KR100857342B1 - 시부트라민의 신규한 유기산염 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 물리화학적 물성이 뛰어난 시부트라민 유기산염 및 그의 제조방법과 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

시부트라민 유기산염, 시부트라민 포메이트, 시부트라민 석시네이트

Description

시부트라민의 신규한 유기산염 및 그의 제조방법{A novel sibutramine organic acid salt and manufacturing process thereof}

도 1은 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 포메이트의 X-선 회절분광도를 나타낸 것이다.

도 2는 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 포메이트의 시차주사 열량도를 나타낸 것이다.

도 3은 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 석시네이트의 X-선 회절분광도를 나타낸 것이다.

도 4는 본 발명에 따른 결정형 시부트라민 석시네이트의 시차주사 열량도를 나타낸 것이다.

본 발명은 비만을 치료 및 예방하기 위한 시부트라민의 신규 유기산염 및 제조방법, 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

시부트라민 즉, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민의 구조는 하기 화학식 1과 같다.

시부트라민은 우울증, 파킨슨씨 병, 비만증 치료제로 사용되고 인슐린 내성을 감소시키거나 당내성을 증진시키며 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능장애, 만성 피로 증후군 및 담석증과 같은 다양한 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있는 것으로 보고되어 있다.

미국특허 제 6,187,820호에서 시부트라민 및 시부트라민 염산염 무수물의 제조방법이 제시 되었으며 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 브롬화수소산염, 황산염, 메타술폰산염, 질산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이드, 타르트레이트, 시트레이트 및 그루타메이트가 기술되어 있으며 이들 염 중에서 염산염이 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다.

영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허 제32617호에는 시부트라민 염산염의 제조방법이 기술되어 있다. 그러나, 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 커서 흡수된 수분에 의해 약물의 가수분해 및 화학적 분해가 일어남으로써 약물의 유효 함량을 감소시키게 된다. 따라서, 시부트라민 염산염 무수물은 약물 제조를 위한 약제학적으로 허용 가능함 염으로서 적용하기에는 적절하지 못하다.

시부트라민 염산염의 수분 안정성을 확보하기 위해, 영국특허 제 2,184,122호 및 대한민국 특허등록 제81418호에서는 비흡습성의 시부트라민 염산염 일수화물을 제조하였고, 이로써 시부트라민 염산염을 의약품의 활성 성분으로 이용하는 것이 가능하게 되었다.

일반적으로 제제학적으로 우수한 물성의 염을 제조하기 위해서는 우수한 용해도, 우수한 안정성, 비흡습성과 같은 물리화학적인 기준을 충족하여야 한다.

그러나 대한민국 특허공보 94-8913호에서 시부트라민 염산염을 가변량의 물을 함유하여 흡습성이 있는 것으로 알려져 있으며, 일수화물의 형태로 제조하여 비흡습성의 시부트라민을 제조할 수 있었다고 기재되어 있다. 시부트라민 염산염 일수화물은 시부트라민 염산염을 물로 이루어지거나 물을 함유하는 매질(물과 불혼화성 용매, 물과 혼화성 용매)과 접촉시킴으로써 일수화물을 제조할 수 있다고 기술되어 있다.

따라서 시부트라민 염산염 일수화물을 제조하기 위해서는 반응에 일정량의 물을 투입하여 제조하거나, 시부트라민 염산염 무수물을 제조한 후 물을 함유하는 용매에서 장시간 동안 현탁 교반하여 일수화물을 제조하는 공정으로 번거로움이 있다. 또한 현재 상용화되고 있는 시부트라민 염산염 일수화물은 pH 1내지 7.4에서의 용해도가 비교적 낮기 때문에, 이를 대체할 만한 생체 이용율을 높이는 보다 우수 한 용해도를 갖는 대체염의 개발이 필요하게 되었다.

이에 본 발명에서 비흡습성 및 안정성이 있으면서, 물에 대한 용해도가 높은 시부트라민 포메이트, 시부트라민 석시네이트를 개발하게 되었다.

본 발명은 용해도, 비흡습성, 안정성 등에서 우수한 물리화학적 성질을 가지면서 용이하게 약학적 제형을 제제화하기 위한 시부트라민 산-부가염을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 결정형 시부트라민 포메이트, 석시네이트의 제조방법을 제공한다.

상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위해 본 발명에서 사용한 유기산은 포름산, 숙신산이고 신규한 시부트라민 산 부가염을 제공한다.

본 발명의 시부트라민의 신규한 유기산염들은 X-선 회절분석을 통하여 화합물이 가지는 고유한 결정형태를 입증하였고 NMR 스펙트럼 분석을 통하여 구조를 확인하였다.

본 발명에서 사용된 유기산에서 포름산은 LD50(rat, 경구투여)이 1,100 mg/kg이며, 숙신산은 LD50(rat, 경구투여)이 2,260 mg/kg으로 다수의 의약품등에 사용되고 있어 안전성이 입증되어 있다.

본 발명은 하기의 화학식 2의 구조를 갖는 시부트라민 포메이트, 석시네이트 형태의 시부트라민의 유기산염을 제공한다.

X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 7.7±0.2, 11.5±0.2, 14.6±0.2, 15.6±0.2, 17.1±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 21.1±0.2, 23.1±0.2, 23.4±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 26.9±0.2, 28.4±0.2인 것을 특징으로 하는 시부트라민 포메이트를 제조하였다.

X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 11.1±0.2, 12.1±0.2, 13.1±0.2, 14.1±0.2, 16.9±0.2, 17.3±0.2, 20.0±0.2, 20.6±0.2, 21.3±0.2, 22.7±0.2, 23.8 ±0.2, 24.6±0.2, 26.1±0.2, 26.6±0.2, 29.5±0.2, 30.6±0.2, 31.5±0.2인 것을 특징으로 하는 시부트라민 석시네이트를 제조하였다.

상기의 염형성 반응에서 사용한 반응 용매로는 유기용매인 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄으로 구성된 군에서 단일 또는 혼합용매를 사용하였고, 용매의 양은 시부트라민 1 중량부에 대하여 5내지 15중량부일 수 있으며, 바람직하게는 시부트라민 1중량부에 대하여 8 내지 11중량부가 적합하다.

상기 반응에서 반응 온도는 0 내지 40℃의 온도범위일 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도가 적합하며, 반응 시간은 1시간 내지 3시간이 바람직하다.

상기 반응에서 사용된 유기산은 시부트라민 1몰당량에 대해 1 내지 1.5당량일 수 있으며, 바람직하게는 1내지 1.1당량을 사용할 수 있고 유기산은 유기용매에 녹여 사용된다.

이하 본 발명을 실시예에 보다 상세히 설명하였고, 다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 제시한 것이며 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1: 시부트라민 염산염 일수화물의 제조

영국특허 제 2,098,602 호 또는 대한민국 특허공고 제 90-00274 호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수화물을 제조하였다. 그런 다음, 영국특허 제 2,184,122 호 또는 대한민국 특허공고 제 94-08913 호에 기재된 방법에 따라, 상기에서 제조된 시부트라민 염산염 무수화물 20g을 아세톤 220㎖ 및 물 2.4㎖의 비등 혼합물에 용해시킨 다음, 용액을 열시여과(hot-filtration)하고, 용매 160㎖를 증류 제거하여 여액의 용량을 감소시켰다. 농축액을 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 수거한 후, 진공중에서 건조시켜 융점이 195℃인 화학식 4의 화합물 9.2g(수율: 87%)을 수득하였다.

실시예 1 : 시부트라민 포메이트의 제조

시부트라민(14g, 0.05몰)을 에틸 아세테이트 100mL에 교반하여 용해하였다. 용액의 온도를 25℃로 조절 후, 포름산(2.4g, 0.05몰)을 에틸 아세테이트 50mL에 혼합한 용액을 서서히 적가하였다. 반응용액을 25℃에서 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 교반하여 침전을 생성시켰다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 에틸 아세테이트 50mL로 세척하였다. 진공 건조하여 목적 화합물 14g(86%)을 수득하였다.

융점 : 79~80℃

¹H-NMR(δ, DMSO-d6) : 8.18(2H, s), 7.34(2H, d), 7.26(2H, d), 3.06(1H, dd), 2.43(1H, m), 2.28(1H, m), 2.18(6H, s), 2.15(2H, t), 1.88(1H, m), 1.67(1H, m), 1.52(1H, m), 1.16(2H, m), 0.93(3H, d), 0.87(3H, d)

실시예 2 : 시부트라민 석시네이트의 제조

시부트라민(14g, 0.05몰)을 에틸 아세테이트 100mL에 교반하여 용해하였다. 용액의 온도를 25℃로 조절 후, 숙신산(5.9g, 0.05몰)을 메탄올 20mL에 혼합한 용액을 서서히 적가하였다. 반응용액을 25℃에서 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 교반하여 침전을 생성시켰다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 에틸 아세테이트 50mL로 세척하였다. 진공 건조하여 목적 화합물 16.3g(82%)을 수득하였다.

융점 : 167~168℃

¹H-NMR(δ, DMSO-d6) : 7.32(2H, d), 7.25(2H, d), 2.95(1H, dd), 2.41(5H, m), 2.23(1H, m), 2.14(8H, s), 1.88(1H, m), 1.67(1H, m), 1.49(1H, m), 1.12(2H, m), 0.93(3H, d), 0.85(3H, d)

시험예 1 : 시부트라민 유기산 염들의 안정성 시험

약학조성물에서 활성성분에 대한 화학적 안정성은 고려해야 할 중요한 요인이며 이는 약물의 제조, 보관, 유통에 있어서 고온에서 안정하며, 체내 이용률에 있어서 체내흡수의 pH 조건에서 약물의 일정한 함량유지를 위해 안정성의 증가를 요구한다. 따라서 실시예 1내지 2에서 제조한 시부트라민 유기산염 및 시부트라민 염산염 일수화물을 가지고 pH 5.2 인산염 완충액에 0.001mol/L가 되도록 용액을 제조한 뒤 60℃에서 2주간 보관한 후에 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율을 HPLC로 함량의 변화를 측정하여 표 1에 나타내었다.

표 1에서 나타낸 바와 같이, 안정성에 대한 활성성분 함량비는 초기와 비교하여 1주 및 2주 후의 붕해율이 시부트라민 염산염 일수화물보다 우수한 안정성을 나타내고 있다.

시험예 2 : 시부트라민 유기산 염들의 흡습성 시험

실시예 1내지 2에서 제조한 시부트라민 유기산염 및 시부트라민 염산염 일수 화물을 가지고 상대습도70% 조건에서 1주일간 보관 후 칼-피셔 수분 측정기로 흡습성을 측정하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 시부트라민 포메이트, 석시네이트는 시부트라민 염산염 일수화물처럼 초기 수분 변화가 거의 없는 결과를 나타내었다.

시험예 3 : 시부트라민 유기산 염들의 용해도 시험

실시예 1내지 2에서 제조한 시부트라민 유기산염 및 시부트라민 염산염 일수화물을 가지고 다양한 수용액 조건 하에서 용해도를 측정하여 표 3에 나타내었다.

수용액에 대한 약학조성물의 활성 성분의 용해도는 용출 속도에 관련되어지며 이는 약물의 생체 이용률에 대하여 큰 영향을 미치게 된다. 이에 대하여 활성 성분의 용해도 실험은 표 3에서 나타낸 바와 같이, 시부트라민 염산염 일수화물과 비교시 시부트라민 포메이트와 석시네이트는 우수한 용해도를 나타내었고 특히, 시 부트라민 포메이트는 월등히 우수한 용해도를 나타내었다.

제제실시예 1 : 시부트라민 유기산염의 캡슐 제조

실시예 1내지 2에서 제조한 시부트라민 유기산염(시부트라민 포메이트, 시부트라민 석시네이트)을 포함하는 약학 조성물을 캡슐 형태로 제제화하였다.

다음 표 4에 나타낸 성분을 혼합하여, 시부트라민 유기산염을 포함하는 캡슐을 제조하였다

본 발명의 시부트라민 포메이트, 석시네이트는 신규한 시부트라민 유기산염들로서 우수한 물리화학적 성질 즉 안정성, 비흡습성, 용해도를 갖는다. 특히 시부트라민 포메이트는 시부트라민 염산염 일수화물에 비해 월등히 우수한 용해도를 나타낸다. 따라서 본 발명의 시부트라민 포메이트, 석시네이트는 장기간 보관이 용이하고 약학적 용형량의 제조에 적절한 일관성을 유지할 수 있으므로 시부트라민을 활성 성분으로 함유하는 약물 제조를 위한 약제학적 허용 가능한 염으로서 유효함을 알 수 있다.

Claims (6)

1. X-선 회절분석에서 2θ의 피크 값이 7.7±0.2, 11.5±0.2, 14.6±0.2, 15.6±0.2, 17.1±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 21.1±0.2, 23.1±0.2, 23.4±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 26.9±0.2, 28.4±0.2인 하기의 구조를 갖는 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 물리화학적 물성이 뛰어난 결정형 시부트라민 포메이트.

   
2. 삭제
3. 삭제
4. 시부트라민을 유기용매인 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄으로 구성된 군에서 단일 또는 혼합용매 중에서 포름산과 반응시키는 단계 및 시부트라민 포메이트로 결정화하는 방법.
5. 삭제
6. 청구항 1의 결정형 시부트라민 포메이트를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물.

Images