KR20060103997A - 신규한 결정형 시부트라민 유기산염과 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 결정형 시부트라민 유기산염과 그의 제조방법 Download PDF

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KR20060103997A
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최원규
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Abstract

신규한 결정형 시부트라민 유기산염 및 그의 제조방법, 구체적으로는 시부트라민 카르복실산염 계열인 시부트라민 말리에이트, 시부트라민 만델레이트, 시부트라민 살리실레이트와 시부트라민 술폰산 염 계열인 시부트라민 에실레이트, 시부트라민 캠실레이트, 시부트라민 베실레이트, 시부트라민 에디실레이트, 시부트라민 이세티오네이트의 신규결정이 제공되며 특히 시부트라민 이세티오네이트의 경우 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형이 제공된다. 또한 상기 신규한 결정들을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
시부트라민 유기산염, 시부트라민 카르복실산염, 시부트라민 술폰산염, 결정형

Description

신규한 결정형 시부트라민 유기산염과 그의 제조방법{Noble Crystaline Sibutramine Organic Acid Salts And Preparation For The Same}
도 1은 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 말리에이트의 X선 회절 패턴.
도 2는 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 만델레이트의 X선 회절 패턴.
도 3은 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 살리실레이트의 X선 회절 패턴.
도 4는 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 에디실레이트의 X선 회절 패턴.
도 5는 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 에실레이트의 X선 회절 패턴.
도 6은 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 베실레이트의 X선 회절 패턴.
도 7은 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 캠실레이트의 X선 회절 패턴.
도 8은 본 발명에 따른 시부트라민 이세티오네이트 결정 I형의 X선 회절 패
턴.
도 9는 본 발명에 따른 시부트라민 이세티오네이트 결정 II형의 X선 회절 패
턴.
도 10은 본 발명에 따른 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형의 X선 회절
패턴.
도 11은 본 발명에 따른 시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형의 X선 회절
패턴.
도 12는 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 유기산염의 제조방법의 순서도.
본 발명은 시부트라민 산-부가염으로서 시부트라민 카르복실산염 및 시부트라민 술폰산염의 결정질 형태 및 이의 제조방법과 상기 결정형 염들을 활성성분으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
시부트라민의 화학명은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민으로 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure 112005016471794-PAT00001
시부트라민은 미국특허번호 제 4,746,680호와 4,806,570호에서 공개된 신경 모노아민 재수용 저해물질이다. 시부트라민에 대한 연구는 광범위하게 진행되어지고 있으며 이를 통해 다양한 질환의 치료에 사용할 수 있는 것으로 밝혀지고 있다. 우울증, 파킨슨씨 병 및 비만증 치료제로 사용되고 있는 시부트라민은 인슐린 내성을 감소시키거나 당내성을 증진시키는 것에도 이용되어질 수 있으며, 통풍, 요산과 다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능장애, 만성피로증후군 및 담석증과 같은 다양한 질환의 치료 및 예방에 이용할 수 있는 것으로 보고되고 있다.
시부트라민이 약학적인 용도로 사용되는 경우 유리 염기형태 (free form)인 것이 유용하나 화합물의 안정성 및 용해도가 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 염 형태로 전환시켜 사용될 것이 요구되고 있다.
미국특허 제 6,187,820호에서 시부트라민 및 시부트라민 염산염 무수물의 제조방법이 제시되었으며 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루타메이트가 기술되어 있으며 이들 염 중에서 염산염이 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다. 상기 허용 가능한 다수의 산부가염들에 대해서 결정형은 언급이 되어 있지 않으며, 이들 가운데 메탄술폰산염의 무수물 또는 반수화물의 결정형태만이 대한민국 특허 제10-03-53752호에 개시되어 있을 뿐 그 밖의 시부트라민 산부가물의 결정형은 아직까지 개발되지 않고 있는 실정이다. 다양한 방면에서 유용한 신규염의 결정질 형태는 단위 세포에서의 분자의 구조 및 배향에 의하여 영향을 받을 수 있다. 서로 상이한 결정질 형태는 약제학적 또는 물리화학적 성질의 다변화를 야기할 수 있으며 특정 조건의 부합하는 결정질을 확보하는데 유용하게 활용될 수 있다. 이는 우수한 결정질을 확보하는데 있어 선택의 폭을 넓히는 기회를 제공한다.
그러므로 약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정질 형태의 염 발견을 통하 여 다양한 종류의 염이 가지는 독특한 물리화학적 특성을 토대로 약학조성물의 성능특성을 개선시키기 위하여 유용하고 진보된 다양한 결정질 형태의 시부트라민 유기산염의 발굴이 요구된다.
본 발명은 염의 신규한 결정질 형태의 발견에 의하여 열적 안정성을 증가시키고, 약학적 산물의 용해도 증가 및 생체효율성의 성능 특성을 개선시킬 수 있는 시부트라민 산부가물의 결정형을 제공한다.
본 발명은 또한 약학조성물로써 사용되는 시부트라민의 약학적 투여 제형을 제제화하는 과정에서 이용할 수 있는 물질의 유용성 범위를 확대시키고자 신규한 시부트라민 산부가물의 결정형 형태들을 제공한다.
본 발명은 또한 결정형 시부트라민 말리에이트, 결정형 시부트라민 살리실레이트, 결정형 시부트라민 만델레이트의 시부트라민 카르복실산염과 결정형 시부트라민 에실레이트, 결정형 시부트라민 캠실레이트, 결정형 시부트라민 베실레이트, 결정형 시부트라민 에디실레이트, 결정형 시부트라민 이세티오네이트의 시부트라민 술폰산염을 제공한다.
본 발명은 또한 시부트라민 카르복실산염 및 시부트라민 술폰산염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신규한 결정형 시부트라민 이세티오네이트의 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형을 제공한다.
본 발명은 또한 결정형 시부트라민 이세티오네이트의 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형의 제조방법을 제공한다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서 사용된 유기산은 크게 카르복실산과 술폰산 두 가지로 나뉜다.
본 발명에서 사용한 카르복실산은 말레익산, 만델릭산, 살리실릭산이 있으며, 술폰산으로는 에탄설폰산, 캠포설폰산, 벤젠술폰산, 에탄디설폰산, 이세티온산을 사용하여 기존에 보고되어진 예가 없는 시부트라민 산 부가염의 신규 결정형 염을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 시부트라민의 신규한 결정형 산부가염의 제조방법에 의해 형성된 화학식 1의 결정형 산부가염은 X-선 회절분석을 통하여 화합물이 가지는 고유한 결정형태를 입증하였고, NMR 스펙트럼 분석을 통하여 그 구조를 정성적으로 확인하였다.
본 발명에서는 카르복실산으로 염 반응에 참여하지 않는 여분의 카르복실기 및 하이드록시기를 가진 친수성이 증가된 카르복실산을 사용하며 이를 시부트라민과 반응시켜 하기 화학식 2의 결정형 시부트라민 말리에이트, 하기 화학식 3의 결정형 시부트라민 살리실레이트, 하기 화학식 4의 결정형 시부트라민 만델레이트를 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112005016471794-PAT00002
[화학식 3]
Figure 112005016471794-PAT00003
[화학식 4]
Figure 112005016471794-PAT00004
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 시부트라민 말리에이트는 도 1에 도시된 바와 같이 5.0±0.2, 10.4±0.2, 12.5±0.2, 12.8±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.0±0.2, 14.4±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.4±0.2, 22.6±0.2, 24.1±0.2, 24.7±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2, 25.9±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2, 27.6±0.2, 28.0, 28.7±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 시부트라민 만델레이트는 도 2에 도시된 바와 같이 9.0±0.2, 10.9±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.8±0.2, 13.3±0.2, 15.4±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 16.4±0.2, 17.0±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 18.8±0.2, 19.7±0.2, 20.4±0.2, 20.9±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.0±0.2, 24.2±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.9±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2, 27.5±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 시부트라민 살리실레이트는 도 3에 도시된 바와 같이 8.3±0.2, 8.6±0.2, 11.2±0.2, 14.2±0.2, 14.5±0.2, 15.1±0.2, 15.7±0.2, 16.5±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 19.3±0.2, 20.2±0.2, 21.9±0.2, 22.5±0.2, 23.2±0.2, 23.8±0.2, 24.3±0.2, 24.8±0.2, 25.4±0.2, 25.9±0.2, 26.1±0.2, 26.9±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 두 분자의 시부트라민과 다이술폰산을 반응시켜 하기 화학식 6의 결정형 시부트라민 에디실레이트를 제공한다. 상기 결정형 시부트라민 에디실레이트는 산부가염으로 사용되는 유기산의 양이 감소됨에 따라 유효성분이 실질적으로 증가하는 효과가 있다.
[화학식 5]
Figure 112005016471794-PAT00005
또한 탄소수의 증가에 따른 결정형을 제공하기 위해 하기 화학식 6의 결정형 시부트라민 에실레이트, 하기 화학식 7의 결정형 시부트라민 베실레이트, 하기 화학식 8의 결정형 시부트라민 캠실레이트를 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112005016471794-PAT00006
[화학식 7]
Figure 112005016471794-PAT00007
[화학식 8]
Figure 112005016471794-PAT00008
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 시부트라민 에디실레이트는 도 4에 도시된 바와 같이 10.2±0.2, 11.2±0.2, 12.1±0.2, 12.8±0.2, 13.7±0.2, 14.0±0.2, 16.4±0.2, 17.9±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.7±0.2, 24.4±0.2, 26.4±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 시부트라민 에실레이트는 도 5에 도시된 바와 같이 8.0±0.2, 10.4±0.2, 11.1±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.9±0.2, 16.0±0.2, 16.3±0.2, 16.5±0.2, 17.6±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 20.1±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 23.6±0.2, 24.1±0.2, 24.3±0.2, 25.1±0.2, 25.9±0.2, 27.2±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 시부트라민 베실레이트는 도 6에 도시된 바와 같이 6.8±0.2, 11.0±0.2, 13.4±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 19.8±0.2, 20.2±0.2, 21.1±0.2, 21.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 22.8±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 24.9±0.2, 25.5±0.2, 25.8±0.2, 26.7±0.2, 27.0±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 시부트라민 캠실레이트는 도 7에 도시된 바와 같이 6.3±0.2, 6.6±0.2, 8.1±0.2, 10.6±0.2, 12.4±0.2, 12.8±0.2, 13.3±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 16.0±0.2, 16.6±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.1±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 21.8±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2, 22.9±0.2, 23.5±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 25.9±0.2, 26.6±0.2, 26.9±0.2, 27.5±0.2, 28.3±0.2에서 X-선 회절분석 2θ의 피크 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 시부트라민 산부가염의 결정형으로 결정형 시부트라민 술폰산염을 제공하고자 하며 친수성이 증가된 술폰산을 사용하여 시부트라민과 반응시 켜 하기 화학식 9의 결정형 시부트라민 이세티오네이트를 제공한다.
[화학식 9]
Figure 112005016471794-PAT00009
본 발명은 결정형 변화를 통한 시부트라민 술폰산염의 약학적 성능 특성을 개선시킬 수 있는 기회를 제공하고자 시부트라민 이세티오네이트의 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형을 제공한다.
본 발명에 따른 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 I형은 도 8에 도시된 바와 같이 2θ에서의 X선 회절 피이크 값이 7.9±0.2, 10.4±0.2, 11.1±0.2, 11.7±0.2, 12.6±0.2, 14.8±0.2, 15.9±0.2, 16.4±0.2, 16.6±0.2, 17.6±0.2, 18.2±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 22.2±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 23.6±0.2, 24.0±0.2, 24.3±0.2, 24.6±0.2, 25.1±0.2, 25.3±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 27.2±0.2 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 II형은 도 9에 도시된 바와 같은 2θ에서의 X선 회절 피이크 값이 9.2±0.2, 10.4±0.2, 12.9±0.2, 15.8±0.2, 15.9±0.2, 17.2±0.2, 17.4±0.2, 18.4±0.2, 20.7±0.2, 21.1±0.2, 21.8±0.2, 23.0±0.2, 23.2±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 25.9±0.2, 29.0±0.2 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형은 도 10에 도 시된 바와 같은 2θ에서의 X선 회절 피이크 값이 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 18.5±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.2±0.2, 20.6±0.2, 21.2±0.2, 22.6±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 26.1±0.2, 29.7±0.2, 30.6±0.2, 33.6±0.2, 33.8±0.2, 34.7±0.2, 35.9±0.2, 37.6±0.2 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형은 도 11에 도시된 바와 같은 2θ에서의 X선 회절 피이크 값이 7.9±0.2, 11.3±0.2, 11.7±0.2, 12.5±0.2, 14.8±0.2, 15.0±0.2, 15.9±0.2, 16.4±0.2, 16.8±0.2, 17.4±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 18.3±0.2, 20.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.2±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 25.1±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 27.1±0.2 것을 특징으로 한다.
다양한 방면에서 유용한 신규염의 결정질 형태는 물질의 특정 결정질 형태를 정의하게 되며 이러한 결정질 형태는 무정형 물질 또는 또 다른 결정질 형태와는 상이한 열적 양상을 야기할 수 있다. 열적 양상은 모세 융점, 또는 차동 주사 열량계 (DSC)와 같은 기법에 의하여 특정의 결정질 형태를 구별할 수 있다. 또한, 특정의 결정질 형태는 분말 X선 결정학에 의하여 검출 가능할 수 있는 뚜렷한 분광학적 특성을 야기할 수 있다.
본 발명에서 특정한 요건을 요하지 않을 경우, 시부트라민 산부가염은 결정형 시부트라민 산부가염 형태를 의미한다. 또한, 실온 또는 상온은 약 20 내지 25℃이며, 고온은 50℃보다 높은 온도를 의미하고, 저온은 약 -5℃보다 낮은 온도를 의미한다.
모든 분말 X선 회절 패턴은 3°/min 의 주사 속도와 2 내지 40°(2θ)의 주사 범위로 측정되었다. X선의 구리방사는 Ka1(1.54056 Å)을 사용하여 당업계에서 공지된 방법에 의하여 얻었다. 본 명세서에서 사용한 'X선 회절 '피이크'는 X선 분말 회절계를 사용하여 측정한 X선회절 '반사'를 의미한다. 건조한 샘플은 분석 전에 약하게 분쇄하여 사용하였다.
도 12에 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 유기산염의 제조방법의 순서도를 도시하였다. 도 12에 따르면 시부트라민을 염 형성 반응용매로 사용되는 제 1용매에 용해시키고 유기산을 용액에 첨가하여 혼합물을 교반하면서 반응시키는 단계 및 결정을 석출시키는 단계를 포함한다.
상기 석출단계는 반응이 완료된 후 제 1용매를 제거하여 농축함으로써 결정이 석출되는 단계만으로 이루어질 수 있으며, 또는 결정을 석출시키기 위한 제 2용매를 첨가하거나 제 1용매 하에서 결정형 유기염의 용해도에 미치는 온도의 영향을 이용하여 냉각함으로써 결정을 석출시키는 단계로 이루어 질 수 있다.
상기 염형성 반응 용매인 제1용매로서 수혼화성 유기용매인 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 등으로 구성되어진 케톤 용매류, 아세토니트릴, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, n-부틸 알콜 등으로 구성되어진 알콜 용매류, 또는 비수혼화성 용매인 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트로 구성된 아세테이트 용매류 중에서 1종이상의 용매를 선택할 수 있다. 상기 수혼화성 유기 용매인 제1용매에 시부트라민을 용해할 때 물이 함유될 수도 있다.
제 1용매로서 혼합 용매를 사용하는 경우, 케톤 또는 니트릴 용매에 대한 아세테이트 용매의 부피비는 1:0.5 내지 1:1.5가 바람직하며, 1:0.8 내지 1:1.2가 더욱 바람직하다.
상기 반응 단계에서 유기용매 또는 혼합용매의 양은 화학식 1의 시부트라민 1중량부에 대하여 5 내지 20중량부일 수 있으며, 바람직하게는 시부트라민 1중량부에 대하여 7 내지 15중량부이다.
상기 반응단계에서, 결정을 석출하는 필요한 반응온도와 시간은 사용된 용매의 비점에 따라 결정되어질 수 있는데, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 범위까지의 반응온도이며, 바람직하게는 10 내지 60℃의 온도범위이다. 반응시간은 유기산을 첨가한 후 0.5 내지 5시간이 바람직하다.
상기 반응단계에서 사용된 유기산은 시부트라민 1 몰당량에 대해 0.5 내지 5.0 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이 사용되며 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.5 당량을 사용할 수 있다. 사용되는 유기산은 니트 (neat) 또는 유기 용매와의 혼합용액으로 반응 용액에 적가되어 사용된다.
상기 결정화 공정에 사용되는 제2용매는 소수성 용매로서 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄등으로 구성되어진 비극성의 알킬 용매류 중에서 1종이상의 선택된 용매를 사용할 수 있다.
본 발명에서 얻은 시부트라민 유기산염은 X선 회절 분석에 의해 결정형 시부트라민 유기산염으로 확인되었다.
본 발명에서 얻은 시부트라민 에디실레이트는 시부트라민 2분자와 에탄디술 폰산 1분자로 구성된 2:1 염으로 얻어지고, 얻은 생성물은 X선 회절 분석에 의해 결정형 시부트라민 에디실레이트로 확인하였다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 결정형 시부트라민 이세티오네이트의 제조방법은 염형성 반응용매인 제 1유기용매로서 상기에서 기술한 에스테르 용매 또는 수혼화성 알코올 용매 중에서 1종 이상의 용매를 사용하며 더욱 바람직하게는 에스테르 용매이다. 결정화 공정에 따라 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형의 차별화된 결정을 석출시킬 수 있다.
시부트라민 이세티오네이트 결정 Ⅰ형은 시부트라민과 이세티오산을 염형성 용매인 제 1용매로서 에스테르 용매를 사용하여 반응시키고 제 2용매를 첨가할 필요없이 제 1용매를 제거하여 농축함으로써 상온에서 획득된다.
시부트라민 이세티오네이트 결정 II형은 상기에서 얻어진 결정 I형을 알코올이 함유된 에스테르 혼합용매에 녹인 후 유전상수를 증가시키는 제 2용매에서 재결정화시킴으로써 획득된다.
시부트라민 아세티오네이트 결정 III형은 결정 I형을 에스테르 용매가 함유되어 있지 않은 친수성용매인 알코올에 가온 하에 용해시킨 후 상온에서 하기 결정 IV형이 생성되기 전인 1시간에서 2시간 내에 결정을 획득한다.
시부트라민 아세티오네이트 결정 IV형은 결정 I형에서 상기 결정 III형을 얻은 후 남은 용액, 즉 에스테르류가 함유되어 있지 않은 친수성용매인 알코올 용액을 감압하에 제거시켜 획득한다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 제시한 것이며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 시부트라민의 제조
영국특허 제 2,098,602 호 및 대한민국 특허 제 90-00274 호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수화물을 제조한 후, 상기 시부트라민 염산염 무수화물 25.0g을 에틸아세테이트 250㎖에 넣은 현탁액에 NaHCO3 수용액 250ml를 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 추출된 유기층을 물로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 노란색 오일형태의 시부트라민 21.5g(수율: 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.3 (2H, m), 7.2 (2H, m), 2.9 (1H, dd), 2.4 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.1 (8H, m), 1.9 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (1H, m), 1.1 (2H, m), 0.9 (3H, d), 0.8 (3H, d)
[비교예 1] 시부트라민 염산염 일수화물의 제조
영국특허 제 2,098,602 호 및 대한민국 특허 제 90-00274 호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수화물을 제조하였다. 이 후 대한민국 특허 제 94-08913호 및 영국특허 제 2,184,122호에 기재된 방법에 따라, 상기 제조된 염산 시부트라민 무수화물 15g을 아세톤 165㎖ 및 물 1.8㎖ 의 비등 혼합물에 용해시킨 다 음 상기 용액을 열시여과(hot-filtration)하고, 용매 120㎖를 증류 제거하여 여액의 용량을 감소시켰다. 농축액을 냉각하고 생성된 고체를 여과 및 수거하여 진공 중에서 건조시켜 융점이 195℃인 시부트라민 염산염 일수화물 14.3g(수율:90%)을 수득하였다.
[실시예 1] 결정형 시부트라민 말리에이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 5.0g을 아세토니트릴 50㎖에 용해시킨 후, 상온에서 말레익산 2.3g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 아세토니트릴로 세척하고, 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 말리에이트 6.5g(수율: 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.5 (2H, d), 6.0 (2H, s), 3.6 (1H, m), 3.3 (3H, m), 2.5 (2H, d), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, m), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, t), 1.4 (2H, m), 1.0 (3H, d), 0.9 (3H, d)
[실시예 2] 결정형 시부트라민 만델레이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 5.0g을 아세톤 50㎖에 용해시킨 후, 상온에서 만델릭산 3.0g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 감압조건에서 용매로서 n-헵탄 75㎖를 넣어 다시 감압조건에서 용매를 10㎖ 제거한후, 얼음용기를 사용하여 0℃ 에서 24시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화 합물을 아세톤으로 세척하고 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 만델레이트 6.8g(수율: 88%)를 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.4~7.2 (9H, m), 4.9 (1H, s), 3.0 (1H, m), 2.4 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.1 (8H, m), 1.9 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (1H, m), 1.1 (2H, m), 0.9 (3H, d), 0.8 (3H, d)
[실시예 3] 결정형 시부트라민 살리실레이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 6.0g을 아세톤 60㎖에 용해시킨 후, 상온에서 살리실산 3.6g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 아세톤으로 세척하고, 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 살리실레이트 8.7g(수율: 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.7 (1H, d), 7.4 (4H, m), 7.3 (1H, t), 6.7 (2H, m), 2.5 (3H, m), 2.5~2.2 (8H, m), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.3 (2H, m), 1.0 (3H, d), 0.9 (3H, d)
[실시예 4] 결정형 시부트라민 에디실레이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 5.5g을 이소프로필 아세테이트 55㎖에 용해시킨 후, 상온에서 에탄디술폰산 3.0g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 이소프로필 아세테이트로 세척한 후, 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 에디실레이트 (2:1 염) 6.6g(수율: 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.5 (2H, d), 3.7 (1H, t), 2.8 (3H, d), 2.7 (2H, s), 2.5 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, m), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.0 (6H, t)
[실시예 5] 결정형 시부트라민 에실레이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 4.0g을 이소프로필 아세테이트 40㎖에 용해시킨 후, 상온에서 에탄술폰산 1.7g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 이소프로필 아세테이트로 세척한 후, 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 에실레이트 5.3g(수율: 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.5 (2H, d), 3.7 (1H, t), 2.8 (3H, d), 2.5 (2H, m), 2.4 (2H, q), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, t), 1.8 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (6H, t)
[실시예 6] 결정형 시부트라민 베실레이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 8.0g을 아세톤 80㎖에 용해시킨 후, 상온에서 벤젠술폰산 5.0g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 아세톤으로 세척하고, 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 베실레이트 11.3g(수율: 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.6 (2H, m), 7.5 (4H, m), 7.3 (3H, m), 3.7 (1H, t), 2.8 (3H, t), 2.5 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, t), 1.8 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.0 (6H, t)
[실시예 7] 결정형 시부트라민 캠실레이트의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 5.0g을 아세톤 50㎖에 용해시킨 후, 상온에서 캠포술폰산 4.3g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 아세톤으로 세척하고, 50℃에서 12시간 감압건조하여 결정형 시부트라민 캠실레이트 8.4g(수율: 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.5 (2H, d), 3.7 (1H, m), 2.9 (1H, d), 2.8 (3H, d), 2.7 (1H, m), 2.5 (3H, m), 2.3 (4H, m), 2.1 (3H, m), 1.9 (4H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 1.0 (3H, s), 0.9 (6H, t), 0.7 (3H, s)
[실시예 8] 시부트라민 이세티오네이트 결정 I형의 제조
제조예 1로부터 제조된 시부트라민 20.0g을 이소프로필 아세테이트 250㎖에 용해시킨 후, 상온에서 이세티온산 9.9g을 천천히 적가한 다음, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 상온에서 12시간 감압건조하여 시부트라민 이세티오네이트 결정 I형 27.9g(수율: 95%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.4 (2H, d), 3.7 (1H, t), 3.6 (2H, t), 2.8 (3H, d), 2.6 (2H, t), 2.4 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.8 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (6H, t)
[실시예 9] 시부트라민 이세티오네이트 결정 II형의 제조
시부트라민 이세티오네이트 염 결정 I형 5.0g을 이소프로필 알콜 5㎖가 함유된 이소프로필 아세테이트 20㎖에 50℃에서 용해하여 상온으로 냉각후, 3℃에서 24시간 방치한다. 석출된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 상온에서 12시간 감압건조하여 시부트라민 이세티오네이트 결정 II형 4.1g(수율: 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.4 (2H, d), 3.7 (1H, t), 3.6 (2H, t), 2.8 (3H, d), 2.6 (2H, t), 2.4 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.8 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (6H, t)
[실시예 10] 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형의 제조
시부트라민 이세티오네이트 결정 I형 5.0g을 이소프로필 알콜 25㎖에 50℃에서 용해시킨후, 상온으로 냉각시켜 생성된 결정을 여과하고 분리된 화합물을 이소프로필 알콜로 세척하여 상온에서 12시간 감압건조하여 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형 0.56g(수율: 11%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.4 (2H, d), 3.7 (1H, t), 3.6 (2H, t), 2.8 (3H, d), 2.6 (2H, t), 2.4 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.8 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (6H, t)
[실시예 11] 시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형의 제조
상기 실시예 10에서 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형을 여과하고 분리된 여액을 상온에서 20시간 교반한다. 반응혼합물을 감압조건에서 용매를 제거후 생성된 결정을 여과하여 분리된 화합물을 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 상온에서 12시간 감압건조하여 시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형 2.7g(수율: 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) : 7.5 (2H, d), 7.4 (2H, d), 3.7 (1H, t), 3.6 (2H, t), 2.8 (3H, d), 2.6 (2H, t), 2.4 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.8 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (6H, t)
[실험예 1] 결정형 시부트라민 이세티오네이트 구조의 정성적 확인
상기 실시예 8 내지 11에서 제조된 시부트라민 이세티오네이트는 분말 X-선 회절분석에서 스펙트럼에 나타난 특징적인 피크(peak)를 비교하여 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형의 시부트라민 이세티오네이트가 상이한 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있다. 이들은 하기 표 1 내지 4에 나타내었으며, 여기서 '2θ'는 회절각을, 'd'는 결정면간의 거리를, 'I/Io '는 피이크의 상대강도를 의미한다.
[표 1] 시부트라민 이세티오네이트 결정 I형의 X-선 회절분석
2θ d I/Io 2θ d I/Io
7.9 11.1 32 21.4 4.1 16
10.4 8.5 16 22.2 4.0 40
11.1 7.9 38 22.5 4.0 66
11.7 7.6 32 23.3 3.8 70
12.6 7.0 82 23.6 3.8 34
14.8 6.0 82 24.0 3.7 92
15.9 5.6 24 24.3 3.7 24
16.4 5.4 38 24.6 3.6 28
16.6 5.3 100 25.1 3.5 20
17.6 5.0 48 25.3 3.5 20
18.2 4.9 86 25.7 3.5 34
20.1 4.4 22 26.0 3.4 18
20.7 4.2 86 27.2 3.3 66
21.4 4.1 16
[표 2]
시부트라민 이세티오네이트 결정 II형의 X-선 회절분석
2θ d I/Io 2θ d I/Io
9.2 9.7 22 21.1 4.2 14
10.4 8.5 46 21.8 4.1 44
12.9 6.9 18 23.0 3.9 12
15.8 5.6 12 23.2 3.8 18
15.9 5.6 16 25.0 3.6 100
17.2 5.2 18 25.3 3.5 10
17.4 5.1 36 25.6 3.5 20
18.4 4.8 28 25.9 3.4 18
20.7 4.3 18 29.0 3.1 10
[표 3]
시부트라민 이세티오네이트 결정 III형의 X-선 회절분석
2θ d I/Io 2θ d I/Io
9.8 9.0 100 23.8 3.7 8
16.5 5.4 6 25.0 3.6 8
17.1 5.2 6 26.1 3.4 16
18.5 4.8 6 29.7 3.0 22
19.5 4.5 10 30.6 2.9 8
19.8 4.5 28 33.6 2.7 4
20.2 4.4 14 33.8 2.6 4
20.6 4.3 4 34.7 2.6 4
21.2 4.2 4 35.9 2.5 8
22.6 3.9 6 37.6 2.4 4
[표 4]
시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형의 X-선 회절분석
2θ d I/Io 2θ d I/Io
7.9 11.1 40 20.6 4.3 12
11.3 7.8 14 21.0 4.2 42
11.7 7.6 24 21.8 4.1 20
12.5 7.0 42 22.1 4.0 10
14.8 6.0 16 22.5 4.0 14
15.0 5.9 48 22.7 3.9 24
15.9 5.6 34 23.2 3.8 40
16.4 5.4 24 23.5 3.8 24
16.8 5.3 62 24.0 3.7 100
17.4 5.1 56 25.1 3.5 22
17.6 5.0 10 25.2 3.5 24
18.1 4.9 22 25.7 3.5 28
18.3 4.8 36 27.1 3.3 56
[실험예 2] : pH 및 고온에서의 안정성 시험
약학조성물에서 활성성분에 대한 화학적 안정성은 고려해야 할 중요한 요인이며 이는 약물의 제조 보관 유통에 있어서 고온에 안정하며, 체내 이용률에 있어서 체내흡수의 pH조건에서 약물의 일정한 함량유지를 위해 안정성의 증가를 요구한다. 따라서 결정형 시부트라민 만델레이트, 이세티오네이트 염 결정 I형, II형, III형, IV형에 대한 안정성을 실험하였다. 측정은 40℃, pH 5.2에서 보관한 지 0일, 7일, 18일 후에 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율을 고성능 액체 크로마토 그라피(HPLC)로 측정하여 상대적인 안정성을 상대면적비 (%)로 비교하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
pH 및 고온에서의 안정성 시험
시 료 명 40℃, pH 5.2 에서 보관 (%)
0일 7일 21일
시부트라민 염산염 일수화물 (비교예 1) 100 83.8 71.8
결정형 시부트라민 말리에이트 (실시예1) 100 81.4 78.3
결정형 시부트라민 만델레이트 (실시예 2) 100 99.5 92.5
결정형 시부트라민 에실레이트 (실시예 5) 100 98.3 93.3
시부트라민 이세티오네이트 결정 I형 (실시예 8) 100 95.3 89.7
시부트라민 이세티오네이트 결정 II형 (실시예 9) 100 97.9 90.4
시부트라민 이세티오네이트 결정 III형 (실시예 10) 100 93.0 84.5
시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형 (실시예 11) 100 93.8 87.0
상기결과로부터 안전성에 대한 활성성분 면적비는 절대함량이 초기와 비교하여 21일 후 붕해율이 종래의 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 낮으며 결정형 시부트라민 말리에이트(78.3%)를 제외하고는 붕해율이 10%내외의 결과를 보임으로써, 본 발명의 결정형 시부트라민 유기산염들이 우수한 안정성을 내포하고 있음을 알 수 있다.
또한, 결정형 시부트라민 이세티온네이트 결정 I형, 결정 II형, 결정 III형, 결정 IV형은 서로 상이한 안정성을 나타내며 이 가운데 결정 II형이 약물의 제조 보관 및 체내 흡수의 pH 조건에서 우수한 결정형을 확보할 수 있었다.
[실험예 3] : 생체 내 pH 범위에서의 용해도 시험
수용액에 대한 약학조성물 활성 성분의 용해도는 조성물의 용출 속도에 관련되어지며 이는 약물의 생체 이용률에 대하여 큰 영향을 미치게 된다. 이에 대하여 활성 성분의 용해도 실험은 생체흡수에 요구되는 생체내 pH범위, 즉 장에서의 pH 5.2 근접하는 pH 범위에서 행하였다. 각각의 화합물을 포화상태에 도달하도록 물에 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 시부트라민 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였으며, 비교 측정결과를 하기 표 6에 나타내었다. 표 6에 따르면 공지된 시부트라민 염산염 일수화물과 비교시 시부트라민 살리실레이트를 제외하고는 대부분 우수한 용해도를 보인다. 특히 에실레이트와 이세티오네이트의 경우는 시부트라민 염산염 일수화물보다 월등히 우수한 용 해도를 갖는다. 시부트라민 이세티오네이트의 경우 결정형에 따라 다른 용해도를 가지며 이 중 결정 II형이 가장 우수한 용해도를 보인다.
[표 6]
pH 5.2 범위에서의 용해도 시험
시 료 명 pH 5.2 (㎎/㎖)
시부트라민 염산염 일수화물 (비교예 1) 2.9
결정형 시부트라민 말리에이트 (실시예 1) 4.9
결정형 시부트라민 만델레이트 (실시예 2) 11.2
결정형 시부트라민 살리실레이트 (실시예 3) 0.8
결정형 시부트라민 에실레이트 (실시예 5) 101.8
결정형 시부트라민 베실레이트 (실시예 6) 4.0
결정형 시부트라민 캠실레이트 (실시예 7) 3.8
시부트라민 이세티오네이트 결정 I형 (실시예 8) 384.1
시부트라민 이세티오네이트 결정 II형 (실시예 9) 401.3
시부트라민 이세티오네이트 결정 III형 (실시예 10) 320.3
시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형 (실시예 11) 352.9
[실시예 12] : 시부트라민 이세티오네이트의 캡슐 제조
시부트라민 이세티오네이트를 포함하는 약학 조성물을 캡슐 형태로 제제화하였다. 시부트라민 이세티오네이트 10 mg을 취해 마이크로셀룰로오스 120 mg, 락토오스 110.5 mg, 에어로실 4.5 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg과 혼합하여 5분에서 15분 동안 혼합하였다. 입자사이즈를 일정하게 한 후 캡슐에 넣어 제제화하였다. 표 7에 상기 캡슐 조성물의 조성을 도표화하였다.
[표 7]
조성물 캡슐당 함량 (mg)
시부트라민 이세티오네이트 10 mg
미결정 셀룰로오스 120 mg
유당 110.5 mg
에어로실 4.5 mg
스테아린산마그네슘 5 mg
총중량 250 mg
본 발명은 신규한 결정형 시부트라민 유기산 염들로서 공지된 시부트라민 염들에서는 볼 수 없는 독특한 결정형 구조를 가지며 이들은 약제학적 또는 물리화학적 성질의 다변화를 통해 약학적으로 보다 유리한 결정형을 제공한다. 따라서 본 발명의 유용하고 진보된 다양한 결정질 형태의 시부트라민 유기산염의 신규한 결정질 형태의 발견은 시부트라민의 유용성 범위를 확대시킬 수 있으며, 이를 통해 시부트라민을 약학 활성성분으로 유효하게 사용되는 각종 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물에 이용할 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 6의 시부트라민 에실레이트
    <화학식 6>
    Figure 112005016471794-PAT00010
  2. 청구항 1에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 8.0±0.2, 10.4±0.2, 11.1±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.9±0.2, 16.0±0.2, 16.3±0.2, 16.5±0.2, 17.6±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 20.1±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 23.6±0.2, 24.1±0.2, 24.3±0.2, 25.1±0.2, 25.9±0.2, 27.2±0.2인 결정형 시부트라민 에실레이트
  3. 하기 화학식 9의 시부트라민 이세티오네이트
    <화학식 9>
    Figure 112005016471794-PAT00011
  4. 청구항 3에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 7.9±0.2, 10.4±0.2, 11.1±0.2, 11.7±0.2, 12.6±0.2, 14.8±0.2, 15.9±0.2, 16.4±0.2, 16.6±0.2, 17.6±0.2, 18.2±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 22.2±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 23.6±0.2, 24.0±0.2, 24.3±0.2, 24.6±0.2, 25.1±0.2, 25.3±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 27.2±0.2인 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 I형
  5. 청구항 3에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 9.2±0.2, 10.4±0.2, 12.9±0.2, 15.8±0.2, 15.9±0.2, 17.2±0.2, 17.4±0.2, 18.4±0.2, 20.7±0.2, 21.1±0.2, 21.8±0.2, 23.0±0.2, 23.2±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2, 25.9±0.2, 29.0±0.2 인 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 II형
  6. 청구항 3에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 9.8±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 18.5±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.2±0.2, 20.6±0.2, 21.2±0.2, 22.6±0.2, 23.8±0.2, 25.0±0.2, 26.1±0.2, 29.7±0.2, 30.6±0.2, 33.6±0.2, 33.8±0.2, 34.7±0.2, 35.9±0.2, 37.6±0.2인 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형
  7. 청구항 3에 있어서, X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 7.9±0.2, 11.3±0.2, 11.7±0.2, 12.5±0.2, 14.8±0.2, 15.0±0.2, 15.9±0.2, 16.4±0.2, 16.8±0.2, 17.4±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 18.3±0.2, 20.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.2±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 25.1±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 27.1±0.2인 결정형 시부트라민 이세티오네이트 결정 IV형
  8. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 9.0±0.2, 10.9±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.8±0.2, 13.3±0.2, 15.4±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 16.4±0.2, 17.0±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 18.8±0.2, 19.7±0.2, 20.4±0.2, 20.9±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.0±0.2, 24.2±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.9±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2, 27.5±0.2 인 결정형 시부트라민 말리에 이트
  9. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 9.0±0.2, 10.9±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.8±0.2, 13.3±0.2, 15.4±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 16.4±0.2, 17.0±0.2, 17.4±0.2, 18.0±0.2, 18.8±0.2, 19.7±0.2, 20.4±0.2, 20.9±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.0±0.2, 24.2±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.9±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2, 27.5±0.2인 결정형 시부트라민 만델레이트
  10. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 8.3±0.2, 8.6±0.2, 11.2±0.2, 14.2±0.2, 14.5±0.2, 15.1±0.2, 15.7±0.2, 16.5±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 19.3±0.2, 20.2±0.2, 21.9±0.2, 22.5±0.2, 23.2±0.2, 23.8±0.2, 24.3±0.2, 24.8±0.2, 25.4±0.2, 25.9±0.2, 26.1±0.2, 26.9±0.2인 결정형 시부트라민 살리실레이트
  11. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 10.2±0.2, 11.2±0.2, 12.1±0.2, 12.8±0.2, 13.7±0.2, 14.0±0.2, 16.4±0.2, 17.9±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 20.8 ±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.7±0.2, 24.4±0.2, 26.4±0.2인 결정형 시부트라민 에디실레이트
  12. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 6.8±0.2, 11.0±0.2, 13.4±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 19.8±0.2, 20.2±0.2, 21.1±0.2, 21.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 22.8±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 24.9±0.2, 25.5±0.2, 25.8±0.2, 26.7±0.2, 27.0±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2인 결정형 시부트라민 베실레이트
  13. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 6.3±0.2, 6.6±0.2, 8.1±0.2, 10.6±0.2, 12.4±0.2, 12.8±0.2, 13.3±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 16.0±0.2, 16.6±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.1±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 21.8±0.2, 22.3±0.2, 22.5±0.2, 22.9±0.2, 23.5±0.2, 24.2±0.2, 24.5±0.2, 24.9±0.2, 25.9±0.2, 26.6±0.2, 26.9±0.2, 27.5±0.2, 28.3±±± 결정형 시부트라민 캠실레이트
  14. 청구항 1 내지 청구항 13에 따른 결정형 시부트라민 유기산염을 유효 성분으 로 포함하는 약학 조성물.
  15. 시부트라민을 유기용매인 제 1용매 중에서 유기산과 반응시키는 단계 및 결정을 석출시키는 단계를 포함하며,
    상기 유기산은 말레익산, 만델릭산, 살리실릭산, 에탄설폰산, 켐포설폰산, 벤젠술폰산, 에탄디설폰산, 이세티온산 중에서 선택되는 어느 하나인 결정형 시부트라민 유기산염 제조 방법.
  16. 청구항 15항에 있어서, 상기 제 1 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 케톤 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, n-부틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 알콜 용매 및 아세토니트릴의 수혼화성 용매, 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 아세테이트 용매의 비수화성 용매 중에서 선택되는 1종 이상인 결정형 시부트라민 유기산염 제조 방법.
  17. 청구항 15항에 있어서, 상기 반응단계에서 시부트라민 1몰 당량에 대하여 유 기산이 0.5 내지 5.0 당량 사용되는 결정형 시부트라민 유기산염 제조 방법.
  18. 청구항 15항에 있어서, 상기 석출단계는 제 1용매를 농축하는 단계, 제 2 용매를 첨가하는 단계 및 상기 반응혼합물의 온도를 변화시켜 석출시키는 단계 중 어느 하나 이상의 단계를 포함하는 시부트라민 유기산염 제조 방법.
  19. 청구항 18항에 있어서, 상기 제 2용매는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 결정형 시부트라민 유기산염 제조 방법.
  20. 청구항 15항에 있어서, 시부트라민을 아세테이트 용액 중에서 이세티온산과 반응시키는 단계 및 상기 반응혼합물을 감압건조시켜 결정을 석출시키는 단계를 포함하는 시부트라민 이세티오네이트 결정 Ⅰ형의 제조 방법.
  21. 청구항 15항에 있어서, 시부트라민을 아세테이트 용액 중에서 이세티온산과 반응시키는 단계 및 상기 반응혼합물을 감압건조시켜 결정을 석출시키는 단계를 포 함하되,
    상기 석출된 결정을 알코올 용매 또는 알코올 함유 에스테르 혼합 용매에 상온보다 높고 상기 용매의 비등점 이하의 온도에서 용해시키는 단계 및 상기 용액을 상온으로 냉각 및 농축시킴으로써 재결정화시켜 석출시키는 단계를 더 포함하는 결정형 시부트라민 이세티오네이트의 제조 방법.
  22. 청구항 21항에 있어서, 상기 결정형 시부트라민 이세티오네이트는 청구항 5의 시부트라민 이세티오네이트 결정 II형, 청구항 6의 시부트라민 이세티오네이트 결정 III형 및 청구항 7의 시부트라민 이세티오네이트 결정 Ⅳ형 중 어느 하나인 결정형 시부트라민 이세티오네이트의 제조 방법.
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KR100814384B1 (ko) * 2006-02-10 2008-03-18 대화제약 주식회사 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법

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