JP5634532B2 - アゴメラチン塩酸塩水和物およびその製造 - Google Patents
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Description
本発明は、アゴメラチン塩酸塩水和物、その調製および使用、ならびにそれを含有する薬学的組成物に関する。
技術の背景
アゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］−アセトアミドは、式ＩＩで示される構造を有する。それは、メラトニンアゴニストおよび５ＨＴ２Ｃレセプターのアンタゴニストとしてバルドキサン（Valdoxan）の商品名でフランスの企業セルヴィエ（Servier）によって販売されている。それは、うつ病の適応がある最初のメラトニン型抗うつ薬であり、睡眠および性機能を改善する。
アゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］−アセトアミドは、式ＩＩで示される構造を有する。それは、メラトニンアゴニストおよび５ＨＴ２Ｃレセプターのアンタゴニストとしてバルドキサン（Valdoxan）の商品名でフランスの企業セルヴィエ（Servier）によって販売されている。それは、うつ病の適応がある最初のメラトニン型抗うつ薬であり、睡眠および性機能を改善する。
その薬学的価値を考慮して、より良い純度、溶解性および再現性を有するその化合物またはその複合体を製造することが重要である。
発明の概要
本発明の目的は、優れた溶解性、安定性および純度を特色にするアゴメラチン塩酸塩水和物を提供し、それを、アゴメラチンを含有する医薬製剤の製造への使用にとって有利にすることである。
本発明の目的は、優れた溶解性、安定性および純度を特色にするアゴメラチン塩酸塩水和物を提供し、それを、アゴメラチンを含有する医薬製剤の製造への使用にとって有利にすることである。
本発明者らがアゴメラチン生成物を精製することを試みたとき、驚くことにアゴメラチンが塩酸（ＨＣｌ）と混合されると物理的および化学的に安定なアゴメラチン塩酸塩水和物を形成できることを見出した。該アゴメラチン塩酸塩水和物は、医薬製剤の製造に適する。他の慣例的な無機酸（硫酸、リン酸、過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸など）を使用した場合、水和物を製造することは容易ではなく、または不安定な物理的性質および化学的性質を有する水和物が得られた。
本発明は、以下の式Ｉ：
［式中、ＸはＣｌである］で示される構造を有するアゴメラチン塩酸塩水和物を提供する。
本発明は、さらに、アゴメラチンを任意の形態のＨＣｌと反応させてアゴメラチン塩酸塩水和物を製造する、該アゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法を提供する。二つの工程がありうる：水性有機溶媒中にアゴメラチンを溶解させることができ、その後ＨＣｌガスを通気し、析出した結晶をすすぎ、乾燥させるか；またはＨＣｌ含有溶媒にアゴメラチンを添加することができ、次に析出した結晶をすすぎ、乾燥させる。繰り返し実験の結果から、最初の方法ではＨＣｌの過剰供給はより低い収率しかもたらさないが、一方で２番目の方法では、溶媒中のＨＣｌ量をコントロールすることがより容易であることが示されている。したがって、２番目の方法が好ましい。
具体的には、水性有機溶媒にアゴメラチンを添加することができ、その後ＨＣｌ含有溶媒を滴下し、析出した結晶をすすぎ、乾燥させる。
または、有機溶媒にアゴメラチンを溶解させ、その後ＨＣｌ水溶液を滴下し、析出した結晶をすすぎ、乾燥させる。
本発明の反応温度は、溶媒の沸点未満である限り、当技術分野において当該反応にとって慣例的な温度であることができる。収率を上げるために、室温以下が好ましく、室温未満の温度がより好ましく、０〜２０℃が最も好ましい。
該アゴメラチン塩酸塩水和物のための上記製造方法では、有機溶媒は、出発物質であるアゴメラチンおよびＨＣｌを溶解でき、かつその一方で該アゴメラチン塩酸塩水和物を析出させることができる限り、特に限定されない。使用することのできる適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、アセトニトリルなどが含まれ、酢酸エチルが好ましい。アルコール（エタノールおよびメタノール他）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどのより高い極性を有する有機溶媒は、あまり好ましくない。
多数の慣例的な酸の中で、アゴメラチンがＨＣｌと反応して安定なアゴメラチン塩酸塩水和物を形成できることを本発明者らが見出した点で、本発明は有利であり、安定性、溶解性および吸湿性などのその物理的性質は、アゴメラチンと任意の他の慣例的な酸との生成物よりも良好である。また、その工程は、他の酸が使用された場合よりも複雑でない。
本方法により製造されたアゴメラチン塩酸塩水和物は、アゴメラチン自体よりも有意に高い溶解性を有することから、医薬製剤の製造に、より適切である。生成物は、より高い安定性、純度および溶解性に恵まれる。加えて、高い純度を有する生成物は、複雑な段階なしに、簡単な工程によって得ることができる。
アゴメラチン塩酸塩水和物の薬理試験から、それがメラトニン作動系障害、睡眠障害、ストレス、不安、季節性感情障害、大うつ病、心血管疾患、消化器系疾患、時差ぼけによって起こる不眠症および疲労、統合失調症、恐怖症またはうつ障害の処置のために使用できることが実証された。
本発明は、さらに、薬学的に許容されうる佐剤または賦形剤と共に、本発明のアゴメラチン塩酸塩水和物を含む薬学的組成物を提供する。
薬学的組成物は、多様な投与経路用に、特に経口投与用または注射用に製剤化することができる。
有用な薬用量は、処置される疾患の性質および重症度、投与様式、ならびに患者の年齢および体重に応じて調整することができる。１日投薬量は、０．１mgから１ｇまで様々であり、１回量またはいくつかの分割量で投与することができる。
本発明の目的、特徴、および利点をより良く伝えるために、図面を用いて本発明の代表例を例示する。
実施例
実施例１
アゴメラチン１ｇをＥｔＯＡｃ ２０mlに添加し、ＨＣｌ水溶液（３６％）０．５ｇを１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ ２mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１ｇを得た（純度：９９．９％；収率：８１．７％）。
実施例１
アゴメラチン１ｇをＥｔＯＡｃ ２０mlに添加し、ＨＣｌ水溶液（３６％）０．５ｇを１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ ２mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１ｇを得た（純度：９９．９％；収率：８１．７％）。
Ｃｌについての元素分析：
計算値：Ｃｌ％（１１．９１wt％）
実測値：Ｃｌ％（１１．８８wt％）
Ｍｐ：８８〜９０℃
計算値：Ｃｌ％（１１．９１wt％）
実測値：Ｃｌ％（１１．８８wt％）
Ｍｐ：８８〜９０℃
実施例２
アゴメラチン１０ｇをＥｔＯＡｃ １００mlに添加し、ＨＣｌ水溶液（３６％）４．６ｇを１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ １０mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１０．２ｇを得た（純度：９９．８％；収率：８８．７％）。
アゴメラチン１０ｇをＥｔＯＡｃ １００mlに添加し、ＨＣｌ水溶液（３６％）４．６ｇを１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ １０mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１０．２ｇを得た（純度：９９．８％；収率：８８．７％）。
Ｃｌについての元素分析：
計算値：Ｃｌ％（１１．９１wt％）
実測値：Ｃｌ％（１１．８６wt％）
Ｍｐ：８８〜９０℃
計算値：Ｃｌ％（１１．９１wt％）
実測値：Ｃｌ％（１１．８６wt％）
Ｍｐ：８８〜９０℃
実施例３
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４を室温で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４を室温で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
実施例４
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
実施例５
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、氷酢酸を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、氷酢酸を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
実施例６
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、フマル酸を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
アゴメラチン１ｇを撹拌しながらＥｔＯＡｃ １０mlに溶解させ、フマル酸を−１０℃で滴下した。工程全体を通じて固体は析出しなかった。
実施例７
アゴメラチン１００ｇをＥｔＯＡｃ１Ｌに添加し、ＨＣｌ水溶液（３６％）５０ｇを１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ １００mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１０１ｇを得た（純度：９９．７％；収率：８２．５％）。
アゴメラチン１００ｇをＥｔＯＡｃ１Ｌに添加し、ＨＣｌ水溶液（３６％）５０ｇを１０℃で滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過し、その固体をＥｔＯＡｃ １００mlで２回すすぎ、４０℃で乾燥させ、白色固体１０１ｇを得た（純度：９９．７％；収率：８２．５％）。
Ｃｌについての元素分析：
計算値：Ｃｌ％（１１．９１wt％）
実測値：Ｃｌ％（１１．８６wt％）
Ｍｐ：８７〜８９℃
計算値：Ｃｌ％（１１．９１wt％）
実測値：Ｃｌ％（１１．８６wt％）
Ｍｐ：８７〜８９℃
上記例で使用されたアゴメラチンは市販されており、または当業界で公知の方法により製造することができる。
実施例８：薬学的組成物
検出方法および結果
１． 試料の純度
クロマトグラフィー条件：Ｃ１８カラム；移動相：１０mmol/Lリン酸緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）：アセトニトリル＝２：７(v/v)；カラム温度：４０℃；検出波長：２２０nm；実施例１および２の生成物に内部標準法を用いた。
１． 試料の純度
クロマトグラフィー条件：Ｃ１８カラム；移動相：１０mmol/Lリン酸緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７．０に調整）：アセトニトリル＝２：７(v/v)；カラム温度：４０℃；検出波長：２２０nm；実施例１および２の生成物に内部標準法を用いた。
生成物の溶液１mg/mLを、移動相を用いて調製した。各溶液１０μLを液体クロマトグラフシステムに注入し、クロマトグラムを記録した。純度の結果を実施例１および２に示す。
２． 安定性試験
実施例１の生成物の一部を４０℃のインキュベーター中に３０日間入れ、ＨＰＬＣでその安定性を決定した。結果を以下の表１に示す。
実施例１の生成物の一部を４０℃のインキュベーター中に３０日間入れ、ＨＰＬＣでその安定性を決定した。結果を以下の表１に示す。
３． 水溶性
外部標準法を用いて、実施例１の生成物をＨＰＬＣで試験し、アゴメラチン結晶形ＩＩと比較した。結果を以下の表２に示す。
外部標準法を用いて、実施例１の生成物をＨＰＬＣで試験し、アゴメラチン結晶形ＩＩと比較した。結果を以下の表２に示す。
以上のように、本発明のアゴメラチン塩酸塩水和物は、水、０．１Ｎ ＨＣｌ（ヒトの胃液に類似）、またはｐＨ７．０の緩衝液中にアゴメラチン自体よりも良い溶解性を有する。これは、前者が後者よりも高いバイオアベイラビリティーの潜在性に恵まれることを意味する。
４． 結晶水の分析
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの水分含量の計算値は、６．０６wt％である。
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの水分含量の計算値は、６．０６wt％である。
４．１ フィッシャー法（中国薬局方補遺ＶＩＩＩＭ、２０１０年）
実施例１の生成物を該フィッシャー法により分析し、水分含量は６．１５wt％と見出された。
実施例１の生成物を該フィッシャー法により分析し、水分含量は６．１５wt％と見出された。
実施例７の生成物を該フィッシャー法により分析し、水分含量は６．１０wt％と見出された。
４．２ 熱重量分析（中国薬局方補遺ＶＩＩＩＱ、２０１０年）
実施例１の生成物を該ＴＧＡ法により分析し、水分損失は６．６７wt％であることが見出され、これは生成物中の結晶水含量は６．６７wt％であることを意味する。図１にＴＧＡサーモグラムを示す。
実施例１の生成物を該ＴＧＡ法により分析し、水分損失は６．６７wt％であることが見出され、これは生成物中の結晶水含量は６．６７wt％であることを意味する。図１にＴＧＡサーモグラムを示す。
ＴＧＡ法に関する測定条件は以下の通りである：
装置の型番： NETZSCH TG 209F1
るつぼの種類： Ａｌ２Ｏ３
流通ガス： Ｎ２ ２０ml/min
保護ガス： Ｎ２ １０ml/min
温度範囲： 室温〜３００℃
加熱速度： １０℃/min
装置の型番： NETZSCH TG 209F1
るつぼの種類： Ａｌ２Ｏ３
流通ガス： Ｎ２ ２０ml/min
保護ガス： Ｎ２ １０ml/min
温度範囲： 室温〜３００℃
加熱速度： １０℃/min
５． 結晶構造の分析
本発明の実施例７の生成物のＸ線粉末回折パターンについての測定条件は、以下の通りである：
本発明の実施例７の生成物のＸ線粉末回折パターンについての測定条件は、以下の通りである：
ＸＲＤパラメーター
装置 Bruker D8 ADVANCE Ｘ線回折装置
検出器 LynxEye検出器
Ｘ線 ＣｕＫα ４０kV/４０mA
走査モード θ／θ
モノクロメーター Ｎｉフィルター
発散スリット １°
発散ＨＬスリット １．０mm
走査 ３°から４５°まで０．０２℃／ステップの連続走査
走査時間 ５分
操作速度 ８．０°/min
操作温度 室温
装置 Bruker D8 ADVANCE Ｘ線回折装置
検出器 LynxEye検出器
Ｘ線 ＣｕＫα ４０kV/４０mA
走査モード θ／θ
モノクロメーター Ｎｉフィルター
発散スリット １°
発散ＨＬスリット １．０mm
走査 ３°から４５°まで０．０２℃／ステップの連続走査
走査時間 ５分
操作速度 ８．０°/min
操作温度 室温
アゴメラチン塩酸塩水和物のＸ線粉末回折パターンは、以下のようなブラッグ２θ角、格子面間隔ｄおよび相対強度（Ｉ％）を特徴とする：
本発明の結晶をＸ線回折によって測定したとき、適用された装置または条件が原因で、記録されたピークに時々測定誤差がある場合がある。具体的には、例えば２θ値が時々約±０．２の誤差を有し、たとえ非常に正確な技術装置が使用されても時々約±０．１の誤差を有する。したがって、各結晶の構造を同定する場合に測定誤差を考慮すべきである。
６． アゴメラチン塩酸塩水和物の安定性試験
中国薬局方記載の安定性試験法をこの試験に用いた。
１）影響要因の試験（開放容器中で１０日間）：高温（６０℃）、強光下の光安定性（４５００lx）、多湿（２５℃で９２．５％ＲＨ）
２）加速試験（閉鎖容器中で６ヶ月間）：４０℃、湿度：７５％ＲＨ
３）長期試験（閉鎖容器中で９ヶ月間）：２５℃、湿度：６０％ＲＨ
結果を以下の表４に示す。
中国薬局方記載の安定性試験法をこの試験に用いた。
１）影響要因の試験（開放容器中で１０日間）：高温（６０℃）、強光下の光安定性（４５００lx）、多湿（２５℃で９２．５％ＲＨ）
２）加速試験（閉鎖容器中で６ヶ月間）：４０℃、湿度：７５％ＲＨ
３）長期試験（閉鎖容器中で９ヶ月間）：２５℃、湿度：６０％ＲＨ
結果を以下の表４に示す。
したがって、アゴメラチン塩酸塩水和物の水分含量およびＣｌ含量が非常に過酷な条件下で減少することを除き、アゴメラチン塩酸塩水和物は、他の条件下で、特に加速試験および長期試験で安定であって、そのことは、医薬製剤への使用に有利である。
Claims (13)
- 式Ｉ：
［式中、ＸはＣｌである］
で示されるアゴメラチン塩酸塩水和物。 - 以下のようなブラッグ２θ角、格子面間隔ｄおよび相対強度：
を特徴とする結晶形の形態である、ならびにまた、そのピーク回折角が±０．２°の誤差内で合致する結晶を含む、請求項１記載の式Ｉで示されるアゴメラチン塩酸塩水和物。 - アゴメラチンをＨＣｌと反応させてアゴメラチン塩酸塩水和物を製造する、請求項１または２記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 水性有機溶媒中でアゴメラチンをＨＣｌと反応させてアゴメラチン塩酸塩水和物を製造する、請求項３記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 有機溶媒中にアゴメラチンを溶解させ、その後ＨＣｌ水溶液を添加して生成物の結晶を析出させる、請求項４記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- ＨＣｌ水溶液を滴下する、請求項５記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- ＨＣｌ含有水性有機溶媒にアゴメラチンを添加して生成物の結晶を析出させる、請求項４記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 結晶化の後に固体をすすぎ、乾燥させることをさらに含む、請求項５または７記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 反応温度が０〜２０℃である、請求項５または７記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトンまたはアセトニトリルである、請求項５または７記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１０記載のアゴメラチン塩酸塩水和物の製造方法。
- 薬学的に許容されうる佐剤または賦形剤と共に、請求項１または２記載のアゴメラチン塩酸塩水和物を含む薬学的組成物。
- メラトニン作動系障害、睡眠障害、ストレス、不安、季節性感情障害、大うつ病、心血管疾患、消化器系疾患、時差ぼけによって起こる不眠症および疲労、統合失調症、恐怖症またはうつ障害の処置のための、請求項１２記載の薬学的組成物。
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