KR101470794B1 - 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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이민정
천난희
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Abstract

본 발명은 용매-반용매법을 이용하여 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 상업적인 대량 생산이 가능한 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 공결정은 산성 및 중성 매질에서의 우수한 용출속도 및 안정성을 나타낸다.

Description

아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물{Method of preparing agomelatine cocrystal and composition including the same}
본 발명은 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 새로운 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아고멜라틴은 MT1 및 MT2 멜라토닌의 수용체 작용제와 5-HT2C의 길항제로 동시에 작용하는 최초의 항우울제라고 할 수 있다. 이러한 양쪽 작용을 통해서 아고멜라틴은 우울증 환자에게서 심각하게 손상된 생물학적 리듬을 다시 회복시켜주는 새로운 우울증 치료제로 사용될 수 있다. 아고멜라틴은 Servier 제약사가 개발한 멜라토닌 효과의 항우울제 약물이고, 상품명은 Valdoxan, Melitor, Thymanax 등이 있다. 아고멜라틴은 주요 우울장애 치료를 위해서 시판되며 다른 항우울제들과 비교할 때 중단 후에 나타나는 증상 및 성적 부작용도 낮은 수준이라고 보고되었으며, 수면에도 긍정적인 효과가 있다고 알려져 있다. 제31회 ECNP (European College of Neuropsychopharmacology) 학회에서 발표된 새로운 임상결과에 따르면, 아고멜라틴은 기존의 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)와 SNRI (Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitor) 항우울제에 비해 더 뛰어난 효능을 보여주었다고 한다.
그러나 이와 같이 우수한 효능을 나타내는 아고멜라틴은 용해도가 낮아 그 효능을 발휘하기에 쉽지 않으며, 이와 같은 용해도의 향상을 위해 아고멜라틴의 결정다형(polymorph) 및 공결정(co-crystal)에 대한 연구가 많이 진행되고 있다.
최근 연구에서 방향족 다가 알콜을 이용하여 용해도 및 용출속도가 향상된 아고멜라틴의 공결정 및 이에 제조방법에 대한 특허가 출원된 바 있다. (대한민국특허 출원번호: 10-2014-0033531) 그러나 유기 용매 제거 또는 분쇄를 이용한 기존의 제조방법보다 좀 더 공정 효율성이 높고 상업적 대량 생산에 적용하기 용이한 새로운 제조 방법이 요구되고 있다.
US 2012-0316245 EP 2,551,257 KR 2014-0033531
Y. Yan, J-M. Chen, N. Geng, T-B. Lu, Improving the solubility of agomelatine via co-crystals, Crystal Growth and Design, 12 (2012) 2226-2233. S-L. Zheng, J-M. Chen, W-X. Zhang, T-B.Lu, Structures of polymorphic agomelatine and its co-crystals with acetic acid and ethylene glycol, Crystal Growth and Design, 11 (2011) 466-471
본 발명의 목적은 보다 높은 수율 및 순도로 아고멜라틴 공결정을 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 아고멜라틴의 공결정의 제조방법은 공정이 간편하고 쉬워서 상업적인 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 목적은 상기 제조방법에 따라 제조된 열 안정성 및 결정성이 향상된 아고멜라틴 공결정을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 용매-반용매법으로 제조하는 제조방법을 제공한다.
본 발명은,
(i) 아고멜라틴과 레조시놀을 C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 또는 이들의 혼합물로 이루어진 유기용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 (i) 단계의 용액에 C5 내지 C7의 알케인(alkane), 벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 아고멜라틴 및 레조시놀의 공결정을 보다 높은 수율 및 순도로 수득할 수 있으며, 또한 공정이 간단하여 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 7.25, 7.95, 8.35, 14.45, 16.70, 17.35, 17.95, 19.05, 19.95, 21.30, 21.75, 22.50, 23.75, 24.40의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 명확한 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 88℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여준다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (ii) 단계의 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 혼합물에 포함된 용매의 증발을 최소화할 수 있는 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물이 포함된 용기의 뚜껑을 닫은 상태에서 교반이 수행될 수 있다.
반용매 투여 후 상기 혼합물을 교반하면 공결정이 생성되고 상기 공결정을 포함하는 혼합물을 감압 여과하여 공결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조방법 중 단계 (i)에서, 유기용매에 용해시키는 아고멜라틴과 레조시놀의 양은 아고멜라틴 1몰 당 레조시놀 1몰 내지 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트 일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조방법 중 단계 (ii)에서, 반용매는 일반적으로 용질인 약물과 공형성제(coformer)에 대한 매우 낮은 용해도 등 용해도 파라미터가 크게 다른 용매를 의미하며, 본 발명에 있어 상기 반용매는 먼저 첨가된 유기 용매에 비해 약물에 대한 용해도가 매우 낮은 용매일 수 있다.
이러한 반용매는 응집, 침전 등의 작용을 통해서 결정이나 공결정 생성의 촉진제로 주로 사용된다. 본 발명에 있어 상기 반용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 헥산 일 수 있다.
본 발명에 있어 (i) 단계에서 유기용매와 (ii) 단계에서 첨가되는 반용매의 부피비는 1:1 내지 1: 3일 수 있으며, 바람직하게는 1:2일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조방법 중, 교반속도는 반응용량에 따라 통상의 기술자가 임의로 선택할 수 있으며, 반응 온도는 20 ~ 30℃ 와 같은 상온이 바람직하다.
본 발명은 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 용매-반용매법으로 제조하는 제조방법을 제공한다.
본 발명은,
(i) 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 유기용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 (i) 단계의 용액에 C5 내지 C7의 알케인(alkane), 벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정을 보다 높은 수율 및 순도로 수득할 수 있으며, 또한 공정이 간단하여 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 10.40, 17.00, 17.50, 18.00, 19.25, 20.10, 21.00, 21.30, 21.75, 22.10, 23.55, 24.15, 26.20의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 명확한 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 97℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여준다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (ii) 단계의 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 혼합물에 포함된 용매의 증발을 최소화할 수 있는 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물이 포함된 용기의 뚜껑을 닫은 상태에서 교반이 수행될 수 있다.
반용매 투여 후 상기 혼합물을 교반하면 공결정이 생성되고 상기 공결정을 포함하는 혼합물을 감압 여과하여 공결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법 중 단계 (i)에서, 유기용매에 용해시키는 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 양은 아고멜라틴 1몰 당 하이드로퀴논 1몰 내지 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트 일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법 중 단계 (ii)에서, 상기 반용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 헥산 일 수 있다.
본 발명에 있어 (i) 단계에서 유기용매와 (ii) 단계에서 첨가되는 반용매의 부피비는 1:1 내지 1: 3일 수 있으며, 바람직하게는 1: 2일 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법 중, 교반속도는 반응용량에 따라 통상의 기술자가 임의로 선택할 수 있으며, 반응 온도는 20 ~ 30℃ 와 같은 상온이 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 아고멜라틴과 동일한 치료 용도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 우울제의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물은 상기 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정과 함께 부형제로서 통상적으로 사용되는 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화방법으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 부형제는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 아미노산 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 안정화제, 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물은 필요에 따라 적절한 경로로 투여될 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한 투여 경로에 따라 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 액제, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제등의 적절한 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 1mg 내지 3000mg이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 및 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조방법은 제조공정이 간편하고 쉬워서 상업적인 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정은 종래의 아고멜라틴의 결정형 (제 II 형 다형체) 과 비교하여 산성 및 중성 매질에서의 용출속도가 모두 우수하며, 높은 안정성을 나타내는 바, 아고멜라틴의 치료 효과를 보다 극대화 할 수 있다.
도 1 내지 도 3은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정 (빨간색), 종래의 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 및 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 결정형의 분말 XRD 회절 패턴을 보여주는 도이다. 상기 도 1 내지 도 3에서 상기 가로축은 2θ (Brag angle)을 나타내며 세로축은 강도(cps)를 나타낸다.
도 4 내지 도 6은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정, 종래의 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체) 및 레조시놀의 결정형의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 도이다. 상기 도 4 내지 도 6에서 상기 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 열유속(mW)을 나타낸다.
도 7 및 도 8은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 결정형의 분말 XRD 회절 패턴을 보여주는 도이다. 상기 도 7 및 도 8에서 상기 가로축은 2θ (Brag angle)을 나타내며 세로축은 강도(cps)를 나타낸다.
도 9 및 도 10은 각각 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논 결정형의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 도이다. 상기 도 9 및 도 10에서 상기 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 열유속(mW)을 나타낸다.
도 11은 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정과 종래의 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체)의 산성 및 중성 매질 대한 용출속도를 보여주는 도이다. 상기 도 11에서 상기 가로축은 시간(분)을 나타내며, 세로축은 농도(mg/ml)를 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 열 안정성을 보여주는 도이다. 상기 도 12에서 상기 가로축은 2θ (Brag angle)을 나타내며 세로축은 강도(cps)를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 에틸아세테이트와 헥산을 각각 용매 및 반용매로 이용한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.825 그램(g)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.826 그램(g)을 정확하게 칭량하여 100 mL 유리병에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 15 mL를 가하고 유리병의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 5분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 레조시놀을 용해시켰다. 아고멜라틴과 레조시놀이 완전히 용해된 맑은 에틸아세테이트 용액에 30 mL의 헥산을 가한 다음 유리병의 뚜껑을 덮고 30분을 더 교반시켜 고체 결정질이 생성되도록 하였다. 생성된 고체는 감압여과를 통해 회수한 후, 24 시간 동안 진공 건조하여 고체 화합물을 수득하고 이를 실온에서 보관하였다.
<실시예 2> 에틸아세테이트와 헥산을 각각 용매 및 반용매로 이용한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.825 그램(g)과 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.826 그램(g)을 정확하게 칭량하여 100 mL 유리병에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 15 mL를 가하고 유리병의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 5분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 용해시켰다. 아고멜라틴과 하이드로퀴논이 완전히 용해된 맑은 에틸아세테이트 용액에 30 mL의 헥산을 가한 다음 유리병의 뚜껑을 덮고 1시간을 더 교반시켜 고체 결정질이 생성되도록 하였다. 생성된 고체는 감압여과를 통해 회수한 후, 24 시간 동안 진공 건조하여 고체 화합물을 수득하고 이를 실온에서 보관하였다.
<제조예 1> ball-mill 법에 의한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
KR 1404836에 기재된 ball-mill 법에 따라 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조하였다. 아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL의 지르코니아 재질의 밀링 포트에 넣었다. 여기에 지르코니아 볼(ball)을 넣은 후, 단단하게 밀봉하였다. 이를 롤러에 올려놓고 350 rpm의 회전속도로 밀링하였다. 48시간의 밀링 후, 포트 안의 분말을 회수하여 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<제조예 2> 액상법(evaporation) 법에 의한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
KR 1404836에 기재된 액상(evaporation) 법에 따라 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조하였다.아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL 비이커에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 100 mL를 가하고 비이커의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 30분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분히 용해시켰다. 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분하게 용해시킨 후 안정된 에틸아세테이트 용액이 담긴 비이커의 뚜껑을 제거하여, 에틸아세테이트가 자연 증발하도록 방치하였다. 20시간 이내에 에틸아세테이트가 충분히 건조된 비이커에 남아있는 고체를 회수한 후, 이를 진공펌프에 연결하여 감압건조를 실시하여 본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<실험예 1> X선 회절(XRD) 분석
실시예 1 및 실시예 2 에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정, 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정, 아고멜라틴 결정, 레조시놀 및 하이드로퀴논 결정에 대해 분말 X선 회절(XRD) 분석을 수행하였다.
분말 XRD 회절 패턴은 고체상 검출기로 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Rigaku DMAX-2200 X선회절 분석장비를 40kV/40mA의 조건에서 사용하여 수득하였다.
각 시료의 분말 200mg을 취하여 미리 준비된 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려 놓은 후 스텝 사이즈가 0.05°이고 각 스텝당 3초의 goniometer 속도의 조건에서 5~35°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정하였다.
실시예 1에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 X선 회절(XRD) 분석 결과는 도 1 및 표 1에 도시하였다.
한편, 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China), 레조시놀 결정형 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 의 XRD 패턴 분석 결과는 각각 도 2 및 도 3에 도시하였다.
[표 1]
Figure 112014061338011-pat00001
상기 도 1 내지 도 3 및 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이 상기 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정(빨간색)은 아고멜라틴 결정형 및 레조시놀 결정형과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
또한 도 1에서 기존의 고상법(ball mill)에 의해 제조된 공결정인 제조예 1과 실시예 1에서 합성된 공결정의 X선회절 패턴을 비교해보았다. 전체적으로 실시예 1에 따른 공결정의 피크가 더 큼을 확인할 수 있다. 이는 실시예 1에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 결정성이 기존의 고상법에 의한 공결정에 비해 향상되어 더 완벽한 결정 구조에 가까운 규칙적인 배열이 형성되었음을 알 수 있다. 즉 본 발명의 반용매법에 의해서 고상법보다 결정성이 향상된 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조할 수 있다.
한편, 상기 실시예 2의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논에 대해서도 동일하게 XRD 패턴을 분석하였으며, 그 결과는 도 7, 도 8과 표 2에 도시하였다. 상기 도 7, 도 8 및 표 2에서 알 수 있는 바와 같이 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 아고멜라틴 및 하이드로퀴논과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
[표 2]
Figure 112014061338011-pat00002
또한 도 7에서 기존의 액상법(Evaporation)에 의해 제조된 공결정인 제조예 2와 실시예 2에서 합성된 공결정의 X선회절 패턴을 비교해보면, 전체적으로 실시예 2에 따른 공결정의 피크가 조금 더 큼을 확인할 수 있다. 이는 실시예 2에서 합성된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 결정성이 조금은 향상되었음을 의미한다. 즉 본 발명의 반용매법에 의해서 액상법보다 결정성이 향상된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 제조할 수 있다.
<실험예 2> 시차주사열량 (DSC) 분석
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정, 아고멜라틴 결정형 및 레조시놀 결정형의 흡열 특성은 DSC-60 (Shimadzu, Japan)분석 장비를 통해 측정하였다.
각 시료의 분말 5mg을 알루미늄 용기에 장착하고 이를 reference인 빈 알루미늄 용기와 같이 DSC 값을 측정하였다. DSC 측정은 30~300℃의 온도범위에서 질소 분위기 하에 10℃/분의 승온속도 조건에서 측정하였다.
실시예 1 의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 DSC 측정 결과는 도 4에 도시하였으며, 아고멜라틴 결정형 및 레조시놀 결정형의 DSC 측정 결과는 각각 도 5 및 6에 도시하였다.
상기 DSC 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명의 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 88℃ 부근에서 하나의 흡열 피크를 나타내었으며, 아고멜라틴 결정형과 레조시놀의 결정형은 각각 108℃와 107℃ 부근에서 흡열 피크를 보이므로, 도 4에서 이 두 성분이 포함되어 있지 않은 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 형성됨을 확인할 수 있다. 또한 도 4에서 기존의 고상법(ball mill)에 의해 제조된 제조예 1의 공결정과 실시예 1에서 합성된 공결정의 흡열 피크를 비교해보면, 2개로 나타나던 흡열 피크가 하나만 발생한 것을 관찰 할 수 있는데, 이는 고상법에 의한 공결정과는 달리 순수한 공결정이 제조되었음을 의미한다. 즉 본 발명의 반용매법을 통해서 순도가 향상된 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조 할 수 있다.
한편, 상기 제조예 2 및 실시예 2의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 하이드로퀴논 결정형에 대해서도 동일하게 흡열 특성을 분석하였으며, 그 결과는 도 9 및 도 10에 도시하였다. 상기 도 9 및 도 10에서 알 수 있는 바와 같이 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 97℃ 부근에서 하나의 흡열 피크가 발생하였으나, 아고멜라틴 결정형(도 5)은 108℃, 하이드로퀴논(도 10)은 175℃ 부근에서 흡열 피크를 나타내었다. 이로부터 상기 아고멜라틴 결정형 및 하이드로퀴논 결정형과는 상이한 순수한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 수득되었음을 알 수 있었다.
<실험예 3> 용출속도의 대비
아고멜라틴과 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 고유용출속도(IDR)를 비교·측정하기 위하여, 50mg의 아고멜라틴과 72.63mg의 실시예 1의 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 일정한 표면적 타입의 펠렛으로 다수 제작한 후 용출 시험을 수행하였다.
각 시료의 분말을 13mm pellet die (specac, UK) 에 넣고 유압압축기(specac, UK) 를 이용하여 0.5 톤의 무게를 2분간 가하여 표면적이 1.33cm2 으로 일정한 펠렛을 제작하였다.
상기 제조된 펠렛을 37℃ 900mL의 시험액 (pH 1.2 HCl 수용액 및 pH 6.8 인산염 완충액) 중에 고정시킨 다음 50rpm으로 작동하는 USP 장치 2 (paddle method)로 시험액을 교반하면서 상기 펠렛으로부터 방출된 아고멜라틴의 농도를 측정하였다.
상기 시험액으로부터 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120분에 각각 3mL의 용액을 채취하였고 채취된 용액 중 아고멜라틴의 농도는 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
pH 1.2 HCl 수용액 및 pH 6.8 인산염 완충액에 대한 아고멜라틴과 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 용출시험 결과는 도 11에 도시하였고, 상기 결과로부터 고유용출속도(intrinsic dissolution rate)를 산출하여 아래와 같이 표 3에 비율로 나타내었다.
[표 3]
Figure 112014061338011-pat00003
위의 표에서 명확하게 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 아고멜라틴보다 산성매질에서는 2.3배, 중성매질에서는 3.2배의 크게 향상된 용출속도를 보여줌을 확인할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 실시예에서 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 향상된 용출속도를 나타내며 그로 인해 치료 효과면에서도 현저히 우수한 효과를 나타낼 것임을 알 수 있다.
<실험예 4> 열 안정성 시험
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분말을 70℃ 조건에서 30일 간 방치한 후 시료를 회수하여 X선 회절 분석을 실시하였고, 그 결과는 도 12에 도시하였다.
상기 시험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 회수된 고체 시료는 실시예 1에서 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 결정형과 일치하므로 순수한 결정상이 유지됨을 알 수 있었다. 반면 기존의 고상법에 의해 제조된 제조예 1의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 경우 같은 온도 조건에서 7일 후에 변형이 일어나는 것을 관찰 할 수 있었는데, 이는 실시예 1에서 합성된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 안정성이 기존의 고상법에 의한 공결정에 비해 향상되었음을 의미한다. 즉 본 발명의 반용매법에 의해서 고상법보다 안정성이 향상된 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 아고멜라틴 및
    하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을
    (i) C3 내지 C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 유기 용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 (i) 단계의 용액에 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 반용매(anti-solvent)로 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 아고멜라틴-레조시놀 또는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서 상기 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 7.25, 7.95, 8.35, 14.45, 16.70, 17.35, 17.95, 19.05, 19.95, 21.30, 21.75, 22.50, 23.75, 24.40의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 88℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 보여주는 것인 공결정의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서 상기 용액은 아고멜라틴과, 레조시놀 또는 하이드로퀴논을 1:1 내지 1:2의 몰비로 포함하는 것인 공결정의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나인 것인 공결정의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 ii) 단계의 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함하는 것인 공결정의 제조방법.
  7. 삭제
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