con agitacion continua a la temperatura ambiente durante otras 6 h. La mezcla se transfirio despues a una nevera a 5 °C y se mantuvo all! durante 16 h (en un recipiente cerrado). El solido se aislo mediante una filtracion a vaclo y se seco en un horno de vaclo a 70 °C durante 24 h para dar la forma IV del Nilotinib. La RMN 13C se muestra en las Figuras 14 - 15. Se obtuvo la sal de mono L-tartrato de acuerdo con la 5 determinacion del ensayo.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina del L-tartrato de nilotinib seleccionada de entre:
    a) la Forma Cristalina I del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 9,4, 11,7, 12,7, 18,2 y 19,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura
    5;
    b) la Forma Cristalina II del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,7, 15,7, 17,2, 19,4 y 20,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura
    6;
    c) la Forma Cristalina III del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 8,2, 9,1, 12,3, 15,0 y 17,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura
    7;
    d) la Forma Cristalina IV del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 13,6, 18,3, 19,5, 21,9 y 24,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 8;
    e) la Forma Cristalina V del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 3,6, 7,6, 14,1, 17,8 y 19,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 9 y
    f) la Forma Cristalina VI del L-tartrato de nilotinib, caracterizada por unos datos seleccionados de entre: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene unos picos a 4,7, 12,1, 16,3, 21,0 y 24,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente segun se representa en la Figura 10.
  2. 2. Forma Cristalina IV del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada adicionalmente por
    13 1
    unos datos seleccionados de entre: un espectro de RMN C en estado solido que tiene unas senales a 118,7, 136,2 y 172,7 ± 0,2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado solido que tiene unas diferencias en los desplazamientos qulmicos entre la senal que muestra el menor desplazamiento qulmico en el intervalo de desplazamientos qulmicos de entre 100 y 180 ppm y otra en el intervalo de desplazamientos qulmicos de entre 100 y 180 ppm de 12,0, 29,5 y 66,0 ± 0,1 ppm o, un espectro de RMN 13C en estado solido segun se representa en una cualquiera de las Figuras 14 - 15.
  3. 3. Forma Cristalina IV del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, adicionalmente caracterizada por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos cualesquiera seleccionados de entre los picos a 10,6, 11,3, 20,8, 22,9 y 25,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
  4. 4. Forma Cristalina IV del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la forma cristalina es anhidra.
  5. 5. Forma Cristalina IV del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta la reivindicacion 4, en la que la forma cristalina es una sal de mono L-tartrato de nilotinib
  6. 6. Forma Cristalina VI del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada adicionalmente por unos picos adicionales de difraccion de rayos X en polvo a 8,1, 10,5, 13,5, 18,9 y 27,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
  7. 7. Una forma cristalina del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un medicamento.
  8. 8. Una forma cristalina del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de la leucemia mielogena cronica resistente a farmacos (CML).
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende L-tartrato de nilotinib cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 9 para su uso en el tratamiento de la leucemia mielogena cronica resistente a farmacos (CML).
  11. 11. Un proceso para la preparacion del HCl de Nilotinib que comprende la preparacion del L-tartrato de nilotinib cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y su conversion en HCl de Nilotinib.
    10
  12. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la etapa de conversion comprende:
    a. hacer reaccionar el L-tartrato de nilotinib cristalino con HCl; o
    b. hacer reaccionar el L-tartrato de nilotinib cristalino con una base para obtener una base de nilotinib; y hacer reaccionar la base de nilotinib con HCl.
  13. 13. Un proceso para la preparacion de la base de nilotinib que comprende la preparacion de L-tartrato de nilotinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y su conversion en la base de nilotinib.
  14. 14. El uso de una forma cristalina del L-tartrato de nilotinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparacion de HCl de Nilotinib o de la base de nilotinib.
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