ES2564969T3 - Proceso para la preparación de clorhidrato de nilotinib - Google Patents

Proceso para la preparación de clorhidrato de nilotinib Download PDF

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ES2564969T3
ES2564969T3 ES12275010.2T ES12275010T ES2564969T3 ES 2564969 T3 ES2564969 T3 ES 2564969T3 ES 12275010 T ES12275010 T ES 12275010T ES 2564969 T3 ES2564969 T3 ES 2564969T3
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Amala Kompella
Adibhatla Kali Satya Bhujanga Rao
Sreenivas Rachakonda
Venugopala Krishna Gampa
Venkaiah Chowdary Nannapaneni
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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Abstract

Un proceso para la preparación de una sal clorhidrato dihidrato de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** proceso que comprende convertir un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la sal clorhidrato dihidrato del compuesto de fórmula (I), en la que se usa ácido clorhídrico en un medio de metanol y agua para formar la sal clorhidrato dihidrato.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de clorhidrato de nilotinib Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de clorhidrato de nilotinib dihidrato.
Antecedentes de la invencion
El nilotinib es el compuesto 4-metil-N[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-3-{{4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida y es de Formula (I):
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La preparacion del nilotinib y el uso del mismo, especialmente en forma de un agente antitumoral, se describe en el documento WO 2004/005281 (Novartis Pharma) que fue publicado el 15 de enero de 2004.
El documento WO 2010/060074 describe la preparacion de nilotinib e intermedios del mismo. La solicitud de Patente India N.° 768/CHE/2010 describe la smtesis de la base libre de nilotinib.
Sumario de la invencion
Los presentes inventores han ideado un nuevo proceso para la preparacion de clorhidrato de nilotinib. El clorhidrato de nilotinib preparado a traves del proceso de la invencion existe en una forma cristalina estable. Esta forma se mantiene, incluso en condiciones de estres acelerado (por ejemplo una temperatura elevada de 40 °C combinada con una humedad relativa del 75 %). Es particularmente sorprendente que el presente proceso permite la preparacion de una forma estable de clorhidrato de nilotinib dihidrato, que previamente se crefa inestable.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una sal clorhidrato dihidrato de un compuesto de formula (I):
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proceso que comprende convertir un compuesto de formula (IV):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la sal clorhidrato dihidrato del compuesto de formula (I), en la que se usa acido clorhndrico en un medio de metanol y agua para formar la sal clorhidrato dihidrato.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X para el clorhidrato de Nilotinib preparado en el Ejemplo 1(e).
La Figura 2 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X para la formulacion del clorhidrato de Nilotinib preparado en el Ejemplo 3.
Descripcion detallada de la invencion
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" normalmente se refiere a una sal preparada a partir de un acido que es aceptable para la administracion a un paciente, tal como un mairnfero. Tales sales pueden obtenerse a partir de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables.
Las sales obtenidas a partir de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen acetico, bencenosulfonico, benzoico, alcanforsulfonico, cftrico, etanosulfonico, formico, fumarico, gluconico, glutamico, bromtndrico, clorhndrico, fluorhndrico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, trifluoroacetico, mucico, mtrico, pantotenico, fosforico, succmico, sulfurico, tartarico, p-toluenosulfonico, xinafoico (acido 1-hidroxi-2-naftoico), napadis^lico (acido 1,5-naftalenodisulfonico), trifenil acetico y similares. Particularmente preferidas son las sales obtenidas a partir del acido formico, fumarico, bromhidrico, clortndrico, fluortndrico, acetico, sulfurico, metanosulfonico, trifluoroacetico, xinafoico, tartarico, maleico, succmico y napadisflico. Una sal farmaceuticamente aceptable particularmente preferida es clorhidrato.
Un ejemplo ilustrativo de un proceso global de la presente invencion se representa en el Esquema 2 a continuacion. Como apreciara una persona experta en la materia, cada uno de los compuestos intermedios (II), (IIA), (XI), (III), (IV), (V) y (VI) pueden usarse en forma de base libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Generalmente se prefiere la forma de base libre. Sin embargo, como se representa en el proceso ilustrativo a continuacion, puede ser preferible, por ejemplo, usar el compuesto intermedio de formula (III) en forma de sal, tal como la sal clorhidrato.
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Cada etapa del proceso de la presente invencion se discute mas detalladamente a continuacion.
El compuesto de formula (II) es acido 4-metil-3-nitro benzoico. Preferentemente, el compuesto de formula (II) se clora, para dar el compuesto de formula (IIA), que es cloruro de 4-metil-3-nitro benzoflo:
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La cloracion puede lograrse por metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Preferentemente, la cloracion se realiza usando SOCl2 como agente de cloracion.
Despues, el compuesto de formula (IIA) se hace reaccionar preferentemente con un compuesto de formula (XI), para proporcionar el compuesto de formula (III), que es 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil) fenil]-3-nitro-benzamida:
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El compuesto de formula (XI) es 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenoamina y puede obtenerse por metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
La reaccion del compuesto de formula (IIA) con el compuesto de formula (XI) se realiza normalmente en la presencia de un alcali, seleccionado preferentemente a partir de hidroxido sodico o hidroxido potasico, mas preferentemente hidroxido potasico. La reaccion del compuesto de formula (IIA) con el compuesto de formula (XI) se realiza normalmente en un disolvente hidrocarburo clorado, preferentemente cloruro de metileno o cloroformo, mas preferentemente cloroformo. La reaccion del compuesto de formula (IIA) con el compuesto de formula (XI) se realiza normalmente a una temperatura de 20-50 °C, preferentemente 30-40 °C.
El compuesto de formula (III) puede obtenerse, y despues procesarse en las etapas posteriores del proceso, en forma de base libre o en forma de sal. tal como en la forma de sal clorhidrato.
Despues, el compuesto de formula (III) se reduce, para dar un compuesto de formula (IV), que es 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-3-aminobenzamida.
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La reduccion del compuesto de formula (III) puede llevarse a cabo usando condiciones de reduccion y reactivos convencionales, que seran conocidos para un experto en la materia.
Por ejemplo, la reduccion del compuesto de formula (III) puede lograrse usando cloruro de estano (SnCh). Normalmente, se usa cloruro de estano en un disolvente de metanol. Un tiempo de reaccion es de 2 a 3 horas.
Como alternativa, la reduccion del compuesto de formula (III) puede lograrse mediante hidrogenacion catalftica, usando normalmente mquel Raney, preferentemente en un medio de metanol.
Despues, el compuesto de formula (IV) se convierte en un compuesto de formula (I).
Normalmente esta conversion se logra mediante una transformacion en dos etapas. Primeramente, el compuesto de formula (IV) se hace reaccionar con cianamida para obtener un compuesto de formula (V), que es 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-3-guanidin-benzamida.
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Normalmente, la cianamida se disuelve en un alcohol C1-C6, preferentemente n-butanol. Normalmente, la temperatura de reaccion es 90-95 °C, particularmente cuando el disolvente es n-butanol.
Despues, se hace reaccionar normalmente el compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VI), para proporcionar el compuesto de formula (I).
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El compuesto de formula (VI) es 3-dimetilamino-1-(3-piridil)-2-propen-1-ona. Normalmente, esta reaccion sucede en presencia de una base. Se usan preferentemente condiciones y temperatura de reflujo.
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Despues, el compuesto de formula (I) se convierte en una forma de sal clorhidrato de formula (I*):
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El compuesto de formula (I) se convierte en la sal clorhidrato por reaccion con acido clortndrico. Se usa acido clortndrico, normalmente acido clortndrico concentrado, en un medio de metanol y agua para formar la sal clorhidrato.
La sal clorhidrato del compuesto de formula (I) esta en la forma del dihidrato.
El contenido de humedad del compuesto obtenible por el proceso de la invencion es normalmente menos del 10 % en peso, preferentemente menos del 7 % en peso, mas preferentemente menos del 6 % en peso, por ejemplo alrededor 5 % en peso.
La sal clorhidrato del compuesto de formula (I) preparada por el proceso de la presente invencion existe en una forma cristalina estable. La forma cristalina de la sal clorhidrato del compuesto de formula (I) obtenible por el proceso de la invencion tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con uno o mas picos a 4,3, 8,7, 9,5, 11,3, 13,2, 14,4, 17,3, 18,6, 19,3, 20,8, 22,2 y 25,3 grados 20 (± 0,1 grados 20 ). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas, mas preferentemente cuatro o mas, mas preferentemente cinco o mas. Mas preferentemente se observan todos de tales picos.
Se prefiere particularmente que la forma cristalina tenga un patron de difraccion de polvo de rayos X con uno o mas picos a 8,7, 17,3, 19,3, 22,2 y 25,3 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas, mas preferentemente cuatro o mas. Mas preferentemente se observan todos los tales picos.
Normalmente, el pico a 8,7 grados 20 (± 0,1 grados 20) es mas intenso. Preferentemente, el pico a 8,7 grados 20 (± 0,1 grados 20) es al menos dos veces tan intenso como el siguiente pico mas intenso.
Preferentemente la forma cristalina esta en forma del dihidrato.
La forma cristalina es termicamente estable.
Normalmente, el patron de difraccion de polvo de rayos X de una muestra de la forma cristalina que ha sido almacenada a 70 °C durante 40 horas es identico o sustancialmente identico a la de la forma cristalina de la invencion descrita anteriormente. Preferentemente, al menos el 90 % en peso, mas preferentemente el 95 %, mas preferentemente el 98 %, de una muestra de la forma cristalina de la invencion que ha sido almacenada a 70 °C durante 40 horas retiene la forma cristalina de la invencion descrita anteriormente.
Normalmente, el patron de difraccion de polvo de rayos X de una muestra de la forma cristalina que ha sido almacenada a 40 °C y a una humedad relativa del 75 % durante 3 meses es identico o sustancialmente identico al de la forma cristalina de la invencion descrita anteriormente. Preferentemente, al menos el 90 % en peso, mas preferentemente el 95 %, mas preferentemente el 98 % de una muestra de la cristalina de la invencion que ha sido almacenada a 40 °C y una humeda relativa del 75 % durante 3 meses retiene la forma cristalina de la invencion descrita anteriormente.
Normalmente, la forma cristalina es no higroscopica. Normalmente, el contenido de humedad de la forma cristalina despues del almacenaje durante 60 dfas a 40 °C y una humedad relativa del 75 % es menos del 10 % en peso, mas preferentemente menos del 7 % en peso y mas preferentemente menos del 6,5 % en peso.
La composicion farmaceutica comprende un compuesto de la invencion en asociacion con un diluyente o vetnculo
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farmaceuticamente aceptable. El proposito de una composicion farmaceutica es facilitar la administracion de un compuesto a un organismo. Como se usa en el presente documento, un diluyente o velmculo fisiologicamente/farmaceuticamente aceptable se refiere a un diluyente o vehnculo que no causa irritacion significativa y no anula la actividad biologica ni propiedades del compuesto administrado. Los vehnculos y diluyentes farmaceuticamente aceptables adecuados son bien conocidos para los expertos en la materia.
Los detalles de la invencion se proporcionan en los Ejemplos dados a continuacion que se proporcionan unicamente para ilustrar la invencion y por lo tanto no debe interpretarse que limitan el alcance de la invencion.
Ejemplo 1
(a) Preparacion de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil1-3-nitro-benzamida de la formula (III)
A una suspension de 100 g (0,55 mol) de acido 3-amino-4-metilbenzoico de la formula (II) en cloroformo (1 l) se le anadieron 131,5 g de cloruro de tionilo (1,10 mol) y dimetil formamida (1 ml). La masa de reaccion se calento a la temperatura de reflujo y se mantuvo a la misma temperatura durante 3 horas. El disolvente de cloroformo se retiro por completo por destilacion al vado y se cargaron de nuevo 500 ml de cloroformo y se destilo al vado para retirar trazas de cloruro de tionilo. El cloruro de 3-amino-4-metilbenzono residual de la formula (IIA) se llevo a la siguiente etapa de condensacion.
Se disolvieron 110 g de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenoamina (0,45 mol) de formula (XI) en 1 l de cloroformo. Se anadio lentamente cloruro 4-metil-3-nitrobenzono de la formula (IIA) preparado anteriormente a la masa de reaccion a 10-15 °C durante 60 minutos. La masa de reaccion se elevo a temperatura ambiente y se mantuvo durante 4 horas. La masa de reaccion se filtro, se lavo con cloroformo y se seco.
Rendimiento: 161 g (87 %)
Pureza: 99 % (por HPLC)
IR y RMN fueron consistentes con la estructura propuesta.
(b) Preparacion de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil1-3-amino-benzamida de la formula (IV)
A una solucion enfriada (10-15 °C) de 265,6 g de cloruro de estano (1,18 mol) en 400 ml de metanol se le anadieron 130 g de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-3-nitro-benzamida (0,29 mol) de la formula (III) obtenida a partir de la etapa (a) durante 30 minutos. La masa de reaccion se mantuvo a 10-15 °C durante una hora y se calento a temperatura de reflujo. La masa de reaccion se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 90 minutos y se llevo a temperatura ambiente. Se cargo agua purificada (600 ml) a la masa de reaccion a temperatura ambiente y se mantuvo en agitacion durante 6-8 horas. La masa de reaccion se filtro, se lavo con HCl 1 N y se seco por succion durante 2 horas. El solido humedo se cargo en 2 l de agua purificada, se enfrio a 10-15 °C y se basifico con una solucion acuosa al 4 % de hidroxido sodico. La masa de reaccion se llevo a temperatura ambiente y se mantuvo a la misma temperatura durante 2 horas, se filtro y se seco a 50-60 °C para producir el compuesto de formula (IV). Rendimiento: 104 g (80 %)
Pureza: 99,4 % (por HPLC)
Como alternativa, el compuesto de formula (IV) puede prepararse mediante la hidrogenacion catalttica del compuesto de formula (III) con mquel Raney en un medio de metanol como sigue a continuacion:
En una caldera de hidrogenacion se cargaron 50 g (0,123 mol) de clorhidrato de
4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-3-nitro-benzamida de la formula (III) obtenido a partir de la etapa (a) en 250 ml de metanol. Se cargo mquel Raney (20 g) en una caldera de reactor a presion y se hidrogeno a una presion de gas hidrogeno de 0,41 MPa (60 psi) durante 22 horas. Despues de finalizar la reaccion, la masa de reaccion se filtro y se lavo con metanol. Al filtrado se le cargo una solucion acuosa de amoniaco (45 ml) y se agito durante 30 minutos. La masa de reaccion se filtro, se lavo vigorosamente con agua purificada y se seco a 50-60 °C para producir el compuesto de formula (IV)
Rendimiento: 35 g (70 %)
Pureza: 99,0 %(por HPLC)
IR: 210-212 °C
IR y RMN fueron consistentes con la estructura propuesta.
(c) Preparacion de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil1-3-guanidin-benzamida de la formula (V)
A una suspension de 80 g (0,213 mol) de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-
3-amino-benzamida de la formula (IV) obtenida a partir de la etapa (b) en 480 ml de n-butanol se le anadieron 20,2 ml
de acido clorlmdrico concentrado. Se anadio una solucion de 18 g (0,427 mol) de cianamida en 18 ml de agua y la masa de reaccion se calento a 90-95 °C durante 20 horas mientras se mantema el pH a 2-3 con HCl conc. (22 ml). La masa de reaccion se enfrio a 10-15 °C, se filtro y se lavo con n-butanol enfriado. El solido humedo se cargo en 1,5 l de agua purificada y se basifico con una solucion acuosa al 40 % de hidroxido sodico. La masa de reaccion se mantuvo a
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temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua y se seco a 60-65 °C para producir compuesto de formula (IV).
Rendimiento: 86,3 g (97 %)
IR y RMN fueron consistentes con la estructura propuesta.
(d) Preparacion de nilotinib de la formula (I)
Una mezcla de 65 g (0,156 mol) de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il-5-(trifluorometil)fenil]-3-guanidin-benzamida de la etapa (c), 30,0 g (0,171 mol) de 3-dimetilamino-1-(3-piridil)-2-propen-1-ona de la formula (VIII) en 650 ml n-butanol se calento a 110-115 °C durante 9 horas. La masa de reaccion se llevo a temperatura ambiente y el solido separado (70 g) se retiro por filtracion. El solido humedo se lixivio con agua caliente (700 ml) y metanol caliente (700 ml) sucesivamente. El producto humedo se seco a 60-65 °C al vado para producir el compuesto de formula (I). Rendimiento: 52,1 g (63 %).
MR: 235-236 °C Pureza: 99,0 % (por HPLC)
IR y RMN fueron consistentes con la estructura propuesta.
(e) Preparacion de clorhidrato de nilotinib
En un matraz de cuatro bocas de 1 l se cargo una mezcla de metanol (500 ml) y agua purificada (52,5 ml). Se cargo el nilotinib (30 g) obtenido de la etapa (d) en el matraz. Se disolvio acido clorhfdrico concentrado (5,51 g) en metanol (30 ml) y se anadio a la masa de reaccion durante 15 minutos. La masa de reaccion se calento a temperatura de reflujo y se mantuvo a la misma temperatura durante 15 minutos. La masa de reaccion se llevo a 55-60 °C y se clarifico con carbono activado, usando una mezcla de metanol (30 ml) y agua purificada (3,25 ml) para el lavado. La solucion transparente se enfrio a 0-5 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 3-4 horas. El clorhidrato de nilotinib formado de esa manera se filtro, se lavo con isopropanol enfriado (30 ml) y se seco en secador de bandeja al vado a 40-45 °C.
Este compuesto exhibe un patron XRD como se representa mediante la Figura 1. Estos datos se muestran a continuacion en la Tabla 1:
Rendimiento: 26,3 g Contenido de clorhidrato: 6,26 %
Contenido de humedad segun Karl-Fischer: 5,29 %p/p
Tabla 1
Posicion pico (grados 26)
D-separacion (A) Intensidad relativa (%)
8,6623
10,19987 100,00
9,5295
9,27347 2,82
11,3055
7,82037 7,67
13,1808
6,71163 1,59
14,3680
6,15963 1,99
17,3149
5,11735 15,92
18,6166
4,76364 6,40
19,2714
4,60201 13,61
20,8462
4,25779 1,41
22,1922
4,00248 3,30
25,2469
3,52471 22,25
Ejemplo 2
El clorhidrato de nilotinib puro (1 g) preparado por el proceso descrito en el Ejemplo 1(e) se recogio en un tubo de ensayo en ebullicion y se calento gradualmente en un bano de aceite mantenido a 60-70 °C. La sustancia se examino mediante XRPD. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Contenido polimorfo antes del calentamiento
Tiempo de calentamiento (horas) Forma polimorfa detectada despues del calentamiento
Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1.
10 Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1. Patron XRD sin cambios
Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1.
20 Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1. Patron XRD sin cambios
Contenido polimorfo antes del calentamiento
Tiempo de calentamiento (horas) Forma polimorfa detectada despues del calentamiento
Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1.
30 Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1. Patron XRD sin cambios
Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1.
40 Clorhidrato de nilotinib que tiene caracterizacion XRD como en la Figura 1. Patron XRD sin cambios
Los datos anteriores sugieren que el clorhidrato de nilotinib preparado mediante el Ejemplo 1(e) no es metaestable y es estable al calor incluso a 70 °C/40 horas
5 Ejemplo 3
La siguiente Tabla 3 ilustra la composicion de la formulacion del clorhidrato de nilotinib preparado a partir de la etapa-(e) del Ejemplo 1
10 Tabla 3
Componentes
mg/capsula
Clorhidrato de nilotinib
241,00
MCC pH 102
107,00
Calcio CMC
30,00
Almidon PG
15,00
Estearil fumarato sodico
7,00
Procedimiento
Las cantidades requeridas de clorhidrato de nilotinib y MCC pH 102 se pesaron con precision y se tamizaron a traves 15 de mallas de N.° 40 y se mezclaron bien. El calcio CMC y el almidon PG se tamizaron a traves de mallas N.° 40 y se mezclaron con la mezcla anterior. Esta mezcla se lubrico con estearil fumarato sodico de malla N.° 40 y se sometio a encapsulacion.
La formulacion del clorhidrato de nilotinib exhibe un patron XRD como se representa por la Figura 2. Estos datos se 20 muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Posicion pico (grados 26)
D-separacion (A) Intensidad relativa (%)
4,2941
20,56110 1,51
8,6148
10,25590 100,00
9,4195
9,38148 3,76
11,2994
7,82460 7,10
13,2272
6,68818 1,47
14,4083
6,14249 4,59
17,2641
5,13230 18,47
19,2618
4,60428 14,32
22,2212
3,99733 15,90
25,2836
3,51967 18,34
25
Ejemplo 4 - Estabilidad en condiciones de alta humedad
Para la ilustracion de la naturaleza no higroscopica de la sustancia farmaco clorhidrato de nilotinib del Ejemplo 1 y capsulas del Ejemplo 3 se mantuvieron en camaras de estabilidad mantenidas a 40 °C/75 % de HR y el contenido de agua de las muestras se determino mediante el metodo de Karl-Fischer. Los resultados se muestran a continuacion en la Tabla 5.
Tabla 5
Muestra
Contenido inicial de humedad (%) Contenido final de humedad despues de 60 dias 40 °C a una humedad del 75 %
Comportamiento del farmaco clorhidrato de nilotinib preparado a partir del ejemplo-1
5,26 5,2 %
Capsulas de clorhidrato de nilotinib preparadas a partir del eiemplo-3
6,4 6,2 %
La tabla anterior muestra que el clorhidrato de nilotinib a partir del Ejemplo 1 y las capsulas de clorhidrato de nilotinib a partir del Ejemplo 3 son no higroscopicos y tienen estabilidad sustancial incluso en condiciones de humedad.
Ejemplo 5
5
La siguiente Tabla 6 muestra la estabilidad de la formulacion de capsulas de clorhidrato de nilotinib y sustancias farmaco en condiciones de estres acelerado (40±2 °C, 75 ±5 % HR, 6 meses).
Tabla 6
Caracterizacion polimorfa de la formulacion del clorhidrato de nilotinib (Ejemplo 3)
Caracterizacion polimorfa del clorhidrato de nilotinib API (Ejemplo 1) Duracion del almacenaje (meses) a 40±2 °C/75 ±5 % RH
Forma polimorfa detectada por XRD
Forma polimorfa detectada por XRD
Figura 2
Figura 1 0 Meses
Figura 2
Figura 1 1 Mes
Figura 2
Figura 1 2 Meses
Figura 2
Figura 1 3 Meses
Los espectros de XRD segrnan siendo esencialmente los mismos y sin cambios. La estabilidad del clorhidrato de nilotinib API y su formulacion en condiciones de estres de alta humedad se establece de esta manera.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de una sal clorhidrato dihidrato de un compuesto de formula (I):
    5
    imagen1
    imagen2
    10
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la sal clorhidrato dihidrato del compuesto de formula (I), en la que se usa acido clorfudrico en un medio de metanol y agua para formar la sal clorhidrato dihidrato.
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:
    15
    (a) hacer reaccionar el compuesto de formula (IV) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con cianamida para obtener un compuesto de formula (V):
    imagen3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (V) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de formula (VIII):
    5
    imagen4
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para obtener el compuesto de formula (I); y
    (c) salificar el compuesto de formula (I) obtenido de esa manera con acido clorfudrico en un medio de metanol y
    agua, para formar la sal clorhidrato dihidrato.
    10
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, proceso que comprende preparar el compuesto de formula (IV) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, reduciendo el resto nitro de un compuesto de formula (III)
    imagen5
    15
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    20
  4. 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, proceso que comprende preparar el compuesto de formula (III) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, haciendo reaccionar un compuesto de formula (XI):
    imagen6
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de formula (IIA):
    imagen7
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal clorhidrato dihidrato tiene un contenido de humedad del 5 % en peso al 7 % en peso.
    5
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