BR112012023317B1 - hidrato de cloridrato de agomelatina e sua preparação - Google Patents
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Abstract
HIDRATO DE CLORIDRATO DE AGOMELATINA E SUA PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a um hidrato de cloridrato de agomelatina de fórmula (I), a preparação, o uso, e a composição farmacêutico do mesmo. O dito hidrato obtido através do presente método tem solubilidade aumentanda significativa do que a agomelatina, e, portanto, é mais adequado para a fabricação de formulações farmacêuticas. Usando o presente método, uma alta pureza pode ser obtida através de um processo simples, livre de quaisquer etapas complicadas. Onde X é CI.
Description
A presente invenção refere-se a um hidrato de cloridrato de a- gomelatina, à preparação e ao uso dele, e à composição farmacêutica que o contém.
A agomelatina, ou N-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]-acetamida, tem a estrutura de fórmula II. Ela é vendida sob o nome comercial de Valdoxan pela empresa francesa Servir como um agonista de melatonina e antagonista do receptor de 5HT2c- Ela é o primeiro antidepressivo do tipo melatonina, indicado para depressão, melhorando o sono e a função sexual.
Em vista de seu valor farmacêutico, é importante produzir o composto ou um seu complexo com melhor pureza, solubilidade e reproduti- bilidade.
O objetivo da presente invenção é proporcionar um hidrato de cloridrato de agomelatina que ofereça excelente solubilidade, estabilidade e pureza, tornando-o favorável para uso na fabricação de formulações farmacêuticas contendo a agomelatina.
Quando os presentes inventores procuraram purificar o produto de agomelatina, surpreendentemente verificou-se que a agomelatina pode formar um hidrato de cloridrato de agomelatina física e quimicamente estável, quando misturado com o ácido clorídrico (HCI). O dito hidrato de cloridrato de agomelatina é adequado para a fabricação de formulações farma-cêuticas. Quando outros ácidos inorgânicos (tais como o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido perclórico) ou ácidos orgânicos (tais como o ácido acético, o ácido oxálico, o ácido tartárico, o ácido fumárico) convencionais foram usados, não foi fácil produzir um hidrato ou foram produzidos hidratos com propriedades físicas e químicas instáveis.
A presente invenção proporciona um hidrato de cloridrato de a- gomelatina com a seguinte estrutura de fórmula I:
em queX é Cl.
A presente invenção adicionalmente proporciona um método para a preparação do dito hidrato de cloridrato de agomelatina, onde a agome- latina é reagida com o HCI em qualquer forma para produzir o hidrato de cloridrato de agomelatina. Pode haver dois processos: a agomelatina pode ser dissolvida em solvente orgânico aquoso, antes do gás HCI ser borbulhado, e o cristal precipitado é enxaguado e secado; ou a agomelatina pode ser adicionada a uma solução contendo HCI e então o cristal precipitado é enxaguado e secado. Os resultados a partir de experimentos repetidos mostram que, no primeiro método, a superabundância de HCI somente resulta em rendimento menor, enquanto no segundo método, é mais fácil controlar a quantidade de HCI no solvente. Portanto, o segundo método é preferido.
Especificamente, a agomelatina pode também ser adicionada a um solvente orgânico aquoso antes de um solvente contendo HCI ser adicionado, gota a gota, e o cristal precipitado é enxaguado e secado.
Alternativamente, a agomelatina é dissolvida em solvente orgânico, antes da solução aquosa de HCI ser adicionada, gota a gota, e o cristal precipitado é enxaguado e secado.
A temperatura de reação na presente invenção pode ser as temperaturas convencionais para tais reações na técnica, desde que ela seja menor do que o ponto de ebulição do solvente. Para aumentar o rendimento, prefere-se a temperatura ambiente ou abaixo, uma temperatura abaixo da temperatura ambiente é mais preferida, e 0-20°C é mais preferido ainda.
No método de preparação acima mencionado para o dito hidrato de cloridrato de agomelatina, o solvente orgânico não está especificamente limitado, desde que ele possa dissolver os materiais de partida agomelatina e HCI e, entretanto, permita que o dito hidrato de cloridrato de agomelatina seja precipitado. O solvente adequado que pode ser usado inclui o acetato de etila, o acetato de metila, o acetato de n-butila, a acetona, a acetonitrila e similares, e o acetato de etila é preferido. Os solventes orgânicos com polaridade mais elevada, tais como os álcoois (etanol e metanol etc.), a DMF, o DMSO, são menos preferidos.
A presente invenção é vantajosa pelo fato de que os inventores descobriram que, entre tantos ácidos convencionais, a agomelatina pode reagir com o HCI para formar um hidrato de cloridrato de agomelatina estável, cujas propriedades físicas, tais como a estabilidade, a solubilidade, e a higroscopicidade, são melhores do que aqueles produtos de agomelatina com qualquer outro ácido convencional. O processo é também menos complicado do que se outro ácido for usado.
O hidrato de cloridrato de agomelatina produzido de acordo com o presente método tem solubilidade aumentada significativa do que a agomelatina perse, e, portanto, é mais adequado para a fabricação de formulações farmacêuticas. O produto possui estabilidade, pureza e solubilidade maiores. Além disso, pode ser obtido um produto com alta pureza através de um processo simples, livre de quaisquer etapas complicadas.
Os testes farmacológicos do hidrato de cloridrato de agomelatina demonstraram que ele pode ser usado para o tratamento de distúrbios do sistema melatoninérgico, distúrbios do sono, estresse, ansiedade, estado depressivo sazonal, depressão maior, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insônia e fadiga causadas por jet lag, esquizofrenia, fobia ou distúrbios de depressão.
A presente invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo um hidrato de cloridrato de agomelatina da invenção em associação com adjuvantes ou excipientes farmaceutica- mente aceitáveis.
A composição farmacêutica pode ser formulada para diversas rotas de administração, especialmente para a administração oral ou para injeção.
A dosagem útil pode ser ajustada dependendo da natureza e da gravidade das doenças a serem tratadas, do modo de administração, e da idade e do peso dos pacientes. A dosagem diária varia de 0,1 mg a 1 g e pode ser administrada em uma única dose ou em diversas doses divididas.
A figura 1 mostra o termograma de TGA do produto do Exemplo 1 na presente invenção. A figura 2 mostra o padrão de difração de raios X do pó do produto do Exemplo 7 na presente invenção.
Exemplo 1 1 g de agomelatina foi adicionado a 20 ml de EtOAc, 0,5 g de solução aquosa de HCI (36%) foi adicionado, gota a gota, a 10 °C. A mistura foi agitada por 1 h, e então filtrada, e o sólido foi enxaguado duas vezes com 2 ml de EtOAc e secado a 40 °C para proporcionar 1 g de sólido branco (pureza: 99,9%; rendimento: 81,7%).Análise elementar para Cl:Calculado: % de Cl (11,91% em peso)Encontrado: % de Cl (11,88% em peso)Pf: 88-90 °C
Exemplo 2 10 g de agomelatina foram adicionados a 100 ml de EtOAc, e 4,6 g de solução aquosa de HCI (36%) foram adicionados, gota a gota, a 10 °C. A mistura foi agitada por 1 h, e então filtrada, e o sólido foi enxaguado duas vezes com 10 ml de EtOAc e secado a 40 °C para proporcionar 10,2 g de sólido branco (pureza: 99,8%; rendimento: 88,7%).Análise elementar para Cl:Calculado: % de Cl (11,91% em peso)Encontrado: % de Cl (11,86% em peso)Pf: 88-90 °C
Exemplo 3 1 g de agomelatina foi dissolvido em 10 ml de EtOAc, sob agita- ção, e o H2SO4 concentrado foi adicionado, gota a gota, na temperatura ambiente. Nenhum sólido precipitou durante o processo inteiro.
Exemplo 4 1 g de agomelatina foi dissolvido em 10 ml de EtOAc, sob agitação, e o H2SO4 concentrado foi adicionado, gota a gota, a -10°C. Nenhum sólido precipitou durante o processo inteiro.
Exemplo 5 1 g de agomelatina foi dissolvido em 10 ml de EtOAc, sob agitação, e 0 ácido acético glacial foi adicionado, gota a gota, a -10°C. Nenhum sólido precipitou durante o processo inteiro.
Exemplo 6 1 g de agomelatina foi dissolvido em 10 ml de EtOAc, sob agitação, e o ácido fumárico foi adicionado, gota a gota, a -10°C. Nenhum sólido precipitou durante o processo inteiro.
Exemplo 7 100 g de agomelatina foram adicionados a 1 L de EtOAc, e 50 g de solução aquosa de HCI (36%) foram adicionados, gota a gota, a 10 °C. A mistura foi agitada por 1 h, e então filtrada, e o sólido foi enxaguado duas vezes com 100 ml de EtOAc e secado a 40 °C para proporcionar 101 g de sólido branco (pureza: 99,7%; rendimento: 82,5%).Análise elementar para Cl:Calculado: % de Cl (11,91% em peso)Encontrado: % de Cl (11,86% em peso)Pf: 87-89°CA agomelatina usada nos exemplos acima mencionados está comercialmente disponível ou pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Exemplo 8: Composição Farmacêutica
1. Pureza das AmostrasCondições cromatográficas: coluna C18; fase móvel: 10 mmo- les/L de tampão de fosfato (ajustado para pH 7,0 com NaOH): acetonitrila = 2 : 7 (v/v); temperatura da coluna: 40°C; comprimento de ondas de detecção: 220 nm; o método do padrão interno foi usado sobre os produtos dos Exemplos 1 e 2.As soluções dos produtos a 1 mg/mL foram preparadas com a fase móvel. 10 μL de cada solução foram injetados no sistema de cromató- grafo líquido e os cromatogramas foram registrados. Os resultados da pureza são mostrados nos Exemplos 1 e 2.
2. Teste da EstabilidadeAlguns dos produtos do Exemplo 1 foram colocados em uma incubadora, a 40°C, por 30 dias, para determinar a sua estabilidade com a HPLC. Os resultados são mostrados na tabela 1 a seguir.
AG = Agomelatina C15H17NO2
3. Solubilidade em ÁguaUsando o método do padrão externo, o produto do Exemplo 1 foitestado com a HPLC, comparado com a forma cristalina da agomelatina II. Os resultados são mostrados na tabela 2 a seguir.
Conforme pode ser visto, o hidrato de cloridrato de agomelatina da presente invenção tem melhor solubilidade do que a agomelatina per se em água, em HCI a 0,1 N, que é similar ao fluido gástrico humano, ou em tampão pH 7,0. Isto significa que aquele possui o potencial de maior biodis- ponibilidade do que esta.
4. Análise da Água no CristalO teor de água calculado em Ci5H17NO2HCrH2O é 6,06% em peso.4.1 Método de Fischer (Anexo VIII M, Farmacopeia Chinesa, 2010)O produto do Exemplo 1 foi analisado de acordo com o referido método de Fischer e o teor de água foi verificado ser 6,15% em peso.O produto do Exemplo 7 foi analisado de acordo com o referido método de Fischer e o teor de água foi verificado ser 6,10% em peso.4.2 Análise da Gravidade Térmica (Anexo VIII Q, Farmacopeia Chinesa, 2010)O produto do Exemplo 1 foi analisado de acordo com o referido método de TGA e a perda de água foi verificada ser 6,67% em peso, significando que o teor de água no cristal no produto é 6,67% em peso. A Fig. 1 mostra o termograma de TGA.A condição de medição para o método de TGA é como se segue:Tipo de Instrumento: NETZSCH TG 209F1Tipo de Cadinho: AI2O3Gás de fluxo: N2 20 ml/minGás protetor: N210 ml/minFaixa de temperaturas: Temperatura ambiente ~300°CTaxa de calor: 10°C/min
5. Análise da Estrutura do CristalA condição de medição para o padrão de difração de raios X do pó do produto do Exemplo 7 na presente invenção é como se segue: Parâmetros da XRD Instrumento Difratômetro de Raios X Bruker D8 ADVANCEDetector Detector LynxEyeRaios XCuKa 40 kV/40 mAModo de Varredura Teta/Teta5 Monocromador Filtro de NiDivSIit 1 grauDivH.L.Slit 1,0 mmVarredura Varredura continua de 3o a 45° com 0,027faseTempo de varredura 5 min10 Velocidade de varredura 8,07minTemp, de varredura Temperatura ambienteO padrão de difração de raios X do pó do hidrato de cloridrato de agomelatina é caracterizado por ângulo Bragg 28, espaçamento entre planos d e intensidade relativa (% de I) como se segue:
Quando o cristal da presente invenção for medido por difração de raios X, pode haver erros de medição para os picos registrados, algumas vezes devido ao equipamento ou às condições aplicadas. Especificamente, por exemplo, o valor de 20 tem algumas vezes um erro de cerca de ± 0,2, e tem algumas vezes um erro de cerca de ± 0,1, mesmo se for usado um e- quipamento técnico muito exato. Portanto, o erro de medição deve ser considerado quando se identifica a estrutura de cada cristal.
6. Teste de Estabilidade do Hidrato de Cloridrato de Agomelatina Utilizou-se o método para o teste de estabilidade descrito na Farmacopeia Chinesa neste teste.1) Teste dos fatores que afetam (em recipiente aberto, por 10 dias): alta temperatura (60 °C), fotoestabilidade sob luz forte (4500lx), alta umidade (92,5% de UR a 25°C)2) Teste acelerado (em recipiente fechado, por 6 meses): a 40 °C, umidade: 75% de UR3) Teste de longa duração (em recipiente fechado, por 9 meses): a 25°C, umidade: 60% de UROs resultados são mostrados na tabela 4 a seguir.
Portanto, exceto que o teor de água e o teor de Cl do hidrato de cloridrato de agomelatina são diminuídos sob uma condição muito severa, o hidrato de cloridrato de agomelatina é estável sob outras condições, particularmente no teste acelerado e no teste de longa duração, o que é favorável para uso em formulações farmacêuticas.
Claims (12)
1. Hidrato de cloridrato de agomelatina, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula I:
em que X é Cl.
2. Hidrato de cloridrato de agomelatina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está sob a forma de uma forma cristalina que tem um ângulo Bragg 2θ, espaçamento interplanar d e intensidade relativa como a seguir:
e que também inclui cristais cujos ângulos de difração de pico correlacionam-se dentro de um erro de ±0,2°.
3. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina conforme definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a agomelatina é reagida com o HCl em um solvente orgânico aquoso para produzir o hidrato de cloridrato de agomelatina.
4. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina conforme na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a agomelatina é dissolvida em solvente orgânico antes de a solução aquosa de HCl ser adicionada para precipitar o cristal do produto.
5. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dita solução aquosa de HCl é adicionada gota a gota.
6. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a agomelatina é adicionada a um solvente orgânico aquoso contendo HCl para precipitar o cristal do produto.
7. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina de acordo com a reivindicação 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente enxaguar e secar o sólido após a cristalização.
8. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina de acordo com a reivindicação 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que a temperatura da reação é 0 a 20°C.
9. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina de acordo com a reivindicação 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico é o acetato de etila, o acetato de metila, o acetato de n-butila, a acetona ou a acetonitrila.
10. Método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico é o acetato de etila.
11. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende um hidrato de cloridrato de agomelatina conforme definido na reivindicação 1 ou 2 em associação com adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Uso de um hidrato de cloridrato de agomelatina como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do sistema melatoninérgico, distúrbios do sono, estresse, ansiedade, estado depressivo sazonal, depressão maior, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insônia e fadiga causadas por jet lag, esquizofrenia, fobia ou distúrbios de depressão.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/03/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 13A ANUIDADE. |