JP2006506449A - 結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、式(I)の新規な結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物に関する。本発明による結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、シブトラミン塩酸塩一水和物に比べて水に対して顕著に高い溶解度を有し、高い湿度及び温度条件下で向上した安定性を有する。
【化1】
Description
英国特許第2,093,602号及び大韓民国特許公告第90−00274号は、シブトラミン及びその薬剤学的に許容可能な酸−付加塩である塩酸塩無水物の製造方法を開示している。しかし、このようなシブトラミン塩酸塩無水物は吸湿性が大きい。従って、シブトラミン塩酸塩無水物を医薬組成物に利用することは難しい。
そこで、本発明者らは、水に対する溶解度が高く、非吸湿性であり、高温高湿下でも安定なシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を開発するために努力して来た。
本発明の他の目的は、前記医薬組成物を製造する方法を提供することである。
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、水に対する高い溶解度を有し、高い湿度及び温度条件下で安定であり、非吸収性であるため、医薬組成物に用いられるのに適宜である。
第一は、下記式(II)のシブトラミンを有機溶媒と水との混合物の中でメタンスルホン酸と反応させて前記式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造できる(以下、「第1方法」という)。
錠剤は活性成分を担体、希釈剤又は賦形剤等と混合して製造され得る。本発明の医薬組成物に用いられる担体、希釈剤及び賦形剤の例としては崩解剤(例:澱粉、砂糖、及びマンニトール);充填剤及び増量剤(例:カルシウムホスフェート及び珪酸誘導体);結合剤(例:カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、ゼラチン、及びポリビニールピロリドン);潤滑剤(例:滑石、カルシウムステアレート及びマグネシウムステアレート、及び固状ポリエチレングリコール)がある。
好ましくは、本発明の医薬組成物において式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の有効量は組成物を250重量部に対して1〜50重量部である。
[製造例1]:式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物の製造
英国特許第2,098,602号又は大韓民国特許公告第90−00274号に記載された方法によってシブトラミン塩酸塩無水物を製造し、英国特許第2,184,122号又は大韓民国特許公告第94−08913号に記載された方法によって、前記で製造されたシブトラミン塩酸塩無水物10gをアセトン(110ml)及び水(1.2ml)の沸騰混合物に溶解した後、熱ろ過(hot-filtration)し、ろ液を蒸留して濃縮した。
濃縮液を冷却して結晶を得てこれをろ過し、結晶を真空中で乾燥させて標題化合物9.2g(収率:87%)を得た。
1−1)過程1
式(II)のシブトラミン30.0gを酢酸イソプロピル120mlに溶解し、水1.94mlを加えた後、これにメタンスルホン酸10.9gを滴加した。反応混合物を1時間攪拌し、0℃に冷却した後、再び約2時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶を酢酸イソプロピル30ml及びイソプロピルエーテル30mlで順次洗浄し、50℃で乾燥して白色固体の標題化合物38.46g(収率:92.5%)を得た。
融点:164〜165℃(約130℃で収縮);
水分含量:2.35%(理論値2.34%);及び
1H−NMR(δ,DMSO−d6):8.5(1H,br.s),7.7〜7.2(4H,dd),3.7(1H,t),2.8(3H,d),2.5(2H,d),2.4(3H,s),2.3(2H,d),2.1(3H,d),1.9(1H,m),1.7〜1.6(2H,m),1.3(2H,t),1.0(6H,t).
式(II)のシブトラミン10.0gを酢酸エチル40ml及びt−ブチルメチルエーテル40mlの混合物に溶解し、水0.97mlを加えた後、メタンスルホン酸3.8gを徐々に滴加した。反応混合物を1時間攪拌し、0℃に冷却した後、再び約2時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶を酢酸イソプロピル30ml及びイソプロピルエーテル30mlで順次洗浄し、50℃で乾燥して白色固体の標題化合物12.1g(収率:88%)を得た。標題化合物の水分含量は2.38%(理論値2.34%)であって、融点及び1H−NMRデータは前記1−1)で観察されたものと同一であった。
酢酸エチル40ml及びt−ブチルメチルエーテル40mlの代わりにアセトン30ml及びt−ブチルメチルエーテル60mlを用いたことを除いては前記1−2)の過程を繰り返して標題化合物11.7g(収率:85%)を得た。標題化合物の水分含量は2.27%(理論値2.34%)であって、融点及び1H−NMRデータは前記1−1)で観察されたものと同一であった。
2−1)式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物の製造(第2方法の1段階)
2−1−1)過程1
式(II)のシブトラミン10gをアセトン70mlに溶解し、室温でメタンスルホン酸3.75gを滴加した。反応懸濁液を1時間攪拌し、0℃に冷却した後、再び約2時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶をエーテル30mlで洗浄し、50℃で乾燥して白色固体の標題化合物11.7g(収率:88%)を得た。
融点:164〜165℃;
水分含量:0.2%;及び
1H−NMR(δ,DMSO−d6):8.5(1H,br.s),7.5(4H,dd),3.7(1H,t),2.8(3H,d),2.5(2H,d),2.3(3H,s),2.3(2H,d),2.1(3H,d),1.9(1H,m),1.7〜1.6(2H,m),1.4(2H,t),1.0(6H,t).
式(II)のシブトラミン10gをトルエン80mlに溶解した後、室温でメタンスルホン酸3.75gを滴加した。反応懸濁液を2時間攪拌し、0℃に冷却した後、約2時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶をエーテル20mlで洗浄し、50℃で乾燥して白色固体の標題化合物12.8g(収率:95%)を得た。標題化合物の水分含量は0.1%であって、融点及び1H−NMRデータは前記2−1−1)で観察されたものと同一であった。
トルエンの代わりに酢酸イソプロピルを用いたことを除いては、前記2−1−2)の過程を繰り返して白色固体の標題化合物12.5g(収率:93%)を得た。得られた化合物の水分含量は2.27%(理論値2.34%)であって、融点及び1H−NMRデータは前記2−1−1)で観察されたものと同一であった。
2−2−1)過程1
2−1−1)〜2−1−3)のいずれか一つで製造された式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物5.0gをエーテル50ml及びアセトン25mlの混合液に溶解した後、これに水0.72mlを加えた。反応混合物を室温で18時間間攪拌した後、濾過して結晶を得た。結晶をエーテルとアセトンとの混合液(2:1v/v)10mlで洗浄し、50℃で乾燥して白色固体の標題化合物3.89g(収率:76%)を得た。得られた化合物の水分含量は2.30%(理論値2.34%)であって、融点及び1H−NMRデータは前記1−1)で観察されたものと同一であった。
2−1−1)〜2−1−3)のいずれか一つで製造された式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物10.0gをエーテル100ml及びメチルイソブチルケトン40mlの混合液に溶解し、水1.44mlを加えた。反応混合液を室温で24時間攪拌した後、濾過して結晶を得た。結晶をエーテルとメチルエチルケトンとの混合液(2:1v/v)30mlで洗浄し、50℃で熱風乾燥して白色固体の標題化合物7.5g(収率:73%)を得た。得られた化合物の水分含量は2.32%(理論値2.34%)であって、融点及び1H−NMRデータは前記1−1)で観察されたものと同一であった。
X線粉末回折データ及び示差走査熱量分析装置の熱分析度から式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の結晶模様は式(II)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物又は式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物とは相異することが分かる(図1〜5参照)。
式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のX線粉末回折スペクトルに示された特徴的なピーク(図1)を下記表1に示す。表1で「2θ」、「d」及び「I/I0」は各々回折角、結晶面間の距離及びピークの相対強度を意味する。
pH5.2で式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物とシブトラミン塩酸塩一水和物の各々を飽和状態に到逹するまで溶解した後、前記溶液を高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析して溶解量(水を排除したシブトラミンを基準として)を測定した。結果を表2に示す。
長期間保管する間、式(I)の結晶性メタンスルホン酸塩半水和物の熱安定性を式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物と比較した。60℃で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月及び6ヶ月後に残存する式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物及び式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物の量を表3に示す。
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物、式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物及びシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を40℃及び75%相対湿度の高湿高温条件下で各々1日、2日及び5日間持続的にさらした後、各々の水分含量をカール・フィッシャー(Kaal−Fisher)水分計で測定した。その結果を表4に示す。
また、これらの化合物が相対的に乾燥した条件下で安定であるかどうかを調査するために40℃及び10%相対湿度の条件下で同様な実験を行った。
16匹づつの太ったZukerラット(fa/fa)及び痩せたZukerラット(Fa/Fa)を薬物投与群と対照群に分離(各群当り8匹)し、試験前に各ラットの体重を測定した。薬物投与群の各ラットに3mg/kg容量の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を21日間毎日経口投与し、対照群はビヒクル(vehicle)のみを投与した。この期間中には、これらのラットに高脂肪食餌を自由に摂取させ、体重の増加及び減少を計算するために薬物投与群と対照群との平均体重を測定した。
(1)式(II)のシブトラミンの光学分割(式(II)の(+)−及び(−)−シブトラミンの製造)
ラセミ体のシブトラミン12.3gを酢酸エチル85mlに溶解し、これに酢酸エチル85mlに溶かしたL−ジベンジル酒石酸(L−DBTA)を添加した。反応混合物を還流下で加熱し、室温に冷却した後、ろ過して結晶を得た(ee:85%)。その後、結晶を酢酸エチル220mlに懸濁し、還流下で加熱して固体を得た。固体をイソプロピルアルコール450mlで再結晶して(−)−シブトラミンのL−DBTA塩を得た(ee:≧99.3%)。(−)−シブトラミンのL−DBTA塩を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出して(−)−シブトラミン遊離塩基を得た。
前記(1)で得られた(+)−及び(−)−シブトラミン遊離塩基を実施例2の2−1−2)と同一方法で処理して、各異性体のメタンスルホン酸塩無水物を製造した:
(+)−シブトラミンメタンスルホン酸塩:融点156.5〜157.5℃、水分含量0.30%;
(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩:融点156.5〜157.5℃、水分含量0.05%。
(2)で製造された前記(+)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を実施例2の2−2)と同一方法で処理した。しかし、結晶形成が観察されなかった。
従って、結晶形成を誘導するために(+)−又は(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩の溶媒をトルエンに入れ替えた。しかし、得られた結晶は、前記(2)で製造された各(+)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩と同じ融点及び水分含量を有していた。
前記結果は、式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、二つの異性質体のいずれからも製造され得ないことを示す。
Claims (15)
- 結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のX線回折スペクトルにおける主要ピークの2θ値が8.2±0.2,10.8±0.2,11.7±0.2,12.0±0.2,12.3±0.2,15.8±0.2,16.4±0.2,17.4±0.2,17.4±0.2,17.8±0.2,19.0±0.2,21.2±0.2,21.9±0.2,22.2±0.2,22.8±0.2,23.3±0.2,24.4±0.2,24.9±0.2,25.3±0.2,25.6±0.2,26.8±0.2であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬剤学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を1〜50mgの量で含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- X線回折スペクトルにおける主要ピークの2θ値が8.2±0.2,10.8±0.2,11.7±0.2,12.0±0.2,12.3±0.2,15.8±0.2,16.4±0.2,17.4±0.2,17.4±0.2,17.8±0.2,19.0±0.2,21.2±0.2,21.9±0.2,22.2±0.2,22.8±0.2,23.3±0.2,24.4±0.2,24.9±0.2,25.3±0.2,25.6±0.2,26.8±0.2であることを特徴とする請求項5に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物。
- 前記メタンスルホン酸が式(II)のシブトラミン1モルに対して1〜2モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記水が式(II)のシブトラミン1モルに対して0.5〜5モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記有機溶媒が酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸n−ブチルからなる群から選択されたエステル;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びt−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル;アセトン及びメチルエチルケトンからなる群から選択されたケトン;又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記メタンスルホン酸が式(II)のシブトラミン1モルに対して1〜2モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記水が式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物1モルに対して0.5〜5モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 段階i)の無水有機溶媒が酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸n−ブチルからなる群から選択されたエステル;アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択されたケトン;エチルエーテル、イソプロピルエーテル及びt−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル;トルエン;又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 段階ii)の有機溶媒が酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸n−ブチルからなる群から選択されたエステル;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びt−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル;アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択されたケトン;又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項11に記載の方法。
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