KR20060093564A - 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060093564A
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Abstract

본 발명은 용해도 및 안정성이 우수한 신규한 하기 화학식1의 비흡습성 무수 시부트라민 말산염(sibutramine malate) 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 비흡습성 무수 시부트라민 말산염은 종래의 시부트라민 염산염 일수화물과 비교시 여러 pH범위에서 물에 대한 용해도가 높고 수분 및 고온에서의 안정성이 개선되어 종래의 시부트라민을 유효성분으로 하는 비만치료제 등으로서의 다양한 용도의 약학 조성물에 유용하다.
<화학식 1>
Figure 112005009378534-PAT00001
시부트라민 말산염, 무수물, 비만증

Description

무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법{Anhydrous Sibutramine Malates and Preparation Method for same}
도 1은 본 발명에 따른 시부트라민과 말산으로부터 무수 시부트라민 말산염을 제조하는 과정을 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염 결정 I형의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염 결정 I형의 대표적인 시차주사열량계(differential scanning calorimetry:DSC)분석결과를 도시한다.
도 4는 본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염 결정 II형의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염 결정 Ⅱ형의 대표적인 시차주사열량계(differential scanning calorimetry:DSC)분석결과를 도시한다.
본 발명은 시부트라민 산-부가염의 무수물 및 이를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
시부트라민의 화학명은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민으로 구조는 하기 화학식 2와 같다.
<화학식 2>
Figure 112005009378534-PAT00002
우울증, 파킨슨씨 병 및 비만증 치료제로 사용되고 있는 시부트라민에 대한 연구(영국특허 제 2,098,602호)는 광범위하게 진행되고 있으며, 인슐린 내성을 감소시키거나 당내성을 증진시키는데 이용될 수 있고, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능장애, 만성피로증후군 및 담석증과 같은 다양한 질환의 치료 및 예방에 이용할 수 있는 것으로 보고되고 있다.
하지만, 시부트라민의 유리 염기형태는 약제학적으로 취급하기 어려운 오일 상태로 그에 따른 안정성의 문제가 보고되고 있으므로, 이를 약학적으로 유용한 활성성분으로 사용하기 위해서는 약제학적으로 허용가능한 산과의 염형태로 전환시켜 사용될 것이 요구되고 있다.
공지된 영국특허 제2,098,602 호에서는 시부트라민 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산-부가염인 시부트라민 염산염 무수물의 제조방법이 제시되었으나 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 매우 큰 것으로 알려져 있다. 흡습성 물질은 약물 의 일정한 함량 유지 및 취급 보관에 있어 고유의 어려운 점이 있어, 약물의 제조에 사용하는 것이 바람직하지 못하다. 이는 약물의 제조시에 각각의 용량형에 일정 중량의 활성화합물이 함유되도록 해야 하는데 주위로부터 물을 흡수하는 활성성분과는 그러한 일관성을 성취하기 어렵다는 문제점을 야기한다.
이들 시부트라민 산부가염 무수물의 흡습성 문제를 해결하기 위하여, 결국 무수물이 가지고 있는 흡습성의 최종 상태인 수화물 형태로 시부트라민 산부가염은 개발되었으며, 이러한 것으로 하기 화학식 3의 시부트라민 염산염 일수화물 (영국특허 제 2,184,122호)이 알려져 있다. 시부트라민 염산염 일수화물은 비만증 치료제로서 알려진 메리디아(Meridia) 또는 리덕틸(Reductile) 등의 의약품에 활성 성분으로 이용되고 있다.
<화학식 3>
Figure 112005009378534-PAT00003
그 외 공지된 시부트라민 산부가염으로는 대한민국 특허 제10-03-53752호에 개시되어 있는 시부트라민 메탄술폰산염 반수화물이 있으며 이 또한 기존 시부트라민 산부가염 무수물이 가지고 있는 흡습성의 문제점을 해결하지 못하여 반수화물 형태로 개발되어 흡습성을 해결하였다. 공지된 어느 특허에서도 시부트라민 산부가염 무수물의 흡습성을 본질적으로 해결하지 못하였으며 이의 해결을 위해 흡습성의 최종 상태인 일수화물 또는 반수화물 형태로 변환 개발하였다.
한편, 약학 활성 성분의 체내이용률을 유지하기 위해서는 생체내 투여시 위와 장 또는 혈액 등의 여러 조건에서 조성물의 용출 속도에 큰 영향을 미치는 비교적 넓은 pH 범위에서 용해도가 우수해야 하며 조성물의 용출속도 증가에 따른 체내흡수성을 유지해야 하는 조건을 갖추어야 한다.
그러나 시부트라민 염산염 일수화물의 경우 물에 대한 용해도는 pH 5.2의 수용액에서 2.9㎎/㎖의 낮은 용해도를 보여주고 있다(Merck Index, 13th Ed, p1522). 하지만 이러한 용해도는 약학 조성물에 필요한 용해도에 있어서 생체내 투여시 흡수과정의 붕해율을 고려한다면 매우 낮다는 문제점이 있다.
시부트라민의 안정성 또한 약제학적으로 고려되어야 할 중요한 요인이며 시부트라민의 체내 흡수 및 체내 이용률에 있어서 위와 장 또는 혈액등의 여러 pH조건에서 약물의 일정한 함량유지를 위해 안정성의 현격한 증가를 요구하고 있다. 또한 약물의 제조 보관 유통에 있어서 본질적으로 고온에 안정하며 탁월한 비흡습성을 가진 약학 조성물의 성분으로 이용되기에 적합한 진보된 안정성이 요구된다.
따라서, 열 및 수분에 대한 안정성 및 비흡습성 뿐만 아니라 넓은 pH 범위에서 물 또는 수용액에 대한 용해도가 높은 비흡습성 무수물 시부트라민 신규염 및 이의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 수분의 흡수로 인한 부가 반응을 억제함은 물론 고온이 동반된 상 태에서의 pH안정성 및 생체내 pH에서 용해도를 향상시켜 약제학적으로 유리한 비흡습성 무수 시부트라민 말산염을 제공한다.
본 발명은 또한 열 및 수분에 대한 안정성 및 비흡습성 뿐만 아니라 넓은 pH 범위에서 물 또는 수용액에 대한 용해도가 높은 비흡습성 무수 시부트라민 말산염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비흡습성 무수 시부트라민 말산염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 용해도, 안정성, 비흡습성이 우수한 물리화학적 특성을 가지는 하기 화학식 1의 신규한 무수 시부트라민 말산염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112005009378534-PAT00004
또한, 본 발명은 무수 시부트라민 말산염의 신규한 결정 I형, II형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서는 무수 시부트라민 말산염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성 물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 말산과 시부트라민의 염 형성반응 후 말산의 구조에서 하이드록시기 및 카르복시기가 흡습되는 물 분자의 하이드록시기와 유사하게 이용될 수 있다는 구조적인 특징에 착안하여, 공지의 시부트라민 염 무수물의 흡습성 문제를 무수 시부트라민 말산염의 비수화성을 이용하여 해결함으로써 완성되었다. 무수 시부트라민 말산염의 이런 비수화성은 공지의 다른 시부트라민 산부가염에서는 찾아볼 수 없는 독특한 고유물질특성으로, 이로 인해 흡습성을 본질적으로 억제시킴을 그 특징으로 한다. 본 발명에서는 수분의 흡수로 인한 부가 반응을 억제함은 물론 고온이 동반된 상태에서의 pH안정성 및 생체내 pH에서 용해도가 향상되어 약제학적으로 유리한 비흡습성 무수 시부트라민 말산염 및 이의 신규한 결정 I형, II형을 제공한다.
본 발명에 의한 무수 시부트라민 말산염은 기존 공지 시부트라민 산부가염 무수물에서 야기되는 흡습성의 문제를 본질적으로 해결하였을 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 기존의 시부트라민에서 사용되는 공지의 산부가물과 비교시 가장 비독성이며 생체내에 유용하고 안정된 말산을 사용함으로서 약학적으로 유리하다. 또한 체내 흡수 및 체내 이용률에 있어서 위와 장 또는 혈액등 여러 pH조건에서 용해도가 증가되었으며, 약물의 일정한 함량유지를 위한 안정성의 현격한 증가 및, 약물의 제조 보관 유통에 있어서 본질적으로 고온에 안정하여, 약학 조성물의 성분 으로 이용되기에 적합한 안정성 및 차별화된 우수성을 가진다.
본 발명의 발명자들은 당업계에 통상적으로 염의 수화물 제조 공정으로 사용될 수 있는 공지된 방법인 무수 시부트라민 말산염의 제조공정상에 또는 본 제조공정을 통해 얻은 무수 시부트라민 말산염에 임의적으로 과다한 물을 노출시킴으로써 시부트라민 말산 수화물을 얻고자 시도하였다. 시도한 어떠한 방법으로도 시부트라민 말산염 수화물을 형성하지 않는 것으로 유추하는 바 본 발명을 통해 얻은 무수 시부트라민 말산염은 비수화성이라는 고유한 성질을 가지고 있음을 알 수 있다. 이런 비수화성 무수 시부트라민 말산염은 물과 접촉시 수화물염으로 변하는 기존 공지의 시부트라민 무수물에서는 찾아볼 수 없는 독창적으로 진보된 물질이며 기존 염과 비교시 차별화된 우수성을 가짐을 알 수 있다.
본 발명을 통해 얻은 무수 시부트라민 말산염은 생체내 이용률에 영향을 미치는 생체내 pH 범위에서의 높은 안정성 및 우수한 용해도를 가지며 제조 공정과 약물의 보관 및 유통에 있어서 고온 및 수분 안정성을 가지므로, 제품의 보관성에 필수적인 장기 안정성을 현격히 증가시킨 약학적으로 차별화되고 진보된 염이다. 또한 비수화성 및 비흡습성으로 인해 수분에 의한 활성성분의 가수분해 및 화학적 분해를 본질적으로 억제시킴으로서 약물의 활성성분에 대한 함량 유지를 개선시킨 물리화학적 성질이 우수한 산부가염 무수물임을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 무수 시부트라민 말산염의 신규한 결정 I형은 X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 7.7±0.2, 10.4±0.2, 11.5±0.2, 12.4±0.2, 13.5±0.2, 14.1±0.2, 14.8±0.2, 15.4±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 18.7±0.2, 19.2±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2, 23.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 25.4±0.2, 25.7±0.2, 26.1±0.2, 27.2±0.2 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 무수 시부트라민 말산염의 신규한 결정 II형은 X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 8.4±0.2, 8.7±0.2, 9.7±0.2, 10.0±0.2, 11.4±0.2, 11.6±0.2, 12.1±0.2, 15.8±0.2, 16.3±0.2, 16.9±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 21.3±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 25.4±0.2, 25.8±0.2, 26.9±0.2, 27.2±0.2, 27.7±0.2, 28.3±0.2, 28.5±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법은 하기 화학식 2의 시부트라민을 염 형성 반응용매로 사용되는 제1용매에 용해시키고 말산을 용액에 첨가하여 혼합물을 교반하면서 반응시키는 단계 및 상기 반응혼합물을 일정량 농축한 후 결정을 석출시키기 위해 제2용매를 넣어 결정 I형과 결정 II형의 차별화된 결정을 석출시키는 단계를 포함한다. 도 1은 시부트라민과 말산으로부터 무수 시부트라민 말산염을 제조하는 과정을 나타낸 순서도이다.
<화학식 2>
Figure 112005009378534-PAT00005
상기 염형성 반응용매인 제1용매로서 수혼화성 유기용매로 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, n-부틸 알콜등으로 구성되어진 알콜류 중에서 1 종이상의 용매가 선택되어질 수 있다. 상기 반응단계에서 상기 수혼화성 유기 용매인 제 1용매에 시부트라민을 용해할 때 물이 함유될 수도 있다.
결정 I형의 결정화 공정에 사용되어지는 제 2용매는 친수성 용매로 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤용매 또는 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 수혼화성 에테르 중에서 1종이상의 용매가 선택되어질 수 있다.
결정 II형의 제조방법에 사용되어지는 제 2용매는 비친수성 용매로서 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등으로 구성되어진 에스테르 용매 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸에테르등으로 구성되어진 비친수성 에테르 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다.
상기 반응 단계에서 제1용매의 양은 화학식 2의 시부트라민 1중량부에 대하여 5 내지 20중량부일 수 있으며, 바람직하게는 시부트라민 1중량부에 대하여 7 내지 15중량부이다. 상기 석출 단계에서 제2용매의 양은 화학식 2의 시부트라민 1중량부에 대하여 5 내지 35중량부를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 30중량부를 사용한다.
상기 반응단계에서, 반응온도와 시간은 사용된 용매의 비점에 따라 결정되어질 수 있으며, 말산을 첨가한 후 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 반응온도에서 수행되어지고, 바람직하게는 10 내지 85℃의 온도범위에서 수행되어 지며, 말산을 첨가한 후 0.5 ~ 5시간의 반응시간을 유지하는 것이 바람직하다.
상기 석출단계에서, 결정을 석출하는데 필요한 온도범위는 -15℃에서 65℃ 이며 0℃에서 35℃에서는 0.5 시간에서 7시간, 바람직하기로는 25℃에서 1.5 시간에서 3시간 유지하는 것이 좋다.
말산은 L-말산, D-말산 또는 D, L-말산을 사용하는 것이 가능하며 상기 말산은 시부트라민 1 몰당량에 대해 0.5 내지 5.0 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이 사용되며 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.5 당량을 사용할 수 있다. 사용되는 말산 및 시부트라민은 니트 (neat) 또는 유기 용매와의 혼합용액으로 반응 용액에 적가되어 사용된다.
본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염은 시부트라민을 유효 성분으로 하는 약학 조성물에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 무수 시부트라민 말산염을 유효성분으로 포함하고, 추가적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희적제 및 부형제를 포함할 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 경구 투여가 바람직하며 투여수단으로 정제 또는 캡슐을 예로 들 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 제시한 것이며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[제조예 1]: 시부트라민 염산염 일수화물의 제조
영국특허 제 2,098,602 호 또는 대한민국 특허공고 제 90-00274 호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수화물을 제조하였다. 이 후 대한민국 특허공고 제 94-08913 호 또는 영국특허 제 2,184,122 호에 기재된 방법에 따라, 상기 제조된 염산 시부트라민 무수물 15g을 아세톤 165㎖ 및 물 1.8㎖의 비등 혼합물에 용해시킨 다음, 용액을 열시여과(hot-filtration)하고, 용매 120㎖를 증류 제거하여 여액의 용량을 감소시켰다. 농축액을 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 수거하여 진공 중에서 건조시켜 융점이 195℃인 시부트라민 염산염 일수화물 14.3g(수율: 90%)을 수득하였다.
[실시예 1]무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형의 제조 및 분석
시부트라민 5.0g을 메탄올 50㎖에 용해시킨 후, 실온에서 L-말산 2.6g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 15㎖까지 제거 후 아세톤 100㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 30㎖까지 제거하여 2시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 50℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형 7.0g(수율: 94%)을 수득하였다.
수득된 무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형의 수분함유량을 측정하고 X-선 회절분석, 시차주사열량분석 및 핵자기공명(1H-NMR)을 수행하였다. 그 결과는 하기에 나타내었으며, 도 2는 X선 회절분석 결과그래프이고 도 3은 시차주사열량계(differential scanning calorimetry:DSC)분석결과이다. 도 2 및 도 3로부터 본 발명에 따른 시부트라민 말산염이 공지의 시부트라민 염산염 일수화물이나 시부트라민 메탄술폰산염과는 상이한 결정형태를 갖는 것을 알 수 있다.
수분함유량 : 0.01%
X-선 회절분석 2θ: 7.7±0.2, 10.4±0.2, 11.5±0.2, 12.4±0.2, 13.5±0.2, 14.1±0.2, 14.8±0.2, 15.4±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 18.7±0.2, 19.2±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2, 23.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 25.4±0.2, 25.7±0.2, 26.1±0.2, 27.2±0.2
1H-NMR (δ,DMSO-d 6 ) : 7.3~7.2(4H, dd), 4.2(1H, dd), 3.1(1H, t), 2.6(1H, dd), 2.4(3H, dd), 2.3~2.1(9H, m), 1.9(1H, m), 1.7(1H, m), 1.5(1H, m), 1.2(1H, m), 0.9(3H, d), 0.8(3H, d)
[실시예 2] 무수 시부트라민 D-말산염 결정 I형의 제조 및 분석
시부트라민 10.0g을 메탄올 100㎖에 용해시킨 후, 실온에서 D-말산 5.3g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 15㎖까지 제거 후 테트라하이드로 푸란 50㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 30㎖까지 제거하여 2시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 50℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 D-말산염 결정 I형 13.3g(수율: 90%)를 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01%이고, X-선 회절분석 2θ 및 1 H-NMR 데이타는 상기실시예 1에서의 결과와 동일하였다.
[실시예 3]무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 I형의 제조 및 분석
시부트라민 8.0g을 메탄올 80㎖에 용해시킨 후, 실온에서 D,L-말산 4.2g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 13㎖까지 제거 후 다이옥산 50㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 30㎖까지 제거하여 2시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 50℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 I형 10.9g(수율: 92%)를 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01%이고, X-선 회절분석 2θ 및 1 H-NMR 데이타는 상기실시예 1에서의 결과와 동일하였다.
[실시예 4] 무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형의 제조 및 분석
시부트라민 5.0g을 메탄올 50㎖에 용해시킨 후, 물 0.96㎖ (3당량)를 가하고 실온에서 L-말산 2.6g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 15㎖까지 제거 후 아세톤 100㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 30㎖ 제거하여 2시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 40℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형 6.3g(수율: 86%)를 수득하였다. X-선 회절분석 2θ 및 1 H-NMR 데이타는 상기 실시예 1에서의 결과와 동일하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01 ~ 0.03 %로 어떠한 결정수도 결정에 내포되지 않았다. 즉, 제조과정 중에 물을 첨가하여도 제조되는 시부트라민 L-말산염 결정 I형은 무수물로 얻어짐을 알 수 있다.
[실시예 5] 무수 시부트라민 L-말산염 결정 II형의 제조
시부트라민 15.0g을 메탄올 150㎖에 용해시킨 후, 실온에서 L-말산 7.9g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 25㎖까지 제거 후 이소프로필아세테이트 50㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 50㎖ 까지 제거하여 4시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 50℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 L-말산염 결정 II형 20.2g(수율: 91%)를 수득하였다.
수득된 무수 시부트라민 L-말산염 결정 Ⅱ형의 수분함유량을 측정하고 X-선 회절분석, 시차주사열량분석 및 핵자기공명(1H-NMR)을 수행하였다. 그 결과는 하기에 나타내었으며, 도 4는 X선 회절분석 결과그래프이고 도 5는 시차주사열량계(differential scanning calorimetry:DSC) 분석결과이다. 도 4 및 도 5로부터 본 발명에 따른 시부트라민 말산염이 공지의 시부트라민 염산염 일수화물이나 시부트라민 메탄술폰산염과는 상이한 결정형태를 갖는 것을 알 수 있다. 결정 Ⅰ형 및 결정 Ⅱ형의 결정 구조가 다름을 알 수 있다.
수분함유량 : 0.01%
X-선 회절분석 2θ: 8.4±0.2, 8.7±0.2, 9.7±0.2, 10.0±0.2, 11.4±0.2, 11.6±0.2, 12.1±0.2, 15.8±0.2, 16.3±0.2, 16.9±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 21.3±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 25.4±0.2, 25.8±0.2, 26.9±0.2, 27.2±0.2, 27.7±0.2, 28.3±0.2, 28.5±0.2
1H-NMR (δ,DMSO-d 6 ) : 7.3~7.2(4H, dd), 4.2(1H, dd), 3.1(1H, t), 2.6(1H, dd), 2.4(3H, dd), 2.3~2.1(9H, m), 1.9(1H, m), 1.7(1H, m), 1.5(1H, m), 1.2(1H, m), 0.9(3H, d), 0.8(3H, d)
[실시예 6] 무수 시부트라민 D-말산염 결정 II형의 제조
시부트라민 5.0g을 메탄올 50㎖에 용해시킨 후, 실온에서 D-말산 2.6g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 14㎖까지 제거 후 다이이소프로필에테르 50㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 50㎖ 까지 제거하여 4시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 50℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 D-말산염 결정 II형 6.5g(수율: 88%)를 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01%이고, X-선 회절분석 2θ 및 1 H-NMR 데이타는 상기실시예 5에서의 결과와 동일하였다.
[실시예 7] 무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 II형의 제조
시부트라민 7.0g을 메탄올 70㎖에 용해시킨 후, 실온에서 D,L-말산 3.7g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매를 20㎖까지 제거 후 다이이소프로필아세테이트 30㎖와 다이이소프로필에테르 50㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 50㎖ 까지 제거하여 4시간 동안 교반 메탄올 40㎖ 및 이소프로필 아세테이트 100㎖ 넣어 다시 감압조건에서 용매를 30㎖ 제거하여 4시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 50℃에서 12시간 건조하여 무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 II형 9.3g(수율: 90%)를 수득하였다. 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01%이고, X-선 회절분석 2θ 및 1 H-NMR 데이타는 상기 실시예 5의 결과와 동일하였다.
[실시예 8] : 시부트라민 말산염의 캡슐 제조
무수 시부트라민 말산염 10 mg을 취해 마이크로셀룰로오스 120 mg, 락토오스 110.5 mg, 에어로실 4.5 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg을 취해 5분에서 15분 동안 섞었다. 입자사이즈를 일정하게 한 후 캡슐에 넣었다.
조성물 캡슐당 함량 (mg)
무수 시부트라민 말산염 10 mg
미결정 셀룰로오스 120 mg
유당 110.5 mg
에어로실 4.5 mg
스테아린산마그네슘 5 mg
총중량 250 mg
[실험예 1] : 비흡습성 시험
약학 활성물질의 흡습성으로 인하여 수분이 흡습되면 가수분해 및 화학적 분해에 대한 인자로서 작용할 수 있으므로 안정한 제형 및 일정한 함량을 위해서는 비흡습성 염을 만드는 것이 바람직하다. 이에 따라 본 발명의 발명자들은 40℃ 온도 및 75% 상대습도 조건에서 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조된 무수 시부트라민 말산염 결정 Ⅰ형 및 실시예 5 내지 7에서 제조된 무수 시부트라민 말산염 결정 Ⅱ 형의 비흡습성을 측정하였으며 제조예 1에서 제조된 시부트라민 염산염 일수화물과 흡습성을 비교하였다. 각각의 염을 75% 상대습도하의 40℃에서 각각 0일, 3일, 6일 동안 노출시킨 경우 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하여 수행하였다. 활성 성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 측정수치를 표 1에 도표화하였다.
40℃ 75%에서 비흡습성 시험
염 시부트라민 말산염 시부트라민 염산염 일수화물
시간(일) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예 5 실시예 6 실시예 7 제조예 1
0 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 5.38
3 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 5.43
6 0.01 0.01 0.01 0.03 0.04 0.04 5.48
상기 표 1에서 보는 바와 같이 화학식 1의 무수 시부트라민 말산염 은 40℃ 상대습도 75%의 다습한 조건에서도 시부트라민 염산염 일수화물과 동일하게 수분을 흡수하지 않는 안정한 비흡습성 화합물임을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 의해 제조된 무수 시부트라민 말산염은 기존 시부트라민 산부가염 무수물의 흡습성을 본질적으로 해결하여 약물의 제조 보관 유통에 있어서 수분의 흡수로 인한 부가 반응을 근본적으로 차단시킨 보다 진보된 염이라 하겠다.
[실험예 2-1] 비수화성 시험
상기 실시예 1에서 제조된 무수 시부트라민 L-말산염 6.0g을 메탄올 60㎖에 넣어 용해시킨 후 물 1.16㎖ (3당량)를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압조건에서 제거하여 석출된 결정을 여과하고, 40℃에서 건조하여 12시간 건조하여 백색의 목적 화합물 7.8g(수율: 88%)을 수득하였다. 1H-NMR 데이타는 상기 실시예 1에서와 동일하였다. 수화물에서 함유하고 있는 결정수 및 부착수의 해리 정도를 측정하기 위해 칼 피셔(karl fisher)를 통해 수분함유량을 측정하여 보았으나 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01 ~ 0.03 %로 무수 시부트라민 L-말산염은 임의로 노출시킨 과다한 물의 존재하에서도 무수물의 안정한 형태로 존재하였다.
[실험예 2-2] 비수화성 시험
상기 실시예 3 및 실시예 7에서 제조된 무수 시부트라민 D,L-말산염 5.0g을 이소프로필 아세테이트 50㎖ 및 메탄올 10㎖으로 구성된 혼합용매에 넣어 생성된 현탁액에 물 3.2㎖ (10당량)를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 감압조건에서 용매를 제거하여 석출된 결정을 여과하고, 40℃에서 건조하여 백색의 목적 화합물 6.2g(수율: 84%)을 수득하였다. 1 H-NMR 데이타는 상기 실시예 1에서와 동일하였다. 수화물에서 함유하고 있는 결정수 및 부착수의 해리 정도를 측정하기 위해 칼 피셔(karl fisher)를 통해 수분함유량을 측정하여 보았으나 수득된 화합물의 수분 함량은 0.01 ~ 0.03 %로 무수 시부트라민 D,L-말산염은 임의로 노출시킨 과다한 물의 존재하에서 무수물의 안정한 형태로 존재하였다.
상기 실험예에서 보는 바와 같이, 본 발명을 통해 제조된 무수 시부트라민 말산염의 차별화된 비수화성을 입증하는 실험으로서 제조공정에서 기존 공지 시부트라민 수화물을 제조하는 방법에서처럼 임의로 과다한 물을 첨가하여 시부트라민 말산염 수화물이 형성될 수 있는지 시도하였다. 이를 보다 자세하게 설명하면, 시부트라민 말산염의 제조공정에서 물을 0.5당량에서 10당량까지 넣은 유기용매에 노출시킴으로서 물이 결정수로 내포된 시부트라민 말산염 수화물을 얻고자 시도하였다. 또한, 실시예 4에서는 무수 시부트라민 말산염을 만드는 공정상에 과다한 물과 접촉시켜 시부트라민 말산염 수화물을 얻고자 시도하였다. 그 결과 0.01 ~ 0.03 %의 수분함량 측정치를 얻음으로써 결정수 형태나 부착수 형태로 내포 또는 결합된 수화물 형태의 시부트라민 말산염을 수득하지 못하여 본 발명을 통해 얻은 무수 시부트라민 말산염은 기존 공지의 시부트라민 무수물에서는 찾아볼 수 없는 비수화성의 고유물질특성을 지닌 진보된 염이라 하겠다.
[실험예 3] :생체내 pH 범위에서의 용해도 시험
활성 성분의 체내이용률 및 조성물의 용출속도에 큰 영향을 미치는 용해도 실험을 생체흡수에 요구되는 생체내 pH범위, 즉 장에서의 pH(5.2), 위에서의 pH(1.2), 혈액의 pH(7.4)에 근접하는 생체내 pH 범위에서 행하였다. 실시예 1 내지 3 및 5 내지 7에서 제조된 무수 시부트라민 말산염 결정 I형, II형과 제조예 1에서 제조된 시부트라민 염산염 일수화물을 생체내 흡수에 요구되는 pH범위에서 용해도를 비교하여 표 2에 도표화 하였다. 각각의 pH 조건에서 무수 시부트라민 말산염과 시부트라민 염산염 일수화물 각각을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 시부트라민 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였으며, 비교 측정결과를 상기 표 2에 나타내었다.
생체내 pH 범위에서의 용해도 시험
시 료 명 pH 1.2 (㎎/㎖) pH 5.2 (㎎/㎖) pH 7.4 (㎎/㎖)
무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형(실시예 1) 762.4 719.4 743.7
무수 시부트라민 D-말산염 결정 I형(실시예 2) 756.1 717.0 744.5
무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 I형(실시예 3) 759.7 717.9 742.3
무수 시부트라민 L-말산염 결정 II형(실시예 5) 760.2 720.0 743.1
무수 시부트라민 D-말산염 결정 II형(실시예 6) 758.3 716.9 742.4
무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 II형(실시예 7) 759.1 718.5 742.8
시부트라민 염산염 일수화물 (제조예 1) 15.4 2.9 30.6
무수 시부트라민 말산염 결정 I형, 결정 II형은 기존 공지된 방법으로 제조한 시부트라민 염산염 일수화물보다 월등히 우수한 용해도를 나타내었으며 특히, pH 5.2에서는 시부트라민 염산염 일수화물보다 약 200배 이상의 현저히 높은 용해도를 확인하였다.
[실험예 4] : pH 및 고온에서의 안정성 시험
본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염 결정 I형, II형에 대한 각 온도와 pH조건에서 시간경과에 따른 안정성을 측정하였으며 이를 제조예 1에서 제조된 공지의 시부트라민 염산염 일수화물과 비교하였다. 실험은 각각의 화합물을 50℃, pH 5.2에서 보관한 지 0일, 7일, 18일 후에 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율을 고성능 액체 크로마토 그라피(HPLC)로 측정하여 상대적인 안정성을 상대면적비 (%)로 비교하였으며, 그 결과를 상기 표 3에 나타내었다.
pH 및 고온에서의 안정성 시험
시 료 명 50℃, pH 5.2 에서 보관
0일 7일 18일
무수 시부트라민 L-말산염 결정 I형(실시예 1) 100 90.8 84.1
무수 시부트라민 D-말산염 결정 I형(실시예 2) 100 89.8 83.6
무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 I형(실시예 3) 100 89.2 82.8
무수 시부트라민 L-말산염 결정 II형(실시예 5) 100 90.2 83.9
무수 시부트라민 D-말산염 결정 II형(실시예 6) 100 88.8 81.1
무수 시부트라민 D,L-말산염 결정 II형(실시예 7) 100 87.6 80.4
시부트라민 염산염 일수화물 (제조예 1) 100 83.8 71.8
약학조성물은 약물의 제조 보관 유통에 있어서 고온에 안정하며, 또한 체내 이용률에 있어서 체내흡수의 pH조건에서 약물의 일정한 함량유지를 위해 안정성의 현격한 증가를 요구하고 있다. 활성성분의 이러한 화학적 안정성은 약학조성물에서 고려해야 할 중요한 요인이며 본 발명자들은 약물의 체내 흡수과정에서의 일정한 함량 유지를 위한 pH범위와 약물의 제조 보관 유통에 있어서의 온도에 대한 안정성을 고온의 가혹조건에서 행하여 공지의 시부트라민 염산염 일수화물보다 더욱 안정한 염임을 입증하였다. 무수 시부트라민 말산염 결정 I형, 결정 II형은 7일, 18일에서 거의 분해가 일어나지 않음을 보임으로써 시부트라민 염산염 일수화물보다 더욱 안정한 물질임을 알 수 있다.
본 발명에 따른 무수 시부트라민 말산염 은 공지된 시부트라민 염들과 비교시 차별화된 비흡습성 및 비수화성을 나타내어 약물의 수분 흡습성을 근본적으로 차단한다. 또한 생체내 이용률 및 흡수과정에서 요구되는 pH범위에서 기존에 공지된 시부트라민 염산염 일수화물보다 탁월한 용해도 증가 및 안정성을 보인다. 따라서 이를 시부트라민이 약학활성성분으로 유효하게 사용되는 각종 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 이용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 무수 시부트라민 말산염
    <화학식 1>
    Figure 112005009378534-PAT00006
  2. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 7.7±0.2, 10.4±0.2, 11.5±0.2, 12.4±0.2, 13.5±0.2, 14.1±0.2, 14.8±0.2, 15.4±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 18.7±0.2, 19.2±0.2, 20.5±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.4±0.2, 23.1±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 25.4±0.2, 25.7±0.2, 26.1±0.2, 27.2±0.2 인 무수 시부트라민 말산염 결정 I형
  3. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 8.4±0.2, 8.7±0.2, 9.7±0.2, 10.0±0.2, 11.4±0.2, 11.6±0.2, 12.1±0.2, 15.8±0.2, 16.3±0.2, 16.9±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 21.3±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.8±0.2, 23.4±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 25.4±0.2, 25.8±0.2, 26.9±0.2, 27.2±0.2, 27.7±0.2, 28.3±0.2, 28.5±0.2인 무수 시부트라민 말산염 결정 II형
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 무수 시부트라민 말산염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물.
  5. 화학식 2의 시부트라민을 수혼화성 유기용매인 제 1용매 중에서 말산과 반응시키는 단계를 포함하는 무수 시부트라민 말산염 제조방법.
    <화학식 2>
    Figure 112005009378534-PAT00007
  6. 제 5항에 있어서, 화학식 2의 시부트라민 1몰 당량에 대하여 말산을 0.5 내지 5.0 당량 사용하는 무수 시부트라민 말산염 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매인 제 1 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, n-부틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된1 종이상의 알콜 용매인 무수 시부트라민 말산염 제조방법.
  8. 제 5항에 있어서, 제 2용매를 첨가하여 결정을 석출시키는 단계를 더 포함하는 결정형 무수 시부트라민 말산염 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 제 2 용매로서 친수성 용매인 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 케톤용매; 테트라하이드로푸란 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 수혼화성 에테르 용매중에서 선택되는 1종 이상의 용매를 사용하여 결정화시킴으로써 제 2항의 무수 시부트라민 말산염 결정I형을 제조하는 결정형 무수 시부트라민 말산염 제조방법
  10. 제 8항에 있어서, 상기 제 2용매로서 비친수성 용매인 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트로 이루어진군에서 선택된 1종 이상의 에스테르 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 t-부틸 메틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 에테르 용매에서 선택된 용매를 사용하여 결정화시킴으로써 제 3항의 무수 시부트라민 말산염 결정II형을 제조하는 결정형 무수 시부트라민 말산염 제조방법
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