KR102505669B1 - 에스시탈로프람의 새로운 염 및 고상형 - Google Patents

Abstract

본 개시는 에스시탈로프람(escitalopram)의 새로운 염 및 이의 고상형, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

에스시탈로프람의 새로운 염 및 고상형

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 10월 9일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/569,755호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다.

기술 분야

본 발명은 에스시탈로프람(escitalopram)의 새로운 염, 즉 에스시탈로프람 겐티스산염(gentisate) 및 이의 고상형(solid state form), 이의 약학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

에스시탈로프람

에스시탈로프람, 즉 (S)-1-(3-다이메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이하이드로-2-벤조푸란-5-카르보니트릴)은 다음의 화학식을 갖는다:

에스시탈로프람 옥살산염은 주요 우울 장애(MDD), 범 불안 장애(GAD), 공황 장애, 사회 공포증 및 강박 장애의 치료를 위해 Lundbeck에 의해 개발된 선택적 세로토닌(5-HT) 재흡수 저해제(SSRI)이다. 이 약물은 주요 우울 장애(MDD) 또는 범 불안 장애(GAD)를 가진 12세 이상의 아동과 성인의 치료용으로 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 승인되었고, 세계적으로 다른 나라에서는 추가 적응증에 대해 승인되었다. 에스시탈로프람 옥살산염은 경구 정제와 경구 용액의 2가지 투여 형태 모두로 시판되고 있으며, Lexapro® 및 Cipralex®라는 상표명으로 거래된다. 2011년 이래로, 이 약물은 대부분의 주요 시장에서 일반 약품으로서 시판되어 왔다. 에스시탈로프람 파모산염은 활성 약학적 성분으로서도 시판되고 있다.

에스시탈로프람는 시탈로프람의 유토머(eutomer)이며, 이의 옥살산염 및 파모산염과 함께 EP347066에 기술되었다. 30년 넘게 알려졌음에도 불구하고, 이 약물의 몇 가지 다른 염 형태만이 기록되었다. US20040167209는 에스시탈로프람 브롬화물 및 비정질 에스시탈로프람 타르타르산염을 개시한다. Elati 등(2007 문헌)은 에스시탈로프람(-) 다이-p-톨루오일타르타르산염을 개시한다. US7723533은 에스시탈로프람 결정 유리 염기(escitalopram crystalline free base)를 개시한다.

활성 약학 성분(API) 염의 선택

동일한 API를 가진 상이한 염은 상이한 특성을 가질 수 있다. 상이한 염의 이러한 특성 편차는, 예를 들어, 가공 또는 취급 특성을 더 용이하게 하거나, 용해 프로파일을 개선하거나, 안정성 및 저장 수명을 개선함으로써 제형을 개선하기 위한 근거를 제공할 수 있다. 상이한 염의 이러한 특성 편차는, 예를 들어 이들이 생체이용률(bioavailability)을 개선하는 역할을 하는 경우, 최종 투여 형태에 대한 개선을 제공할 수도 있다. 동일한 API를 가진 상이한 염은 다양한 다형체(polymorph)를 생성할 수 있게 하는데, 이는 결과적으로 개선된 약물 물질 및 의약품을 제공할 수 있는 추가적인 기회를 제공할 수 있다.

상이한 결정형의 발생을 지칭하는 다형 성(polymorphism)은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 에스시탈로프람과 같은 단일 화합물은 구별되는 결정 구조 및 물리적 특성, 예컨대, 융점, (예를 들어, 열중량 측정 분석(TGA: thermogravimetric analysis), 또는 시차 주사 열량 측정(DSC: differential scanning calorimetry), 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴, 적외선 흡수 지문, 라만 흡수 지문 및 고상 (13C-) NMR 스펙트럼을 갖는 다양한 다형체를 생성할 수 있게 한다. 이들 기술 중 하나 이상은 화합물의 상이한 다형체 형태를 구별하는 데 사용될 수 있다.

새로운 염, 및 약물 물질의 새로운 고상형 및 용매 화합물은 취급 용이성, 처리 용이성, 저장 안정성, 및 정제 용이성과 같은 유리한 특성을 제공하거나, 이러한 유리한 특성을 다른 염 또는 다형체 형태로의 변환을 용이하게 하는 바람직한 중간 결정형으로 제공할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형체 형태 및 용매 화합물은 약학적 제품의 성능 특성(용해 프로파일, 생체이용률 등)을 개선할 기회를 제공할 수도 있다. 이는 양호한 가공 및 취급 특성, 개선된 용해 프로파일, 또는 개선된 저장 수명을 제공할 수 있는 상이한 특성, 예컨대 상이한 정벽(crystal habit), 더 높은 결정화도(crystallinity) 또는 다형체 안정성(polymorphic stability)을 생성물에 제공함으로써, 제형 과학자가 제형 최적화에 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대한다. 적어도 이러한 이유로, 에스시탈로프람의 추가 염 및 고상형이 필요하다.

본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 I형(form I)에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 II형에 관한 것이다.

본 발명은 다른 고상형의 에스시탈로프람 겐티스산염, 다른 에스시탈로프람 염 및 이들의 고상형를 제조하기 위한 전술한 염 및 고상형의 용도를 추가로 포함한다.

본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형을 포함하는 조성물, 및 이들을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약학적 조성물이다.

본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들을 제조하는 것을 추가로 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 상기 약학적 제형을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.

본원에서 정의된 에스시탈로프람 겐티스산염의 염 및 고상형을 비롯하여 이의 약학적 조성물 및 제형은, 바람직하게는 주요 우울 장애(MDD) 및 범 불안 장애(GAD)를 포함하는 신경정신 장애의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예는 신경정신 장애를 앓고 있는 대상체에게, 더 바람직하게는 주요 우울 장애(MDD) 또는 범 불안 장애(GAD)를 앓고 있거나 달리 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 에스시탈로프람을 투여하는 것을 포함한다.

도 1은 실시예 3에 따라 제조된 에스시탈로프람 겐티스산염 I형의 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 실시예 4에 따라 제조된 에스시탈로프람 겐티스산염 II형의 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 3은 실시예 5에 따라 제조된 에스시탈로프람 겐티스산염 I형의 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4는 실시예 6에 따라 제조된 에스시탈로프람 겐티스산염 II형의 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.

예시적인 구현예의 상세한 설명

본원에서 사용되는 바와 같이, 에스시탈로프람 겐티스산염(escitalopram gentisate)은 에스시탈로프람 겐티스산의 염(escitalopram gentisate salt)을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 결정형(crystal form 또는 crystalline form)은 도면에 "도시된 바와 같은" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로서 지칭될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들어, 분말 X-선 회절도(diffractogram)를 포함한다. 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 그래픽 데이터는 잠재적으로, 수치 값이나 피크 위치만을 참조해서는 본질적으로 설명할 수 없는 각 고상형("지문"으로도 지칭됨)을 추가로 정의하기 위한 추가 기술 정보를 제공한다. 어떠한 경우에도, 당업자는 이러한 데이터의 그래픽 표현이, 예를 들어, 당업자에게 잘 알려져 있는 기기 응답에서의 차이, 및 샘플 농도와 순도에서의 차이와 같은 요인들로 인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에 있어서 작은 차이가 있을 수 있음 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 본원의 도면에 있는 그래픽 데이터를 알려지지 않은 결정형에 대해 생성된 그래픽 데이터와 손 쉽게 비교하고, 2개의 그래픽 데이터가 동일한 결정형을 특성화하는지 또는 상이한 2개의 결정형을 특성화하는지 여부를 확인할 수 있을 것이다.

도면에 "도시된 바와 같은" 그래픽 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 지칭된 것과 같은 에스시탈로프람 겐티스산염 또는 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정형은, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 도면과 비교해서 이러한 작은 차이를 갖는 그래픽 데이터를 특징으로 하는 에스시탈로프람 겐티스산염의 임의의 결정형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 보고된 XRPD 피크는 바람직하게는 Cu Kα 방사선, λ = 1.5418 Å을 사용해 측정되고, 바람직하게는, 본원에서 보고된 XRPD 피크는 25 ± 3℃의 온도에서 Cu Kα 방사선, λ = 1.5418 Å을 사용해 측정된다.

공정 또는 단계는 "밤새" 수행되는 것으로 본원에서 지칭될 수 있다. 이는, 예를 들어, 공정 또는 단계가 능동적으로 관찰되지 않을 수 있는 밤 동안의 시간에 걸쳐 있는 공정 또는 단계에 대한 시간 간격을 지칭한다. 이 시간 간격은 약 8 내지 약 20시간, 또는 약 10 내지 약 18시간, 일반적으로는 약 16시간이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 에스시탈로프람 겐티스산염과 관련된 용어 "무수(anhydrous)"는 결정 내에서 결정수(crystalline water)(또는 다른 용매)를 정의된/정의되지 않은, 화학양론적/비-화학양론적 양으로 포함하지 않는 결정질 에스시탈로프람 겐티스산염, 또는 이의 고상형을 지칭한다. 또한, "무수형"은 예를 들어, 열중량 측정 분석(TGA)에 의해 측정했을 때 약 1%(w/w)를 초과하는 물 또는 유기 용매를 함유하지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "용매화합물(solvate)"은 결정 구조에 용매를 혼입시키는 결정형을 지칭한다. 용매화합물에서 용매는 화학량론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된(isolated)"은 달리 명시되지 않는 한, 에스시탈로프람 겐티스산염 또는 이의 고상형이 이들이 형성되는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 것에 상응한다.

화학 공정, 예를 들어 반응이나 결정화에 사용되는 용매의 양은 본원에서 "부피(volume, 또는 vol 또는 V)"의 수로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, 재료는 10부피(또는 10 vol 또는 10 V)의 용매에 현탁되는 것으로 지칭될 수 있다. 이러한 맥락에서, 이러한 표현은 현탁되고 있는 물질의 그램당 용매의 밀리리터를 의미하는 것으로 이해될 것이므로, 5그램의 물질을 10부피의 용매에 현탁시키는 것은 현탁되고 있는 물질의 그램 당 10 ml의 용매가 사용되는 것, 또는 본 예에서는, 50 ml의 용매가 사용되는 것을 의미한다. 또 다른 맥락에서, 용어 "v/v"는 액체 혼합물에 첨가되는 용매의 부피의 수를 해당 혼합물의 부피를 기준으로 나타내는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)(1.5v/v)를 100 ml의 반응 혼합물에 첨가하는 것은 150 mL의 MTBE가 첨가되었음을 나타낼 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 에스시탈로프람 또는 이의 결정형과 관련된 용어 "비흡습성(non-hygroscopic)"은 예를 들어, TGA에 의해 결정했을 때, 에스시탈로프람 겐티스산염 또는 이의 결정형이 약 25℃및 약 80%의 상대 습도(RH)에서 약 1.0%(w/w) 미만의 물을 흡수하는 것을 지칭한다. 물은, 예를 들어 대기 중의 물(atmospheric water)일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감압(reduced pressure)"은 약 10 mbar 내지 약 500 mbar의 압력을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형과 관련된 용어 "열-역학적 안정성(thermo-dynamical stability)"은 가열, 용융 또는 용해와 같은 특정 조건 하에서 고상형의 다형성 변환에 대한 저항성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 XRPD에 의해 측정했을 때, 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 형태의 약 20%(w/w), 약 10%(w/w), 약 5%(w/w), 약 1%(w/w), 약 0.5%(w/w) 미만, 또는 약 0%(w/w)가 에스시탈로프람 또는 이의 염의 임의의 다른 고상형으로 변환되는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 변환은 약 1%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w), 또는 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w)이다.

에스시탈로프람의 화학에 관한 다수의 간행물에도 불구하고, 에스시탈로프람의 염 스크리닝에 대해 이용할 수 있는 정보는 거의 없다. US20040167209는 30개가 넘는 유기 및 무기산과 상이한 용매 시스템이 포함된 염 스크리닝이 매우 성공적이지 않았음을 개시하고 있지만, 스크리닝 프로토콜에 대한 추가적인 세부사항을 제공하지는 않는다. 상기 연구는 실현 가능한 고형염을 제공하지 않았으며, 제조된 모든 염은 중간 내지 높은 흡습성을 갖는 오일 또는 비정질 고체 중 하나인 것으로 나타났다. 본 발명의 출원인에 의해 수행된 광범위한 염 연구는 상기 결과를 추가로 뒷받침한다.

놀랍게도, 본 발명의 출원인은 신규한 염인 에스시탈로프람 겐티스산염을 단리하고 특성화할 수 있었다.

현재 알려진 에스시탈로프람의 염, 에스시탈로프람 옥살산염 및 에스시탈로프람 파모산염은 다양한 약학적 조성물에 적합하지 않다. 예를 들어, 에스시탈로프람 옥살산염의 수용성(water solubility)은 일부 약학적 조성물에 너무 높을 수 있는 반면에, 에스시탈로프람 파모산염의 수용성은 너무 낮을 수 있다.

약학 조성물을 제형화할 때 수용성은 종종 활성 약학 성분의 중요한 특성이 된다. 일반적으로, 새로운 염을 발견하고자 할 때, 목적은 이러한 염을 수용성 염으로 변환함으로써 유리 염기 활성 화합물의 용해도를 증가시키는 것이며; 대부분의 경우에, 낮은 용해도는 단점으로 간주된다. 본 발명은 현재 시판 중인 것들 이외에, 에스시탈로프람 파모산염과 에스시탈로프람 옥살산염 사이의 중간 용해도를 갖고, 다양한 약학적 조성물에 적합한 염에 대한 필요성을 다룬다.

본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물과 제형에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염을 포함한다. 에스시탈로프람 겐티스산염은 단리될 수 있고, 바람직하게는 결정형이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 II형으로 지정된 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 형을 포함한다. 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 I형은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 한다: 12.9; 16.8; 18.3; 19.9; 및 21.1도 2-θ ± 0.2도 2-θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 실질적으로 도 1 및/또는 도 3에 도시된 XRPD 패턴; 또는 이들의 조합.

추가로 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 I형은 9.2, 10.9, 15.9, 21.6 및 21.9도 2θ ± 0.2도 2θ에서 이어지는 피크 중 적어도 하나를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 II형으로 지정된 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 형을 추가로 포함한다. 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 II형은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다: 10.0, 12.4, 17.3, 20.0, 및 21.3도 2θ ± 0.2도 2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴; 실질적으로 도 2 및/또는 도 4에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 또는 이들의 조합.

추가로 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정 II형은 8.0; 9.5; 15.0; 16.4; 및 22.2도 2θ ± 0.2도 2θ에서 이어지는 피크 중 적어도 하나를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.

전술한 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형은 에스시탈로프람 겐티스산염의 다른 고상형 및 다른 에스시탈로프람염 및 이들의 고상형을 제조하는 데 사용될 수 있다.

본 발명은 상기 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형을 제조하는 방법을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법을 위한 출발 물질은 에스시탈로프람 염기이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 에스시탈로프람 염기를 이소프로판올이나 메탄올과 같은 알코올 중의 겐티스산(gentisic acid)과 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 출발 물질은 에스시탈로프람 염이다.

본 발명은 조성물 및 약학적 조성물의 제조를 위한 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형의 용도를 또한 포함한다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 원시 화합물의 형태로 투여될 수 있지만, 약학적 조성물 중의 활성 성분을 하나 이상의 보강제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상적인 약학적 보조제와 함께 도입하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

부형제(들)는 제형의 다른 성분과 호환될 수 있고 이의 피투여자에게 해롭지 않은 것이라는 의미에서 "수용 가능한(acceptable)" 것이어야 한다.

본 발명의 약학적 조성물은 바람직한 요법에 맞는 임의의 편리한 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 (예를 들어, 정제, 캡슐, 드라제(dragι)로서) 경구 투여, 및 비경구 투여, 구체적으로는 피부, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주입을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 원하는 제형에 적합한 표준 방법 및 종래 기술을 사용해 당업자에 의해 제조될 수 있다.

본 발명은 상기 약학적 제형을 제조하는 방법을 추가로 포함하며, 상기 방법은 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형, 또는 에스시탈로프람 겐티스산염을 포함하는 약학적 조성물을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.

본원에서 정의된 염 및 이의 고상형을 비롯하여 염 및 이의 고상형으로 이루어진 약학적 조성물은 의약으로서, 바람직하게는 주요 우울 장애(MDD) 또는 범 불안 장애(GAD)를 포함하는 신경정신 장애를 치료하기 위한 의약으로서 사용될 수 있으며, 상기 치료는, 신경정신 장애를 앓고 있는 대상체에게, 더 바람직하게는 주요 우울 장애(MDD) 및 범 불안 장애(GAD)를 앓고 있거나, 달리 치료를 필요로 하는 대상체에게 에스시탈로프람 겐티스산염 또는 이의 고상형의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은, 바람직하게는 신경정신 장애, 더 바람직하게는 주요 우울 장애(MDD) 또는 범 불안 장애(GAD) 치료용 의약을 제조하기 위한 에스시탈로프람 겐티스산염 및 이의 고상형의 용도를 또한 제공한다.

"치료(treatment)"는 치료 중인 장애와 관련이 있거나 이에 의해 유발된 적어도 하나의 증상 또는 특성을 급성 또는 예방적으로 감소 또는 경감시키는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, 치료는 장애의 여러 증상을 감소시키거나 장애를 완전한 근절시키는 것을 포함할 수 있다.

특정 바람직한 구현예를 참조하여 본 개시를 기술하였지만, 다른 구현예들은 본 명세서를 고려함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 본 개시는 조성물의 제조 및 본 개시의 사용 방법을 상세하게 기술하는 다음의 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 본 개시의 범주를 벗어나지 않고도 물질 및 방법에 대한 많은 변형이 실시될 수 있음다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 분석 방법

X-선 분말 회절("XRPD") 방법: XRPD는 X'celerator가 장착된 PANalytical X'Pert Pro 회절계를 이용해 45 Kv 및 40 mA에서 Cu Kα 방사선을 사용해 수행하였다. PAnalytical Data Collector1로 회절계를 조절하였다. HighScorePlus2에서의 알고리즘을 사용해 모든 샘플을 분석하였다. 스캐닝 파라미터: 범위: 2~40도 2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 단계 크기: 0.0080°; 카운팅 시간: 약 96.06초로 스캔 속도는 약 0.5도/분이 됨.

공업용(technical grade) 에스시탈로프람 염기가 겐티스산염의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 상업적 규모의 생산을 위한 재료는 중국 저장성 린하이 소재 Huahai Zhejiang Pharmaceutical Co.로부터 공급받았으며, 분석 순도는 84%, 단일 불순물은 0.53% (RT=24.38분) 및 총 불순물은 2.33%였다. 대안적으로, 실시예 2에 기술된 바와 같이, 산화산염으로부터 제조된 에스시탈로프람 유리 염기가 출발 물질로서 사용될 수도 있다. 겐티스산은 Sigma Aldrich로부터 상업적으로 입수할 수 있다.

실시예 2: 에스시탈로프람 옥살산염으로부터 에스시탈로프람 염기의 제조

에스시탈로프람 옥살산염(40 g) 및 탈이온수(170 ml)를 기계식 교반기, 순환 오일조 및 온도계가 장착된 250 ml 재킷형 유리 반응기에 도입하였다. 혼합물을 교반하는 동안 45 ml의 에테르를 첨가하고, 단리 절차 전체에 걸쳐 재킷 온도를 25℃로 유지하였다. 혼합물을 25% NH₄OH를 첨가하여 혼합물의 pH를 9.0~9.5로 조절하였다. 교반기를 정지시켜 혼합물을 침강시켰다. 2개의 액체상과 고체 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 수득된 고체 케이크를 40 ml의 에테르로 세척하였다. 여과물과 에테르 세척액을 반응기 내에 재도입하였다. 유기상과 수성상을 분리하여 다른 용기에 수집하였다. 수성상을 반응기 내에 재도입하고 50 ml의 에테르로 추출하였다. 침강 후, 수성상은 버렸다. 2개의 유기 추출물을 반응기 내에서 혼합하고 25 ml의 물로 2회 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 회전 증발기에서 증발시키고, 용매가 완전히 증발할 때까지 조(bath) 온도를 70℃로 유지하였다. 생성된 여액인 30.1 g의 무색 투명 오일(고온)을 호박색 유리 바이알에 옮겼다.

실시예 3: 에스시탈로프람 모노 겐티스산염 I형의 제조

메탄올 중 (실시예 2에 기술된 바와 같은) 100 mg/mL의 에스시탈로프람 유리 염기의 투명 용액 200 μL를 4 mL 바이알에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 벗겨 메탄올을 증발시켰다. 나머지 물질을 60℃에서 건조시키고, 진공에서 3 내지 6시간 동안 건조시킨 후, 메탄올 중 0.125 M의 겐티스산 500 μL를 바이알에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 벗겨 메탄올을 다시 증발시켰다. 상기 물질을 60℃에서 건조시키고, 진공에서 3 내지 5시간 동안 추가로 건조시켰다. 250 μl의 이소프로판올을 바이알 내의 건조된 물질에 첨가하였다. 자석 교반기를 바이알에 넣고 혼합물을 교반하였다. 교반기가 바이알 바닥의 점성 물질에 들러붙을 때마다, 용액을 초음파처리하거나 주걱으로 교반기를 움직였다. 희끄무레한 고형분이 바이얼 측면에 들러붙은 것으로 확인될 때 바이알을 초음파처리하였다. 용액이 걸쭉한 슬러리가 될 때까지 24시간 내지 28시간 동안 계속해서 교반하였다. 슬러리를 여과하고 얻어진 고형분을 60℃에서 건조시킨 다음 밤새 진공 건조시켰다. 샘플을 분말 X-선 회절(XRPD)로 분석하여, 에스시탈로프람 겐티스산 I형으로서 식별하였다. 에스시탈로프람 겐티스산염 I형의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다.

실시예 4: 에스시탈로프람 모노 겐티스산염 II형의 제조

4 mL의 이소프로판올, 300 mg의 에스시탈로프람 유리 염기(실시예 2에서 정제됨), 및 148 mg의 겐티스산을 20 mL 바이알에 첨가하고, 혼합물을 자석 교반기로 교반하였다. 혼합물이 투명해진 다음 침전물이 관찰되었다. 슬러리 중의 고형 물질은 점착성이 있는 것으로 관찰되었다. 실시예 3에 따라 제조된 5 mg의 에스시탈로프람 모노 겐티스산염을 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 수득된 고형분을 60℃에서 건조시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 에스시트탈로프람 모노 겐티스산염을 수득하였다. 샘플을 XRPD로 분석하여, 에스시탈로프람 겐티스산염 II형으로서 식별하였다. 에스시탈로프람 겐티스산염 II형의 XRPD 패턴을 도 2에 도시되어 있다.

실시예 5: 에스시탈로프람 모노 겐티스산염 I형의 제조

59.5 g의 에스시탈로프람 유리 염기(공업용)을 250 ml의 이소프로판올과 함께 0.5리터 반응기에 도입하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 반응기 재킷 온도를 25℃의 Tj까지 조절하였다. 생성된 용액을 실시예 4에 따라 제조된 것과 같은 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정과 함께 시딩하였다. 상기 용액에 160 ml의 이소프로판올 중 24.6 g의 겐티스산 용액을 550 rpm의 속도로 7½시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 용액을 Tj=25℃에서 2.5시간 동안 추가로 교반하고, 4시간 동안 18℃까지 냉각시켰다. 용액을 여과하고 수득된 고형분 케이크를 90 ml의 이소프로판올로 세척하고, 40℃및 5 mbar의 진공 오븐에서 건조시켜 69.0 g의 건조 산물을 88.0%의 수율을 수득하였다. 샘플을 XRPD로 분석하여, 에스시탈로프람 겐티스산염 I형으로서 식별하였다. XRPD 패턴은 도 3에 도시되어 있다.

실시예 6: 에스시탈로프람 겐티스산염 II형의 제조

실시예 5에 따라 제조한 63.5 g의 에스시탈로프람 겐티스산염을 560 ml 이소프로판올과 함께 0.5리터 반응기에 도입하였다. 혼합물을 교반하여 65℃까지 가열하고, 재킷 온도(Tj)는 70℃로 유지시켰다. 고형분이 용해된 후, Tj를 50℃로 조정하였다. 용액 온도가 47~48℃로 떨어지는 동안, 실시예 4에 따라 제조한 것과 같은 에스시탈로프람 겐티스산염의 결정을 첨가하였다. 이어서, 용액을 Tj=50℃에서 500 rpm으로 8.5시간 동안 교반한 다음, 추가로 14시간 동안 18℃까지 냉각시켰다. 생성된 고형분 산물을 여과하고, 100 ml의 이소프로판올로 세척하고, 40℃및 5 mbar의 진공 오븐에서 건조시켜 54.96 g의 건조 산물을 86.5%의 수율로 수득하였다. 샘플을 XRPD로 분석하여, 에스시탈로프람 겐티스산염 II형으로서 식별하였다. XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있다.

실시예 3~6에 기술된 방법은 에스시탈로프람 겐티스산염의 상업적 제조를 위해 확장할 수 있다.

실시예 7: 에스시탈로프람 염의 비교 약동학

에스시탈로프람 염 용액을 다음과 같이 정맥 내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여용으로 제조한다: 1 mg/kg의 에스시탈로프람 옥살산염(Ox-Esc) 용액을 IV 투여를 위해 10% DMSO, 30% Solutol® (폴리옥시에틸렌 12-히드록시스테아르산), 60% PBS 중 1 mL/kg으로 제조한다.

1 mg/kg의 에스시탈로프람 파모산염(P-Esc) 용액을 IV 투여를 위해 10% DMSO, 30% Solutol®, 60% PBS 중 1 mL/kg으로 제조하고, SC 투여를 위해 DMSO 중 5 mg/kg으로 200 uL를 제조한다.

1 mg/kg의 에스시탈로프람 겐티스산염(G-Esc) 용액을 IV 투여를 위해 10% DMSO, 30% Solutol®, 60% PBS 중 1 mL/kg으로 제조하고, SC 투여를 위해 DMSO 중 5 mg/kg으로 200 uL를 제조한다.

정맥 내 투여용 에스시탈로프람 옥산산염의 약동학

IV 투여된 에스시탈로프람 옥살산염의 약동학은 다음과 같이 결정된다. 스프래그 다울리 랫트(공복 아님, 3개의 코호트, 코호트 당 랫트 4~10마리)에게 에스시탈로프람 옥살산염의 단일 IV 투여량 1 mg/kg을 1 mL/kg의 투여 부피로 투여한다. 투여 후 엇갈린 디자인의 EDTA K2 튜브에 랫트의 혈액을 채취하고(코호트 1: 0분, 30분, 4시간, 24시간차; 코호트 2: 5분, 1시간, 8시간, 36시간차; 코호트 3: 15분, 2시간, 12시간, 48시간차), 에스시탈로프람에 대해 분석한다.

정맥 내 및 피하 투여용 에스시탈로프람 파모산염의 약동학

IV 투여된 에스시탈로프람 파모산염의 약동학은 다음과 같이 결정된다. 스프래그 다울리 랫트(공복 아님, 3개의 코호트, 코호트 당 랫트 4~10마리)에게 에스시탈로프람 파모산염의 단일 IV 투여량 1 mg/kg을 1 mL/kg의 투여 부피로 투여한다. 투여 후 엇갈린 디자인의 EDTA K2 튜브에 랫트의 혈액을 채취하고(코호트 1: 0분, 30분, 4시간, 24시간차; 코호트 2: 5분, 1시간, 8시간, 36시간차; 코호트 3: 15분, 2시간, 12시간, 48시간차), 에스시탈로프람에 대해 분석한다.

SC 투여된 에스시탈로프람 파모산염의 약동학은 다음과 같이 결정된다. 스프래그 다울리 랫트(공복 아님, 3개의 코호트, 코호트 당 랫트 4~10마리)에게 에스시탈로프람 파모산염의 단일 SC 투여량 5 mg/kg을 200 uL의 투여 부피로 투여한다. 투여 후 엇갈린 디자인의 EDTA K2 튜브에 랫트의 혈액을 채취하고(코호트 1: 0분, 1시간, 8시간, 48시간차; 코호트 2: 5분, 2시간, 24시간, 72시간차; 코호트 3: 30분, 4시간, 36시간, 96시간차), 에스시탈로프람에 대해 분석한다. 정맥 내 및 피하 투여용 에스시탈로프람 겐티스산염의 약동학

IV 투여된 에스시탈로프람 겐티스산염의 약동학은 다음과 같이 결정된다. 스프래그 다울리 랫트(공복 아님, 3개의 코호트, 코호트 당 랫트 4~10마리)에게 에스시탈로프람 겐티스산염의 단일 IV 투여량 1 mg/kg을 1 mL/kg의 투여 부피로 투여한다. 투여 후 엇갈린 디자인의 EDTA K2 튜브에 랫트의 혈액을 채취하고(코호트 1: 0분, 30분, 4시간, 24시간차; 코호트 2: 5분, 1시간, 8시간, 36시간차; 코호트 3: 15분, 2시간, 12시간, 48시간차), 에스시탈로프람에 대해 분석한다.

SC 투여된 에스시탈로프람 겐티스산염의 약동학은 다음과 같이 결정된다. 스프래그 다울리 랫트(공복 아님, 3개의 코호트, 코호트 당 랫트 4~10마리)에게 에스시탈로프람 겐티스산염의 단일 SC 투여량 5 mg/kg을 200 pl의 투여 부피로 투여한다. 투여 후 엇갈린 디자인의 EDTA K2 튜브에 랫트의 혈액을 채취하고(코호트 1: 0분, 1시간, 8시간, 48시간차; 코호트 2: 5분, 2시간, 24시간, 72시간차; 코호트 3: 30분, 4시간, 36시간, 96시간차), 에스시탈로프람에 대해 분석한다.

이러한 약동학 데이터는, 겐티스산염이 파모산염 및 옥살산염과 구별되는 약동학 프로파일을 갖는다는 것을 입증할 것이다. 이에 따라, 에스시탈로프람 겐티스산염은 옥살산염과 파모산염이 부적합한 약학적 제형에 적합한 에스시탈로프람염에 대한 필요성을 충족한다.

실시예 8. 에스시탈로프람 겐티스산염 조성물을 사용하는 치료

신경정신 장애를 앓는 인간 대상체에게 에스시탈로프람 겐티스산염을 주기적으로 투여하면 신경정신 장애의 증상을 감소시키거나 제거하는 데 임상적으로 의미 있는 이점이 제공된다. 상기 요법은 과도한 유해 이상 사례나 치료의 안전성에 영향을 미치는 일이 없이 환자를 치료하는 데 효능을 제공한다. 주기적 투여는, 특히 IV, 경구 및 피하 투여를 포함함을 의미한다. 일부 구현예에서, 에스시탈로프람 겐티스산염은 매일 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에스시탈로프람 겐티스산염은 1일 1회보다 더 자주 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에스시탈로프람 겐티스산염은 1일 1회보다 덜 자주, 예를 들어, 2일마다 1회, 주 3회, 주 2회, 주 1회 등과 같이 투여된다.

본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시에 비추어 과도한 실험 없이 만들어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 구현예에 관하여 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고도 본원에 기술된 조성물과 방법, 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 대한 변경이 적용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범주에 속하는 것으로 간주된다.

본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 기술자의 수준을 나타낸다. 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 통합되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 통합된다.

참고문헌

Elati, CR 등의 (2007) Substrate Modification Approach to Achieve Efficient Resolution: Didesmethylcitalopram: A Key Intermediate for Escitalopram. Organic Process Research & Development 11, 289-292

EP347066A1, New enantiomers and their isolation. Lundbeck A/S

US20040167209. Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof Lundbeck A/S

US7723533 Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base. Lundbeck A/S

Claims (21)

1. 에스시탈로프람 겐티스산염.
2. 제1항에 있어서, 단리되는 에스시탈로프람 겐티스산염.
3. 제2항에 있어서, 상기 에스시탈로프람 겐티스산염이 결정 형태인, 에스시탈로프람 겐티스산염.
4. 제3항에 있어서, 12.9; 16.8; 18.3; 19.9; 및 21.1도 2θ ± 0.2도 2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 에스시탈로프람 겐티스산염.
5. 제4항에 있어서, 9.2, 10.9, 15.9, 21.6, 및 21.9도 2θ ± 0.2도 2θ의 피크들 중 적어도 하나를 갖는 XRPD 패턴을 추가의 특징으로 하는 에스시탈로프람 겐티스산염.
6. 제3항에 있어서, 10.0; 12.4; 17.3; 20.0; 및 21.3도 2θ ± 0.2도 2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 에스시탈로프람 겐티스산염.
7. 제6항에 있어서, 8.0, 9.5, 15.0, 16.4, 및 22.2도 2θ ± 0.2도 2θ의 피크들 중 적어도 하나를 갖는 XRPD 패턴을 추가의 특징으로 하는 에스시탈로프람 겐티스산염.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 에스시탈로프람 겐티스산염을 포함하는 주요 우울 장애(MDD) 또는 범 불안 장애(GAD)의 치료에 사용하기 위한, 조성물.
9. 제8항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
10. 제8항에 있어서, 피부, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주입에 의한 비경구 투여를 위한, 조성물.
11. 제8항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 에스시탈로프람 겐티스산염을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 방법.
12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약(medicament)으로서 사용하기 위한 에스시탈로프람 겐티스산염.
13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 신경정신 장애, 주요 우울 장애(MDD) 또는 범 불안 장애(GAD)의 치료에 사용하기 위한, 에스시탈로프람 겐티스산염.
14. 에스시탈로프람염 또는 이의 고상형(solid state form)을 제조하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 에스시탈로프람 겐티스산염을 제조하는 단계, 및 이를 에스시탈로프람염 또는 이의 고상형으로 변환하는 단계를 포함하는, 방법.
15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 에스시탈로프람 겐티스산염의 제조 방법으로서, 에스시탈로프람 염기를 겐티스산과, 이소프로판올 또는 메탄올의 알코올 중에서 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
    
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